Pandangan Baru Kurkumin dan Aktivitasnya sebagai Antikanker

Biofarmasi 2 (2): 75-80, Agustus 2004, ISSN: 1693-2242
 2004 Jurusan Biologi FMIPA UNS Surakarta.
REVIEW: Pandangan Baru Kurkumin dan Aktivitasnya sebagai
Antikanker
REVIEW: The new paradigm of curcumin and its anticancer activity
ARIEF NURROCHMAD♥
Laboratorium Farmakologi dan Toksikologi, Bagian Farmakologi dan Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi Universitas
Gadjah Mada, Sekip Utara Yogyakarta 55281.

Korespondensi: [email protected], Tel.: +62-274-902660, Fax: +62-274-543120.
Diterima: 14 Juni 2004. Disetujui: 18 Agustus 2004.
Abstract. Curcumin, derived from the rhizome of Curcuma longa L. is used as a coloring and flavoring additive in
many foods and has attracted interest because of its antioxidant activity, antiinflammatory and chemopreventive
activities. Various curcumin-related phenols have also been found in edible or medicinal plants, especially in
Zingiberaceae. Curcumin has a unique conjugated structure including two methoxylated phenols and an enol form
of -diketone, and the structure shows a typical radical trapping ability as a chain-breaking antioxidant. Curcumin
has demonstrated anticarcinogenic effects in numerous animal models including skin and gastrointestinal
carcinomas. Curcumin also inhibited benzo[a]pyren- or DMBA (7,12-dimethylbenz[a]anthracene)-induced skin
cancer in a mice carcinogenesis model. Curcumin inhibits chemically induced carcinogenesis in the skin,
forestomach, and colon when it is administered during initiation and/or postinitiation stages. Curcumin directly
inhibited the activity of COX-2. The anti-inflammatory properties of curcumin have been attributed, at least in part,
to suppression of PG synthesis. Curcumin also inhibited COX-2 transcription in bile acid and phorbol ester-treated
gastrointestinal cell lines. Additionally, administration of curcumin into the rats during the initiation and
postinitiation stages and throughout the promotion/progression stage increased apoptosis in the colon
tumors.These article provide a mechanistic basis for the antioxidant, chemopreventive and antiinflammatory
related-anticancer properties of curcumin.
Key words: curcumin, chemopreventive, COX-2, carcinogenesis, apoptosis.
PENDAHULUAN
Kanker merupakan suatu kelompok penyakit
yang mempunyai lebih dari 100 jenis, yang
ditandai oleh tidak terkontrolnya pertumbuhan
seluler, invasi jaringan lokal, dan metastasis ke
tempat yang jauh dari tempat sel tumor. Penyakit
ini
menempati
peringkat
kedua
setelah
kardiovaskular dalam menimbulkan kematian di
Inggris dan Amerika Serikat (Di Piro et al., 1997).
Di Indonesia kematian akibat kanker mencapai
4,3 % dan menduduki peringkat ke–6 penyebab
kematian dan mempunyai kecenderungan yang
semakin meningkat (Anonim, 1988).
Usaha-usaha pencegahan atau pengobatan
kanker menjadi semakin penting mengingat
tingkat kejadiannya yang cukup tinggi. Beberapa
usaha pengobatan kanker telah dilakukan secara
intensif meliputi pengobatan fisik, dengan
pembedahan maupun dengan pengobatan dengan
senyawa kimia (kemoterapi). Sampai saat ini
obat kanker yang benar-benar efektif belum
ditemukan. Hal ini karena rendahnya selektifitas
obat-obat kanker yang digunakan maupun karena
belum
diketahuinya
dengan
jelas
proses
karsinogenesis itu sendiri.
Kurkumin (Gambar 1.) merupakan bagian
terbesar pigmen kuning yang terdapat dalam
rimpang kunyit (Curcuma longa L.) yang memiliki
berbagai aktivitas biologis seperti antioksidan,
antiinflamasi, dan antineoplastik. Oleh penduduk
Asia, utamanya India dan Indonesia zat warna
kuning dari kurkuma tersebut sering digunakan
sebagai bahan tambahan makanan, bumbu atau
obat-obatan dan tidak menimbulkan efek toksik
yang merugikan (Meiyanto, 1999).
