Infeksi pyogenik berulang Defisiensi imun
advertisement
PENDAHULUAN Imunitas (tingkat kemampuan proteksi terhadap infeksi) Skin BARRIERS Mucous membranes If barriers penetrated Phagocytosis INNATE IMMUNITY (Internal Defenses) Natural Killer cells Inflammation Fever If innate immunity insufficient ADAPTIVE IMMUNITY Cell-mediated Immunity Humoral Immunity • Imunitas • Resistensi tubuh terhadap penyakit terutama penyakit infeksi • Sistem imun • Sistem yg terdiri dari sel, jaringan dan molekul yg memediasi resistensi tubuh terhadap infeksi • Respon Imun • Reaksi terkoordinasi dari berbagai komponen sistem imun terhadap infeksi mikroba, tumor, transplantasi organ SISTEM IMUN (SI) • SI = Host Defense Mechanism • SI terdiri dari : • SI non spesifik / innate / natural / native • SI spesifik / adaptive / acquired SISTEM IMUN NON SPESIFIK FISIK SPESIFIK LARUT SELULER • Kulit Biokimia • • Selaput lendir • Lisozim (keringat) • Silia • Sekresi sebaseus • Batuk • Asam lambung • Sel NK • Bersin • Laktoferin • Sel mast • Asam neuraminik • Basofil Humoral • Komplemen • Interferon • CRP Gambar 1. Sistem Imun (Karnen, 2006) HUMORAL SELULER Sel B Sel T • Mononukler • IgD • Th1 • Polimorfonukler • IgM • Th2 • IgG • Ts/Tr/Th3 • IgE • Tdth • IgA • CTL/Tc Fagosit SI Non Spesifik dan Spesifik SI Non Spesifik (SI-NS) • Proteksi terhadap infeksi lini terdepan SI Spesifik (SI-S) • Lebih lambat, namun lebih efektif (memory & specificity) Dasar mekanisme dari SI non spesifik (innate) dan spesifik (adaptive) (Abbas AK, 2005) • Innate Immunity pertahanan lini terdepan • Menghalangi masuknya mikroba (barier epitel) • Mengeliminasi mikroba (sel fagosit, sel NK & sistem komplemen) • Adaptive Immunity melalui limfosit dan produknya • Sel B antibodi memblok dan eliminasi mikroba • Sel T eradikasi mikroba intraceluler Tabel 1. Perbedaan sifat-sifat SI non spesifik dan spesifik (Karnen, 2006) Nonspesifik Spesifik Resistensi Tidak berubah oleh infeksi Membaik oleh infeksi berulang (memori) Spesifisitas Umumnya efektif terhadap semua mikroba Spesifik untuk mikroba yg sudah mensensitasi sebelumnya Sel yang penting Fagosit Sel NK Sel mast Eosinofil Th, Tdth, Tc, Ts Sel B Molekul yang penting Lisozim Komplemen Protein fase akut Interferon CRP Kolektin Molekul adhesi Antibodi Sitokin Mediator Molekul adhesi SI Spesifik Ada 2 tipe : • Humoral Immunity • Cell mediated immunity Tipe dari SI spesifik (adaptive immunity) (Abbas AK, 2005) • Pada humoral immunity : sel B membentuk antibodi eliminasi mikroba ekstraseluler • Pada cell-mediated immunity : sel T mengaktifkan makrofag untuk memfagositosis sel terinfeksi (mikroba intraseluler) • Pada humoral immunity : • Limfosit B memproduksi antibodi yg mengeliminasi mikroba ekstraseluler • Pada cell mediated immunity : • Limfosit T mengaktivasi makrofag untuk memfagositosis mikroba / membunuh sel yg terinfeksi Molecular / Humoral Immunology • SI-Non Spesifik • Komplemen • C-reaktif protein • Interferon • Molekul adhesi • SI-Spesifik • Antibodi • Molekul adhesi KOMPLEMEN Merupakan protein dalam sirkulasi yang membantu aktivitas antimikrobial dari antibodi AKTIVASI KOMPLEMEN Tahapan aktivasi pada