Transduksi Sinyal Sel

TRANSDUKSI SINYAL
PADA TINGKAT SEL
Tranduksi sinyal
Adalah proses perubahan bentuk sinyal yang berurutan, dari
sinyal ekstraseluler sampai respon dalam komunikasi antar sel
Tujuan:
Untuk berlangsungnya komunikasi antar sel, yaitu
-Bagaimana sel memahami keadaan sekitar
-Bagaimana sel bereaksi terhadap keadaan sekitar
Transduksi sinyal dari molekul sinyal sampai respon pada sel
Bentuk proses pemberian sinyal antar sel
1. Endokrin
Molekul sinyal : Hormon
Mediator sinyal: Peredaran darah
Jarak ke sel target jauh (ke seluruh tubuh)
Contoh: Adrenalin
Kortisol
Estradiol
Glukagon
Insulin
Testosteron
Tiroksin
2. Parakrin
Molekul sinyal : Lokal mediator
Mediator sinyal: Medium ekstraseluler
Jarak ke sel target dekat (sekitar sel)
Contoh: EGF (Epidermale Growth Factor)
PDGF (Platelet-derived Growth Factor)
NGF (Nerve Growth Factor)
Histamin
Gas NO
3. Sinapsis
Molekul sinyal : Neurotransmiter
Mediator sinyal: Axon
Jarak ke sel target jauh (ke seluruh tubuh)
Contoh: Asetilkolin
GABA (Gama-Amino Bitric Acid)
4. Adanya kontak antar sel
Molekul sinyal : molekul signal yang
tergantung adanya kontak
Mediator sinyal: kontak langsung dengan
membran plasma
Jarak ke sel target paling dekat
Contoh: Protein delta (dalam perkembangan
embrio)
Protein dalam respon imun
5. Autokrin
Suatu sel mensekresikan molekul, dan molekul tersebut
bekerja/berpengaruh terhadap sel itu sendiri atau sel-sel lain
yang sejenis.
Molekul sinyal yang sama, pada sel yang berbeda akan memberikan
respon yang berbeda
Contoh: Asetilkolin
Kombinasi molekul sinyal yang berbeda, yang diterima oleh suatu sel,
akan memberikan respon yang berbeda
Untuk dapat menimbulkan respon, molekul sinyal ekstraseluler
mengikat reseptor yang spesifik pada sel
Ada 2 jenis reseptor
1. Reseptor permukaan sel
- tersisip dalam membran plasma
- untuk molekul sinyal hidrofilik, yang besar
2. Reseptor intraseluler
- terdapat di dalam sel
- untuk molekul signal hidrofobik, yang kecil
- merupakan protein regulator yang mengaktifkan gen
- Contoh molekul sinyal: hormon steroid, hormon tiroid,
retinoids, vitamnin D, dll
2 Jenis Reseptor pada Sel
Satu molekul signal mempunyai reseptor yang berbeda pada sel yang berbeda
Contoh: Asetilkolin, di sel otot muskel mengikat reseptor permukaan sel
di sel otot jantung mengikat reseptor intraseluler
Molekul sinyal yang hidrofobik dan kecil, selain dapat mengikat reseptor
intraseluler, juga dapat mengikat enzim di dalam sel,
Misalnya: gas NO, diikat oleh enzim guanil siklase di sel otot
Selanjutnya, enzim mengubah GTP menjadi cGMP untuk
relaksasi otot
Transduksi sinyal pada tingkat sel
Melalui:
-Reseptor permukaan sel:
* Ion channel-linked receptor
* G protein-linked receptor
* Enzyme-linked receptor
-Reseptor intraseluler
Reseptor permukaan sel
Molekul sinyal ekstraseluler menimbulkan perubahan pada reseptor, tanpa
harus masuk ke dalam sel.
Ada 3 klas reseptor permukaan sel:
A. Reseptor yang mengikat kanal ion (Ionotropic Receptor)
Sinyal + Reseptor
Kanal terbuka
Masuk dan keluarnya ion
pengaruh yang
bersifat elektris
B. Reseptor yang mengikat “GTP-binding Protein” (G-Protein)
Sinyal/ligan + Reseptor mengikat G-protein
aktifasi G-protein
Aktifasi enzim
Perubahan konsentrasi
mediator intraseluler
Aktifasi kanal ion
Perubahan permeabilitas
ion pada membran plasma
C. Reseptor yang mengikat enzim (Enzym-linked receptor)
Sinyal/ligan + reseptor mengikat enzim
Aktifasi unit katalitik dari bagian ujung
reseptor, yang berbeda di dalam sel
Reseptor yang mengikat G-protein
Proses “signaling” melalui reseptor yang mengikat G-protein
-terbesar dari reseptor pemukaan sel
-Ditemukan pada semua eukariota
-Memperantarai respon dari banyak molekul sinyal, seperti hormon,
neurotransmitter, lokal mediator.
