Terapi Nanopartikel Albumin-Kurkumin Atasi Kanker

CONTINUING PROFESSIONAL
CONTINUING
DEVELOPMENT
PROFESSIONAL CONTINUING
DEVELOPMENT
MEDICAL EDUCATION
Akreditasi PP IAI–2 SKP
Terapi Nanopartikel Albumin-Kurkumin
Atasi Kanker Payudara Multidrug Resistant
Michael Salim, Albert Susanto, Dicky Stefanus
Fakultas Kedokteran Universitas Katolik Atmajaya, Jakarta, Indonesia
ABSTRAK
Kanker payudara merupakan kanker yang paling sering dijumpai dan banyak menyebabkan kematian pada perempuan. Keberhasilan
kemoterapi hanya sekitar 10-15%. Kendala kemoterapi adalah berkembangnya resistensi terhadap berbagai obat yang disebut multi-drug
resistance (MDR). Kunyit (Curcuma longa) adalah tanaman herbal, memiliki bahan aktif yang disebut kurkumin. Berbagai penelitian memperlihatkan efek antikarsinogenik kurkumin terhadap kanker payudara. Kurkumin dapat menghindari efek protein transport ATP-binding cassette (ABC)
yang menyebabkan MDR pada kanker payudara. Kendala aplikasi kurkumin dalam dunia medis yaitu bioavailabilitasnya sangat rendah. Human
serum albumin (HSA) merupakan pembawa obat alamiah dalam tubuh. Enkapsulasi kurkumin dalam HSA meningkatkan bioavailabilitas tanpa
efek toksik dan imunogenik, efisien membawa obat dan mudah diproduksi. Metode enkapsulasi paling cocok adalah nanoparticle albumin
bound (nab). Nanopartikel HSA-kurkumin selektif terdeposit pada jaringan kanker payudara karena efek enhanced permeability and retention
(EPR) dan oleh protein pada sel kanker payudara yaitu reseptor albumin gp60 dan secreted protein, acidic and rich in cysteine (SPARC).
Kata kunci: Kurkumin, nanopartikel, human serum albumin, kanker payudara multidrug resistant
ABSTRACT
Breast cancer is the most common cancer in women and causes high mortality. Chemotherapy has only 10-15% success rate. A particular
problem is resistance to different types of drug, called multidrug resistance. Turmeric (Curcuma longa) is a herbal plant with curcumin as active
substance. Many researches show anti-carcinogenic effect of curcumin in breast cancer. Curcumin can also avoid the effect of transport protein
ATP-binding cassette (ABC) that can cause MDR in breast cancer. The problem is its low bioavailability. Human serum albumin (HSA) can act as
a natural drug mediator in human body. Encapsulation of curcumin in HSA can increase its bioavailability without any toxic and immunogenic
effect, distributing drug more efficiently, and also easy to produce. The most suitable method for this encapsulation is nanoparticle albumin
bound (nab). HSA-curcumin nanoparticle can be selectively deposited in breast cancer tissue due to its enhanced permeability and retention
(EPR) effect, and by the presence of albumin receptor gp60, and secreted protein, acidic and rich in cysteine (SPARC). Michael Salim, Albert
Susanto, Dicky Stefanus. Recent Albumin-Curcumin Nanoparticle Therapy for Multidrug Resistant Breast Cancer.
Key words: Curcumin, nanoparticle, human serum albumin, multidrug resistant breast cancer
PENDAHULUAN
Latar Belakang
Kanker payudara merupakan salah satu jenis
kanker yang paling banyak menyebabkan
kematian pada wanita.1 GLOBOCAN mencatat pada tahun 2008 ada sekitar 2,8%
penduduk negara berkembang menderita
kanker payudara dan 1,2% meninggal
karenanya.2 Terapi utama kanker payudara
yang telah bermetastasis adalah kemoterapi.