jalur alternatif, classical, lectin adalah mirip, namun berbeda dalam hal antibodi dan protein yg dibutuhkan Tahapan dini dari aktivasi sistem komplemen (Abbas AK, 2005) Fungsi komplemen (Abbas AK, 2005) A. C3b atau C4b mengikat mikroba (opsonisasi) dan mempresentasikan pada sel fagosit melalui reseptor complemen tipe 1 (CR1) fagositosis mikroba intraseluler. C3b juga mengikat mikroba dan mempresentasikan pd sel fagosit melalui reseptor complemen tipe 3 (integrin) B. Membrane Attack Complex (MAC) melubangi membran sel osmotic lysis daripada sel C. Dilaporkan peptide kecil-kecil (C5a, C3a & C4a) selama aktivasi complemen berikatan pd reseptor neutrofil menstimulasi respon inflamasi destruksi mikroba oleh leukosit C-Reaktif Protein • Merupakan protein fase akut • Kadar dlm darah pd infeksi akut • Mengikat molekul fosforilkolin pd mikroba melapisi mikroba difagositosis oleh makrofag • Dengan bantuan komplemen menyerang bakteri ekstraselluler Interferon • Merupakan glikoprotein yg diproduksi makrofag aktif, natural killer cell dan sel tubuh berinti • Anti virus • menginduksi sel-sel sekitar sel yg terinfeksi virus resisten • Aktivasi sel NK Tipe Interferon : • Tipe I • IFN- disekresi makrofag & leukosit • IFN- disekresi fibroblas • Tipe II • IFN- disekresi sel T setelah dirangsang Ag spesifik Molekul Adhesi (MA) . Diproduksi oleh sel endotel vaskuler • MA yg terpenting : integrins • MA yg lain : P-selectin, L-selectin, E-selectin, ICAM-1, VCAM • MA memfasilitasi migrasi sel inflamasi dari intravaskuler ke ekstra vaskuler / inflammatory site Migrasi leukosit ke tempat infeksi (Abbas AK, 2005) • Pada lokasi infeksi (site of infection) makrofag yg telah memfagositosis mikroba mengeluarkan sitokin (TNF dan IL-1) mengaktivasi sel endotel venule terdekat memproduksi selectins, ligans untuk integrins dan chemokins. • Selectins menarik neutrofil yg rolling untuk menempel pd endotel venule, integrins memediasi adesi neutrofil & chemokins mengaktivasi dan memigrasi netrofil melewati endotel ke tempat infeksi (diapedesis) Antibodi Tahapan respon imun humoral (Abbas AK, 2005) • Pengenalan antigen (mikroba) terhadap limfosit-B naive, dan dgn pengaruh sel T helper; aktivasi sel B ekspansi klonal diferensiasi antibody secreting cells • Sebagian sel B aktif membentuk antibodi, sebagian lagi sebagai sel memori Pembentukan Antibodi • Antigen merangsang sel B; berdiferensiasi menjadi IgM antibody secreting cells • Dibawah pengaruh CD40L (CD40 Ligan) & sitokin : sebagian berdiferensiasi membentuk berbagai antibodi (seperti IgG dengan berbagai subclasses, IgE, IgA) Class switch imunoglobulin rantai berat (Abbas AK, 2005) Respon Imun Aktifasi naïve B cells oleh antigen & signal lainnya proliferasi menjadi antigen specific cells (clonal expansion) berdiferensiasi menjadi sel efektor yg mensekresi antibodi 1. Antigen sama • Pada respon primer : Naïve B cells pd kelenjar limfe perifer teraktivasi, berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi antibody secreting cells & memory cells, sebagian kembali ke sumsum tulang • Pd respon sekunder : memory B cells teraktivasi membentuk antibodi dalam jumlah yg lebih banyak