Abstract statistic kanker oleh Surveillance

MikroRNA-21 dan Perannya pada Kanker Payudara
Nikki Aldi Massardilo Kusmardi2
l
Peserta Kekhususan Onkologi, Program Studi Biomedik, Program Pascasarjana Fakultas Kedokteran
[Jnivers itas Indones ia, Jakarta,
2Departemen
(Jniversitas
Patologi Anatomik, Fakultas Kedokteran
Indonesia, Jakarta
c
Abstract
Breast cancer can be affected by three factors, which ore genetic chonges, hormonal changes
and variable environments. One of the factors that can lead to genetic influences are miKNAs.
MiRNA is a type of RNA that do not code for proteins and has a major role as a regulator of
gene expression. In cancer, miRNAs have a role qs q tumor suppressor or as an oncogene.
MiRI\rA-2I is the most common Qpe of miKI'{As associated with breast cancer. In breast cancer,
miRNA-2L functions os an oncogene. A higher miKNA-2L expression levels in patients with
breast cancer is associated with advanced clinical stage, high metastasis rate and a low 5-year
survival rate. A high miRNA-21 expression will increise thi proliferation of breast cqncer cells
and inhibits apoptosis via the PTEN pathway. PTEN pathway inhibited by miRNA-2L will
induce inJlammation, epithelial mesenchymal transition, and the formation of cancer stem cells.
MiRI\tA-2I could also affect breost cqncer metastasis through the regulation of tissue inhibitor
of metalloproteinase 3 (TIMP3). In cancer therapy, miKI{A-21 might influence the ffictiveness
of radiation therapy and chemotherapy with Doxorubicin. Based on these things, it can be
concluded that miRNA-21 plays an important role in breast concer and studies on miKNA-21
and its association with breast cancer need to be done more.
Keywords: miRNA
- miRNA-2L -
breast cilncer
Abstrak
Kanker payudara dapat dipengaruhi oleh tigahal, yaitu perubahan genetik, perubahan hormonal
dan variabel linkungan. Salah satu faktor yang dapat menyebabkan pengaruh genetik adalah
miRNA. MiRNA merupakan salah satu jenis RNA yalg tidak mengkode protein dan memiliki
peran utama sebagai regulator ekspresi gen. Pada kanker, miRNA dapat berrperan sebagai
supresor tumor maupun sebagai onkogen. MiRNA-21 merupakan jenis miRNA yang paling
umum diasosiasikan dengan kanker payudara. Pada kanker paytdara, MiRNA-21 berfungsi
sebagai onkogen. Ekspresi miRNA-2I yang tinggi pada pasien kanker payudara diasosiasikan
dengan stadium klinis lanjut, tingkat metastasis tinggi dan tingkat 5 ,year survival rate yang
rendah. MiRNA-21 yang tinggi akan meningkatkan proliferasi sel kanker paytdara dan
menghambat apoptosis melalui jalur PTEN. Jalur PTEN yang dihambat oleh miRNA-21 akan
menginduksi inflamast, epithelial mesenchymal transition, dan pembentukan sel punca kanker.
MiRNA-21 juga bisa mempengaruhi metastasis kanker payudara melalui regulasi tissue
inhibitor of metalloproteinase 3 (TIMP3). Pada terapi kanker, miRNA-21 dapat mempengaruhi
efektifitas terapi radiasi maupun kemoterapi dengan doxorubisin. Berdasarkan hal-hal tersebut,
maka dapat disimpulkan bahwa miRNA-2l berperan penting dalam kanker payudara dan
penelitian-penelitian mengenai miRNA-21 dan hubun gannya dengan kanker payudara perlu
lebih banyak dilakukan.
Kata kunci: miRNA
- miRNA-Zl - kanker
payudara
PENDAHULUAN
Kanker merupakan l0o/o penyebab kematian
global. Setiap tahunnya diperkirakan terdapat
9 juta kasus baru dan di negara maju dan
12
menduduki peringkat kedua sebagai penyebab
kematian manusia. Berdasarkan review
statistic kanker oleh
Surveillance,
Epidemiology, and End Result (SEER) dari
tahun 2006-20101, salah satu insiden kanker
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDIGINUS ' Vol. 4 No. 6 Februari2014
- Mei 2014
terbesar adalah kanker payudara dengan 12,5
juta pasien dengan sebagian besar pasien
tersebut adalah wanita. Di Indonesia,
berdasarkan data yang didapatkan dari Rumah
Sakit Kanker Dharmais', dari seluruh pasien
keganasan kanker, sebanyak 26,820A pasien
Penemuan
MiRllA
MiRNA merupakan jenis non-coding RNA
(molekul RNA fungsional yang tidak
adalah pasien kanker payudara. Bila
ditranslasi menjadi protein) berukuran kecil
digolongkan untuk keganasan kanker yang
paling banyak ditemui pada wanita, maka
keganasan kanker payudara mencakup sebesar
4t,61yo dari seluruh insiden keganasan kanker
pada wanita.
yang berfungsi untuk meregulasi ekspresi gen
Kanker payudara memiliki berbagai faktor
risiko. Faktor risiko yang umum diketahui
adalah profil waktu menstruasi dan
menopause, nulipariti, ob_esitas dan mutasi gen
t dan BRCA-2.3'4'5 Penelitian-penelitian
terbaru, namun, menunjukkan bahwa kanker
BRCA-
payudara juga dapat dipengaruhi oleh
mikroRNA (miRNA). MiRNA merupakan
salah satu jenis RNA berukuran kecil yang
tidak mengkode protein dan memiliki fungsi
utama untuk meregulasi ekspresi suatu gen.