-strukturnya: protein transmembran yang membentuk 7 lipatan
(seven-pass transmembrane protein)
- Mengikat trimerik G-protein (GTP-binding protein)
G-protein (“GTP-binding protein”)
-Terdiri dari 3 sub unit: α, ß, dan γ
- Dalam keadaan tidak ada stimulasi dari molekul sinyal:
Reseptor dan G-protein tidak aktif  tidak ada kontak antar keduanya
- Ketika ada molekul sinyal
kontak antara reseptor dan G-protein
 GDP pada subunit α diganti oleh GTP
 terjadi disosiasi antara subunit α dan ßγ
 subunit α dan ßγ menjadi aktif  mengatur aktifitas target protein di
membran plasma
Lamanya ikatan subunit-subunit tsb pada target protein menentukan
kuat/lemahnya pengaruh molekul sinyal pada sel tsb.
G protein-linked receptor
A. Ketika tidak ada stimulus,
reseptor dan G protein
inaktif dan terpisah
B. Ketika signal ekstraseluler
terikat dgn reseptor,
terjadi perubahan
konformasi pada reseptor;
G protein terikat reseptor
C. Perubahan pada α-subunit
menyebabkan GDP
digantikan oleh GTP,
selanjutnya menyebabkan
α-subunit terpisah dari βγsubunit
Target molekul dari G-protein
1. Kanal ion
Contoh: Asetilkolin  menyebabkan disosiasi α dan ßγ
aktif
Mengikat kanal
Kanal terbuka
2. Enzim yang terikat pada membran plasma
a. Adenil siklase
merubah ATP
cAMP
cAMP
- molekul sinyal intraseluler yang berperan sebagai mediator sinyal
- molekul yang larut dalam air, membawa sinyal dari membran dalam
sitoplasma ke inti sel atau bagian lain di dalam sel
- cepat di sintesis dan di degradasi
ATP
degradasi
sintesis
Adenil siklase
cAMP
AMP
phophodiesterase
Mekanisme transduksi sinyal
yang diperantarai oleh cAMP
sebagai meditor sinyal
Protein kinase A inaktif
cAMP
Protein kinase A aktif
3 grup G protein:
PKA aktif:
•Mengaktifkan protein pengatur transkripsi gen, sehingga terjadi
transkripsi gen tertentu
•Memfosforilasi glykogen menjadi glukosa
cAMP akan memfosforilasi substrat tertentu, tergantung tipe selnya,
sehingga setiap sel mempunyai respon yang berbeda
Contoh:
Adrenalin, di jantung: peningkatan frekuensi & kontraksi otot jantung
di otot muskel: pemecahan glikogen
di jaringan lemak: pemecahan lemak
b. Fosfolipase C
akan merubah Inositolfosfolipid menjadi:
- Inositol trifosfat (IP3), berfungsi membuka kanal Ca 2+ pada
membran Retikulum Endoplasma (RE), sehingga terjadi peningkatan
konsentrasi ion Ca 2+ di sitoplasma.
- Diacylglycerin (DAG), akan megaktifasi protein kinase C (PKC)
untuk variasi respon
Mekanisme transduksi sinyal yang diperantarai oleh
Inositol Fosfolipid
Ca 2+
-mempunyai peran yang penting dan universal di dalam sel
- peningkatan konsentrasinya merupakan respon sel terhadap berbagai
molekul signal, antara lain:
* di sel telur: menginisiasi perkembangan embrio
* di sel otot: menginduksi kontraksi otot
* di sel saraf: menstimulasi sekresi neurotransmitter
Reseptor yang mengikat enzim
-biasanya, molekul signal ekstraseluler yang diperantarainya berguna
untuk mendukung pertumbuhan dan pembelahan sel, diferensiasi sel
dan pertahan hidup  disebut sgb faktor pertumbuhan
Abnormalitas pada proses ”signaling” menggunakan reseptor tipe ini
gangguan pertumbuhan dan pembelahan sel  kanker
2 atau lebih untaian reseptor bergabung membentuk dimer
atau oligomer.
- Pada beberapa kasus, pengikatan ligan pada reseptornya
menginduksi oligomerisasi, pada kasus lain oligomerisasi
terjadi sebelum pengikatan ligan ligan menyebabkan
reorientasi untaian reseptor di dalam membran
Receptor tyrosine kinases
-Paling banyak jenisnya
-Protein sinyal ekstraseluler yg bekerja melalui reseptor
ini bervariasi, spt growth factor dan hormon
Reseptor intraseluler
-merupakan protein regulator yang mengaktifkan gen
- Contoh molekul sinyal: hormon steroid, hormon tiroid,
retinoids, vitamin D, dll
BEBERAPA KELAINAN AKIBAT ADANYA GANGGUAN
DALAM TRANSDUKSI SINYAL PADA SEL
• Akibat gangguan pada reseptor
Contoh:
1.“Androgen insensitivity syndrom” (AIS)
Akibat adanya mutasi pada gen reseptor androgen (RA) reseptor
androgen tidak berfungsi jaringan yang menjadi target hormon
androgen (testis) tidak berfungsi hipogonadism
2. Disgenesis ovarium
Akibat adanya mutasi pada reseptor FSH (Folicle Stimulating
Hormone)  reseptor FSH inaktif ovarium tidak berkembang baik
Kepustakaan:
Albert et.al.,2008. Molecular Biology of the Cell.
5th ed.
Mayorga et al., 2000. Ovarian response to FollicleStimulating Hormone (FSH) stimulation
depends on the FSH receptor genotype. J clin
Endocrinol Metab 85:3365-3369.
Seshagiri PB. 2001. Molecular insight into the
cause of male infertility. J BioSci 26(suppl):
429-435