Gambaran respon antibodi primer dan sekunder (Abbas AK, 2005) 2. Antigen berbeda • Antigen X & Y memicu pembentukan antibodi yang berbeda (spesifik). • Respon sekunder thd antigen X lebih cepat dan kuat daripada respon primer (memori) dan berbeda pula dengan respon primer thd antigen Y Spesificity and memory pada imunitas spesifik (respon primer dan sekunder) (Abbas AK, 2005) CELLULAR IMMUNOLOGY • SI-Non Spesifik • Epithelial barriers • Sel epithel : • memblok masuknya mikroba (physical barrier), juga • membentuk substansi antimikrobial • menjadi tempat limfosit untuk membunuh mikroba dan sel terinfeksi Peranan epitel pada SI non spesifik (Abbas AK, 2005) • Phagocytes : • Neutrophils & monocytes / macrophages Tahapan maturasi dari fagosit mononukler (Abbas AK, 2005) • Mononuclear fagosit berasal dari precursor di sumsum tulang. • Dalam sirkulasi disebut monocyte, di dalam jaringan disebut makrofag yg dapat diaktivasi oleh mikroba. • Dapat berdiferensiasi menjadi bentuk khusus yg berada di jaringan berbeda • Natural Killer Cells (NK Cell) A. NK-cell memfagositosis sel pejamu yg terinfeksi (intracellular microbes / host cells infected) eliminasi sumber infeksi B. NK-cell merespons IL-12 yg dikeluarkan makrofag & mensekresi IFN- yg akan mengaktivasi makrofag untuk membunuh phagocytosed microbes Peranan NK cell (Abbas AK, 2005) • Kolaborasi Phagocytes, NK cell, cytokines pd inflamasi Sitokin pada SI Non Spesifik (Abbas AK, 2005) Makrofag memberi respon thd sitokin yg dihasilkan mikroba yang menstimulasi proses inflamasi (leucocytes recruitment) & mengaktivasi NK cell untuk memproduksi macrophage-activating cytokine (IFN-) • SI-Spesifik • Limfosit T • Tahapan aktivasi limfosit T Naïve T cells mengenali MHCassociated peptide antigens yg diekspresikan APCs. T cells merespon dgn membentuk sitokin (IL-2 dan expressing receptors utk sitokin tsb) dan bekerja secara autocrine pathway sel proliferasi clonal sel T sebagian berdiferensiasi mjd effector cell dgn berbagai fungsi. Tahapan aktivasi limfosit T (Abbas AK, 2005) • Peran TH-1, TH-2 subset CD4 (limfosit T helper) (Abbas AK, 2005) A. TH1 cells memproduksi cytokine IFN- yg mengaktivasi makrofag utk memfagositosis mikroba & menstimulasi pembentukan antibodi yg akan memacu fagositosis & opsonisasi B. TH2 cells spesifik utk mikrobial atau non mikrobial protein antigen memproduksi sitokin (IL-4) yg menstimulasi produksi IgE, IL-5 mengaktivasi eosinofil. IgE berperan pd aktivasi sel mast. • Induksi & fase efektor dari cell mediated immunity (Abbas AK, 2005) • Respon induksi : CD4+ T cells & CD8+ T cells mengenali peptide yg berasal dari protein antigen & diprsentasikan APC di organ limfoid perifer. Limfosit T berproliferasi & berdiferensiasi efektor cell & masuk ke sirkulasi. • Migrasi dari effektor T cells & leukosit lain ke tempat antigen. • Effektor T cell dan leukosit lainnya bermigrasi dari intravaskuler ke jaringan dgn menempel pd sel endotel dinding vaskuler akibat aktivasi sitokin yg diproduksi sbg respon inflamasi / infeksi REAKSI HIPERSENSITIVITAS = Exessive = aberrant immune responses • Merupakan respon yg berlebih / patologik yg dpt menimbulkan