lipid amfipatik ( fosfolipid dan kolesterol )

METABOLISME
LIPID 2
3. PENGANGKUTAN DAN PENYIMPANAN LIPID
PENGANGKUTAN LIPID DALAM PLASMA DARAH
Lipid adalah suatu zat hidrofobik, sedangkan
plasma darah adalah lingkungan aqueus (air).
Hal tersebut dapat diatasi dengan:
membentuk kompleks LIPOPROTEIN yang
hidrofilik
Kompleks lipoprotein tersebut terdiri dari:
lipid nonpolar ( triasilgliserol dan ester
kolesteril ),lipid amfipatik ( fosfolipid dan
kolesterol ),dan protein
4 KELOMPOK UTAMA LIPOPROTEIN :
1.KILOMIKRON
2.VLDL ( Very Low Density Lipoprotein )
3.LDL ( Low Density Lipoprotein )
4.HDL ( High Density Lipoprotein )
LIPOPROT
EIN
LIPID
UTAMA
APO PROTEIN
Kilomikron
Triasilglis
erol dari
diet
B-48, C, E
Hidrolisis oleh lipoprotein
lipase
Sisa
kilomikron
Ester
kolesterol
dari diet
B-48, E
Endositosis yang diperantarai
oleh reseptor dari hati
VLDL (Very
Low Density
Lipoprotein)
Triasilglis
erol
endogen
B-100, C,
E
Hidrolisis oleh lipoprotein
lipase
IDL
(Intermediate
Density
Lipoprotein)
Ester
kolesterol
endogen
B-100, E
Endositosis yang diperantarai
oleh reseptor di hati dan
konversi menjadi LDL
LDL ( Low
Density
Lipoprotein )
Ester
kolesterol
endogen
B-100
Endositosis yang diperantarai
oleh reseptor di hati dan di
jaringan lain
HDL ( High
Density
Lipoprotein )
Ester
kolesterol
endogen
A
Pemindahan ester kolesterol ke
IDL dan LDL
Dari : Biokimia - Lubert Stryer (1995 )
MEKANISME
PEMINDAHAN LIPID
APOPROTEIN
Lipoprotein mengandung ( satu atau lebih )
molekul protein yang disebut : APOPROTEIN.
Apoprotein ini ada yang bersifat menyatu
(integral) dengan lipoprotein sehingga sukar
untuk dilepaskan. Dan ada pula apoprotein
yang mudah berpindah dari satu lipoprotein ke
lipoprotein yang lain
Fungsi Apoprotein :
• Merupakan kofaktor enzim
• Dapat bertindak sebagai protein pemindah
lipid
• Bertindak sebagai “ligan” untuk interaksi
dengan reseptor lipoprotein dalam jaringan
Ada beberapa jenis apoprotein yang diketahui ,
masing – masing diberi tanda / simbol menurut
tatanama ABC
1. Kilomikron
Kilomikron dibentuk oleh sel – sel usus.
Fungsi kilomikron adalah mengangkut lipid
dari makanan di lumen usus ( terutama
triasilgliserol ) ke dalam peredaran darah
Sintesis Kilomikron :
•
•
•
•
Apoprotein B disintesis oleh ribosom
dalam retikulum endoplasmik yang kasar
Disatukan dengan lipoprotein dalam
retikulum endoplasmik yang halus (yang
merupakan tempat sintesis triasilgliserol)
Lipoprotein mengalir melalui aparatus
Golgi
Kilomikron dilepas dari sel usus melalui
penyatuan vakuola dengan membran sel
( pinositosis balik )
Kemudian kilomikron akan mengalir
melalui ruang antar-sel usus dan
akhirnya akan berjalan ke dalam sistem
limfatik.
