HEPATOPROTEKTOR

HEPATOPROTEKTOR
PULAN WIDYANATI
1106107214
TUGAS FITOTERAPI
Dosen: Dr. Abdul Mun’im, Apt.
ETIOLOGI
 Hati merupakan organ vital yang penting  fungsi:
 sbg pusat metabolisme nutrisi spt karbohidrat, protein dan lipid
dan eksresi metabolit
 Sbg metabolisme dan eksresi obat dan zat xenobiotik lainnya dr
tubuh utk melindungi tubuh dari zat asing dengan cara
detoksifikasi dan eliminasi
 Penyebab kerusakan sel liver  berbagai zat, spt:





Obat kemoterapi
Karbon tetraklorida (CCl4)
Tioasetamid (TAA)
Penggunaan obat-obat
Konsumsi alkohol yg berlebihan
(Saleem, et al., 2010)
 Acute renal failure (gagal ginjal akut) – Terminologi yg digunakan
adanya disfungsi sintetik hepatitis yg berhubungan dg koagulopati
secara signifikan, biasanya waktu protrombin atau tingkat faktor V
kurang 50% dari normal. Penyebab utama: obat & virus hepatitis.
 Acute viral hepatitis (viral hepatitis akut) - Bahan viral hepatitis akut
diklasifikasikan atas 2 bagian: Enterically transmitted agents seperti
virus Hepatitis A, virus Hepatitis E virus dan Bloodborne agents
seperti virus Hepatitis B, virus Hepatitis D danvirus Hepatitis C.
 Chronic viral hepatitis (viral hepatitis kronik) – Adanya inflamasi
persisten di hati selama 6 bulan atau lebih setelah pemaparan
dan/atau deteksi inisial penyakit hati. Penyebab utama: infeksi virus.
 Drug induced hepatotoxicity (obat yang mengakibatkan
hepatotoksisitas) – Hepatotoksisitas merupakan reaksi idiosinkratik
pada penggunaan dosis terapetik utk pengobatan atau sbg
konsekuensi dari toksisitas bahan intrinsik. Serum alanine dan
aspartate aminotransferase dan lactate dehydrogenase dpt
meningkatkan 10-100 kali kerusakan hepatoselular akut.
 Cirrhosis (sirosis) - Proses difusi karena fibrosis dan konversi hati
normal. Perubahan struktur hati menyebabkan kerusakan fungsi hati
yang ditunjukkan dg adanya jaundice (kuning), ascites, sindrom
hepatorenal, hepatic encephalopathy, bakteri peritonitis spontan.
 Portal hypertension (hipertensi portal) – Adanya peningkatan
tekanan darah vena portal dan fungsi aliran darah di vena portal dan
resistensi hepatik dan portokolateral. (Sharma, et al., 2011)
Obat Herbal utk Hepatoprotektor
 Paradigma penggunaan obat herbal untuk penyakit hati 
mensinergikan kekuatan sistem pengobatan tradisional dengan
konsep modern berdasar evidence based, standardisasi dan uji
klinik menggunakan randomized controlled placebo trial (RCT) 
mendukung manfaat secara klinis.
 Sekitar 160 phytoconstituents (zat aktif) dari 101 tumbuhan diklaim
mempunyai aktivitas melindungi hati (Saleem, et al., 2010).
 Mekanisme hepatoprotektor obat herbal  adanya berbagai /
multipel efek 
 Antioksidan
 Antiviral
 Antiinflamatori
 Antiprotozoa
 Meningkatkan sintesi protein dalam hepatosit atau menurunkan
pembentukan leukotrien , prostaglandin dan TNFα oleh sel
Kupffer. (Negi, et al., 2008)
FORMULA I
 Komposisi:
 Ekstrak Phyllanthi herba 250 mg
 Ekstrak Curcuma domestica 50 mg
 Ekstrak Curcuma xanthorrhiza 30 mg
 Klaim: membantu memelihara kesehatan fungsi hati
 Dosis: 1-2 x sehari 1 kapsul
 Nama produk: Gramuno
 PT. Graha Farma, Solo
 TR031326651
Phyllanthus niruri L. (Meniran)
 Senyawa Kimia – Lignan, alkaloid dan bioflavonoid. Aktivitas
antihepatoksisitas  yaitu filantin dan hipofilantin (golongan lignan).
 Aktivitas biologis 
 Efektif melawan infeksi hepatitis dan gangguan hati lainnya.