Salah satu jenis miRNA yang berpengaruh
terhadap kanker payudara adalah miRNA-
target pada tingkat post-transkripsi. MiRNA
kali ditemukan pada Caenorhabditis
Viktor Ambros pada tahun 1993.
oleh
elegans
Pada waktu yang sama, Gary Ruvkun jrrga
menjadi yang pertama kali menemukan gen
target dari miRNA. Kedua penemuan ini
menjadi dasar mengenai mekanisme baru
dalam regulasi post-transkripsi gen. MiRNA
pertama
melakukan regulasi post-transkripsi gen
dengan cara berikatan dengan bagran
untranslated region (UTR) dari messengerRNA (mRNA) yang ditargetkan. Hal tersebut
menyebabkan mRNA yang ditargetkan
tertekan translasinya. Mekanisme regulasi
tersebut pertama kali ditemukan pada C.
elegans untuk mengontrol perkembangannya,
dimana fungsi tersebut dilakukan oleh miRNA
lin-4 dan let-7.
Penelitian-penelitian
21.6'7
selanjutnya telah memberikan kemajuan
Tujuan dari makalah
terhadap penemuan miRNA-miRNA baru pada
hewan, tumbuhan dan virus dan ditemukan
ini
adalah untuk
miRNA-2l pada
kanker payqdara. MiRNA-21 pada pasien
membahas mengenai peran
juga bahwa peran regulasi miRNA juga
kanker payudara diketahui berkorelasi dengan
terdapat untuk diferensiasi sel; proliferasi dan
apoptosis; tumorigenesis; dan interaksi inang-
sifat biopatologis kanker payudara
patogen.
yang
spesifik. Sifat biopatologis yang berkorelasi
dengan peningkatan miRNA-21 adalah
stadium kanker yang lebih tinggi, metastasis
ke kelenjar getah bening, dan tingkat daya
hidup pasien yang rendah. Hal tersebut
menunjukkan miRNA-2L dapat menjadi salah
satu penanda molekular, yang berpengaruh
terhadap pertumbuhan dan keganasan kanker
payudara.
Nata Pratama Hardjo Lugito
(ffi)
Faculty of Medicine Universitas Pelita
Harapan
Jl. Boulevard Jend.Sudirman, Lippo Karawaci, Tangerang,
Indonesia. Tel: +62-21-54210130; Fax: +62-21-54210133;
Email : [email protected]
U
MIKRO-RNA (miRNA)
NIVERSITAS PELITA HARAPAN
Biogenesis MiRNIA
Pembentukan
miRNA diawali dengan
pentranskrispsian gen miRNA oleh RNA
polimerase II. Hasil transkripsi oleh RNA
polimerase II akan menjadi tahap awal bentuk
miRNA yang disebut miRNA primer (primiRNA). Enzim RNase Drosha dan protein
diGeorge critical region 8 (DGCRS) kemudian
memproses pri-miRNA menjadi struktur
lengkung jepit rambut (hairpin loops) dengan
panjang 70-100 nukleotida, yang disebut premiRNA. Pre-miRNA selanjutnya diekspor ke
sitoplasma oleh protein membran inti
Exportin-5. Pada akhirnya, di sitoplasma premiRNA akan diproses oleh RNase Dicer untuk
menjadi miRNA matang.
13
MikroRNA-21
lalrpn
f:rd-frg ll
"-*- 1
I
It\uw $rurhs
lt
f . 4*.*-*-st
I
*
.
l
.rlc
lr'il
1'
l*\sr* lllrsr
W+W
ru$(
]
ItrH\,'\
|
*lE*$tryg- I
Gambar 1. Bagan biogenesis miRNA.
Mekanisme Kerja MiRNA
MiRNA akan bekerja saat berinteraksi dengan
RNA induced silencing complex (RISC), yaitu
kompleks protein yang melokalisasi miRNA
untuk menuju ke mRNA target. Spesifitas
suatu miRNA bergantung dari bagian yang
dinamakan seed region (SR). SR, yang terdiri
14
dari 2-8 nukleotida, harus berikatan
secara
berdekatan dengan sekuens komplemen yang
sesuai pada mRNA target. Situs pengikatan
untuk SR miRNA terdapat di bagian 3' UTR
dari mRNA. MiRNA memberikan efek berupa
degradasr atau menekan translasi dari mRNA
target bergantung pada tingkat kecocokan
miRNA dengan target mRNAnya.
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS ' Vol. 4 No. 6 Februari2014
.G€
l-,,
f
tu
€
iJl}
\-*
f
f
t,,
t-J}
€
- Mei 2014
?