Namun sel kanker sering menjadi resisten
terhadap obat-obatan tersebut, fenomena ini
disebut multidrug resistance (MDR). Efektivitas
kemoterapi masih jauh dari optimal, masih
Alamat korespondensi
710
memiliki banyak kekurangan serta toksisitas
yang cukup tinggi seperti alopesia, mual,
muntah, anemia, penurunan sistem imunitas
tubuh, dan lain-lain.3
Kunyit (Curcuma longa) merupakan salah
satu hasil industri utama obat asli Indonesia
(OAI). Kandungan utama kunyit yang menarik
perhatian para peneliti adalah kurkumin.
Kurkumin berinteraksi dengan berbagai
molekul genetik yang bermutasi pada sel
kanker payudara.4 Namun berbeda halnya
dengan pemberian in vivo, diduga karena
rendahnya bioavailabilitas kurkumin dalam
tubuh.5
Human serum albumin (HSA) merupakan
protein terbanyak pada plasma darah
manusia.6 Para peneliti memanfaatkan pembawa obat alamiah ini untuk mengangkut
berbagai macam obat dengan bioavailabilitas rendah dalam bentuk nanopartikel. Salah
satu obat yang memanfaatkan nanopartikel
albumin adalah nab-paclitaxel,7 sedangkan
potensi penggunaan nanopartikel albumin
untuk meningkatkan efektivitas kurkumin
pada kanker payudara MDR masih belum
jelas.
email: [email protected]
CDK-220/ vol. 41 no. 9 th. 2014
CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
Artikel ini membahas mekanisme serta
potensi penggunaan nanopartikel albumin
dalam meningkatkan efektivitas kurkumin
pada kanker payudara MDR.
TINJAUAN PUSTAKA
Dasar Molekuler Patogenesis Kanker
Sel normal memiliki kemampuan memperbaiki DNA yang rusak. Seseorang yang terlahir
dengan gangguan gen perbaikan DNA lebih
berrisiko menderita kanker. Perubahan sel
normal menjadi sel tumor pada dasarnya disebabkan karena adanya kerusakan genetik
pada sel tersebut. Empat gen pengatur
utama yang rusak umumnya adalah protoonkogen, gen penghambat pertumbuhan,
gen pengatur apoptosis, dan gen perbaikan
DNA. Kerusakan terjadi secara bertahap
pada tingkat fenotip dan genetik sampai sel
tersebut menjadi ganas.8 Keganasan hanya
dapat terjadi jika terdapat mutasi beberapa
gen yang mengubah tujuh fisiologi dasar
sel normal,8 yaitu regulasi proliferasi sel,
ketidakpekaan terhadap sinyal penghambat
pertumbuhan, apoptosis, telomere, angiogenesis, kemampuan metastasis dan invasi,
serta mutasi pada gen perbaikan DNA.
Pada sel tumor, proto-onkogen bermutasi
menjadi onkogen. Onkogen memiliki
kemampuan untuk menyebabkan proliferasi
sel tanpa adanya sinyal pertumbuhan
dari sel normal.9 Telomere terdapat di tiap
ujung kromosom dan diregulasi oleh suatu
enzim yang disebut telomerase. Telomerase
menyebabkan pemendekan telomere setiap
proliferasi. Pada sel kanker, dapat terjadi
aktivasi berlebihan telomerase sehingga
tidak terjadi pemendekan telomere.10
Banyak gen telah dikenali mengendalikan
apoptosis sel normal dan juga sel tumor. Gen
tersebut ada yang bersifat pro-apoptosis
(BAX, BAK) dan juga anti-apoptosis (BCL2,
BCL-XL).9 Mutasi gen pengkode faktor
transkripsi di nukleus, dan mutasi cyclin serta
cyclin-dependent-kinase yang mengatur siklus
hidup sel juga dapat menyebabkan proliferasi
tidak terkendali.8 Pada sel tumor, sinyal penghambat pertumbuhan mengalami inaktivasi.
