pemodelan matematika dan simulasi numerik sistem fermentasi

PEMODELAN MATEMATIKA DAN SIMULASI NUMERIK
SISTEM FERMENTASI ETANOL OLEH SEL RAGI
SACCHAROMYCES CEREVISIAE
DISERTASI
Karya tulis sebagai salah satu syarat
untuk memperoleh gelar Doktor dari
Institut Teknologi Bandung
Oleh
KASBAWATI
NIM: 30111006
(Program Studi Doktor Matematika)
INSTITUT TEKNOLOGI BANDUNG
2015
ABSTRAK
PEMODELAN MATEMATIKA DAN SIMULASI NUMERIK
SISTEM FERMENTASI ETANOL OLEH SEL RAGI
SACCHAROMYCES CEREVISIAE
Oleh
Kasbawati
NIM: 30111006
Proses fermentasi merupakan proses transformasi kimia multitahap yang
berlangsung di dalam sel ragi. Dalam proses tersebut glukosa sebagai sumber nutrisi
sel diubah menjadi etanol pada kondisi oksigen yang terbatas (anaerob). Sel ragi
Saccharomyces cerevisiae merupakan salah satu mikroorganisme yang memiliki
kemampuan fermentasi yang sangat tinggi.
Dalam disertasi ini dibahas dua model matematika dari sistem fermentasi etanol,
yaitu model terstruktur dan model tak terstruktur. Pada model terstruktur, sel
tunggal ragi digunakan sebagai model. Proses biosintetis etanol beserta reaksi
enzimatik yang terlibat didalamnya dimodelkan secara lengkap. Kajian model
terstruktur dibagi menjadi dua bagian, yaitu kajian pada kondisi sistem fermentasi
dengan tundaan dan tanpa tundaan. Sedangkan pada model tak terstruktur, proses
fermentasi dikaji pada proses produksi yang melibatkan banyak sel. Model
difokuskan pada hubungan antara pertumbuhan sel dan kondisi lingkungan kultur
pertumbuhan tanpa mempertimbangkan proses internal sel tersebut. Efek inhibisi
oleh substrat, produk, dan kepadatan sel terhadap pertumbuhan sel juga dimodelkan.
Pada model terstruktur dengan efek tundaan, diasumsikan bahwa tundaan pada
sistem fermentasi terjadi sebagai akibat dari keterlambatan proses konversi substrat
menjadi produk pada jalur percabangan piruvat. Dari kajian ini dihasilkan nilai
tundaan kritis yang bergantung pada parameter kinetika enzim piruvat kinase dan
laju suplai glukosa. Parameter kritis tersebut dapat dipandang sebagai titik bifurkasi
Hopf karena mengakibatkan munculnya perilaku osilasi sistem di sekitar solusi
kesetimbangan yang positif. Terdapat tiga daerah parameter yang memberikan
dinamika sistem yang berbeda, yaitu solusi dengan osilasi yang tak teredam, solusi
dengan osilasi yang teredam, dan solusi yang tanpa osilasi. Pengaturan besar laju
suplai glukosa sebagai kontrol eksternal dapat menghasilkan solusi sistem yang
stabil pada kondisi tanpa atau dengan osilasi didalamnya. Terdapat pula laju suplai
glukosa tertentu yang memberikan konsentrasi yang maksimum dan minimum
untuk etanol.
ii
Pada sistem fermentasi tanpa tundaan, dilakukan kajian regulasi proses metabolisme menggunakan metode analisis kontrol metabolisme dan teori optimasi.
Aktivitas maksimum dari enzim-enzim kunci diregulasi dan metode suplai glukosa
dilakukan secara kontinu dan secara on-off agar diperoleh sistem fermentasi yang
stabil dengan hasil produksi etanol yang optimal. Dari kajian ini, diperoleh tiga
enzim kunci yang bekerja pada cabang asetaldehid. Regulasi yang dapat dilakukan
untuk menghasilkan sistem fermentasi yang stabil dengan produksi etanol yang
maksimum adalah dengan menurunkan aktivitas asetaldehid dehidrogenase, juga
dengan menaikkan aktivitas piruvat dekarboksilase dan alkohol dehidrogenase.