O
CH3O
HO
O
OCH3
OH
Gambar 1. Struktur kurkumin (1,7 bis (4-hidroksi-3metoksifenil) 1,6-heptadiene-3,5 dion)
Selama dua dekade belakangan ini penelitian
tentang kurkumin sebagai bahan aktif untuk
beberapa penyakit telah banyak dilakukan. Di
antara penelitian-penelitian tersebut antara lain
melaporkan tentang efek kurkumin sebagai
76
Biofarmasi 2 (2): 75-80, Agustus 2004
antioksidan (Rao, 1997; Majeed et al., 1995),
antiinflamasi (Van der Goot, 1997; Sardjiman,
1997), antikolesterol (Bourne et al., 1999),
antiinfeksi (Sajithlal et al., 1998), antikanker
(Huang et al., 1997; Singletary et al., 1998;
Huang et al., 1998), dan anti HIV (Mazumder et
al., 1997; Barthelemy et al., 1998).
Mekanisme aksi kurkumin sebagai antikanker
merupakan suatu permasalahan yang sangat
kompleks. Aktivitas antioksidan dan penangkap
radikal kurkumin terdokumentasi dengan baik
dan mengindikasikan hubungannya sebagai
penghambat
proses
karsinogenesis
kanker.
Aktivitasnya sebagai antiinflamasi yaitu sebagai
inhibitor enzim siklooksigenase memiliki kaitan
dengan aktivitanya sebagai antikanker terutama
kanker kolon. Penelitian lain menunjukkan bahwa
kurkumin juga aktif dalam menghambat proses
karsinogenesis pada tahap inisiasi dan promosi
atau progesi. Akhir-akhir ini dilaporkan bahwa
kurkumin juga memiliki efek memacu proses
apoptosis yaitu suatu proses alami kematian sel
dalam rangka mempertahankan integritas sel
secara keseluruhan (Meiyanto, 1999). Penelitian
lain menunjukkan bahwa kurkumin mampu
menghambat proliferasi sel dan menginduksi
perubahan siklus sel pada colon adenocarcinoma
cell lines tanpa tergantung jalur prostaglandin
(Hanif et al., 1997). Kurkumin juga mampu
menghambat pertumbuhan sel kanker payudara
manusia tanpa tergantung ekspresi reseptor
estrogen (Verma et al., 1998).
KURKUMIN SEBAGAI ANTIKANKER
Beberapa aspek hayati kurkumin telah banyak
dilaporkan dalam berbagai literatur. Aspek hayati
kurkumin yang saat ini banyak dikembangkan
adalah
kinerja
farmakologisnya
sebagai
antiinflamasi, antihepatotoksik dan antikanker.
Sebagai antikanker aksi kurkumin biasanya
dikaitkan dengan aktivitasnya sebagai senyawa
penangkal radikal, antioksidan, antiproliferasi,
antiinflamasi, yaitu sebagai inhibitor enzim
siklooksigenase (suatu enzim yang mengkatalisis
pembentukan prostanoid dari asam arakidonat),
dan juga sebagai senyawa pemacu apoptosis.
Penelitian lain menunjukkan bahwa kurkumin
juga
aktif
dalam
menghambat
proses
karsinogenesis
pada
tahap
inisiasi
dan
promosi/progresi. Akhir-akhir ini juga dilaporkan
bahwa kurkumin memiliki efek angiogenesis dan
memacu proses apoptosis (suatu proses kematian
sel dalam rangka mempertahankan integritas
tubuh secara keseluruhan) (Meiyanto, 1999).
1. Kurkumin sebagai senyawa penangkal radikal
(radical scavenger) dan antioksidan
Kurkumin telah dikenal memiliki aktivitas
antioksidan
(Sharma,
1976)
dan
sebagai
penangkal radikal (Tonnesen and Greenhill,
1992). Di samping itu kurkumin juga bertindak
sebagai katalisator pembentukan radikal hidroksil
(Kunchandy and Rao, 1989). Kemampuan
tersebut menjadikan kurkumin mampu bertindak
sebagai radical scavenger terhadap metabolit
antara reaktif senyawa karsinogen, sehingga
mengurangi insiden terjadinya kanker.
Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa
pemberian kurkumin pada punggung mencit
mampu menghambat pembentukan tumor kulit
yang terinduksi benzo[a]piren atau DMBA (7,12dimetilbenz[a]antrasen) (Huang et al., 1992).
Sifat kemopreventif kurkumin ini selain karena
kemampuannya sebagai penangkap radikal juga
karena kurkumin memiliki kemampuan dalam
menghambat sitokrom P450 dan enzim glutation
S-transferase
sehingga
akan
menghambat
aktivitas benzo[a]piren sebagai mutagen (Oetari
et al., 1996).
Berdasarkan hasil penelitian Rao (1997)
menunjukkan
bahwa
kurkumin
merupakan
penangkal radikal terhadap radikal hidroksil,
anion superoksid, dan oksigen singlet. Kurkumin
mampu memproteksi plasmid pBR322 DNA
terhadap pecahnya untai tunggal DNA akibat
induksi oleh singlet oksigen, sebuah spesies
oksigen reaktif yang bersifat genotoksik dan
mutagenik.