Dalam hal ini mutasi sering terjadi pada gen
Rb, p53, APC/beta-catenin.8
Untuk dapat menumbuhkan pembuluh
darah baru, sel tumor memerlukan faktor
angiogenik seperti vascular endothelial growth
CDK-220/ vol. 41 no. 9, th. 2014
factor (VEGF) yang terbentuk dari aktivasi
hypoxia-induced factor-1-α (HIF1α) serta
basic fibroblast growth factor (bFGF). HIF1α
diregulasi oleh protein von Hippel-Lindau
(VHL). Mutasi gen VHL dapat menyebabkan
timbulnya keganasan.10
Kemampuan menginvasi jaringan yang
merupakan ciri utama sel kanker memiliki
empat tahapan, yaitu peregangan antar sel,
degradasi matriks ekstraseluler, perlekatan
pada komponen matriks ekstraseluler yang
baru, dan diakhiri dengan perpindahan sel
kanker.9
Kanker Payudara
Terdapat tiga faktor yang berhubungan
dengan kanker payudara yaitu faktor
keturunan, hormonal dan lingkungan.
Akumulasi tiga faktor tersebut akan
menyebabkan mutasi berbagai gen yang
akan memicu keganasan.9
Faktor keturunan memiliki hubungan erat.
Sekitar 25% kanker payudara akibat faktor
keturunan berhubungan dengan gen autosomal breast cancer 1 (BRCA1) dan breast
cancer 2 (BRCA2). Mutasi kedua gen ini sering
menyebabkan kanker payudara.11 Gen lain
yang diturunkan hanya ditemukan pada
kurang dari 10% kasus kanker payudara;
antara lain phosphatase and tensin homolog
(PTEN), ataxia telangiectasia mutated (ATM),
dan Harvey rat sarcoma viral oncogene
homolog (HRAS1).12 Kanker payudara dengan
ER-positive memiliki prognosis lebih baik dibandingkan dengan ER-negative. Sedangkan
peningkatan ekspresi proto-onkogen human
epidermal growth factor receptor 2 (HER2/NEU)
memiliki prognosis yang buruk.9
Faktor hormonal berhubungan dengan peningkatan paparan estrogen saat siklus
menstruasi.9 Hasil metabolisme estrogen
tersebut bersifat toksik terhadap gen. Sekitar
70% kasus kanker payudara menunjukkan
peningkatan ekspresi pada reseptor estrogen
atau biasa disebut ER-positive.1
Faktor lingkungan yang ikut mempengaruhi
insidensi kanker payudara antara lain paparan
radiasi terutama pada dada, obat kontrasepsi
hormonal, diet tinggi lemak, alkohol, dan
merokok.13
Kanker Payudara Multidrug Resistant
(MDR)
Apabila terkena pajanan berulang obat antikanker, sel kanker dapat mengalami fase
multidrug resistance (MDR).3 Bentuk MDR
sering dikaitkan dengan peningkatan ekspresi
kelompok protein transport ATP-binding
cassette.14
Kurkumin
Gambaran Umum
Tanaman kunyit (Curcuma longa) adalah
tanaman herbal termasuk keluarga jahejahean. Akar merupakan bagian tanaman
Curcuma longa yang paling sering dimanfaatkan untuk pengobatan pada suku
Indian kuno, Cina, dan Hindu kuno.15
Komponen utama tanaman kunyit yang
biasa dimanfaatkan untuk pengobatan dan
berbagai keperluan lain adalah kurkumin
(~77%). Kurkumin dengan struktur (C21H20O6)
berupa bubuk kristal kuning keemasan dan
tidak larut dalam air.