Akan tetapi, dalam eksperimen, regulasi tiga enzim yang berbeda secara bersamaan
bukanlah hal yang mudah untuk dilakukan, sehingga cara yang paling efisien
adalah dengan menurunkan aktivitas maksimum enzim asetaldehid dehidrogenase.
Enzim tersebut merupakan enzim dengan koefisien kontrol yang paling negatif.
Selanjutnya, pada kajian metode suplai glukosa secara kontinu dan secara on-off
diperoleh bahwa metode kontinu merupakan metode yang paling optimal. Akan
tetapi, untuk suatu total konsentrasi etanol yang diperoleh dari metode kontinu, hasil
yang sama dapat diperoleh dengan menerapkan tundaan suplai, dan menetapkan
suplai glukosa yang lebih besar dari suplai glukosa pada metode kontinu. Metode
tersebut dapat menghemat total waktu suplai dan total glukosa yang digunakan pada
metode kontinu.
Pada model tak terstruktur, dihasilkan dua jenis solusi kesetimbangan yang menunjukkan kondisi hilangnya sel dalam fermentor (solusi kesetimbangan washout)
dan solusi yang menunjukkan eksistensi dari sel dan produk etanol dalam sistem
fermentasi (solusi kesetimbangan nonwashout). Terdapat kondisi eksperimen yang
membuat sistem akan mengalami fenomena multiple steady-states yang stabil
dengan atau tanpa sifat osilasi didalamnya. Terdapat konsentrasi suplai glukosa
yang menghasilkan solusi kesetimbangan maksimum yang stabil untuk populasi
sel dan produk etanol. Terdapat pula suplai glukosa kritis dimana konsentrasi
suplai glukosa yang lebih besar dari konsentrasi kritis tersebut menghasilkan
sistem fermentasi dengan kondisi washout. Jadi, besar suplai glukosa, besar
laju pengenceran, dan besar konsentrasi awal dari masing-masing variabel sistem
memberikan pengaruh yang sangat signifikan pada eksistensi dari populasi sel ragi
dan produk etanol dalam sistem fermentasi. Sedangkan kenaikan pada carrying
capacity sel memberikan pengaruh yang signifikan pada eksistensi solusi kesetimbangan nonwashout. Kenaikan tersebut juga mempengaruhi solusi kesetimbangan
maksimum dari sistem.
Kata kunci: sistem fermentasi etanol, kinetika Michaelis-Menten, kinetika Monod,
metode analisis kontrol metabolisme, teori optimasi, analisis multiple steady-states.
iii
ABSTRACT
MATHEMATICAL MODELING AND NUMERICAL
SIMULATION OF ETHANOL FERMENTATION SYSTEM
FOR SACCHAROMYCES CEREVISIAE
by
Kasbawati
NIM: 30111006
Fermentation process is a multiple chemical transformation process which occurs
in a yeast cell metabolism. It converts glucose as the cell nutrient to become ethanol
in a limited oxygen level (anaerobic condition). Saccharomyces cerevisiae is one of
microorganisms with high fermentation capability.
In this dissertation, we study two mathematical models for ethanol fermentation
system, namely a structured model and an unstructured model. In the structured
model, we focus on studying the central metabolism of a single yeast cell. The
metabolic process together with its chemical process involved in the metabolic
pathway is modeled. We divide our analysis into two conditions, i.e. the system
with and without delay. While in the unstructured model, we focus on studying
the fermentation system involving a multicellular system. The model describes
interactions between the growth of the yeast cell and the culture medium environments without considering the internal process of the cell. Inhibition effects of the
substrate, product, and cell density with respect to the cell growth are also modeled.