1-,
1
*
ffi r*us*-,{
tt
['
fitr @Q#-*p
fii
t
*l
EL
t
*
H^#*H't$h-rrR$,rtr
Jvv
*n*\
\
t'au^r
r.. .g{fr*
f-.-rJc+'tiu....
r.,,,..r,, .{..,,r .a
LJ
*W:-,
El*
&
q3
S'UTR
:
:!rr
bo'nci,q_
\=-
3'LlTft
'*.8-
€
rtti$t
rr:ftttj&
/ "/
!+-\{,.r!-..
miRlrnH}*A hybrid
Ssmd $sq$&nffi
Jhlt&&A&
tt
Y
rnRNA txrget aite
B
Tra
nsl*t
iqvn in
itistifin
rnfttlF,
statrllity
Ftihc":+*rrral
suL:urtrls
Gambar 2. Mekanisme kerja miRNA.
MiRNA menekan translasi dengan mekanisme
yang berbeda berdasarkan interaksi antara
bagian
5' dan bagian 3' dari mRNA.
Penekanan translasi mRNA, melibatkan
cytoplasmic mfuNA-processing bodies (P
bodies). P bodies (Gambar 6) berperan dalam
penekanan mRNA karena target mRNA dan
komponen RISC terkolokalisasi pada bagran
sel tersebut. P bodies merupakan tempat
berbagai protein yang mengontrol
kompleks messenger ribonucleoprotein
(mRNP). Kompleks mRNP terdiri dari mRNA
dan protein repressor, dan tidak memiliki
faktor inisiasi translasi. Hal tersebut
menyebabkan lokalisasi target mRNA menuju
P bodies, dan pembentukan formasi kompleks
mRNP akan menginhibisi translasi. Degradasi
mRNA dapatjrrga terjadi bila sekuens miRNA
(sekuens SR dan non SR) berkompelemen
sempurna dengan sisa bagian 3' UTR dari
mRNA. Mekanisme degradasi tersebut
melibatkan deadenilasi, decapping, dan
pemotongan eksonukleolitik dari target
mRNA, namun mekanisme tepatnya masih
belum diketahui.
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
15
MikroRNA-21
3
,ffi.E:
r:*emffi"
wSFCg.
,tr#i
'ffi'
*fb*xomec
Gambar 3. MiRNA dan P bodies
PERAN MIRNA PADA KANKER
tumorigenesis payudara. MiRNA, dengan
demikian dapat berperan dalam kanker, bila
Pengetahuan mengenai peran miRNA pada
kanker bermula dari studi kromosom l3ql4,
yang abnormalitasnya berhubungan dengan
lebih dari 50o/o kasus Chronic Lympthomatic
Leukimia (CLL). Berbagai penelitian menilai
bahwa supresor tumor berperan
dalam
patogenesis tumor pada CLL, namun tidak
ditemukan adanya gen pengkode protein yang
berperan. Penelitian lain menemukan bahwa
miRNA l5a dan miRNA 16-1 pada daerah
tumor CLL terdegradasi atat
menurun
ekspresinya pada 68% kasus CLL. Penelitian
miRNA 75a dan miRNA 16-l
terdegradasi maupun
teroverkespresi
tergantung dari fungsi miRNA tersebut pada
gen target.
Peran MiRNA sebagai Supresor Tumor
Peran miRNA sebagai supresor tumor diteliti
pada miRNA let-7, yang berfungsi untuk
menghambat proliferasi dan memicu
diferensiasi sel. Observasi awal yang
dilakukan menunjukkan bahwa sel mutan let-7
selanjutnya,
gagal keluar dari siklus sel sehingga sel
menemukan bahwa miRNA-miRNA tersebut
berperan dalam menginduksi apoptosis dengan
mensupresi gen anti-apoptosis BCL-2. Hal
tersebut tidak mengalami diferensiasi terminal
melainkan melakukan pembelahan. Studi
tersebut menghasilkan hipotesis dimana
hilangnya let-7 dapat menginduksi proliferasi
atau penurunan diferensiasi. Penelitian
tersebut menunjukkan bahwa delesi dari
miRNA-miRNA tersebut akan meningkatkan
ekspresi BCL-2 yang selanjutnya akan
mempromosikan ketahanan hidup sel dan
tumorigenesis. Pengetahuan
ini
mendasari
penelitian-penelitian korelasi miRNA dengan
kanker selanjutnya, dimana salah
satu
penelitian miRNA, yaitu penelitian miRNA-2l
Pada kanker payudara, menunjukkan korelasi
antara overekspresi miRNA-21
16
dengan
selanjutnya menunjukkan bahwa gen let-7
merupakan salah satu gen yang terdelesi pada
sampel kanker paru dan gen let-7 yang
teroverekspresi jrga
menginhibisi
pertumbuhan galur sel kanker paru in vitro.