Penggunaan Kurkumin pada Terapi
Kanker Payudara MDR
Sifat antikarsinogenik dan kemopreventif
kurkumin telah terbukti efektif in vitro
pada berbagai sel kanker payudara melalui
interaksinya dengan molekul-molekul yang
berhubungan dengan siklus hidup sel
seperti apoptosis, proliferasi, sifat invasi dan
metastasis dari sel kanker payudara. Kurkumin
dapat menginduksi apoptosis pada sel kanker
Gambar 1 Contoh model struktur protein transport ABC dengan 2 set domain transmembran (TMD) dan 2 domain
pengikatan nukleotida (NBD)
711
CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
payudara dengan meningkatkan ekspresi
p21 dan meningkatkan rasio perubahan
BAX menjadi BCL2.16 Kurkumin juga dapat
mencegah proliferasi sel kanker payudara
dengan mekanisme perusakan struktur
benang spindel sehingga tidak terjadi
pembelahan kromosom.17
Penelitian Shao et al18 terhadap sel kanker
payudara ER-positive maupun ER-negative
menunjukkan bahwa kurkumin efektif pada
kedua sel kanker tersebut melalui penekanan
MMP2 dan peningkatan ekspresi tissue
inhibitor of metalloproteinase (TIMP-1). Kurkumin dapat menginduksi degradasi HER2/
NEU yaitu onkogen yang sering bermutasi
pada kanker payudara dan menyebabkan
prognosis buruk.19 Kurkumin juga dapat
memodulasi ekspresi gen BRCA1 yang telah
bermutasi dan juga menginduksi apoptosis
pada sel kanker agresif yang tidak memiliki
reseptor estrogen dan progesteron.20
Kurkumin memiliki tingkat keamanan
konsumsi yang tinggi pada populasi
umum.21,22 Pemberian dipertimbangkan pada
wanita hamil, gangguan kandung kemih, dan
Curcuma longa
Rhizome
jika memiliki masalah pembekuan darah.23
Kendala utama penggunaan kurkumin
pada terapi kanker payudara MDR in vivo
adalah bioavailabilitasnya yang rendah.
Kurkumin sangat cepat dimetabolisme
dan penyerapannya dalam tubuh manusia
sangat
minimal.5
Berbagai
metode
seperti penggunaan analog dan partikel
pembawa obat telah berhasil meningkatkan bioavailabilitas kurkumin serta dapat
mencegah perkembangan dan membunuh
sel kanker payudara secara in vivo.4,24-26
Namun, metode-metode tersebut masih memiliki beberapa kekurangan seperti toksik,
kurang stabil, kurang selektif terdeposit pada
jaringan kanker, sintesisnya sulit, serta kadar
kurkumin yang dibawa rendah sehingga
kurang efisien.27-29
Gambaran Umum Human Serum Albumin
(HSA)
HSA adalah protein plasma terbanyak pada
manusia (35-50 g/L) dengan waktu paruh 19
hari. HSA terdiri dari 585 asam amino dengan
berat molekular 66.500 Da dan mengandung
17 ikatan disulfida. Berbeda dengan protein
Dried rhizome
Blend (Turmeric)
Extract in 95%
ethanol for 24
h, filter and dry
Gambar 2 Isolasi, ekstraksi, dan struktur kurkumin
pada umumnya, HSA bersifat stabil pada
variasi pH 4-9, pemanasan 60° sampai 10 jam,
serta dapat melarutkan bahan organik.7
Berat molekular HSA yang relatif rendah serta
konsentrasinya yang tinggi menyebabkan
HSA berkontribusi terhadap 75-80% tekanan
osmotik plasma manusia. Fungsi penting
lainnya adalah kemampuan mengikat berbagai ligan. Ligan-ligan tersebut mencakup
asam lemak bebas, kalsium, hormon steroid