The delay system occurs because of the appearance of a rate-limiting step in the
conversion process that we assume it resides in the pyruvate branch point. A critical
time delay derived from this study depends on the kinetic parameters of pyruvate
kinase and the supply rate of glucose. This critical delay can be considered as
a Hopf bifurcation point that leads to the appearance of oscillatory behavior in
the neighborhood of the positive steady-state solution. There exists three types
of regimes for the solutions: undamped oscillations, damped oscillations, and non
oscillatory behavior. Adjustment of the supply rate of glucose as an external control
parameter leads to the stability of a reaction system with or without any oscillations.
Furthermore, there exists a certain supply at which ethanol attains the highest steady
state concentration.
A metabolic regulation for a non-delay system is studied using metabolic control
analysis and optimization theory. The regulation process is held via regulating
the maximum activity of the key enzymes in the central metabolism of the yeast
iv
cell, and applying different glucose supply method, i.e. a continuous method and
an on-off supply method. From this study, we find three key enzymes reside in
the acetaldehyde branch point. The optimal regulation shows that by suppressing
the activity of acetaldehyde dehydrogenase and over expressing pyruvate decarboxylase and alcohol dehydrogenase may lead to the stable fermentation with
optimal production of ethanol. However, in experiment, a regulation of those threeenzymes simultaneously is a complex task. So, it is convenient to control the
enzyme with the most negative control coefficient. In our case, the enzyme with
that property is acetaldehyde dehydrogenase. Thus simply reducing the maximum
activity of acetaldehyde dehydrogenase, the production of ethanol can be enhanced
significantly and efficiently. From our two proposed supply methods, we find that
total of ethanol concentration resulted from the continuous method is higher than
the on-off result. Furthermore, for a certain total of ethanol production obtained
from the continuous method, we are able to obtain the similar result by introducing
a delay, but now with higher supply glucose. Moreover, the on-off method is more
efficient than the continuous one in the use of total glucose supply.
In the unstructured model, we find two kinds of steady state solutions, namely
washout and nonwashout solutions. The washout solution shows the disappearance
of cell population in the reactor, while the nonwashout one shows the existence of
cell population and ethanol as the cell’s product in the end of production. For a
certain experimental condition, the model exhibits multiple steady states with or
without an oscillatory behavior. There exists an inlet glucose which produces the
maximum cell and ethanol concentrations. There also exists a critical inlet glucose
above which the fermentation system leads to the washout condition. Therefore,
inlet glucose, dilution rate, and initial experimental conditions influence the types
of steady state solutions. Moreover, the increasing of carrying capacity of yeast cell
enlarges the domain of glucose supply for producing nonwashout solution.
Keywords: ethanol fermentation, Michaelis-Menten kinetics, Monod kinetic,
metabolic control analysis, optimal control, multiple steady-states analysis.
v
PEMODELAN MATEMATIKA DAN SIMULASI NUMERIK
SISTEM FERMENTASI ETANOL OLEH SEL RAGI
SACCHAROMYCES CEREVISIAE
Oleh
Kasbawati
NIM: 30111006
Program Studi Doktor Matematika
Institut Teknologi Bandung
Menyetujui
Tim Pembimbing
Tanggal 18 Agustus 2015
Ketua
(Dr. Agus Yodi Gunawan)
Anggota
Anggota
(Dr. Kuntjoro Adji Sidarto)
(Rukman Hertadi, M.Si., D.Sc.)
vi
Dipersembahkan untuk keluarga Penulis,
khususnya kedua orang tua Penulis,
Alm. Muh. Tahir S. dan Hj. Wahida.
vii
PEDOMAN PENGGUNAAN DISERTASI
Disertasi Doktor yang tidak dipublikasikan terdaftar dan tersedia di Perpustakaan
Institut Teknologi Bandung, dan terbuka untuk umum dengan ketentuan bahwa
hak cipta ada pada pengarang dengan mengikuti aturan HaKI yang berlaku di
Institut Teknologi Bandung. Referensi kepustakaan diperkenankan dicatat, tetapi
pengutipan atau peringkasan hanya dapat dilakukan seizin pengarang dan harus
disertai dengan kebiasaan ilmiah untuk menyebutkan sumbernya.