kerusakan jaringan (tissue injury) • Reaksi hipersensitivity terhadap : • Antigen asing • Antigen tubuh sendiri (self antigen) PEMBAGIAN REAKSI HIPERSENSITIVITAS (Gell & Coombs) 1. Tipe I (Immediate hypersensitivity) (Abbas AK, 2005) (Roitt 1996) • Antigen / alergen menembus mukosa, ditangkap oleh APC • Dipecah peptide dan berikatan dgn MHC-II complex peptide-MHCII • Dipresentasikan pd sel TH2 dilepas sitokin (IL-4 & IL-13) proliferasi sel B sekresi IgE. IgE berikatan pd mast cell melalui FcE receptors (FcERI) sensitivitas • Paparan ulang antigen yg sama cross links Ca2+ influx degranulasi mast cell • Mediator release : • pre-formed (histamin, protease) • Newly synthesized / lipid-derived mediators (leukotrienes, prostaglandin) simtom klinik alergi 2. Tipe II (Antibody Mediated Disease) (Abbas AK, 2005) 3. Tipe III (immune complex-mediated disease) (Abbas AK, 2005) 4. Tipe IV (T-cell mediated disease) (Abbas AK, 2005) DEFISIENSI IMUN Defek pd pematangan & fungsi sistem imun • kerentanan thd infeksi • insiden keganasan Kecurigaan pd defisiensi imun di klinik bila dijumpai tanda-tanda: • kerentanan thd infeksi • Infeksi rekuren • Infeksi kronik • Infeksi oportunistik • Respon buruk thd terapi antibiotik • Diare kronik • Hepatosplenomegali Gangguan fungsi sistem imun yang umum : Tabel. Gangguan fungsi sistem imun yang umum (Karmen, 2006) Gangguan fungsi sistem imun Penyakit yang menyertai Defisiensi Sel B Infeksi bakteri rekuren seperti otitis media, pneumonia rekuren Sel T Kerentanan meningkat thd virus, jamur dan protozoa Fagosit Infeksi sistemik oleh bakteri yg dalam keadaan biasa mempunyai virulensi rendah, infeksi bakteri piogenik Komplemen Infeksi bakteri, autoimunitas Fungsi yang berlebihan Sel B Gamopati monoklonal Sel T Kelebihan sel Ts yg menimbulkan infeksi dan penyakit limfoproliferatif Fagosit Hipersensitivitas beberapa penyakit autoimun Komplemen Edem angioneurotik akibat tidak adanya inhibitor esterase CI Pembagian defisiensi sistem imun Tabel Pembagian defisiensi sistem imun (Karmen, 2006) Defisiensi imun nonspesifik A. Defisiensi komplemen 1. 2. 3. B. Defisiensi interferon dan lisozim 1. 2. C. Kongenital Didapat Defisiensi sel NK 1. 2. D. Kongenital Fisiologik Didapat Kongenital Didapat Defisiensi sistem fagosit 1. 2. Kuantitatif Kualitatif Pembagian defisiensi sistem imun (lanjutan) Tabel Pembagian defisiensi sistem imun (Karmen, 2006) Defisiensi imun spesifik A. Defisiensi imun kongenital atau primer 1. 2. 3. B. Defisiensi imun fisiologik 1. 2. 3. C. Kehamilan Usia tahun pertama Usia lanjut Defisiensi didapat atau sekunder 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. D. Sel B Sel T Kombinasi sel B dan sel T yg berat Malnutrisi Infeksi Obat, trauma, tindakan kateterisasi dan bedah Penyinaran Penyakit berat Kehilangan Ig / leukosit Stres Agamaglobulinemia dengan timoma Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) Defisiensi imun nonspesifik • Defisiensi komplemen • Infeksi berulang • Penyakit kompleks imun : SLE, glomerulonefritis • Defisiensi interferon & lisozim • Kongenital infeksi mononukleosis yg fatal • Didapat dijumpai pd malnutrisi protein / kalori • Defisiensi sel NK • Kongenital defek osteoklas & monosit • Didapat : misalnya akibat imunosupresi atau radiasi • Defisiensi fagosit (sel PMN) • Infeksi pyogenik berulang Defisiensi imun spesifik • Defisiensi imun kongenital / primer • Defisiensi sistem imun primer sel B • X-linked hypogamaglobulinemia • Hipogamaglobulinemia sementara • CVH (Common Variable Hypogammaglobulonemia) • Disgamaglobulinemia (defisiensi imunoglobulin selektif) • Defisiensi IgA • Defisiensi IgM • Defisiensi imun primer sel T • Rentan thd infeksi virus, jamur, protozoa • Berpengaruh thd fungsi sel B produksi Ig respon vaksinasi (-) • Sering tjd infeksi Defisiensi imun spesifik fisiologis • Kehamilan Defisiensi imun pd kehamilan bermanfaat utk kelangsungan janin • Usia tahun pertama Defisiensi imun pd usia thn pertama berkaitan dgn : belum matangnya sistem imun ASI dpt memberi proteksi • Usia lanjut Pada usila tjd involusi (atrofi dan fungsi) dp timus • Sel T naif • Kwalitas respon sel T • Sel T memori tetapi sulit berkembang • Defisiensi seluler tsb sering disertai dgn : • kejadian kanker • Kepekaan thd infeksi (tuberkulosis, herpes zoster, ggn penyembuhan infeksi) • Fenomena autoimun (akb antivirus sel T) • respon thd vaksinasi Faktor-faktor yg dpt menimbulkan defisiensi imun sekunder Tabel Faktor-faktor yg dapat menimbulkan defisiensi imun sekunder (Karmen, 2006) Faktor Komponen yang kena Proses penuaan Infeksi meningkat, penurunan respons terhadap vaksinasi, penurunan respons sel T dan B serta perubahan dalam kualitas respons Malnutrisi Malnutrisi protein-kalori dan kekurangan elemen gizi tertentu (besi, zinc); sebab tersering defisiensi imun sekunder Mikroba imunosupresif Contohnya: malaria, virus, campak, terutama HIV; mekanismenya melibatkan penurunan fungsi sel T dan APC Obat sitotoksik / iradiasi Obat yg banyak digunakan terhadap tumor, juga membunuh sel penting dari sistem imun termasuk stem cells, progenitor neutrofil dan limfosit yang cepat embelah dalam organ limfoid Tumor Efek direk dari tumor terhadap sistem imun melalui penglepasan molekul imunoregulatori imunosupresif (TNF-) Trauma Infeksi meningkat, diduga berhubungan dengan penglepasan molekul imunosupresif seperti glukokortikoid Penyakit lain seperti diabetes Diabetes sering berhubungan dengan infeksi, tetapi mekanisme belum jelas Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) • Sindroma akb infeksi HIV (Human Immunodeficiency Virus) • HIV : • Retrovirus • Menginfeksi sistem imun terutama sel CD4+ • Destruksi sel tsb • sel CD4+ Patogenesis penyakit HIV Infeksi primer dlm darah & mukosa • Beratnya manifestasi penyakit infeksi Infeksi dlm kelenjar limfe HIV berhubungan dgn progresifitas Sindroma HIV akut, penyebaran infeksi ke seluruh tubuh kelenjar limfe. penyebaran HIV dari sumber infeksi ke • Respon imun pejamu dapat mengontrol sementara daripada infeksi akut tetapi Respon imun tak mampu mencegah infeksi kronik dari jaringan limfe Masa klinis laten • Sitokin yg terkontrol sbg respon daripada infeksi HIV dan mikroba lainnya AIDS Gambar patogenesis penyakit HIV (Abbas, 2005) Perjalanan Klinis AIDS Gambar Perjalanan Klinis AIDS (Abbas, 2005)