Penelitian mengenai protein RAS, yang umum
termutasi pada kanker, menunjukkan bahwa
protein RAS memiliki situs ikatan
dengan
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS ' Vol. 4 No. 6 Februari2014
- Mei 2014
family let-7. Overekspresi let-7 pada HepG-2
menyebabkan penurunan protein RAS,
sedangkan inhibisi let-7 menyebabkan
akumulasi protein RAS. Profil gen pada tumor
paru menunjukkan penurunan ekspresi let-7
yang berkorelasi dengan peningkatan protein
RAS. Studi mengenai let-7 serta hubungannya
dengan protein RAS menunjukkan adanya
mekanisme yang dilakukan oleh miRNA untuk
berfungsi sebagai tumor supresor.
Peran MiRNA sebagai Onkogen
Peran miRNA sebagai onkogen pertama kali
diteliti pada miRNA-155, yang diproses dari
RNA non-kode B-Cell Integration Cluster
Sebelum penemuan miRNA, diketahui bahwa
ko-ekspresi bagian ekson akhir dari RNA BIC
dan gen c-myc meningkatkan insiden leukemia
pada model limfoma ayam yang terinduksi
virus. Hasil tersebut menunjukkan bahwa BIC
berkooperasi dengan c-myc dalam
limfomagenesis, serta terdapat bukti yang
menunjukkan bahwa daerah tak tertranslasi
dari RNA dapat menginfluensi onkogenesis.
Setelah adanya penemuan miRNA, diketahui
bahwa bagian ekson akhir pada RNA BIC
merupakan bagian yang diproses untuk
menjadi miRNA-155. Penelitian-penelitian
selanjutnya menunjukkan bahwa adanya
overekspresi miRNA-155 pada sampel
limfoma Hodgins dan galur selnya serta pada
sampel limfoma Burkitt.
Hal
tersebut
(BIC). BIC diidentifikasi sebagai situs
integrasi untuk limfomagenesis yang
menunjukkan bahwa terdapat jenis miRNA
terinduksr avian leucosis virus (ALV).
tumorigenesis.
yang berfungsi sebagai onkogen
pada
['um*ur supprr]$ll1,il
ffn*mgenic
MiHhiAm
h,tiH]-JA*
TJ:INMISIm-L
I
I
ffRr
'l rarrslatior:at inhi
trrrnor suFlpretss{.}r
:
V \.
,l
fi*nE
gn:le*t*d *ne* geme
translati*sr
hiti*n
"\
H.ene
TTTTTN:]TITI
"4.u
\1
Tum*mn
f*rmsti*n
U*# Angi *gc***f
Inv*si*nf trell den{{
trlrr:
t
i lbrmo
$
Gambar 4.Baganperan miRNA pada kanker
MIRNA.2l PADA KANKER PAYUDARA
kelenjar. Tumor pada mulanya menjalar dalam
ke sekitarnya, ke anterior mengenai kulit,
posterior ke otot pektoralis hingga dinding
toraks. Metastasis kanker payudara dapat
terjadi ke kelenjar getah bening aksilar dan
jrrgu melalui saluran limfatik hingga invasi ke
pembuluh darah dan menyebar ke Poil, tulang,
duktus, lalu menginvasi dinding ductus dan
hati, pleura dan adrenal.
Kanker Payudara
Kanker payudara merupakan kanker yang
sebagian besar timbul dari epitel duktus
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
17
MikroRNA-21
Kanker payudara umunmya dapat dideteksi
dari benjolan di salah satu payldaranya.
Kejadian paling umum adalah benjolan di atas
perbedaan letak geografi snya.
quadran luar payudara. Puting yangkemerahan
seperti terkikis, juga dapat menjadi tanda
adanya kanker payudara. Ciri lainnya adalah
Peran miRNA-2t pad,a Kanker Payudara
bervariasi, yang didasari oleh perbedaan
homogenitas status genetiknya maupun
keluarnya darah dari puting atau keluarnya
cakan dari puting yang tidak disebabkan
laktasi atau kehamilan dan perubahan ukuran
dari salah satu bagianpayudara.
MiRNA-21 merupakan salah satu jenis
miRNA yang umum diasosiasikan dengan
berbagai jenis kanker. Penelitian-penelitian
Penyebab kanker payudara belum dapat
sepenuhnya dimengerti, namun ttga hal
menunjukkan bahwa tingkat ekspresi miRNA2l meningkat pada kanker payudara, kanker
peil, kanker lambung, kanker kolorektal,
berpengaruh
penting dalam
proses
karsinoma hepatoselular, kanker pankreas, dan
karsinogenesis payudara, yaitu perubahan
genetik; pengaruh hormonal; dan variabel
lingkungan. Perubahan genetik yang
berpengaruh dalam karsinogenesis payudara
adalah perubahan genetik berupa mutasi pada
gen tumor supresot atau proto onkogen, seperti
mutasi yang menyebabkan overekspresi pada
karsinoma ovarium. MiRNA-21 pada
penelitian-penelitian tersebut berfungsi
sebagai onkogen dan meregulasi
proses
seluler, seperti proliferasi.r /'I8'Ie Penelitian Li-
Xu Yan et al menunjukkan adanya kenaikan
ekspresi miRNA-2 | pada 79,170 dari 24
kasus kanker payudara stadium III yang
gen Her-2/Neu atau gen Ras dan Myc.