Memperbanyak atau menerbitkan sebagian atau seluruh disertasi haruslah seizin
Dekan Sekolah Pascasarjana, Institut Teknologi Bandung.
viii
UCAPAN TERIMA KASIH
Bismillaahirrahmaanirrahiiim.
Alhamdulillaahirabbil’alamiin, segala puji syukur Penulis panjatkan kehadirat
Allah SWT atas segala keberkahan dan rahmat yang dilimpahkan kepada Penulis
hingga dapat menyelesaikan disertasi ini.
Penyusunan disertasi ini tidak akan selesai tanpa bantuan, dukungan, masukan, dan
bimbingan dari berbagai pihak, baik secara individu maupun kelembagaan.
Terima kasih Penulis sampaikan kepada tim pembimbing, Dr. Agus Yodi Gunawan,
Dr.
Kuntjoro Adji Sidarto, dan Rukman Hertadi, M.Si., D.Sc.
atas arahan,
nasihat, saran, dan kritik yang diberikan kepada Penulis, baik yang bersifat
akademik maupun nonakademik. Sukacita, antusiasme, dan ide-ide cemerlang tim
pembimbing banyak memotivasi Penulis sehingga membuat program doktor ini
menjadi lebih produktif. Khusus untuk Dr. Agus Yodi Gunawan, Penulis mengucapkan terima kasih yang sedalam-dalamnya atas kesabaran dalam membimbing
Penulis.
Penulis juga menyampaikan terima kasih kepada Dr. Nuning Nuraini, Dr. Made
Tri Ari Penia Kresnowati, Prof. Asep K. Supriatna, dan Prof. Dr. Sri Redjeki
Pudjaprasetya F. yang telah menjadi tim pembaca dan penguji disertasi, serta
memberikan saran-saran untuk meningkatkan kualitas disertasi ini.
Ucapan terima kasih juga Penulis sampaikan kepada Kementerian Riset Teknologi
dan Pendidikan Tinggi yang telah mendukung secara finansial melalui beasiswa
BPPDN, Rektor Universitas Hasanuddin, Dekan FMIPA Universitas Hasanuddin,
dan Ketua Jurusan Matematika FMIPA Universitas Hasanuddin yang telah mengijinkan Penulis untuk melanjutkan studi S3, dan Institut Teknologi Bandung yang
telah memberikan fasilitas dan dukungan dana seminar melalui program BOPTN
dan Riset KK. Terima kasih kepada Dekan dan Wakil Dekan SPS ITB, Dekan dan
Wakil Dekan FMIPA ITB, Ketua Program Studi Doktor Matematika ITB 20112015 (Prof. M. Salman AN dan Prof. Dr. Janson Naiborhu), serta dosen dan staf di
SPS ITB, FMIPA ITB, Program Studi Doktor Matematika ITB atas bantuan yang
diberikan selama Penulis menempuh program doktor.
Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Prof. Jaap Molenaar dan Dr.
ix
Maarten de Gee atas kesempatan, bantuan, dan fasilitas yang diberikan selama
Penulis melakukan kunjungan penelitian di grup Biometris, Plant Sciences,
Wageningen University and Research Center (WUR), Belanda.
Terima kasih yang tak terhingga Penulis sampaikan kepada ayahanda dan ibunda
Penulis, Alm. M. Tahir S. dan Hj. Wahida, atas segenap perhatian, kasih sayang,
dan doa yang tiada henti hingga Penulis mencapai tahap ini. Penulis sampaikan
terima kasih pula kepada saudara-saudara Penulis, khususnya kanda Pahri, SH.,
M.Kn atas segala dukungan dan bantuan yang diberikan selama ini.