 Fraksi heksan ekstrak etanol  potensial memp. aktivitas hepatoprotektor
 Efek melindungi hati  terbukti dlm penelitian secara in vitro dan in vivo di
tikus dan mencit.
 Uji klinik  perlindungan hati dan memp. aksi detoksi pada penyakit
hepatitis dan penyakit kuning (jaundice) untuk anak-anak
 Di India  digunakan sbg obat tunggal untuk pengobatan peny kuning pd
anak
 Penelitian di Inggris  anak yg diobati dg ekstrak meniran utk hepatitis
akut dapat memulihkan fungsi hati dlm 5 hari.
 Penelitian di Cina  aksi perlindungan hati berefek pada hepatitis kronik
dewasa
 filantin dan hipofilantin dpt melindungi hati terhadap CCl4 dan
galaktosamin serta alkohol yang diinduksi pada hati tikus.
 Mekanisme Aksi 
 Efek perlindungan hati ekstrak meniran yaitu adanya penangkapan
aktivitas radikal bebas (free radical scavenging activity). Dapat
mengatasi radikal superoksida dan hidroksi, menghambat peroksidasi
lipid. Filantin dilaporkan sebagai antigenotoksik.
 Toksisitas dan Efek Samping
 Masih sedikit laporan jurnal yang membahas tentang toksisitas filantin
dan hipofilantin. Tikus yang diberik esktrak air daun P. amarus
menunjukkan efek toksik pada parameter hematologi dan biokimia
serum. (Negi, et al., 2008)
Kegunaan:
 Analgesik, antibakteri, antidiare, antifungal, antihiperkolesterol,
antihiperglikemik, antihiperlipidemik, antipiretik, antispasmodik,
antitumor, antiviral (Ross, 1999).
 Immunomodulator (Acuan Sediaan Herbal, 2007)
Dosis:
 Sebagai dekokta: 15-30 g herba meniran dalam 250 mL air,
diminum 2-3 kali per hari
 Dosis harian: 50 mg ekstrak meniran (Acuan Sediaan Herbal, 2007)
Curcuma domestica Val. (Kunyit)
Sinonim: Curcuma longa L.
Nama umum: Turmeric
 Senyawa Kimia  3 komponen utama kurkuminoid  kurkumin (60–80%),
demetoksikurkumin (10–20%), dan bisdemetoksikurkumin.
 Aktivitas Biologi 
 Ekstrak rimpang kunyit menunjukkan aktivitas melindungi hati yang
diinduksi CCl4 pada penelitian in vivo dan in vitro.
 Kurkumin mempunyai aktivitas antioksidan yang sangat baik. Dapat
menghambat peroksidasi lipid d mikrosom, membran eritrosit dan
homogenasi otak pada hati tikus.
 Aktivitas hepatoprotektor terhadap hati yang diinduksi alkohol dengan
memonitor perubahan tingkat serum enzim aspartat transaminase
(AST) dan alkalin fosfatase.
 Kurkumin juga menunjujkkan aktivitas antihepatotoksik pada hati tikus
yg diinduksi parasetamol.
 Kurkimin rendah diabsorbsi di usus halus setelah pemberian oral.
Pemberian oral kurkumin pada tikus menunjukkan hampir 75%
dieksresikan di feses dan beberapa ditemukan di urin.
 Mekanisme Aksi
 Aktivitas hepatoprotektif kurkumin karena aktivitas antioksidannya.
 Kurkumin merupakan perlindungan potensial terhadap berbagai reaktif
oksigen termasuk radikal superoksida anion, radikal hidroksi, radikal
nitrogen dioksida, oksigen singlet, dll.
 Kurkumin menunjukkan aktivitas penghambatan yang potensial
terhadap P450 pada hati tikus.
 Salah satu metabolit kurkumin yi tetrahidrokurkumin mempunyai efek
perlindungan yg lebih baik dibandingkan dg silymarin, karena
mengandung gugus hidoksil dan metoksil dari cincin fenil dan 1,3diketo. Aktivitas antioksidan meningkat ketika ada hidroksil fenolik pada
orto di gugus metoksil. Berdasar hubungan ikatan menggunakan teori
fungsi density / density function theory (DFT), dpt dimengerti bhw
mekanisme antioksidan kurkumin dikarenakan abstraksi atom hidrogen
dari gugus fenolik dan bukan dari gugus pusat metilen pada cincin
heptadienon.
 Toksisitas dan Efek Samping
 Kunyit telah dikonsumsi di seluruh dunia dan tidak ada laporan
toksisitas sejauh ini.