Bagaimanapun
juga
kurkumin
merupakan antioksidan yang poten dan sebagai
penangkal radikal oksigen dan nitrogen dari
proses biologis yang terjadi di dalam tubuh.
Kurkumin juga poten sebagai inhibitor lipid
peroksidase yang terinduksi berbagai agen selular
atau asing. Sifat ini mungkin mempunyai peranan
penting dalam mekanisme aksi kurkumin sebagai
antiinflamasi,
antitumor,
dan
aktivitas
farmakologi lainnya (Rao, 1987).
2. Kurkumin sebagai inhibitor siklooksigenase
(COX)
Sampai saat ini di dalam tubuh ada dua jenis
COX yang merupakan bentuk isoform yaitu COX1 dan COX-2 yang keduanya memiliki aktivitas
yang sama sebagai katalis sintesis prostanoid dari
asam arakidonat. Enzim siklooksigenase tipe 1
(COX-1) secara konstitutif diekspresi secara
nyata oleh hampir seluruh tubuh mamalia pada
tingkat konstan dan hanya akan mengalami
kenaikan sedikit bila ada stimulasi karena faktor
pertumbuhan atau selama masa diferensisasi,
sedangkan COX-2 diekspresi hanya oleh sebagian
saja dari jaringan dalam tingkat yang rendah.
Enzim siklooksigenase tipe 2 (COX-2) biasanya
akan diekspresi lebih banyak karena adanya
rangsang mitogen, sitokin, dan promoter tumor
yang bisa diakibatkan oleh adanya kerusakan sel
atau bentuk stress yang lain (O’Neill et al., 1993;
De Witt, 1991; dan Dubois et al., 1998).
Enzim
siklooksigenase
tipe
1
(COX-1)
berperanan sangat penting dalam menjaga
proses-proses fisiologis pada berbagai jaringan
atau organ. Misalnya pada ginjal, COX-1
NURROCHMAD – Kurkumin sebagai antikanker
berfungsi untuk menjaga elastisitas pembuluh
darah sehingga proses filtrasi dapat berlangsung
dengan baik, sedang pada lambung berfungsi
untuk menjaga integritas mukosa lambung
dengan cara mengatur vasodilatasi pembuluh
darah (Dubois et al., 1998). Ekspresi COX-2 di
pacu karena adanya rangsang tertentu dan
berfungsi sebagai pendukung COX-1. Pada
beberapa
sel
kanker
ekspresi
COX-2
menunjukkan adanya peningkatan yang nyata
(Crofford, 1996). Bahkan pada beberapa kanker
kolon ekspresi COX-2 menunjukkan adanya
peningkatan yang sangat tinggi dibandingkan
pada keadaan normal (Kutchera et al., 1996;
Sano et al., 1995)
Pada sel-sel kanker ekspresi berlebih COX-2
yang berakibat pada produksi berlebih prostanoid
akan meningkatkan proliferasi sel (Kinoshita et
al., 1999) dan mencegah apoptosis (Battum et
al., 1998). Peningkatan proliferasi sel terjadi
karena adanya aktivitas beberapa onkogen yang
terlibat dalam signal mitogenik seperti Ras (suatu
tipe gen pengaktivasi proliferasi). Penghambatan
terhadap proses apoptosis merupakan akibat dari
adanya ekspresi berlebih bcl-2 (suatu tipe gen
penghambat proliferasi). Di samping itu produksi
berlebih enzim siklooksigenase tipe 2 (COX-2)
pada sel-sel kanker kolon juga ikut memacu
proses angiogenesis (suatu proses pembentukan
pembuluh darah baru akibat adanya sel kanker)
(Tsuji et al., 1998). Peristiwa ini disebabkan oleh
produk katalisis COX-2 akan memacu aktivitas
faktor angiogenik.
Adanya
penghambatan
terhadap
enzim
siklooksigenase (COX), maka produksi berlebih
prostanoid dapat dicegah dan akan mengurangi
efek inflamasi. Pada sel kanker hal tersebut akan
mengurangi proliferasi sel dan mencegah
apoptosis. Pada jalur ini proses apoptosis dipacu
karena adanya akumulasi asam arakidonat akibat
penghambatan enzim siklooksigenase (COX).
Akumulasi asam arakidonat akan mengaktifkan
enzim sphingomielinase yang mengkatalisis
pembentukan seramid dari sphingomielin. Adapun
seramid merupakan pemacu positif proses
apoptosis (Chan et al., 1998).