Pengaruh hormonal, berupa kelebihan estrogen
Lingkungan
berpengaruh karena ditemukan kasus-kasus
ditangani; dari 64 kasus kanker paytdara yang
bermetastasis ke kelenjar getah bening,
60,810 memiliki ekspresi miRNA-2l yang
tinggi; sedangkan dari 113 pasien kanker
payudara yang diobservasi status 5 years
survival rate, didapatkan bahwa pasien yafig
memiliki miRNA-21 yang tinggi memiliki
suryival rate 23,460 . Hasil tersebut
menunjukkan bahwa pada kanker paytdara
overekspresi miRNA-21 berasosiasi dengan
stadium klinis lanjut, metastasis kelenjar getah
bening dan prognosis pasien yang buruk
kanker payudara yang prevalensinya
(Gambar 5).
atau ketidakseimbangan hormonal, juga
memilliki peran dalam karsinogenesis
payudara. Faktor-faktor risiko seperti, jangka
waktu masa reproduksi, nulipariti, atan
melahirkan pertama kali pada umur tingkat
akhir merupakan hal yang disebabkan oleh
ketidakseimbangan hormonal. Pengaruh ketiga
yang pada karsinogenisi payudara ada\ah
pengaruh lingkungan.
:. Re{ali*nshigr [:a{wp*n mrl{-}i uxpl;ssr*rn lansl antl
clrnrctr;utholoprc p*r*mcler: nl l](
TABLE
k'adchA*
I
ll{ r*srs
h{,gh
Lnr:r
P'
k4$
c4S
:&
5:
,t,
::
J:
il.[$l
I
J$
*I
I:
-{..,}
it$
J4
:t:
I t!
.+i
"{ry
{:4
I {i
4:
.}$
lJ
"i$
5;
.l
I
3t]
13
:tIl
6:;
lr,
].}
l*
jl
.46* {yx*rs)
Nn.
$[
f[
,.ll
Lymplr
n*d* statur
,\4*{ast*ris
N{} n'M$as{;}$,$
k*l slat'ur
S*gal ir*'*:
frm*ir'*
F'lt
or
tr trriR.ll
b
[t
rrprcs+ior fi mRa]l [oU ergr.rrion
E06t
.l&
t$
il.tf,5
.t{r
{finical xage
!"
,
l@
3loi
d4i.
fi_{XX:
5
:
!
0_ffi}7
fi"{l:i
l
*ta[us
Nagttirrfl
Frm*rivtl
il.;t:; I
Gambar 5. MiRNA-2Lberasosiasi dengan stadium klinis lanjut, metastasis dan prognosis buruk.
18
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS . Vol. 4 No. 6 Februari 2014 - Mei 2014
et al, tidak
ditemukan adanya hubungan antara miRNA2l dengan status estrogen dan progesteron
reseptor pada kanker paytdara.' Penelitian
oleh Petrovic et al pada pasien di Serbia,
namun, menunjukkan adanya asosiasi antata
tingkat ekspresi miRNA-21 yang tinggi di
kanker payudara invasif dengan status positif
reseptor estrogen dan progesteron. MiRNA-21
dideteksi lebih tinggi pada pasien dengan
Pada penelitian Li-Xu Yan
status estrogen reseptor positif dibandingkan
pasien dengan status estrogen reseptor negatif.
Saat dibandingkan antara pasien dengan status
estrogen reseptor positif dan progesteron
positif dengan status estrogen reseptor positif
dan status progesteron negatif, terlihat adanya
perbedaan signifikan. Hasil penelitian
Petrovic, menunjukkan bahwa miRNA-21
dapat berpotensi untuk biomarker estrogen
reseptor pada kanker payudara (Gambar 6).
A
{{t8
.:
=*E
E4
]f,0
;.;
:-E
ffi
li
il
+.: =
i!
'10!
I
],lt rtEtrx
C
;
rm0
!Eloo
-3
iSon
IE
S!
f.I too
:.;
t,
r{
,in
808
=E
?:m,e
*ii
5i
.u.ail
4,.il
f
*JfH. r:x.{plr-
t}lr+fl]+
E*erplnr rla*ur
Gambar 6. MiRNA-21 berpotensi menjadi biomarker estrogen positif kanker payudara.
Penelitian tentang hubungan tingkat ekspresi
miRNA-21 dengan pasien triple negative
breast concer (TNBC) juga telah dilakukan
oleh Dong et al. Pasien kategori TNBC
merupakan pasien yang tidak mengekspresikan
reseptor hormon (Her-, ER-, PR-). Prognosis
pasien-pasien TNBC buruk karena kankernya
memiliki tingkat metastasis yang tinggi
dan
kurang sensitif terhadap terapt endokrin. Saat
dikomparasi dengan pasien non TNBC
(estrogen positif), diketahui bahwa ekspresi
miRNA-2l lebih tinggi dibandingkan dengan
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
pasien TNBC. Hasil tersebut sesuai dengan
penelitian Petrovic et al, dimana memberikan
hasil berupa miRNA-21 paling tinggi
terdeteksi pada pasien dengan status estrogen
positif. Penelitian Dong et al juga menguji
ukuran tumor, stadium klinis dan metastasis
dan diasosiasikan dengan tingkat ekspresi
miRNA-21 . Hasil yang didapat adalah pada
pasien kanker TNBC, miRNA-21 meningkat
seiring peningkatan ukuran tumor, metastasis
kanker dan stadium klinis lanjut (Gambar 7).