 Pada percobaan di tikus, kurkumin ditemukan berbahaya jika
digunakan sampai dosis 2 g/kg walau tanpa ada kematian. Dosis
tunggal akut 500 mg/kg BB tidak dapat menginduksi
micronucleated polychromic erythrocytes tapi menyebabkan
aberasi kromosomal yg lebih tinggi. (Negi, et al., 2008)
 Masalah perut dapat terjadi bila digunakan secara berlebihan
atau melebihi dosis (Gruenwald, Brendler, & Janicke, 2004)
 Kegunaan
 Antioksidan,
antikanker,
mengatasi
masalah
saluran
pencernaan, mengobati kolitis dan ulcer, mempunyai efek
hipoglikemik, antihiperkolesterol (DerMarderosian & Beutler,
2008)
 Antiinflamasi, antiviral, antifungal, mencegah aterosklerosis,
antimikroba, antihiperkolesterolemia, immunomodulator (Akram,
et al., 2010)
 Dosis
 Dosis rata-rata 1,5-3 g. Bentuk serbuk digunakan 2-3 kali sehari
setelah makan; bentuk teh (2-3 cangkir) digunakan di antara
makan.
 Dosis tinktur 10-15 tetes 2-3 kali sehari. (Gruenwald, Brendler, &
Janicke, 2004)
 Dosis tinggi: 3-6 g / hari (melindungi ulcer) (DerMarderosian &
Beutler, 2008)
Curcuma xanthorrhiza Roxb.
(Temulawak)
 Nama umum: Java Turmeric
 Senyawa kimia: 9 sesquiterpenoids (α-curcumene, arturmerone,
xanthorrhizol, germacrone, β-curcumene, β-sesquiphellandrene,
curzerenone, α-turmerone, and β-turmerone) dan 3 curcuminoids
(curcumin, mono-demethoxycurcumin, and bisdemethoxycurcumin)
(Hwang & Rukayadi)
 Mekanisme aksi
 Kurkumin  antioksidan  merupakan perlindungan potensial
terhadap berbagai reaktif oksigen termasuk radikal superoksida
anion, radikal hidroksi, radikal nitrogen dioksida, oksigen singlet,
dll.  hepatoprotektor
 Xanthorrhizol  antibakteri (Hwang & Rukayadi)
 C. xanthorrhiza digunakan sbg tonik di Indonesia dan obat kolerik di
Eropa. Selain kurkuminoid, spesies ini mgdg bisabolen aktif, seperti
α-curcumen (5), ar-turmerone (6) and xanthorrhizol (7) (Figure 2).
Tiga komponene tersebut mempunyai akstivitas anti-kanker yg kuat
terhadap Sarcoma 180 pada mencit. (Itokawa, Shi, Akiyama, MorrisNatschke, & Lee, 2008)
Kegunaan
 Antikanker, antibakteri, immunomodulator, antiinflamasi,
antimikroba, aktivitas estrogen (Itokawa, Shi, Akiyama, MorrisNatschke, & Lee, 2008; Kim, Kim, Shim, & Hwang, 2007)
(Mangunwardoyo, Deasywaty, & Usia, 2012) (Anggakusuma, Yanti,
Lee, & Hwang, 2009)
RASIONALISASI FORMULA I
No
Komposisi
Kand Kimia
Mekanisme
Hepatoprotektor
Kegunaan
1.
Ekstrak
Phyllanthi
herba
Filantin,
hipofilantin
Antioksidan
Antiviral
2.
Ekstrak
Curcuma
domestica
Kurkumin
Antioksidan
Antiinflamasi, antiviral
3.
Ekstrak
Curcuma
xanthorrhiza
Kurkumin,
Xanthorhizol
Antioksidan
Antiinflamasi
Antimikroba
Kesimpulan: Formula tersebut rasional karena saling mendukung satu sama lain
kegunaannya sebagai hepatoprotektor
FORMULA II
 Komposisi:
 Ekstrak Cardui mariae fructus 100 mg
 Ekstrak Cynarae folium 50 mg
 Ekstrak Curcuma longa rhizoma 20 mg
 Klaim: membantu menjaga kesehatan fungsi hati
 Dosis: Hasil terbaik bila diminum setelah makan. Pencegahan:
Dewasa; 1 kapsul 2-3x sehari. Anak-anak; menurut petunjuk dokter.