2. VLDL :
• VLDL dibentuk oleh sel – sel parenkim
hepar
• Fungsi VLDL adalah mengangkut
triasilgliserol ( terutama ) dan kolesterol
yang melebihi kebutuhan hepar untuk
dibawa ke jaringan di luar hepar ( jaringan
ekstra hepatik )
Sintesis VLDL :
• Apoprotein B disintesis oleh ribosom
dalam retikulum endoplasmik yang kasar
• Disatukan dengan lipoprotein dalam
retikulum endoplasmik yang halus ( yang
merupakan tempat sintesis triasilgliserol)
Komponen VLDL t.d : TAG, kolesterol, fosfolipid,
apoB-100.
• Lipoprotein mengalir melalui aparatus
Golgi.
• VLDL dilepas dari sel hati melalui
penyatuan vakuola dengan membran sel
( pinositosis balik ).
Kemudian VLDL akan disekresikan oleh sel
parenchym hepar ke dalam ruang Disse dan
kemudian ke dalam sinusoid hepatika lewat
fenestra dalam lapisan endotel.
• Di dlm darah, HDL memindahkan apoC11 dan
apoE serta ester kolesterol ke VLDL.
• Di dlm darah, VLDL diubah mjd IDL melalui
digesti TAG oleh LPL pd endotel.
3. LDL
•
•
•
Sebagian besar LDL dibentuk dari VLDL
Merupakan bentuk dalam tahap akhir
metabolisme VLDL
Fungsi LDL adalah untuk transport
kolesterol ke jaringan perifer dan
mengatur sintesis kolesterol de novo
( Jadi bisa dikatakan bahwa LDL merupakan
pengangkut kolesterol utama di dalam tubuh )
4. HDL
HDL disintesis dan disekresikan baik oleh
hepar maupun oleh intestinum
( namun HDL nascent dari intestinum tidak
mengandung apolipoprotein C dan E,tapi
hanya mengandung apolipoprotein A ).
Jadi, apo C dan E disintesis dalam hepar
dan dipindahkan kepada HDL intestinum
ketika HDL ini memasuki plasma darah.
Fungsi HDL adalah bertindak
sebagai tempat penyimpanan untuk apo C
dan apo E yang dibutuhkan dalam
Metabolisme kilomikron dan VLDL
Fungsi lainnya adalah mengambil
kolesterol yang dilepaskan ke dalam
plasma dari sel – sel yang mati dan dari
membran sel yang mengalami pergantian
FFA ( Free Fatty Acid ) albumin dalam plasma
• FFA ( asam lemak bebas ) dalam plasma
merupakan hasil dari lipolisis triasilgliserol
di dalam jaringan adiposa atau sebagai
hasil kerja enzim lipoprotein lipase selama
pengambilan triasilgliserol plasma ke dalam
jaringan tubuh
• Dalam pengangkutannya di plasma darah,
FFA dengan panjang rantai : C4 – C12 akan
berikatan dengan albumin ( tidak dalam
bentuk lipoprotein )
Sedangkan FFA dengan panjang rantai di atas
C12 akan diangkut dalam bentuk KILOMIKRON
Dalam keadaan cukup makan (kenyang ), asam lemak
bebas dalam plasma darah kadarnya rendah
Sebaliknya pada waktu lapar ( puasa ) kadarnya akan
tinggi di plasma darah.
“Turn – over rate” asam lemak bebas yang dijumpai di
jaringan tubuh berkaitan langsung dengan kadar asam
lemak bebas yang dijumpai di dalam plasma darah
JARINGAN ADIPOSA DAN MOBILISASI LEMAK
• Di dalam jaringan adiposa, simpanan
triasilgliserol secara terus menerus akan
mengalami reaksi hidrolisis dan reesterifikasi.
• Kedua reaksi tersebut ( Hidrolisis dan
reesterifikasi ) akan menentukan besarnya
pool asam lemak bebas yang dijumpai di
dalam jaringan adiposa.
• Pool asam lemak bebas tersebut berhubungan
erat dengan kadar asam lemak bebas dalam
plasma darah, bahkan sampai ke jaringan.