19
MikroRNA-21
Tehle
I fu:rl,utirxr
ed sriR-3 I rlpncs$ilon anrJ clln ico,patholtgr,:rl
vuriln:l"s im Tbl&C
C
[lr*irfipalhc:[ngi
*rl
lkatums
p r*lue
miR-31
Hrph'
-4.ge i;renn*i
S.5q*
!.*
!1
>$ti
:rl
if:
Premr*rrtr;xrusal
is
:rt
pffiitnlerxrFsus&l
I {:l
r4
*-ts{lri
h{mrr:pxrux
Tunma:
silr
{crn}
trt
ICI
l
T:
!3
ii
T3
?
It
_5
ie
,T4
.4"sil l,ary
*y-p|, nrxlt
1!
!fi
P*rsrnte
rl
:"!
!:
l7
tt
ilt
7
. Tabel korelasi
*-{"}t5?
gr*dr
t/ilt
Gambar
(:1-$! 15
r$eta,r{a!ii:s
h*g;rtit'e
Kistu$mgicxl
*-1*)$?
*-i*12{
miRNA-2l dengan patologiklinis pasien TNBC.
MiRNA-21 pada galur sel TNBC
bertransfoffnasi menjadi sel kanker.2z Dengan
menargetkan PTEI{, miRNA-ZL jluga berperan
pada gen phosphatase and tensin homolog
(PTEN. PTEN merupakan salah satu protein
pro apoptotik dan telah diketahui miRNA-2l
menargetkan gen PTEI{ pada kanker
hepatoseluler. Pada kanker payudara, gen
PTEN juga menjadi target dari miRNA-21
dengan cara berikatan dengan bagian 3' UTR
dari gen PTEI{ sehingga proses apoptosis
terhambat.2r Penelitian oleh Ilioupoulos et al
j.rgu menunjukkan bahwa dengan menargetkan
PTEI{, miRNA-2l akan menginduksi protein
dalam proses pembentukan EpithelialMesenchymal Transition (EMT), yang
memberikan kemampuan sel kanker untuk
bermetastasis, dan sel punca kanker (CSC).
Hal tersebut disebabkan PTEN meregulasi
jalur PI3K protein kinase B (AKT) dan jalur
extracellular signal regulated kinase ll2 (ERK
ll2) yang berperan dalam pembentukan
karakteristik EMT dan CSC sehingga bila
miRNA-2l menghambat ekspresi PTEN, maka
jalur AKT dan ERK akan tidak terkendali dan
dalam
inflamasi, sehingga membantu sel norrnal
menyebabkan terbentukny a karakteristik EMT
dan CSC pada sel.
dapat
menghambat apoptosis dengan menargetkan
NF-KB, protein yang berperan
r=l
g:;i
iqLntil
6frjt4
tl-A6tin
"#iio, -f,.=
E
F
o.r
GA
""". ".""*
p*AKT
AKY
p*EFtK
ERK
!r
E::
*li
[- r;;,r
:;il
lili A .* liil ft
: I
*
*
ffi
ee&ru&eGlMrc
.fts**s
""'*
d.,#*
"-f.
Gambar 8. Peran miRNA-21 pada PTEN, EMT, CSC.
20
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS ' Vol. 4 No. 6 Februari 2014
- Mei 2014
miRNA-21
T
,]
,{
p-AKT
I
PTEN
";
p-ERK
'
E
I
i
*]!'-
w
!
t
I
Karakteristik EMT dan
:
t
CSC
Gambar 9. Jalur sinyal miRNA-21 dalam meregulasi PTEIV.
Penelitian Song et al menunjukkan bahwa
dengan mematikan gen miRNA-2l, terjadi
peningkatan ekspresi protein TIMP-3.'"
Penelitian Li et al menambahkan bahwa
miRNA-2l meregulasi TIMP3 secara negatif
Salah satu cara miRNA-2l berperan dalam
invasi kanker adalah dalam meregulasi gen
tissue inhibitor metalloproteinase-3 (TIMP3),
yang mengkode protein TIMP. Matriks
metalloproteinase (MMP) merupakan enzim
yang berperan dalam meremodel organisasi
sel. TIMP dalam hal ini berperan untuk
menyeimbangkan MMP sehingga hal tersebut
pada tahap translasi. Hasil-hasil tersebut
menunjukkan bahwa miRNA-21 daPat
berperan dalam metastasis kanker melalui
berdampak terhadap metastasis kanker.
regulasi gen TIMP
Exmffitrcd
?
!
A
$r
.,.&
g$
.
r
,t!