Ucapan terima kasih juga Penulis sampaikan kepada rekan-rekan di Jurusan
Matematika FMIPA Unhas, khususnya kepada ibu Hasmawati, ibu Anisa, ibu
Jusmawati, ibu Naimah, ibu Anna, pak Firman, pak Kresna, rekan-rekan mahasiswa
Program Doktor Matematika ITB (para kandidat doktor), khususnya kepada temanteman di ruang 207 (Erma, Tika, Yundari, Yanti, Risma) dan ’sensei’ Taufan
Mahardika. Terima kasih pula kepada Dr. Asmiati, Dr. Mulia Astuti, Dr. Nina
Fitriyati, Dr. Ikha Magdalena, Dr. P. H. Gunawan, dan teman-teman di grup
Biokimia Komputasi atas diskusi dan sharing ilmu eksperimennya.
Tak lupa, Penulis menyampaikan terima kasih kepada semua pihak yang tidak
dapat Penulis sebutkan satu persatu, yang telah memberikan berbagai bantuan dan
dukungan, sehingga penelitian program doktor ini dapat berjalan dengan baik.
Jazaakumullahu khairan katsira. Semoga Allah memberikan balasan kebaikan
yang berlipat ganda.
Bandung, 18 Agustus 2015
Penulis
x
DAFTAR ISI
ABSTRAK
ii
ABSTRACT
iv
PEDOMAN PENGGUNAAN DISERTASI
viii
UCAPAN TERIMA KASIH
ix
DAFTAR ISI
xi
DAFTAR LAMPIRAN
xiii
DAFTAR GAMBAR
xiv
DAFTAR TABEL
xvii
DAFTAR LAMBANG
xviii
Bab I
Pendahuluan
I.1
Latar Belakang dan Permasalahan . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
I.2
Tujuan Penelitian . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
I.3
Sistematika Penulisan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Bab II
Model Kinetika Sistem Fermentasi Etanol dengan Efek Tundaan
II.1 Formulasi Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
II.2 Analisis Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
II.3 Simulasi Numerik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
II.4 Aproksimasi Solusi Analitik Sistem Persamaan Diferensial
Linear dengan Tundaan menggunakan Matriks Lambert . . .
II.5 Ringkasan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Bab III
Regulasi dan Optimasi Sistem Fermentasi Etanol
III.1 Analisis Kestabilan Model Kinetika tanpa Tundaan . . . . . .
III.2 Analisis Distribusi Fluks Metabolit dan Sensitivitas
Parameter Reaksi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
III.3 Regulasi Optimal Aktivitas Maksimum Enzim pada Jalur
Fermentasi Etanol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
III.4 Optimasi Produksi Etanol melalui Metode Suplai on-off . .
III.4.1 Formulasi model dan masalah optimasi . . . . . . . .
III.4.2 Prosedur komputasi dan hasil simulasi . . . . . . . . .
III.5 Ringkasan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
1
6
6
7
. 8
. 12
. 20
. 25
. 35
37
. 38
. 40
.
.
.
.
.
47
52
52
55
58
Bab IV
Model Tak Terstruktur Sistem Fermentasi Etanol Multiseluler
60
IV.1 Formulasi Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
IV.2 Analisis dan Simulasi Numerik model . . . . . . . . . . . . . . . . 65
IV.3 Ringkasan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
Bab V
Kesimpulan dan Arah Penelitian Lanjutan
77
V.1 Kesimpulan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
V.2 Arah Kelanjutan Penelitian . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
xi
DAFTAR PUSTAKA
80
INDEKS
86
RIWAYAT HIDUP
87
LAMPIRAN
91
xii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran A
Persamaan kinetika Michaelis-Menten untuk reaksi
reversible . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
Lampiran B
Syarat perlu keoptimalan dari fungsi Lagrange L . . . . . . . . 93
xiii
DAFTAR GAMBAR
Gambar I.1
Gambar I.2
Gambar II.1
Gambar II.2
Gambar II.3
Gambar II.4
Gambar II.5
Representasi jalur metabolisme sel ragi S. cerevisiae. . .