PENGARUH HORMON TERHADAP METABOLISME
LEMAK DI JARINGAN ADIPOSA
Pembebasan asam lemak (yang merupakan
hasil lipolisis triasilgliserol di jaringan
adiposa) ke dalam sirkulasi darah ternyata
dipengaruhi oleh beberapa hormon tertentu.
Berikut adalah hormon – hormon yang bisa
berpengaruh terhadap jaringan adiposa :
•
•
•
•
•
•
•
•
Insulin
Epinefrin
Norepinefrin
Glukagon
ACTH ( adrenocorticotropic hormone )
TSH ( tiroid stimulating hormone )
GH ( growth hormon )
Vasopresin
Pengaruh hormon Insulin :
Di dalam jaringan adiposa, kerja utama insulin
adalah menghambat aktivitas :
HORMON SENSITIVE LIPASE
Jadi, mengurangi lipolisis Triasilgliserol,
atau dengan kata lain akan mengurangi jumlah
asam lemak bebas ( FFA ) dan gliserol yang
dijumpai di jaringan adiposa.
Pengaruh hormon lainnya :
Hormon lainnya bekerja mempercepat
pembebasan asam lemak dari jaringan
adiposa ke sirkulasi darah,
berarti bersifat meningkatkan kadar asam
lemak bebas yang terdapat di dalam plasma
darah, yang berasal dari produk lipolisis
triasilgliserol di dalam jaringan adiposa.
Dasar kerjanya adalah :
Hormon – hormon tersebut meningkatkan
aktivitas enzim adenilat siklase; dengan
kata lain meningkatkan produksi
Senyawa cAMP
Sedangkan cAMP bersifat mengaktifkan enzim
protein kinase, yaitu enzim yang mengaktifkan
“ hormon sensitive lipase “; yang berarti pula
meningkatkan lipolisis.
CONTROL OF ADIPOSE TISSUE LIPOLYSIS.
PERANAN HEPAR DALAM METABOLISME LIPID
Selain memproduksi empedu yang bisa
memberikan kemudahan pada pencernaan
lemak di dalam intestinum, hepar juga masih
mengandung enzim yang diperlukan untuk :
1.Sintesis dan katabolisme asam – asam lemak
2.Sintesis triasilgliserol, fosfolipid, kolesterol,
dan lipoprotein plasma
3.Sintesis benda keton ( ketogenesis ) yang
berasal dari asam lemak
KELAINAN HEPAR YANG BERHUBUNGAN
DENGAN METABOLISME LIPID
Salah satu kelainan hepar yang berhubungan
dengan gangguan metabolisme lipid dalam hal
pengangkutannya adalah : PERLEMAKAN
HEPAR.
PERLEMAKAN HEPAR :
Karena sejumlah etiologi, lipid terutama
triasilgliserol dapat tertimbun di dalam hepar.
Bila penimbunan ini terjadi secara luas, maka
dianggap sebagai hal patologis.
Bila penimbunan ini terjadi menahun, maka
akan terjadi perubahan fibrotik di dalam sel
hepar.
Dan kemudian akan berlanjut menjadi keadaan
sirosis dan gangguan faal hepar.
Terdapat 2 tipe perlemakan hepar, yaitu :
Tipe 1 :
Berhubungan dengan kenaikan kadar asam
lemak bebas dalam plasma
Tipe 2 :
Disebabkan oleh penghambat metabolik
dalam produksi lipoprotein plasma
Perlemakan Hepar Tipe 1 :
Berhubungan dengan kenaikan kadar asam lemak
bebas dalam plasma
Kenaikan kadar asam lemak tersebut berhubungan erat
dengan adanya asam lemak bebas dalam plasma darah.