Mekanisme aksi kurkumin tidak terbatas pada
penghambatan COX, tetapi juga menghambat
aktivitas enzim lipooksigenase (LOX) sehingga
akan mengurangi produk LOX yang berupa 5 (S), 8 (S)-, 12 (S)-, dan 15 (S)- HETE (asam
hidroksieikosatetraenat) pada mukosa kolon dan
beberapa
kanker.
Mekanisme
ini
sangat
bermakna sebagai antikanker karena metabolit
enzim lipooksigenase (LOX) seperti 12 (S)-HETE
(asam hidroksieikosatetraenat) terbukti memacu
penyebaran sel kanker dan berpotensi terjadinya
metastasis. Ditemukan pula hubungan yang
positif antara tingkat 8 (S)-HETE dengan
hiperproliferasi dan perkembangan tumor yang
diinduksi oleh TPA, suatu porbol ester (Kawamori
et al., 1999).
77
3. Kurkumin sebagai senyawa antiproliferasi
Kurkumin mampu menghambat proses
perkembangbiakan sel, sehingga disebut senyawa
antiproliferasi. Pada mamalia, perkembangbiakan
sel diatur oleh serangkaian protein yang
diproduksi oleh gen-gen pengatur tumor yang
disebut onkogen (yang pada keadaan normal
disebut protoonkogen) dan tumor suppressor
gene (TS) (suatu tipe gen penghambat
perkembangbiakan sel) (Mandelson et al., 1995
cit Meiyanto, 1999). Kedua jenis gen tersebut
dibedakan berdasarkan fungsinya. Onkogen
berfungsi sebagai pemacu perkembangbiakan sel,
sedangkan tumor suppressor gen (TS) berfungsi
sebagai penghambat perkembangbiakan. Kedua
jenis gen tersebut bekerja secara harmonis dalam
mengatur perkembangbiakan sel dalam rangka
menjaga integritas tubuh secara keseluruhan.
Kerusakan atau terjadinya mutasi pada gen-gen
tersebut
beresiko
terjadinya
kanker
atau
proliferasi sel yang berlebihan.
Kurkumin
mampu
menghambat
perkembangbiakan
sel
melalui
berbagai
mekanisme.
Kurkumin
dilaporkan
mampu
menghambat aktivitas protein kinase C (PKC)
karena perlakuan dengan porbol ester (Liu and
Lin, 1993 cit Meiyanto, 1999). Protein ini
mempunyai peran yang sangat vital pada proses
awal pembelahan sel yaitu berperan dalam
aktivasi Raf melalui proses fosforilasi (Sozeri et
al., 1992 cit Meiyanto, 1999). Penghambatan
terhadap PKC berarti menghambat satu proses
perkembangbiakan sel sehingga senyawa yang
menghambat aktivitas PKC tersebut berpotensi
sebagai antikanker atau lebih tepatnya sebagai
zat kemopreventif.
Kurkumin menunjukkan efek antiproliferatif
pada colon adenocarsinoma cell lines (jenis HT-29
dan HCT-15). Antiproliferatif kurkumin ini
disebabkan karena adanya perubahan pada siklus
sel yang tidak tergantung pada sintesis
prostaglandin (Hanif et al., 1997). Pada kedua
jenis cell lines di atas kurkumin mampu
menginduksi akumulasi sel pada fase G2/M dari
siklus sel. Kurkumin juga mampu menghambat
perkembangbiakan sel kanker payudara melalui
jalur lain. Kurkumin mampu menghambat
pertumbuhan sel kanker payudara manusia tidak
tergantung
terhadap
reseptor
estrogen.
Penghambatan tersebut lebih efektif pada
pertumbuhan sel ER (estrogen receptor) negatif
daripada sel ER positif (Verma et al., 1998).
Aktivasi pada reseptor estrogen ini akan
mengakibatkan aktivasi faktor transkripsi untuk
memacu pertumbuhan sel melalui induksi RNA
polimerase
(Jordan, 1998). Aktivasi pada
keadaan normal dilakukan oleh estrogen atau
senyawa yang menyerupai estrogen seperti
pestisida.
Pada
jalur
ini
penghambatan
perkembangbiakan sel kanker payudara oleh
kurkumin akan lebih efektif bila dilakukan
bersama-sama dengan senyawa isoflavonoid
78
Biofarmasi 2 (2): 75-80, Agustus 2004
seperti genistein (Verma et al., 1998). Kurkumin
juga mampu menghambat aktivitas tirosin kinase
dari protein p185neu (Hong et al., 1999) yaitu
suatu protein yang dihasilkan oleh onkogen erb
B-2/neu (atau dikenal sebagai HER-2). Onkogen
ini diekspresi secara berlebihan pada sekitar 30
% kasus kanker payudara (Salmon et al., 1997).