tertentu, bilirubin, dan sebagian triptofan
plasma. Berbagai obat, termasuk sulfonamid,
penisilin G, dikumarol, dan aspirin, juga
ditranspor dalam tubuh dengan berikatan
pada HSA. Temuan ini memiliki dampak
farmakologis yang penting.6
PEMBAHASAN
Kurkumin dan Human Serum Albumin
(HSA)
Kurkumin terbukti secara in vitro dan in vivo
menekan sel kanker payudara,4,25 namun
bioavailabilitasnya rendah dalam tubuh
manusia sehingga sulit diterima sebagai
agen terapi.5
Belakangan
penggunaan
nanopartikel
untuk meningkatkan bioavailabilitas mulai
berkembang. Kelebihan nanopartikel adalah
dapat larut dalam berbagai media sehingga
dapat membawa obat yang tidak larut, menghindari imunitas tubuh sehingga mengurangi
degradasi obat. Nanopartikel juga dapat
melewati berbagai membran tubuh sehingga
efektivitas intraseluler meningkat.30
Pengobatan nanopartikel terutama dengan
bahan dasar protein memiliki keuntungan
tersendiri, antara lain dalam hal stabilitas,
non-toksik, serta kemudahan produksi. HSA
paling sering dipakai karena dapat mengikat
banyak obat, degradasinya tidak berbahaya,
tidak menstimulasi imunitas, larut air, serta
melepaskan obat dengan baik sehingga
dapat menjadi pembawa obat yang ideal.7,31
Death
Gambar 3 Efek kuratif dan kemopreventif kurkumin
712
Mekanisme pembuatan nanopartikel
albumin-kurkumin
Nanopartikel albumin dapat dibuat dengan
beberapa cara, di antaranya dengan teknik
pengeringan, emulsifikasi dan nanoparticle
albumin bound (nab).7,32-35 Namun, karena sifat
kurkumin yang hidrofobik, teknik nab yang
paling cocok untuk enkapsulasi obat. Selain
itu, teknik nab tidak menggunakan surfaktan,
CDK-220/ vol. 41 no. 9 th. 2014
CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
A
HSA
drug
C
water
Albumin
Nanoparticles
B
Potensi Nanopartikel Albumin-Kurkumin
dan Kendalanya
Penelitian
menunjukkan
nanopartikel
albumin-kurkumin memiliki daya larut air 300
kali lebih besar dibanding kurkumin biasa
dan juga terjadi peningkatan bioavailabilitas
dibanding kurkumin biasa. Setelah 1 jam,
nanopartikel HSA-kurkumin terakumulasi
pada sel tumor 14 kali lebih banyak dibanding
kurkumin biasa (Gambar 6).34
Homogenizer
Gambar 4 Pembuatan nanopartikel albumin dengan teknik nab
Nanoparticle
Gambar 5 Proses pengikatan nanopartikel albumin-kurkumin pada sel tumor
polimer, dan pelarut lain yang toksik.
partikel albumin-kurkumin akan diambil
dan mengalami degradasi. Mekanisme
pengambilan albumin melibatkan setidaknya
dua protein yaitu protein gp60 yang merupakan reseptor albumin pada endotel pembuluh
darah jaringan kanker dan secreted protein,
acidic and rich in cysteine (SPARC) yang diduga
terlibat dalam proses endositosis albumin ke
dalam sel kanker. (Gambar 5)38
Kendala aplikasi nanopartikel albuminkurkumin adalah HSA relatif mahal dan sulit
didapat karena merupakan ekstrak serum
manusia. Selain itu, ekstraksi dari serum
manusia berisiko penularan penyakit. Oleh
karena itu, peneliti sedang mengembangkan
metode isolasi recombinant human serum
albumin (rHSA) dari berbagai sumber,
seperti telur ayam, sel tanaman, dan ragi.