,l
3
I;.ct
-"r:l.:ffi t
.L
d$
F
L
x
B
!;l"i
r*
*
.A
3
H
F
x3"rl
L
B
.!f
E
?
,t
frrH
la
Y
t-
G
!"
3:
t:
I
F
T
?
b
,-#
x
!r:..#'{-;
Gambar 10. MiRN A-21yangtinggi mempengaruhi ekspresi TIMP325
Peran miRNA-2l juga terdapat dalam terapi
kanker payudara. Penelitian Anastasov et al
menunjukkan bahwa galur sel kanker yang
mengekspresikan
miRNA-2l yang tinggi bila
diberikan radioterapi, tingkat proliferasi selnya
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
lebih tinggi dibandingkan dengan galur sql
kanker yatg diberikan anti-miRN A-21.'"
Penelitian Wang et al juga menambahkan
bahwa miRNA-2l dapat berperan dalam
kemoresistensi dengan obat doxorubisin.
21
MikroRNA-21
Padas galur sel kanker yang kemoresisten,
didapatkan bahwa ekspresi miRNA-21
meningkat dibandingkan dengan galur sel
kanker yang tidak kemoresisten doxorubisin.
Penelitian tersebut juga menunjukkan bahwa
bila diberikan anti-miRN A-21, maka tingkat
B -r,l
l
eobrtri$tri* ilrTT {}BSTI} &sssy
apoptosis galur sel kanker yang kemoresisten
terhadap doxorubisin akan
dapat menjadi target untuk meningkatkan
efektifitas terapi kanker payudara.
irr tr{t?B del}B
B,r,
ta
S
e
i
r lji
'#!
t 1.6:
* flrjl
r:r
c rot"
f,sl
s
s
.E
tlL
=
meningkat.
Berdasarkan penelitian tersebut, miRNA-2l
n!,(';'"r.il)tt
f^
J'"*0**--1
Ii {r,6i
b'l
E
;l
t"+l
!t
*
$--
€
U
U:l
n:i
I
Til7tr
fsfilrBl
C
J.
rta
,
+EY
+mriBll
n-gl-
+aafi*rniR.2l
*sisrinistrk t|TT #UST'[] A*aey in !r!tE*-f,{g*9fi"t
Eslts
A15
r{0 i
itl
}Y
i
E'.
xE
l(l
E
's
fl
ei:mttrl inhil:itor
Gambar
11
. Peran
miRNA-21 dalam keberhasilan terapi kanker
PENUTUP
untuk mengetahui pasien kanker
Kanker merupakan penyakit multifaktorial.
Berdasarkan penelitian-penelitian yang ada,
diketahui bahwa miRNA-2L berperan sebagai
onkogen pada kanker payudara. MiRNA-21
jr'rgu diketahui meningkatkan proliferasi dan
menghambat apoptosis pada pasien TNBC.
Pada kanker payudara, salah satu faktor yang
dapat berperan dalam perkemb angannya
adalah gen miRNA. MiRNA-21 merupakan
jenis miRNA yang paling banyak
diasosiasikan dengan kanker payudara. Pasien
kanker payudara yang mengekspresikan
MiRNA 2l yang tinggi diasosiasikan dengan
tingginya tingkat metastasis, stadium klinis
lanjut, dan 5 years survival rate yang buruk.
MiRNA-21 juga dapat menjadi biomarker
payudara
yarrg memiliki status estrogen reseptor positif.
Penelitian Song et al dan Li et al jrgu
menunjukkan bahwa miRNA-21 berperan
penting dalam metastasis kanker melalui
regulasi TIMP3. Oleh karena itu, miRNA-2L
merupakan salah satu faktor penting dalam
keganasan kanker payudara.
Daftar Pustaka
1.
2.
Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER).2010. Cancer Statistics Review 1975-2010:
US Surveillance Epidemiology and End Result. USA: 109 hlm.
Sinuraya,E.Z.2012. Registrasi kanker berbasis rumah sakit di RSKD 2003-2007. RS Kanker
Dharmais: 104 hlm.
22
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDIGINUS . Vol. 4 No. 6 Februari2014
3.
-
Mei 2014
Clamp, A., S. Danson, M. Clemons. 2003. Hormonal and genetic risk factor for breast cancer.
Surg J R Coll Surg Edinb Irel (1) 1:23-31.
4.
Wen Li & L. Xu: Menopausal status modifies breast cancer risk associated with ESR1 PvuII and
XbaI Polymorphism in Asian women: a huge review and meta-analysis. Asian Pac J Cancer Prev
(10) 13:51Os-s111.
5.
Opdahl, S., M.D.K. Alsaker, I. Janszky, P.R. Romundstad,L.J. Vatten. 2011. Join effect of
nulliparity and other breast cancer risk factors. Brit J Can I05:731-736.
6.
Appasani, K. 2008. MicroRNAs From Basic Science to Disease Biology. Cambridge University
Press. UK: xxviii + 550 hlm.
.
Yan, L. X., X.F.Huang, Q. Shao, M.Y. Huang, L. Deng, Q.L. Wu, Y.X. Zeng, J.Y. Shao. 2008.