Mekanisme penghambatan ini melalui dua cara,
pertama dengan menghambat aktivitas enzimatik
dari protein tersebut dan kedua dengan cara
menurunkan kadarnya. Aktivitas ganda yang
ditunjukkan oleh kurkumin tersebut terbukti
sangat efektif untuk mencegah proliferasi sel-sel
kanker dan sekaligus mencegah penyebarannya.
Kurkumin pada kadar rendah (10-100 g)
mampu menghambat ekspresi c-myc (suatu tipe
gen pemacu proliferasi sel) (Chen et al., 1998).
Gen
ini
merupakan
protoonkogen
yang
mempunyai peran yang sangat penting dalam
proliferasi
sel
yaitu
mengaktivasi
faktor
transkripsi sehingga akan memasuki daur sel
sehingga dapat menginduksi terjadinya mitosis.
Gen ini diketahui diekspresi sangat kuat pada
berbagai jenis tumor (Claassen and Hann, 1999).
4. Kurkumin sebagai senyawa pemacu apoptosis
Apoptosis merupakan program bunuh diri dari
sebuah sel. Program ini memiliki peranan penting
untuk menjaga homeostasis perkembangbiakan
sel. Salah satu peran pentingnya adalah untuk
membatasi proliferasi sel yang tidak diperlukan
yang sekiranya dapat menyebabkan kanker. Pada
sel-sel kanker program apoptosis ini telah
mengalami
gangguan
sehingga
sel
akan
mengalami
metastasis
lebih
lanjut
tanpa
terkendali (Peter et al., 1997). Apoptosis dapat
diamati pada penampakan fisiologis, antara lain
berupa pengkerutan sel, kerusakan pada plasma
membran dan adanya kondensasi kromatin.
Berbeda dengan nekrosis sel, sel-sel yang
mengalami apotosis tidak kehilangan kandungan
internal sel dan tidak menyebabkan respon
inflamasi. Bila program apoptosis ini telah selesai
pada sebuah sel maka akan meninggalkan
kepingan mati sel yang disebut badan apoptosis
yang segera dapat dikenali dan dimakan oleh
makrofag (Peter et al., 1997).
Secara umum terdapat tiga jalur yang
berpengaruh pada proses apoptosis yaitu jalur
p53-Bax, P13K-AKT survival, dan CD95/Fas
(Prendergast, 1999). Protein p-53 merupakan
protein tumor supresor dan regulator yang
diaktivasi oleh adanya kerusakan DNA atau stress
tertentu pada sel. Protein ini dapat memacu
apotosis melalui peningkatan ekspresi Bax, suatu
gen yang menyandi protein Bax yang berperan
dalam proses apoptosis. Namun peningkatan
ekspresi Bax ini belum cukup untuk memacu
proses apoptosis sehingga masih diperlukan
pemacu lainnya. Dalam hal ini Bax bersama-sama
dengan protein lainnya akan mengaktifkan
sitokrom c (cyt c) yang dilepas dari mitokondria
dan selanjutnya akan terjadi aktivasi berantai
terhadap kaspase 9, kaspase 3 sampai akhirnya
terjadi apoptosis.
Jalur kedua yaitu p13K-AKT yang merupakan
jalur pertahanan (survival) yang mencegah
proses apoptosis. AKT merupakan suatu protein
kinase yang diaktivasi oleh p13K, dan akan
menginaktivasi Bad dan kaspase 9 dengan
fosforilasi sehingga aktivitas cyt c akan
terhambat. Jalur ini bisa diaktivasi oleh berbagai
rangsang misalnya integrin dependent cell
adhesion, ligasi dari IGF-1, IL-3 dan aktivasi Ras.
Jalur ketiga merupakan jalur yang diatur oleh
suatu reseptor kematian sel (death receptor).
Seperti CD 95/Fas atau yang termasuk dalam
keluarga faktor kematian sel (Tumor Necrosis
Factor-Receptor, TNF-R). Bergantung dari jenis
reseptornya pengaturan negatif dari jalur ini bisa
mengarah ke apoptosis atau sebaliknya. Adanya
rangsang
terhadap
reseptor
ini
akan
mengakibatkan aktivasi terhadap kaspase 8 yang
merupakan jalur lanjut dari aktivasi kaspase 9
melalui kompleks cyt c-Apaf-1caspase 9 (Juin et
al., 1999).