Pengembangan rHSA ini memungkinkan
produksi HSA dalam skala industri serta
meniadakan resiko penularan penyakit
Sel kanker menggunakan albumin sebagai
sumber asam amino. Akibatnya, nano-
Teknik nab pada dasarmya mencampurkan
obat dengan HSA ke dalam pelarut air lalu
dimasukkan ke suatu alat bertekanan tinggi
(homogenizer). Nanopartikel akan terbentuk
dengan ukuran sekitar 100-200nm (Gambar
4)7
Mekanisme selektivitas nanopartikel
albumin-kurkumin terhadap kanker
payudara MDR
Jaringan kanker memiliki permeabilitas
pembuluh darah yang lebih tinggi daripada
normal, disebut efek enhanced permeability
and retention (EPR).36 Partikel dengan diameter
<200 nm dapat secara pasif mengenali
jaringan tumor sehingga efek EPR ini meningkatkan selektifitas nanopartikel HSAkurkumin. Selain itu, aliran limfe pada jaringan
kanker kurang baik sehingga terjadi akumulasi
obat.37
CDK-220/ vol. 41 no. 9, th. 2014
Gambar 6 Perbandingan kelarutan kurkumin bebas dan kurkumin terenkapsulasi dalam HSA
713
CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
melalui darah.39-41
SIMPULAN
Teknik nab merupakan teknik pembuatan
HSA-kurkumin yang paling efektif. Nanopartikel terdeposit pada jaringan kanker
secara selektif, diperantarai efek EPR dan
protein gp60 dan SPARC. Selanjutnya, HSA
meningkatkan bioavailabilitas kurkumin serta
efektivitasnya pada sel kanker secara bermakna bila dibandingkan dengan kurkumin
bebas.
DAFTAR PUSTAKA
1.
Fauci dkk (eds). Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th ed. Mc Graw Hill. 2008.
2.
Brawley OW, Gansler T.. Global cancer statistics. CA. 2011;61(2):69-90.
3.
Katzung BG. Farmakologi Dasar dan Klinik Edisi 10. EGC. Jakarta 2007. hal 1.
4.
Anand PC, Sundaram S, Jhurani AB, Kunnumakkara B, Aggarwal B. Curcumin and Cancer: an “old-age” disease with an “age-old” solution. Cancer Lett. 2008;267:133-64.
5.
Anand P, Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB. Bioavailability of curcumin: problems and promises. MD Anderson Cancer Center. 2007;4(6):807-18.
6.
Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. Biokimia Harper edisi 25. EGC. 2003.
7.
Elzoghby AO, Samy WM, Elgindy NA. Albumin-based nanoparticles as potential controlled release drug delivery systems. J Contr Release. 2011.
8.
Kumar V,Abbas A, Fausto N. Robbin’s and Cotran’s Pathologic Basis of Disease 7th ed. Saunders. 2003.
9.
Kumar V, Abbas A, Fausto N, Mitchell R. Robbin’s Basic Pathology 8th edition. Saunders. 2010.
10. Huether SE, McCance KL. Understanding Pathophysiology 3rd ed. Mosby. Philadelphia. 2004.
11. Antoniou AC, Spurdle AB, Sinilnikova OM, Healey S, Pooley KA. Common breast cancer predisposition alleles are associated with breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.
AJHG. 2008;82 (4):937-48.
12. Jong MM, Nolte IM, Meerman GJ, van der Graaf WTA.. Genes other than BRCA1 and BRCA2 involved in breast cancer susceptibility. J Med Genet. 2002;39:225-42.
13. Dumitrescu RG, Cotarla I. Understanding breast cancer risk - where do we stand in 2005?. J. Cellular and Molecular Medicine. 2005;9:208-21.
14. Kuo M. Tien. Roles of multidrug resistance genes in breast cancer chemoresistance. Madame Curie Bioscience Database. 2004.
15. Araujo CAC, Leon LL. Biological Activities of Curcuma longa L. Mem Inst Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro. 2001;96(5): 723-728.
16. Chiu TL, Cheng SC. Curcumin inhibits proliferation and migration by increasing the Bax to Bcl-2 ratio and decreasing NF-KBp65 expression in breast cancer MDA-MB-231 cells. Int J Mol
Med. 2009;23(4):469-75.
17. Holy JM. Curcumin disrupts mitotic spindle structure and induces micronucleation in MCF-7 breast cancer cells. Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis.
2002.; 518(1):71-84.
18. Shao ZM, Shen ZZ, Liu CH, Sartippour MR. Curcumin exerts multiple suppressive effects on human breast carcinoma cells. IJC. 2001;98(2):234-40.
19. Cho JW, Lee KS, Kim CW.. Curcumin attenuates the expression of IL-1β, IL-6, and TNF-α as well as cyclin E in TNF-α-treated HaCaT cells NF-κB and MAPKs as potential upstream targets. Int J Mol
Med. 2007;19(3): 469-74.