Representasi jalur metabolisme utama sel ragi S.
cerevisiae. Simbol r1 menyatakan laju suplai glukosa,
ri menyatakan reaksi konversi yang dikatalis oleh
enzim: 2. piruvat kinase (EC. 2.7.1.40), 3. piruvat
karboksilase (EC. 6.4.1.1), 4. piruvat dehidrogenase
kompleks (EC. 1.2.1.51), 5. piruvat dekarboksilase
(EC. 4.1.1.1), 6. alkohol dehidrogenase (EC. 1.1.1.1),
7.
asetaldehid dehidrogenase (EC. 1.2.1.10), 8.
asetil-Coa sintetase (EC. 6.2.1.1). Reaksi r9 , · · · , r12
menunjukkan laju keluaran produk metabolisme yang
mengarah ke jalur TCA (tricarboxylic acid cycle) dan
yang keluar sebagai zat buangan sel tersebut. Panah
satu arah dan dua arah, secara berturut-turut, menunjukkan reaksi yang irreversible dan reversible. . . . . . . .
Ilustrasi dari kinetika Michaelis-Menten yang
menggambarkan hubungan antara laju reaksi
enzimatik (r) dengan konsentrasi substrat reaksi
(s) dengan laju reaksi maksimum vmax . . . . . . . . . . .
Kurva dari Persamaan (2.22) untuk a11 < 0: (i) dua
solusi negatif yang berbeda; (ii) dua solusi negatif yang
sama; (iii) solusi kompleks konjugat. . . . . . . . . . . . .
Grafik dari Persamaan (2.25) dan (2.26): bagian real
(atas) dan bagian imajiner (bawah) dari λ. Garis putusputus menyatakan solusi real (λI = 0) dan garis penuh
menyatakan solusi kompleks (λI 6= 0). Titik perpotongan di a11 = − π2 ≈ −1.57 adalah titik yang menyebabkan λI 6= 0, dan tanda dari λR berubah dari negatif
ke positif. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Kurva bifurkasi dari tundaan kritis τ̄ terhadap
parameter r. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Dinamika sistem metabolisme (2.4) dengan tundaan
(garis penuh) dan tanpa tundaan (garis putus-putus)
untuk r = 0, 3 dan τ̄ = 4, 4. Solusi menunjukkan
perilaku osilasi tak teredam, khususnya pada tiga solusi
pertama; untuk waktu reaksi yang sebentar (kiri) dan
waktu reaksi yang lama (kanan). . . . . . . . . . . . . . . .
xiv
3
4
. 10
. 17
. 18
. 19
. 21
Gambar II.6
Gambar II.7
Gambar II.8
Gambar II.9
Gambar II.10
Gambar II.11
Gambar II.12
Gambar III.1
Gambar III.2
Gambar III.3
Gambar III.4
Gambar III.5
Dinamika sistem metabolisme (2.4) dengan tundaan
(garis penuh) dan tanpa tundaan (garis putus-putus)
untuk r = 0, 4 dan τ̄ = 4, 4. Solusi menunjukkan
perilaku osilasi yang hampir teredam yang teramati
pada dua solusi yang pertama; untuk waktu reaksi yang
sebentar (kiri) dan waktu reaksi yang lama (kanan). . .
Dinamika sistem metabolisme (2.4) dengan tundaan
(garis penuh) dan tanpa tundaan (garis putus-putus)
untuk r = 0, 5 dan τ̄ = 4, 4. Solusi menunjukkan
perilaku osilasi yang teredam yang teramati pada solusi
yang pertama; untuk waktu reaksi yang sebentar (kiri)
dan waktu reaksi yang lama (kanan). . . . . . . . . . . . .
Diagram rasio Qi sebagai fungsi dari Sg untuk semua
produk metabolisme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Perbandingan solusi (2.51) untuk kasus r = 0, 3 yang
diperoleh menggunakan metode Runge-Kutta (garis
penuh) dan matriks Lambert cabang utama, N = 0
(garis putus-putus) untuk waktu yang sebentar (kiri)
dan waktu yang lama (kanan). . . . . . . . . . . . . . . . . .