Pengobatan: Dewasa; 2 kapsul 3x sehari, lama pengobatan minimal
4-8 minggu atau sampai teramati adanya perbaikan, bila sudah
membaik dosis diturunkan mjd 1 kapsul 3x sehari
 Nama produk: Hepagard
 PT. Phapros
Ekstrak Cardui mariae fructus
 Nama tanaman: Silybum marianum (L.) Gaertn. (Compositae)
 Nama umum: Milk thistle, Cardui mariae
 Senyawa Kimia 
Ekstrak aktif nya dsb silymarin, campuran dari flavanolignan, yi: silibinin (1),
silydianin (2), and silychristine (3).
Semua bagian tanaman digunakan utk pengobatan tapi biji mengandung
silymarin tertinggi.
Senyawa kimia yg paling berperan sbg hepatoprotektor adl silybin (silibinin),
merupakan kandungan utama (60-70%) silymarin.
Aktivitas Biologi
 Silibinin, kandungan utama campuran silymarin  aktivitas antihepatotoksik
 thd Amanita phalloides, etanol, parasetamol (acetaminophen) dan
karbon tetraklorida yg diinduksi pada hati.
 Efek hepatoprotektif pada viral hepatitis akut, alkohol yg berhubungan dg
sirosis hati pada dosis 280-800 mg/hari.
 Penelitian farmakokinetik  silymarin diabsorbsi ke dalam darah.
Konsentrasi puncak plasma di dlm darah dicapai setelah 2 jam dan
eliminasi t1/2 adl 6 jam.
 Sekitar 3-8% silymarin dieksresikan di urin, dpt ditemukan (20-40%) dlm
bentuk konjugasi glukuronida dan sulfat dari kandung empedu
 Uji klinik tersamar ganda  terapi silymarin pada viral hepatitis akut
menurunkan komplikasi dan pemulihan cepat dengan meningkatkan
imunitas dalam waktu singkat.
 Uji klinik yg sama juga dilakukan utk melihat efek antihepatotoksik silymarin
thd penyakit hati karena alkohol  secara signifikan ada perbaikan di
berbagai parameter.
Mekanisme Aksi
 Mekanisme aksi silymarin kurang dapat dimengerti. Beberapa laporan
melaporkan bhw silyarin bekerja dg berbagai cara.
 Silymarin meningkatkan aktivitas superoksida dismutase dlm eritrosit dan
limfosit, serta menunjukkan aktivitas antioksidan.
 Silymarin menstabilkan struktur membran hepatosit dan melalui resirkulasi
enterohepatik. Meningkatkan regenerasi hati dg menstimulasi polimerase A
nukleolar dan meningkatkan sintesis ribosom protein. Juga melindungi
deplesi glutation pada kultur hepatosit manusia dan melindungi sel dan
metotreksat dan etanol yg diinduksi scr in vitro.
 Silymarin juga ditemukan fungsinya secara spesifik pada berbagai
transporter dan reseptor pada sel membran.
 Kesimpulan, mekanisme aksi hepaproteksi nya adl efek antioksidan
mengatasi radikal bebas dan menghambat peroksidasi lipid.
Toksisitas dan Efek Samping
 Silymarin mempunyai toksisitas lemah tanpa ada kematian atau tanda efek
samping pada dosis oral 20 g/kg pada mencit dan 1 g/kg pada anjing. Infus
IV, LD50 400 mg/kg pada mencit, 385 mg/kg pada tikus dan 140 mg/kg
pada kelinci dan anjing.
 Meski silymarin termasuk aman, ada beberapa laporan  gangguan
pencernaan dan alergi kulit kemerahan.
 Data toksisitas akut, subakut dan akut silymarin  sangat rendah. (Negi, et
al.)
Kegunaan:
 Antioksidan, antiinflamasi, antifibrosis, antikanker, menghambat lipid
peroksidasi dan menstimulasi biosintesis protein.
Dosis:
 Biji  12-15 g/hari utk hepatitis dan kondisi hati lainnya
 Efektif dosis pada uji klinik 420-600 mg/hari dlm bentuk ekstrak, tablet atau
kapsul terstandardisasi mengandung 70% silymarin. (DerMarderosian &
Beutler, 2008)
Ekstrak Cynarae folium
 Nama tumbuhan
 Cynara scolymus L.; C. cardunculus L. (Asteraceae)
 Nama umum: Artichoke
 Senyawa Kimia
 Cynarin, asam kafeat
 Flavonoid: Luteolin
 Mekanisme Aksi
 Efek antioksidan artichoke pada hati telah banyak dilaporkan.
 Ekstrak artichoke diketahui efektif dalam regenerasi hati tikus.