20. Rowe DL, Ozbay T, O’Regan RM, Nahta R.. Modulation of the BRCA1 protein and induction of apoptosis in triple negative breast cancer cell lines by the polyphenolic compound curcumin.
Breast Cancer (Auckl). 2009;3:61-75.
21. Lao CD, Ruffin MT, Normolle D, dkk. Dose escalation of a curcuminoid formulation. BMC Complementary and Alternative Medicine. 2006;6:10.
22. Cheng AL, Hsu CH, Lin JK, dkk. Phase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesions. Anticancer Res. 2001;21(4B): 2895-900.
23. US. National Library of Medicine National Institutes of Health. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/natural/662.html, 2011.
24. Scandlyn MJ. Novel drug therapies for ER- basal-like breast cancer; preclinical evaluation in a xenograft model. University of Otago. 2011.
25. Goel A, Kunnumakkara AB, Aggarwal BB. Curcumin as ‘‘curecumin’’: from kitchen to clinic. Biochempharm. 2008;75:787-809.
26. XuW, Yiqing W, Zhuo C,. Dong MS. Advances of Cancer Therapy by Nanotechnology. Cancer Res Treat. 2009;41(1):1-11.
27. Tang H, Murphy CJ, Zhang B, dkk. Curcumin polymers as anticancer conjugates. Biomaterials. 2010;31:7139-49.
28. Chilkoti A, Dreher MR,. Meyer DE, Raucher D. Targeted drug delivery by thermally responsive polymers. Advanced Drug Delivery Reviews. 2002;54:613-30.
29. Tiyaboonchai W. Chitosan nanoparticles : a promising system for drug delivery. NU J. 2003;11(3):51-66.
30. Ravichandran R. Nanotechnology-based drug delivery systems. Nanobiotechnol. 2009;5:17-33.
31. Fasano M, Curry S, Terreno E, dkk. The extraordinary ligand binding properties of human serum albumin. IUBMB. 2005;57(12):787-96.
32. Langer K, Balthasar S, Vogel V, Dinauer N, von Briesen H, Schubert D. Optimization of the preparation process for human serum albumin (HSA) nanoparticles. Internat. J. Pharmaceutics.
2003;257:169-80.
33. Steinhauser IM, Langer K, Strebhardt KM, Spankuch B. Effect of trastuzumab-modified antisense oligonucleotide-loaded human serum albumin nanoparticles prepared by heat
denaturation. Biomaterials. 2008;29(29):4022-8.
34. Kim TH, Jiang HH, Youn YS, dkk. Preparation and characterization of water-soluble albumin-bound curcumin nanoparticles with improved antitumor activity. Internat. J. Pharmaceutics.
2011;403:285-91.
35. Kratz F. Albumin as a drug carrier: design of prodrugs, drug conjugates and nanoparticles. J Contr Release. 2008;132:171-83.
36. Fang J, Nakamura H, Maeda H. The EPR effect: unique features of tumor blood vessels for drug delivery, factors involved, and limitations and augmentation of the effect. Advanced Drug
Reviews. 2010;63:136-51.
37. Peer D, Karp JM, Hong S, Farokhzad OM, Margalit R, Langer R. Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy. Nature Nanotechnology. 2007;2.
38. Frei E. Albumin binding ligands and albumin conjugate uptake by cancer cells. Diabetology & Metabolic Syndrome. 2011;3:11.
39. Cao L. Protein separation with ion-exchange membrane chromatography. Worcester Polytechnic Institute. 2005.
40. Mavituna AM. Production of recombinant Human Serum Albumin in transgenic plants and plant cells. Von der Fakultät für Mathematik, Informatik und Naturwissenschaften. 2005.
41. Zhang W. Microbubble fermentation of recombinant pichia pastoris for human serum albumin production. Faculty of the Virginia Polytechnic Institute and State University. 2003.
714
CDK-220/ vol. 41 no. 9 th. 2014