Perbandingan solusi (2.51) untuk kasus r = 0, 4 yang
diperoleh menggunakan metode Runge-Kutta (garis
penuh) dan matriks Lambert cabang utama, N = 0
(garis putus-putus) untuk waktu yang sebentar (kiri)
dan waktu yang lama (kanan). . . . . . . . . . . . . . . . . .
Perbandingan solusi (2.51) untuk kasus r = 0, 5 yang
diperoleh menggunakan metode Runge-Kutta (garis
penuh) dan matriks Lambert cabang utama, N = 0
(garis putus-putus)untuk waktu yang sebentar (kiri)
dan waktu yang lama (kanan). . . . . . . . . . . . . . . . . .
Mean squared error dari masing-masing variabel
solusi untuk kasus r = 0, 3 (atas), r = 0, 4 (tengah),
r = 0, 5 (bawah). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Distribusi koefisien kontrol yang mengukur efek dari
perubahan aktivitas enzim terhadap perubahan fluks
etanol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Diagram total konsentrasi etanol sebagai fungsi dari
laju suplai glukosa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Perbandingan konsentrasi etanol untuk regulasi ke:
1. menggunakan laju suplai glukosa optimal; 2.
menurunkan aktivitas maksimal r7 ; 3. menggunakan
regulasi satu dan dua; 4. menggunakan regulasi satu
dan dua serta menaikkan laju reaksi maksimum r5 dan
r6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Konsentrasi asetat dan etanol sebelum dan setelah
regulasi II dan IV. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Pengaruh penambahan etanol pada sistem fermentasi. .
xv
. 22
. 23
. 25
. 31
. 32
. 33
. 34
. 46
. 50
. 50
. 51
. 51
Gambar III.6
Gambar III.7
Gambar IV.1
Gambar IV.2
Gambar IV.3
Gambar IV.4
Gambar IV.5
Gambar IV.6
Gambar IV.7
Gambar IV.8
Diagram pencar dari total konsentrasi tak berdimensi
etanol (J) terhadap suplai glukosa yang tak berdimensi
(S̃g ) untuk setiap waktu perubahan suplai yang berbeda
(τ̃ ). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Perbandingan konsentrasi tak berdimensi etanol hasil
metode kontinu dengan data suplai (τ̃ = 0; S̃g =
684) dan hasil metode on-off dengan data suplai
(τ̃ = 0, 15; S̃g = 756, 93). Kedua metode tersebut
menghasilkan total konsentrasi etanol yang sama, yaitu
J = 7, 72. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Daerah eksistensi akar-akar dari X2 . . . . . . . . . . . . .
Daerah eksistensi f (ρd , Xs ) > 1 untuk Xs < 1. . . . . .
Kurva bifurkasi dari solusi kesetimbangan sistem
(4.10) dengan laju pengenceran tak berdimensi yang
tetap (ρd = 0, 21) dan Xs sebagai parameter bifurkasi.
Nilai karakteristik dari matriks J2 untuk solusi
kesetimbangan dalam Gambar IV.3. Simbol , ◦, dan
, secara berturut-turut, menyatakan nilai karakteristik
untuk solusi kesetimbangan di garis A-B-C-D; D-E;
dan E-F dalam Gambar IV.3. . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Dinamika dari solusi sistem (4.10) untuk Xs = Xs∗∗ =
0, 78; ρd = 0, 21; dan nilai awal (X1 , X2 , X3 , X4 ) =
(0, 2; 0, 8; 0; 0). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Diagram operasional yang dibagi berdasarkan jumlah
solusi kesetimbangan nonwashout dan sifat kestabilannya. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Kurva bifurkasi dari solusi kesetimbangan sistem
(4.10) ketika nilai carrying capacity sel dinaikkan dari
Cm = 23 menjadi Cm = 230 dengan Xs sebagai
parameter bifurkasi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Kurva rasio Rsel dan Retanol terhadap nilai Xs . . . . . .
xvi
. 68
. 69
. 71
. 71
. 72
. 73
. 74
. 75
DAFTAR TABEL
Tabel I.1
Gambaran kebaruan penelitian disertasi. . . . . . . . . . . . . .