Kurkumin dapat memacu proses apoptosis
melalui
beberapa
cara,
misalnya
dengan
menekan ekspresi Bcl2 melalui penghambatan
prostaglandin seperti telah diterangkan diatas.
Selain itu kurkumin dilaporkan juga mampu
meningkatkan
level
kaspase
3
dan
mengaktifkannya (Khar et al., 1999). Pengaktifan
kaspase 3 yang berakibat terjadinya apoptosis,
disebabkan karena kurkumin dapat memacu cyt c
dengan cara memacu terjadinya oksigen reaktif
dan
hilangnya
potensial
membran
pada
mitokondria (Bhaumik et al., 1999). Pada
penelitian lain menunjukkan bahwa kurkumin
dapat meningkatkan ekspresi gen p53 dan Bax,
menurunkan bcl2 serta lokalisasi p21 dan Gadd45
pada nukleus (Chen and Huang., 1998).
KESIMPULAN
Pandangan baru aktivitas kurkumin sebagai
antikanker terkait dengan mekanisme kerjanya
telah memberikan gambaran secara lebih
komprehensif akan kinerja kurkumin sebagai
antikanker. Di masa yang akan datang kiranya
penelitian tentang kurkumin sebagai antikanker
akan semakin memperjelas dalam mengelusidasi
mekanisme aksinya pada aras molekul, apalagi
juga didukung dengan adanya percepatan
ketersediaan data-data tentang mekanisme
karsinogenesis oleh adanya kemajuan di bidang
molekular
onkologi.
Diharapkan
dengan
mengetahui mekanisme aksi kurkumin sebagai
antikanker akan membuka peluang senyawa
kurkumin untuk dikembangkan sebagai obat
antikanker dimasa mendatang.
NURROCHMAD – Kurkumin sebagai antikanker
DAFTAR PUSTAKA
Anonim. 1988. Profil Kesehatan Indonesia. Jakarta:
Departemen Kesehatan RI, Pusat Data Kesehatan,.
Barthelemy, S., L. Vergnes, M. Moynier, D. Guyot,
Labidalle, and E. Bahraoui. 1998. Curcumin and
curcumin
derivatives
inhibit
Tat-mediated
transactivation of type 1 human immunodeficiency
virus long terminal repeat. Research in Virology
149: 43-52.
Battum S., M. Rigaud, and J.L. Beneytout. 1998.
Resistance to apoptosis and cyclooxygenase
expression in human adenocarcinoma cell line HT 29
CL. 19A. Anticancer Research 18 (15A): 3579-3583.
Bourne, K.Z., N. Bourne, S.F. Reising, and L.R.
Stanberry. 1999. Plant product as topical icrobicide
candidates: assesment of in vitro and in vivo activity
against herpes virus type-2. Antiviral Research 42
(3): 219-226.
Chan, T.A., P.J. Morin, B. Vogelstein, and K.W. Kinzler.
1998.
Mechanism
underlying
nonsteroidal
antiinflammatory
drug-mediated
apoptosis.
Proceeding of the National Academic of Sciences of
the United Stated of America 95: 681-686.
Chen, T.A., and H.C. Huang. 1998. Effect of curcumin
on cell cycle progression and apoptosis in vascular
smooth
muscle
cells.
British
Journal
of
Pharmacology 24 (6): 1029-1040.
Chen, T.A., P.J. Morin, B. Vogelstein, and K.W. Kinzel.
1998.
Mechanism
underlaying
nonsteroidal
antiinflammatory
drug-mediated
apoptosis.
Proceeding of the National Academic of Sciences of
the United Stated of America 95: 681-686.
Classen, G.F., and S.R. Hann. 1999. Myc-mediated
transformation:
the
repression
connection.
Oncogene 18: 2925-2933.
Crofford, L.J. 1997 COX-1 and COX-2 Tissue
expression: implication and predictions. Journal of
Rheumatology 24; Suppl 49:15-19
DeWitt,
D.L.
1991.
Prostaglandin
Endoperoxide
Synthase: regulation on enzyme expression.
Biochemistry and Biophysics Acta 1083: 121-134.
Di Piro, J.T., R.L. Talbert,b G.V. Yee, G.R. Maatzke, B.G.
Wells, and L.M. Posey. 1997. Pharmacotherapy, A
Pathophysiologic Approach. 3rd edition. New York:
Appleton & Lange.
Dubois, R.N., S.B. Abramson, L. Crofford, R.A. Gupta,
L.S. Simon, L.B. Van de Putte, and P.E. Lipsky.
1998. Cyclooxygenase in biology and disease. Faseb
Journal 12: 1063-1073.
Hanif, R., Liang Qiaro, J.S. Steven, and B. Rigas. 1997.