MicroRNA miR-21 overexpression in human breast cancer is associated with advanced clinical
stage, lymph node metastasis and patient poor prognosis. RNA 24:2348-2360.
7
8.
Cai,Y., X. Yu, S. Hu, J. Hu. 2009. A brief review on the mechanism of miRNA regulation. Gen
Pro Bio Q) a: A7-154.
9.
Zimmerman, A.L., S. Wu. 2011. MicroRNAs, cancer and stem cells. Can Let 300: 10-19.
10. Kresno, S. B. 2013. Ilmu Dasar Onkologi. 3rd. Badan Penerbit FKUI, Jakarta: xi + 532 hlm.
11. Naqvil, A.R.., N. R. Choudhury, Q.M.R. Haq. 2009. The fascinating world of RNA interferance.
Int. J. Biol. Sci. (2) 5:97-117.
12. Quesne, J.L., C. Caldas. 2010. Micro-RNA and breast cancer. Mol Onc 4:230-241.
13. Jakymiw, A., K. M. Pauley, S. Li, K. Ikeda, S. Lian, T. Eystathioy, M. Satoh, M.J.Frttzler, E. K.
L. Chan. 2007. The role of GWP-bodies in rna processing and silencing. J. Cell Sci (8) 120:
t3t7-1323.
14. Desen, W. 2013. Buku Ajar Onkologi Klinis. Znd.Badan Penerbit FKUI, Jakarta
viii + 657 hlm.
15. Stephen, F. O., K. R. Aigner.2009. Basic of Oncology. Springer, London: xxiv + 375 hlm.
16. Kum ar,Y
.,A.K. Abbas,
J. C. Aste
r.
2013. Robbins Basic Pathology. Elsevier Inc., USA:
xi + 870
h1m.
17. Yang, Y., J. Qian, Y. Chen, Y. Pan. 2014. Prognostic role of circulating miRNA-21 in cancers:
evidence of meta-analysis. Tumor Biol 35: 1365-L371.
18. Zhu, S., H.Wu, F. Wu, D. Nie, S. Sheng, Y.Y. Mo. MicroRNA-21 targets tumor suppressorgenes
in invasion and metastasis. Cell Res 18: 350-359.
19. Si, H., X. Sun, Y. Chen, Y. Cao, S. Chen, H. Wang, C. Hu. 2013. Circulating microRNA-92aand
microRNA -21 as novel minimal invasive biomarkers for primary breast cancer. J. Cancer Res
Clin Oncol 139: 223-229.
20. Petrovic, N., V. Mandusic, B. Dimitrijevic, J. Roganovic, S. Lukic, L. Todorovic, B. Stanojevic.
2014. Higher mrc-21 expression in invasive breast carcinomas is associated with positive estrogen
and progesterone receptor status in patients from Serbia. Med Oncol 3l 971-986.
21. Dong, G., X.Liang, D. Wang, H. Gao, L. Wang, L. Wang, J. Liu, 2.Du.2014. High expression
of miR-21 in triple negative breast cancers was coffelated with poor prognosis and promoted
tumor cell in vitro proliferation. Med Oncol 3l:51-61
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
23
MikroRNA-21
22. Iliopoulos, D., S.A. Jaeger, H.A. Hirsch, M. L. Bulyk, K. Struhl.2010. STAT3 activation of miR2l and miR-18lb-1, via PTEN and CYLD, are part of the epigenetic switch linking inflammation
to cancer. Mol Ceil (a) 39: 493-506.
23. Han, M., M. Liu, Y. Wang, X. Chen, J. Xu, Y. Sun, L. Zhao, H. Qu, Y. Fan, C. Wu. 2012.
Antagonism of miR-21 reverses epithelial-mesenchymal transition and cancer stem cell
phenotype through AKT/ERKL12 tnactivation by targeting PTEN. Plos ONE (6) 7: 1-1 1.
24. Song 8., C. Wang, J. Liu, X. Wang ,L. Lu, L. Wei, L. Xie, Y . Zheng, X. Song . 2010. MicroRNA2l regulates breast cancer invasion partly by tissue inhibitor metalloproteinase 3 expression. J
Exp & Cli Can Res 29: 29-37.
25. Li, J., Y. Zhang,W . Zhang, S. Jia, R. Tian, Y. Kang, Y. Ma, D. Li. 2013. Genetic heterogeneity
of breast cancer metastasis may be related to miR-21 regulation of TIMP-3 in Translation.
IntJouSurgonc: 1-7.
26.
Anastasov, N., I. Hofig, I. G. Vasconcellos, K. Rappl, H.Brasetrmann, N. Ludyg?, G. Auer, M.
Aubele, M. J. Atkinson.2012. Radiation resistance due to high expression of miR-21 and G2llll{
checkpoint arrest in breast cancer cells. Rad Onc ol 7 : 206-218.
27. Z. X. Wang, B.B.Lu, H. Wang, Z.X. Cheng, Y.M. Yin.2011. MicroRNA-21 modulates
chemosensitivity of breast cancer cells to doxorubicin by targeting PTEN. Arc Med 42:281-290.
24
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN