2. Menghambat sintesis protein 4. Bersifat sebagai antimetabolit

Tinjauan Pustaka
TERAPI ANTIBIOTIKA DENGAN PENDEKATAN
PHARMACOKTNETTCS (PK) I PHARMACODYNAMTCS (PD)
Cucunawangsih', Olou, E. Tampubolon2
1
obiolo gi, F akultas Kedokteran II niv er sitas P e lita Harapan
'Siloo* Hospital Lippo Village, Tangerang, Indonesia
D epart emen Mikr
ABSTRACT
The paradigm of antibiotic therapy has change with emphasis on pharmacokinetic
(PK)lpharmacodynamics (PD) in conjunction with the result of antibiotic susceptibility test.
Time above MIC (I>MIC) is a good indicators for time-dependent killing antibiotics, such as
p-lactams, macrolides, clindamrycin, and linezolid. Maximize the duration of exposure with
interval dose is a best method to achieve therapeutic goals.C*o*@eak)/MIC and 24 jo*AUC/MIC are used to assess the clinical outcome and microbiological fficacy between
amino g ly c o s ide s and flu o r o quino I o n e s and mi c r o or g ani sm s .
Key words: antibiotic
- pharmacokinetics (PK) - pharmacodynamics (PD) - MIC - AUC
ABSTRAK
Paradigma terapi antibiotika telah berubah dengan menekankan pada pharmakonetics (PK)
dan pharmacodynamics (PD) dalam hubungannya dengan hasil uji pekaan antibiotika
terhadap mikroorganisme. Parameter time above MIC (>MIC) merupakan indikator yang
baik untuk antibiotik tipe time-dependent killing, seperti B-lactams, makrolida, klindamisin,
dan hnezolid. Memaksimalkan durasi paparan dengan dosis bagi merupakan metode yang
paling tepat untuk mencapai tujuan terapi. C-u^(Peak)/MIC danZ4jam-AUC/MIC digunakan
untuk menilai interaksi mikroorganisme dengan dosis obat pada antibiotik
golongan
aminoglikosida dan fluoroquinolon.
Kata kunci: antibiotika
-
pharmacokinetics (PK)
- pharmacodynamics
(PD)
- MIC -
AUC
2. Menghambat sintesis
PENDAHULUAN
protein
(aminoglikosida, tetrasiklin, makrolida,
erdasarkan mekaniseme kerj anya, antibiotika
dapat digolongkan menj adi:
B
1.
Antibiotika yang bekerja pada dinding sel
(vancomycin dan golongan B-laktam yaitu
penisilin, sefalosporin, monobaktam, dan
3.
dan klindamisin)
Antibiotika yang menghambat sintesis
asam nukleat (quinolon, metronidazole,
dan rifampin)
4. Bersifat
sebagai antimetabolit
(sulfonamide dan trimetoprim)
karbapenem)
Pharmacokinetics
(PK)
mengambarkan
hubungan antara konsentrasi antibiotika dalam
Cucunawangsih
Departemen
of Microbiology, Faculty of
Medicine
Universitas Pelita Harapan Jl. Boulevard Jend.Sudirman,
Lippo Karawaci, Tangerang, Indonesia.
T el: +62-21-54210130 ; F ax: +62-21-54210133;
Email : cucunawanssih.fk@ uph.edu
32
ini yang
termasuk dalam pharmacokinetics (PK) adalah
tubuh dengan waktu.3 Dalam hal
(R)
absorbsi, distribusi, metabolism, eliminasi,
half-\ifu, volume distribusi, and area under the
concentration-time curve (AUC). Kadar
antibiotika dalam serum merupakan cara yan-q
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS . Vol. 4 No.
3
Juna 2013 - September Z01g
dapat digunakan untuk
kepada kemampuan obat dalam membunuh
menentukan
konsentrasi minimal yang dapat menghambat
pertumbuhan bakteri (Minimal Inhibitory
ConcentrationlMlC)
atau
pertumbuhan
menghambat
atau
mikroorganisme. Secara garis besar, dua faktor
yang menentukan kemampuan antibiotika
menentukan
konsentrasi minimal untuk menimbulkan efek
dalam membunuh bakteri adalah faktor
Bactericidal
ConcentrationlMBC).4 Dengan kata lain,
konsentrasi obat dalam darah (plasma/serum)
dihubungkan dengan eradikasi bakteri secara
in vivo. Pharmakodynamics (PD)
membicarakan hubungan antara konsentrasi
obat dengan efek farmakologis atau klinis
yang ditimbulkannya. Hubungan ini merujuk
konsentrasi dan waktu antibiotika untuk tetap
bakterisidal (Minimal
Fharmfi s#ki
berikatan dengan tempat ikatannya pada
bakteri. Integrasi antara seberapa banyak
(konsentrasi/C) dan seberapa lama (waktu/T)
dari kadar antibiotika masih berada di
atas
konsentrasi nol terhadap interval dosis disebut
dengan Area Under the Plasma Concentration
Time Curve (AUC).
rr*tfr uf Fft a rmac*dyn#m
i#
Fredictt*rs $f Efficu*y
PK/PD prrameters
Triillf
PealdttrlC
T4-h AUC/IHIT
(}
ffi
the currle:
"amount nf drug"
,a,rea under
&
(-!
q!
{}
--r'
-t*tqrtr,@t5f
Tlme
tlatf
atw
mU{*! fihj{ iS
'*ril*s.firffi
r€ry.rired
lg r-,rhFbit flr0,r4*'!h
,n € tE$t fuhc'
tst*!*n+tif
a**tit
l
{hCIun's}
Gambar 1. Pola Antimicrobial
Sumber: A PK/PD Approach to Antibiotic Therapy
atas
MBC atau MIC (T>MBC atau MIC) pada
C ON C ENT RAT I ON.DE P EN DENT
KILLING VS TIME.DEPENDENT
KILLING
dalam clinical outcomes.
1.
2.
setiap interval pemberian merupakan penentu
Time-Dependent Killing
Terdapat beberapa antibiotika
yang
mempunyai efek daya bunuh terhadap bakteri
ditentukan berdasarkan waktu atau konsentrasi
antibiotika pada tempat ikatannya. Sehingga
bila konsentrasi telah mencapai titik tertentu
dimana biasanya 2-4 kah dr atas MIC bagi
bakteri tertentu, efek daya bunuhnya telah
maksimal. Peningkatan dosis atau konsentrasi
obat tidak akan meningkatkan efek
bunuh.
Dengan demikian
Concentration-Dependent (DoseDependent) Killing
daya
antibiotika
ini digolongkan sebagai antibiotika timedependent (concentration-independent).
Concentration-dependent antibiotica adalah
antibiotika yang mempunyai daya bunuh lebih
cepat ketika konsentrasinya mencapai di atas
MIC. Pada antibiotika golongan ini, tingkat
eradikasi bakteri meningkat seiring dengan
meningkatnya konsentrasi antibiotika sampai
pada level tertentu dan mati dalam waktu
singkat. Pada keadaan ini efek durasi paparan
antibiotika tidak mempunyai efek sehingga
parameter PK/PD yang berperan adalah
AUC/MIC atau Peak/MIC atau C-,*/MIC.
Lamal durasi dimana konsentrasi antibiotika di
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
33
TERAPI ANTIBIOTIKA
Hal lain yang perlu diketahui adalah Post-
yang lebih panjang (1-5 jam) terhadap bakteri
Antibiotic Effect (PAE) yang merupakan efek
gram negatif dibandingkan golongan betalactam dan glycopeptides yang memiliki
PAE lebih pendek. Terhadap bakteri gram
positif, aminoglycosides / fluoroquinolones
menunjukkan PAE yang singkat (< 1 jam).
antibiotika yang secara persisten
dapat
menekan pertumbuhan bakteri setelah paparan
Aminoglycosides atau
antibiotika.'
fluoroquinolones akan menunjukkan PAE
Tabel 1. Tipe Antibiotika dan Parameter PK/PD
Tipe
I
Aminoglycosides
Fluoroquinolones
Metronidazole
Daptomycin
C onc entration- dep endent killing and
Prolong e d p er si st ent effe c t
Tipe
Tujuan Terapi
Antibiotika
Pola Aktivitas
II
killing and Minimal
Time dependent
C-u*
konsentrasi
(Peak)/MIC
24 jam-
Memaksimalkan durasi
T>MIC
paparan
Carbapenems
Cephalosporins
persistent effects
PKiPD
Memaksimalkan
AUC/MIC
Quinupristin/Dalfopristin
Penicillin and B-lactams
-
Parameter
Erythromycin
Linezolid
Clarithromycin
Lincosamides
Tipe
III
Azithromycin
onc entration- de p endent killin
Time -dependent killing and
C
g
w
ith
Clindamycin
Oxazolidinones
Tetracyclines
Glycopeptides
Tigecycline
Moderate to prolonged persistent
efficts
Memaksimalkan dosis
241am-
obat
AUC/MIC
MIC: Minimum Inhibitory Concentration; AUC: Area
nt r at o n
P harmac okine ti
/ P harmac o dynami c ; C *o* t Maximum C o n
ce
s
cs
Tipe I Concentration-dependent killing
and prolonged persistent effect
Pada antibiotika
ini, dosis tepat dan
adequate
akan memaksimalkan konsentrasi
karena
makin tinggi konsenstrasi maka makin luas
dan makin cepat daya bunuh terhadap bakteri.
Untuk aminoglycosides, respon terapi akan
Berdasarkan data yang ada, dosis
aminoglycoside sebesar 7 mg/kg akan
mencapai rasio tersebut dan lebih effectif
bilamana menggunakan dosis yang lebih
rendah. Golongan
fluoroquinolones
mempunyai efek daya bunuh optimal terhadap
bakteri gram negatif bilamana rasio 24 jamAUC/MIC mencapat 125, sedangkan terhadap
bakteri gram positif adalah 40.
Under Curve;
PK/PD:
i
Tujuan terapi pada antibiotika golongan ini
adalah menjaga konsentrasi obat diatas MIC
dengan cara memaksimalkan durasi paparan.
Berdasarkan data retrospektif pada manusia
yang ada,target terbaik adalah l00Vo T>4-5x
MIC.8 Untuk golongan beta-lactam
dan
erythromycin daya bunuh maksimal tercapai
bilamana T>MIC adalah minimal 70Vo dari
dosis interval.
lll
Concentration-dependent with Time'
killing and Moderate to prolonged
persistent effects
Tipe
dependent
Antibiotika jenis
ini
akan mempunyai daya
bunuh paling optimal
bilamana
memaksimalkan jumlah/dosis yang diterima.
Untuk vancomycin diperlukan paling tidak
I25x rasio 24 jam-AUC/MIC.
Tipe Il Time-dependent killing and Minimal
persistent effects
34
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS . Vol.4 No.
3 Juni 2013 - September
2013
Predictore sf Bacterial Eradication :
Ph a rmac *ki neti*/P ha rrn ac*d y n fr rn ie Frmf i *es
Feakdl.fiC
-
Anrinoglycosides
f
?4h-,4UClllitJC
> itdlc
- Eeta-laflam*
- Clintlamy*in
- Eqirihrormycin
- Linezolid
-
Azithromycin
- 0uinolones
-
Vancomycin
Gambar 2. Parumeter PK/PD Antimikroba
Sumber: A PK/PD Approach to Antibiotic Therapy
KEPEKAAN TERHADAP MIKRO .
ORGANISME
PMD berkaitan erat dengan
PK, seperti C-u* yang dapat
Semua indeks
parameter
mengukur seberapa besar kerentanan bakteri
terhadap antibiotika. Karena itu, PK dapat
disesuaikan guna memenuhi indeks PK/PD
yang berhubungan dengan efikasi suatu obat.
Sebagai contoh, pada hasil kultur didapatkan
microorganisme Pseudomonas aeruginosa
yang masih sensitif terhadap meropenem
dengan MIC = 1, maka target konsentrasi
meropenem adalah 4-5 mglL (4-5x MIC);
bilamana MIC - 2 maka target konsentrasi
meropenem yang masih dapat membunuh
bakteri tersebut adalah 8-10 mglL (8-10x
MIC) --+ menurut teori.
berikut: (1) kombinasi antibiotik yang
digunakan sebagai terapi empiris harus
merupakan antibiotika berspektrum luas; (2)
kombinasi harus mempunyai efek tambahan
atau sinergisme dalam melawan bakteri
pathogen; (3) mampu menurunkan ataupun
mencegah potensi munculnya resistensi.
Pada kasus dengan infeksi bakteri Gramnegatif, seperti Pseudomas aeruginosa dan
Acinetobacter spp., terapi awal yang tidak
tepatladequate akan meningkatkan morbiditas
dan mortalitas. Dengan demikian pemakaian
antibiotika double coverage pada terapi awal
harus menggunakan antibiotika spektrum luas,
yaitu antibiotika yang jrga memiliki
efek
anaerob. Apabila hasil kultur and resistensi
telah tersedia, maka sangat disarankan untuk
melakukan de-escalation.
kombinasi B-lactam
dan
Antibiotika
aminoglycoside
umumnya digunakan untuk terapi pada infeksi
bakteri Gram-negatif.
DOUBLE COVERAGE
ria
Pemakaian double coverage (dua macam
antibiotika yang digunakan untuk
mematikan/menghambat mikroorganism yang
sama) harus memenuhi prinsip-prinsip sebagai
Gram -N e gativ e B acte
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
Anaerobes
Tidak terdapat data yang dapat mendukung
manfaat pemakaian antibiotika kombinasi
pada infeksi bakteri anaerob.
35
TERAPI ANTIBIOTIKA
Tabel 2. Antrbiotika yang juga Memiliki Efek Anaerob
Antimicrobial Class/Subclass
Lincosamides
Nitroimidazoles
Agents
Clindamicin
Metronidazole
Penicillin and B-lactams/B-lactamase Ampicillin, Penicillin, Piperacillin, Amox-Clavulanic Acid,
Ampicillin-Sulbactam, Piperacillin-T azobactam
inhibitor combinations
Tetracycline
Tetracyclines
Moxifloxacin
Fluoroquinolone
Phenicols
Chloramphenicole
Ceftri axo ne, Ceftizoxime, C efotaxime, C efoper azone
Cephalosporin
Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem
Carbapenems
PRINSIP PEMILIHAN ANTIBIOTIKA
Dosis Vancomycin
Terdapat beberapa hal yang perlu
dipertimbangkan dalam pemilihan
Vancomycin merupakan antibiotika tipe
Concentration-dependent with timedependent killing and moderate to
prolonged persistent effects. Oleh karena
itu, meningkatkan konsentrasi obat di atas
ambang batas terapeutik tidak akan
antibiotika:
1.
Apakah antibiotika merupakan indikasi
terapi berdasarkan gejala klinis yang
tampak
2. Sebelum terapi antibiotika diberikan,
harus dilakukan pemeriksaan
mikrobiologi dari spesimen klinis yang
tepat
3. Organisme yang paling
mungkin
menjadi penyebab infeksi
4. Antibiotika terbaik manakah
menghasilkan daya bunuh yang lebih cepat
ataupun lebih besar. Gunakan Actual body
weight (ABW) dengan dosis 10-15 mg/kg.
Vancomycin TIDAK direkomendasikan
untuk:
a.
yang
Pasien dengan CAPD
sesuai dengan keadaan pasien
5. Apakah diperlukan terapi antibiotika
6.
7
.
8.
9.
kombinasi
Apakah terdapat faktor lain yang perlu
diperhatikan, seperti genetik (G6PD),
kehamilan, laktasi, fungsi ginjal dan
hati
Bagaimana jalur utama ekskresi terapi
antibiotika yang akan diberikan?
Berapa dosis paling tepat yang harus
diberikan? Dalam hal ini bergantung
pada beberapa hal, yaitu: PK/PD;
Kepekaan terhadap agent penyebab;
Vd (Volume of Distribution); dan Cl
(renal clearance)
Berapa lama terapi antibiotika akan
diberikan dan apakan akan timbul
resistensi?
10.
Apakah diperlukan modifikasi terapi
antibiotika setelah data kultur
diperoleh?
Profilaksis pada:
Operasi rutin
b.
c.
d.
Bayi BBLR
Systemic or local prophylaxis for
indwelling central or local
catheters
Terapi untuk hasil kultur positif (hanya
satu botol) coagulase-negative
staphylococci
Terapi empiris pada pasien netropenia
tanpa ada bukti keberadaan grampositive bacteria
Melanjutkan terapi empiris meskipun
hasil uji mikrobiologi tidak
menunjukkan adanya organisme yang
resisten terhadap beta-lactam
Dekontaminasi selektif kolonisasi
MRSA pada saluran cerna
Terapi utama untuk
pseudomembraneous colitis
e.
f.
g. Terapi
topikal/irigasi; MSSA atau
infeksi lain yang disebabkan oleh
bakteri gram-positif yang masih
sensitif terhadap beta-lactam.
36
U
NIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS . Vol.4 No.
3 Juni 2013 - September
Dosis Amynoglycoside
Suatu kombinasi antara "high peak"
dengan " aminoglycoside .free" akan
membantu mengurangi seleksi dan
munculnya organisme yang resisten
(dengan menghilangkan fenomena
b.
Aminoglikosida adalah antibiotika tipe
Concentration-dependent killing and
prolonged persistent effect, yang berarti
bahwa dengan meningkatnya konsentrasi
aminoglikosida, tingkat dan luasnya
bakteri yang mati akan meningkat pula.
Saat ini, sangat disarankan untuk
mengoptimalkan aminoglycoside peak
serum concentration terhadap ratio MIC
(C*""/MIC) mencapai > 10:1 guna
memaksimalkan kematian bacteria.
resistensi adaptif), serta meminimalkan
amino g ly c o s ide - as s o c i at e d t o xic ity
Aminoglycoside pada puncak
konsentrasi mempunyai efek PAE
C.
yang lebih lama
d.
Once Daily Dosing
2013
Dosis lxlhari harus dipertimbangkan
pada semua pasien yang tersangka/
terinfeksi oleh bakteri Gram-ne gatif
KECUALI pada pasien-pasien dengan
kehamilan, menyusui, luka bakar (>
,,
a. Aminoglycoside merupakan
antibiotika tipe Concentrationdependent killing and prolonged
persistent effect
cystic fibrosis, cirrhosis,
transplants,
neutropenia, endocarditis, and CrCl <
20 mLlmrn.
20%o), ascites,
dialysis, solid organ
DAFTAR PUSTAKA
1.
Murray PR, Rosenthal KS, Kobayashi GS, Pfaellen MA. Antibacterial Agent in Medical
Microbiology, 4"' ed. Mosby. 2002. p. 185-I95.
2.
Salyers AA, Whitt DD. Antimicrobial Compound in Bacterial Pathogenesis.
Moiecular Appro ach,2nd ed. ASM Press .2002.p. 150- 167 .
3. A
PK/PD
Approach
to
http://www.rxkinetics.com/antibiotic pk pd.html
4. Fatmawati N, Cucunawangsih.
Antibiotic
In: A
Therapy.
Konsep Terapi Antibiotika dalam Optimalisasi Penyakit
Infeksi. Medicinus. 2009 ; 3 (2):
5. Setiawan B, Nainggolan L. Prinsip Penggunaan
Antibiotika. Dalam: Bunga Rampai
Penyakit Infeksi. Divisi Penyakit Tropik dan Infeksi Departemen Ilmu Penyakit Dalam.
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesi a. 2004 . p . 1 04-1 1 5 .
6.
Quintiliani R. Drug Therapy: Using Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Concepts to
Optimize Treatment of Infection Disease. InfectMed. 2000;21 (5): p.219-133. Browsed:
www.medscape.com
t.
Ambrose PG, Owens RC, Grasela D. Antimicrobial Pharmacodynamics in the Clinis of
North America Antibiotics Therapy, Part 1. 2000; 8a (6): l43l-L446
8.
Li C, Du X, Kuti JL, Nicolau DP. Clinical Pharmacodynamics of Meropenem in Patients
with Lower Respiratory Tract Infections. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:172530
9.
Reese RE, Betts RF, Gumustop B. Introduction to Antibiotic Use
Antibiotics. 3'd ed. Lippincott Wiiliams and Wlkins. 2002. p.277 -308.
in
Handbook of
10. Amy Armbrust, et al. Antimicrobial and Clinical Microbiology Guidebook. 2006
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
37