Curcumin, a natural plant phenolic food additive,
inhibits cell proliferation and induces cell cycle
changes in colon adenocarcinoma cell lines by a
prostaglandin-independent pathway. Carcinogenesis
15:951-955.
Hong, R.L., A.B. Spohn, C. Rago, H. Hermeking, L.
Zawel, L.T. Da costa, P.J. Morin, B. Vogelstein, and
K.W. Kinzler, K.W. 1998. Identification of c myc as a
target of the APC pathway. Science 281: 15091512.
Huang M.T., W. Ma, Y.R. Lou, Y.P. Lu, R. Chang, H.
Newmark, and A.H. Conney. 1997. Inhibitory effects
of curcumin on tumorigenesis in mice. In: Pramono,
S., U.A. Jenie, S.S. Retno, and G. Didik (eds.).
Proceedings of the International Symposium on
Curcumin
Pharmacochemistry
(ISCP),
47-60.
Yogyakarta: Faculty of Pharmacy Gadjah Mada
University.
79
Huang, M.T., Y.R. Lou, J.G. Xie, W. Ma, P.L. Yao, Y.
Patricia, T.Z. Bao, H. Newmark, and T.H. Chi. 1998.
Effect of dietary curcumin and dibenzoilmethane on
formation of 7,2-dimethilbenz (a)anthracene-induce
mammary tumours and lymphomas/leukemias in
Sencar mice. Carcinogenesis 19 (9): 1697-1700.
Huang, M.T., Z.W. Wang, C.A. Georgiadis, J.D. Laskin,
and A.H. Conney. 1992. Inhibitory effect curcumin
on tumor initiation by benzo[a]pyrene and 7,12dimethylbenz[a]anthracene.
Carcinogenesis
13:
947-954.
Jordan, V.V. 1988 Designer estrogen. Science America
[Oct (ed.)]: 60-67.
Juin, P., A.O. Hueber, T. Litlewood, and G. Evan. 1999.
c-myc-induced sensitization to apoptosis is mediated
through cytocrom c release. Gene & Development
13: 1367-1381.
Kawamori, T., R. Lubet, V.E. Steele, G.J. Kelloff, R.B.
Kaskey, and C.V. Rao, and B.S. Reddy. 1999.
Chemopreventive effect of curcumin, a naturally
anti-inflammatory
agent,
during
the
promotion/progression stages of colon cancer.
Cancer Research 59: 597-601.
Khar, A., A.M. Ali, B.V. Pardhasaradhi, Z. Begum, and
R. Anjum. 1999. Antitumor activity of curcumin is
mediated through the induction of apoptosis in AK-5
tumor cells. FEBS Letters 19: 445 (1): 165-168.
Kinoshita, T., Y. Takahashi, T. Sakashita, H. Inoue, T.
Tanabe, and T. Yoshimoto. 1999. Growth stimulation
and induction of epidermal growth factor receptor by
over-expression of cyclooxygenase 1 and 2 in
human colon carcinoma cells. Biochemistry and
Biophysiscs Acta 19: 1438 (1): 120-130.
Kunchandy, E., and M.N.A. Rao. 1989. Effect of
curcumin on hidroxyl radical generation thuough
fenton
reaction.
International
Journal
of
Pharmaceutics 57: 173-176.
Kutchera, W., D.A. Jones, N. Matsunami, J. Groden,
T.M. McIntyre, G.A. Zimmerman, R.L. White, and
S.M. Prescott. 1996. Prostaglandin H synthase 2 is
expressed abnormally in human colorectal cancer:
evidence for a transcriptional effect. Proceeding of
the National Academic of Sciences of the United
Stated of America 93: 4816-4820.
Liu, J.Y., and J.K. Lin. 1993. Inhibitory effect of
curcumin on protein kinase C activity induced by 12O-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate in NIH 2T3
cells. Carcinogenesis 14: 857-861.
Majeed M., V. Badmaev, U. Shirakumar, and R.
Rajendrar.
1995.
Curcuminoids
Antioxidant
Phytonutriens. 3-80. Pis Catway, NJ.: Nutri Science
Publisher Inc.
Mandelson, J., P.M. Howley, M.A. Israel, and L.A. Liotta.
1995. The Molecular Basis of Cancer. Philadelphia:
W.B. Saunders Company.
Mazumder, A., N. Neamati, S. Sunder, J. Schultz, H.
Pertz, E. Eich, and Y. Pommier. 1997. Curcumin
analogs with altered potencies against HIV-1
integrase as probes for biochemical mechanisms of
drug action. Journal of Medicinal Chemistry 40:
3057-3063.