Kenaikan asam lemak bebas dapat disebabkan oleh
• peningkatan mobilisasi lemak dari jaringan adiposa
• dapat pula oleh peningkatan hidrolisis lipoprotein
( triasilgliserol khilomikron ) oleh lipoprotein lipase di
dalam sirkulasi darah jaringan ekstrahepatik.
Akibatnya, lebih banyak asam lemak bebas dalam plasma
darah diuptake oleh hepar untuk selanjutnya diesterifikasi.
Apabila :
kecepatan pembentukan lipoprotein plasma lebih lambat
dibandingkan kecepatan uptake asam lemak bebas oleh
hepar, maka triasilgliserol akan tertimbun di hepar.
Jumlah triasilgliserol yang ada di dalam hepar akan
meningkat pada keadaan :
• Kelaparan / starvasi
• Pemberian diet tinggi lemak
• Rendahnya kadar insulin
Perlemakan Hepar Tipe 2 :
Disebabkan oleh penghambat metabolik
dalam produksi lipoprotein plasma
Jenis ini berhubungan erat dengan :
adanya hambatan dalam produksi lipoprotein
plasma, yang memungkinkan terjadinya
penimbunan triasilgliserol.
Mekanisme yang tepat untuk menerangkan hal
tersebut belum diketahui secara pasti,
namun ada beberapa teori yang diajukan, yaitu :
1). Adanya hambatan dalam sintesis
apolipoprotein
2). Adanya hambatan dalam sintesis lipoprotein
dari lipid serta apoprotein
3). Adanya kegagalan dalam pengadaan
fosfolipid yang ditemukan dalam lipoprotein
4). Adanya kegagalan dalam sistem sekresinya
sendiri
4. METABOLISME KOLESTEROL
FUNGSI KOLESTEROL
1.
Kolesterol merupakan komponen penting
dalam struktur pembentuk membran sel
(Karena sifat kolesterol sebagai lipid
amfipatik)
2.
Dari kolesterol, akan dibentuk 5 kelas
hormon steroid utama, yaitu :

Progestagen
 Glukokortikoid
 Mineralokortikoid
 Androgen
 Estrogen
3. Vitamin D yang berperan penting pada
pengendalian kalsium dan fosfor, dibentuk
dari suatu derivat kolesterol dengan bantuan
cahaya
4. Merupakan pembentuk garam – garam
empedu
SUMBER - SUMBER KOLESTEROL
Kolesterol tubuh berasal dari 2 sumber, yaitu
1. Dari diet
2. Dari hasil sintesa di dalam tubuh
BIOSINTESIS KOLESTEROL
Organ utama pembentuk kolesterol adalah :
hepar dan cukup banyak pula yang
diproduksi oleh usus halus
( Walaupun pada dasarnya semua jaringan
tubuh yang mengandung sel – sel berinti
mampu mensintesis kolesterol.)
Fraksi mikrosomal ( retikulum endoplasmik )
dan sitosol sel terutama bertanggung jawab
atas sintesis kolesterol.
BIOSINTESIS KOLESTEROL DIBAGI MENJADI
BEBERAPA TAHAP :
1.
2.
3.
4.
Pembentukan mevalonat
Pembentukan isopentenil difosfat
Pembentukan skualen
Pembentukan kolesterol
Pembentukan mevalonat
Pembentukan isopentenil difosfat
Pembentukan skualen
Pembentukan kolesterol
TRANSPORT KOLESTEROL DI DALAM TUBUH
- Kolesterol yang berasal dari makanan akan
bercampur dengan kolesterol yang disintesis
dalam usus dan kemudian disatukan di dalam
kilomikron
( Dari kolesterol yang diserap tubuh,
80% - 90% akan mengalami esterifikasi
dengan asam lemak rantai panjang di dalam
mukosa usus, membentuk ester kolesteril )
- Ketika kilomikron bereaksi dengan lipoprotein
lipase untuk membentuk sisa kilomikron, hanya
sekitar 5% ester kolesteril yang hilang.
- Sisa ester kolesteril tersebut selanjutnya
diambil oleh hepar ketika sisa kilomikron
bereaksi dengan reseptor apo E
dan dihidrolisis menjadi kolesterol bebas
di dalam hepar
- Kemudian, VLDL yang terbentuk dalam
hepar akan mengangkut kolesterol ke dalam
plasma
- Sebagian besar kolesterol dalam VLDL
tertahan di dalam sisa VLDL ( IDL )
- IDL akan diambil oleh hati, atau diubah
menjadi LDL
- LDL selanjutnya akan diambil oleh reseptor
LDL dalam hati dan jaringan ekstra hepatik
LANGKAH – LANGKAH PEMASUKAN
KOLESTEROL KE DALAM SEL MELALUI VLDL
- Apolipoprotein B-100 yang terdapat pada
permukaan partikel LDL, akan mengikat suatu
reseptor protein yang spesifik pada membran
plasma sel – sel nonhepatik
- Kompleks LDL reseptor itu akan mengalami
internalisasi melalui proses endositosis
( yaitu bagian dari membran plasma di sekitar
kompleks itu akan melekuk ke dalam kemudian
menyatu dan membentuk suatu vesikel
endositik )
- Vesikel – vesikel ini ( yang mengandung VLDL ),
kemudian akan berfusi dengan lisosom yang
mengangkut bermacam – macam enzim
pencernaan.
- Komponen protein LDL dihidrolisa menjadi
asam amino bebas.
Ester kolesterol dihidrolisis oleh lipase asam
di lisosom.
Reseptor LDL sendiri biasanya kembali utuh
ke membran plasma.
- Kolesterol bebas kemudian dapat digunakan
untuk biosintesis membran, dll
Selain itu, kolesterol itu dapat pula mengalami
reesterifikasi untuk disimpan di dalam sel.
Faktor –faktor yang berpengaruh thd kadar
kolesterol di dalam sel
CATATAN :
Reseptor LDL sendiri juga mengalami pengaturan
umpan balik.
Bila kolesterol berlebihan di dalam sel, maka
reseptor LDL yang baru tidak akan disintesis,
sehingga pengambilan kolesterol tambahan dari
plasma akan dihambat
PERANAN HDL DALAM METABOLISME
KOLESTEROL
HDL memiliki peranan penting dalam
metabolisme trigliserida dan metabolisme
kolesterol
HDL mengandung suatu enzim, yaitu
LCAT : Lesitin Colesterol Asiltransferase,
serta aktivator enzim tersebut ( Apoprotein A-I )
Fungsi enzim LCAT adalah : mengubah
fosfolipid permukaan dan kolesterol bebas
menjadi ester kolesteril serta lisolesitin
Siklus HDL yang dikenal sebagai pengangkutan
balik kolesterol :
menjelaskan proses transportasi kolesterol dari
jaringan ke hepar
Dengan teresterifikasinya kolesterol dalam
HDL, perbedaan ( gradien ) konsentrasi akan
terjadi dan menarik kolesterol dari jaringan
serta lipoprotein lainnya.
Akibatnya HDL3 menjadi kurang padat, dan
terbentuklah HDL2
Selanjutnya HDL2 ini akan membawa
kolesterol ke dalam hepar
SEKRESI KOLESTEROL
Akhirnya, semua kolesterol yang ditujukan
untuk dibuang dari tubuh harus memasuki hati
dan diekskresi dalam empedu, baik sebagai :
• Kolesterol
• Garam empedu
Garam – garam empedu adalah derivat polar
yang berasal dari kolesterol.
Baik kolesterol maupun garam empedu akan
diekskresikan dalam faeces.
Garam empedu disintesis di hati, disimpan dan
mengalami pemekatan di kandung empedu, dan
kemudian disalurkan ke usus halus
PENGATURAN METABOLISME KOLESTEROL
Sintesis kolesterol dikendalikan oleh
pengaturan HMG – KoA Reduktase
Di sini terdapat mekanisme umpan –
balik, dimana HMG – KoA dihambat
oleh : MEVALONAT dan oleh
KOLESTEROL
Hormon insulin atau hormon tiroid
akan meningkatkan aktivitas HMG –
KoA reduktase
Hormon glukagon atau glukokortikoid
akan menghambat aktivitas HMG - KoA
HUBUNGAN ANTARA KOLESTEROL DENGAN
ATEROSKLEROSIS
Aterosklerosis adalah penyakit yang
ditandai dengan penumpukan kolesterol
dan esterkolesteril dari lipoprotein yang
mengandung apo B – 100 dalam jaringan
ikat dinding arteri
Penyebab aterosklerosis adalah :
adanya keadaan hiperkolesterolemia
Hiperkolesterolemia disebabkan oleh :
1. FAKTOR HEREDITER
Terdapat defek molekuler berupa tidak
adanya ( defisiensi ) reseptor LDL yang
berfungsi baik.
Sehingga proses masuknya LDL ke hati dan
sel – sel lain akan terhambat.
Akibatnya kadar LDL-kolesterol plasma akan
meningkat
2. PENINGKATAN KADAR KOLESTEROL DARAH
OLEH BERBAGAI HAL, ANTARA LAIN :
• Diet tinggi kolesterol dan tinggi asam
lemak jenuh
• Peningkatan faktor – faktor yang
mengakibatkan kenaikan asam lemak
bebas dalam darah
( stress emosional, minum kopi, nikotin dalam
rokok, penyakit diabetes melitus,dll )
Penyebab asam lemak jenuh dapat meninggikan
konsentrasi kolesterol, serta asam lemak tak jenuh
dapat menurunkan kolesterol sampai sekarang
belum jelas.
Namun ada beberapa hipotesis, yaitu :
• Diet tinggi palmitat ( asam lemak jenuh )
akan menghambat konversi kolesterol
menjadi asam empedu )
• Asam lemak jenuh akan menyebabkan
penurunan jumlah reseptor LDL
• Asam lemak tak jenuh mampu meningkatkan
jumlah reseptor LDL
Flux through lipid metabolizing pathways is
regulated in response to
1) changing energy needs of the cell (fatty acid
oxidation and fatty acid synthesis)
2) requirement for membrane components in
rapidly dividing cells
3) the need to synthesize cholesterol derivatives
for fat digestion and cell signaling
Under each of these conditions, a cadre of
functionally-related enzymes are needed to
synthesize and degrade complex lipid
molecules.
Rather than maintaining adequate levels of
these specialized enzymes in the cell at all
times, many of the genes encoding lipid
metabolizing enzymes are under
transcriptional control.
The best way to coordinately control the
expression of multiple genes is to regulate the
activity of a single transcription factor protein
that binds to specific DNA sequences located
in related genes.
One example of this principle in metabolism is
the control of cholesterol biosynthesis and
lipogenesis (lipid synthesis) by the :
STEROL REGULATORY ELEMENT BINDING
PROTEINS (SREBPs).
The SREBPs were discovered in the Brown and
Goldstein labs in 1993
The transcriptional regulatory activity of SREBP
must be controlled by intracellular cholesterol
levels.
Three SREBP proteins have been characterized
in animals:
SREBP-1a, SREBP-1c and SREBP-2,
all of which contain the same three functional
domains.
The SREBP-1a protein is expressed only in rapidly
dividing cells such as the intestine and spleen,
Expression of the SREBP-1c isoform is induced by
insulin in most all tissues, with high levels in liver,
adipose, and skeletal muscle.
The SREBP-2 protein is encoded by a second gene
located on chromosome 22 and is expressed
constitutively in all tissues.
The SREBP-1c and SREBP-2 proteins are the two
major forms required for regulation of lipid metabolism
in adult tissues.
SELESAI