Tabel II.1
Nilai parameter dari masing-masing enzim dalam sistem
metabolisme utama sel ragi S. cerevisiae. Satuan dari
parameter yang diperoleh dari (Schomburg dkk., 2013)
telah dikonversi menggunakan berat molekul dari masingmasing enzim. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Nilai karakteristik yang diperoleh melalui metode I
(metode Runge-Kutta untuk sistem dengan tundaan) dan
metode II (matriks Lambert). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
Tabel II.2
Tabel III.1
Tabel III.2
Tabel III.3
Tabel IV.1
2
Solusi kesetimbangan dan nilai karakteristik sistem (3.1). . 45
Nilai koefisien elastisitas (kolom dua) dan koefisien
kontrol untuk etanol (kolom tiga) dan fluks etanol (kolom
empat). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Total konsentrasi optimal etanol yang dihasilkan melalui
beberapa aturan regulasi yang berbeda-beda. Sebelum
regulasi J = 110, 52 g/l dengan tf = 60 h. . . . . . . . . . . . 49
Nilai parameter model dalam Persamaan (4.8). . . . . . . . . . 67
xvii
DAFTAR LAMBANG
Lambang
Pemakaian
pertama kali
pada halaman
Keterangan
A(t)
konsentrasi produk asetat pada saat t, g/l
62
Am
konsentrasi kritis asetat, g/l
62
C(t)
konsentrasi sel ragi pada saat t, g/l
62
koefisien kontrol untuk mengukur besar perubahan
reaksi rk terhadap perubahan fluks Jj (si )
40
kepadatan sel maksimum dalam kultur pertumbuhan
(carrying capacity), g/l
62
E(t)
konsentrasi produk etanol pada saat t, g/l
62
Em
konsentrasi kritis etanol, g/l
62
G(t)
konsentrasi substrat glukosa pada saat t, g/l
62
Gs
konsentrasi glukosa yang disuplai ke dalam sistem fermentasi, g/l 63
J
laju reaksi setimbang (fluks), g/lh
ki
konstanta Michaelis-Menten dari enzim ke-i, g/l
m
laju spesifik penggunaan glukosa untuk maintenance sel, 1/h
63
N
matriks stoikiometri
40
Qi
rasio laju pembentukan produk metabolisme terhadap
laju suplai glukosa yang diberikan
24
rasio laju suplai glukosa terhadap laju reaksi maksimum
dari enzim yang pertama
18
rasio konsentrasi setimbang etanol terhadap konsentrasi
suplai glukosa dalam sistem fermentasi
74
J (si )
Crkj
Cm
r
Retanol
xviii
41
9
Rsel
rasio konsentrasi setimbang sel ragi terhadap konsentrasi
suplai glukosa dalam sistem fermentasi
74
Sg
laju suplai glukosa, g/lh
38
S̃g
laju suplai glukosa yang tak berdimensi
53
si
konsentrasi metabolit ke-i pada jalur metabolisme utama
sel ragi, g/l
τ
lama waktu yang dibutuhkan oleh enzim piruvat kinase
untuk mulai mengkonversi substrat s1 menjadi s2 , h
9
11
vi
laju reaksi maksimum enzim ke-i, g/lh
Xi
konsentrasi tak berdimensi dari variabel ke-i pada model
tak terstruktur
64
konsentrasi tak berdimensi dari glukosa yang disuplai ke
dalam sistem fermentasi
64
konsentrasi tak berdimensi metabolit ke-i pada jalur
metabolisme utama sel ragi
12
koefisien yield yang menunjukkan rasio antara laju
pembentukan asetat dan laju pertumbuhan sel ragi
63
koefisien yield yang menunjukkan rasio antara laju
pertumbuhan sel ragi dan laju konsumsi glukosa
63
koefisien yield yang menunjukkan rasio antara laju
pembentukan etanol dan laju pertumbuhan sel ragi
63
Xs
xi (yi )
Yac
Ycg
Yec
xix
9