Meiyanto, E. 1999. Kurkumin sebagai obat kanker:
Menelusuri mekanisme aksi. Majalah Farmasi
Indonesia 10 (4): 224-236.
O’Neill, G.P., and A.W. Ford-Hutchinson. 1993.
Expression of mRNA for cyclooxygenase 1 and
cyclooxygenase 2 in human tissues. FEBB Letters
13:330 (2):156-160.
Oetari, S., M. Sudibyo, J.N. Commandeur, R. Samhoedi,
and N.P. Vermeulen. 1996. Effect of curcumin on
80
Biofarmasi 2 (2): 75-80, Agustus 2004
cytochrom
P-450
and
glutation-S-transferase
activities in rat liver. Biochemical Pharmacology
12:51 (1): 39-45.
Peter, M.E., A.E. Houfelder, and M.O. Heugartner. 1997.
Advance in apoptosis research. Proceeding of the
National Academic of Sciences of the United Stated
of America 94: 12736-12737.
Prendergast, G.C. 1999. Mecanism of apoptosis by cmyc. Oncogene 18: 2961-2987.
Rao M.N.A. 1997. Antioxidant properties of curcumin,
In: Pramono, S., U.A. Jenie, S.S. Retno, and G.
Didik (eds.). Proceedings of the International
Symposium
on
Curcumin
Pharmacochemistry
(ISCP), 39-47. Yogyakarta: Faculty of Pharmacy
Gadjah Mada University.
Sajithlal, G.B., P. Chithra, and G. Chandrakasan. 1998.
Effect of curcumin on the advanced glication and
gross-linking of collagen in diabetic rats. Biochemical
Pharmacology 15:56 (12): 1607-1614.
Salmon, D.J., G.M. Clark, S.G. Wong, W.J. Levin, A.
Ullrich, and W.L. McGuire. 1997. Human breast
cancer: correlation of relapse and survival with
amplification of the HER-2/neu oncogene. Science
235: 177-182.
Sano, H., Y. Kawahito, R.L Wilder, A. Hashiramoto, S.
Mukai, K. Asai, S. Kimura, H. Kato, M. Kondo, and T.
Hla. 1995. Expression of cyclooxygenase-1 and 2 in
human colorectal cancer. Cancer Research 55:
3785-3789.
Sardjiman., M.R. Samhoedi, L. Hakim, H. van der Goot,
H. Timmerman. 1997. 1,5-Diphenyl-1-4-pentadiene3-ones and cyclic analogues as antioxidative agents.
Synthesis and structure-activity relationships. In:
Pramono, S., U.A. Jenie, S.S. Retno, and G. Didik
(eds.). Proceedings of the International Symposium
on Curcumin Pharmacochemistry (ISCP), 175-185.
Yogyakarta: Faculty of Pharmacy Gadjah Mada
University.
Sharma, S.C. 1976. Antioxidant activity of curcumin
and related compounds. Biochemical Pharmacology
25: 1811-1812.
Singletary, K, C. MacDonald, Iovinelli, C. Fisher, and M.
Wallig.
1998.
Effect
of
the
-diketones
diferuloylmethane (curcumin) and dibenzoylmethane
on rat mammary DNA adducts and tumors induced
by 7,12-dimethylbenz[a]anthracene. Carcinogenesis
19 (16): 1039-1043.
Sozeri, O., K. Vollner, M. Liyanage, D. Frith, G. Kour,
G.E. Mark, and S. Stabel. 1992. Activation of the cRaf
protein
kinase
by
protein
kinase
C
phosphorilation. Oncogene 7: 2259-2262.
Tonnesen, H.H., and J.V. Greenhill. 1992. Studies on
curcumin and curcuminoids. XXII: Curcumin as a
reducing agent and as a radical scavenger.
International Journal of Pharmaceutics 87: 79-87.
Tsujii, M., S. Kawano, S. Tsujii, H. Sawaoka, M. Hori,
and R.N. Dubois. 1998. Cyclooxygenase regulated
angiogenesis induced by colon cancer cells. The Cell
93: 705-716.
Van der Goot H. 1997. The chemistry and qualitative
structure-activity
relationshipof
curcumin.
In:
Pramono, S., U.A. Jenie, S.S. Retno, and G. Didik
(eds.). Proceedings of the International Symposium
on Curcumin Pharmacochemistry (ISCP), 13-27.
Yogyakarta: Faculty of Pharmacy Gadjah Mada
University.
Verma, S.P., B.R. Goldin, and P.S. Lin. 1998. The
inhibition of the estrogenic effects of pesticides and
environmental
chemicals
by
curcumin
and
flavonoids. The Environmental Health Perspective
106 (12): 807-812.