 Mempunyai efek antioksidan dan melindungi secara potensial
hepatosit tikus
 Toksisitas dan Efek samping
 Toksisitas akut:
• Total ekstrak daun artichoke oral LD30 dan intraperitoneal
LD10 pada tikus jantan (19% caffeoylquinic acids) >2000
mg/kg dan >1000 mg/kg BB.
• Pada ekstrak murni  (46% caffeoylquinic acids) oral LD40
dan intraperitoneal LD50 adl 2000 mg/kg dan 265 mg/kg
 Toksisitas subakut  Ektrak hidroalkohol daun oral dan
intraperitoneal median lethal doses adl 2,0 g/kg and 1,0 g/kg BB
 Toksisitas kronik  Tikus yg diberi cynarin 400 mg/kg
menunjukkan irrigative- perubahan degeneratif pada hati dan
ginjal
 Efek samping  Reaksi alergi, menurunkan nafsu makan,
kembung, lemah
Kegunaan
 Menurunkan lipid darah dan kolesterol, efek hepatobiliari yg
mempengaruhi koleresis, antidispepsia dan efek pd saluran
pencernaan, sindrom iritabel bowel, antioksidan, antimikroba,
antidiabetes (Assessment Report on Cynara scolymus L., Folium,
2010).
Dosis
 Ekstrak daun artichoke 1,5 g/hari untuk menurunkan serum
kolesterol dan trigliserida pada penelitia survei post marketing.
(DerMarderosian & Beutler, 2008)
RASIONALISASI FORMULA II
No
Komposisi
Kand Kimia
Mekanisme
Hepatoprotektor
Kegunaan
1.
Ekstrak Cardui
mariae fructus
Silibinin
Antioksidan
Antiinflamasi,
menghambat lipid
peroksidasi dan
menstimulasi biosintesis
protein
2.
Ekstrak
Cynarae folium
Cynarin,
Antihepatosit
Asam Kafeat,
Luteolin
Antioksidan
efek hepatobiliari yg
mempengaruhi koleresis
3.
Ekstrak
Curcuma longa
rhizoma
Kurkumin
Antiinflamasi, antiviral
Antioksidan
Kesimpulan: Formula tersebut rasional karena saling mendukung satu sama lain
kegunaannya sebagai hepatoprotektor
Daftar Acuan
 Acuan Sediaan Herbal. (2007). (1 ed. Vol. 3). Jakarta: Badan Pengawas Obat dan
Makanan Republik Indonesia.
 Akram, M., shahab-uddin, Ahmed, A., Usmanghani, K., Hannan, A., Mohiuddin, E.,
et al. (2010). Curcuma longa and curcumin: a review article. Rom. J. Biol. – Plant
Biol., 55(2), 65-70.
 Anggakusuma, A., Yanti, Y., Lee, M., & Hwang, J. K. (2009). Estrogenic activity of
xanthorrhizol isolated from Curcuma xanthorrhiza Roxb. Biol. Pharm. Bull. , 32(11),
1892-1897.
 Assessment Report on Cynara scolymus L., Folium. (2010). London: European
Medicines Agency.
 DerMarderosian, A., & Beutler, J. A. (Eds.). (2008). The Review of Natural
Products: The Most Complete Source of Natural Product Information (5 ed.).
Missouri: Wolters Kluwer Health.
 Gruenwald, J., Brendler, T., & Janicke, C. (2004). PDR for Herbal Medicine (3 ed.).
New Jersey: Thomson PDR.
 Hwang, J. K., & Rukayadi, Y. Challenges and opportunities in applying temulawak
(Curcuma xanthorrhiza roxb.) for industrial oral care products. 25-32.
 Itokawa, H., Shi, Q., Akiyama, T., Morris-Natschke, S. L., & Lee, K. H. (2008).
Recent advances in the investigation of curcuminoids. Chinese Medicine 3(11), 113.
 Kim, A. J., Kim, Y. O., Shim, J. S., & Hwang, J. K. (2007).
Immunostimulating activity of crude polysaccharide extract isolated from
Curcuma xathorrhiza Roxb. Biosci. Biotechnol. Biochem., 71(6), 1428-1438.
 Mangunwardoyo, W., Deasywaty, D., & Usia, T. (2012). Antimicrobial and
identification of active compound Curcuma xanthorrhiza roxb. IJBAS-IJENS
12(1), 69-78.
 Negi, A. S., Kumar, J. K., Luqman, S., Shanker, K., Gupta, M. M., &
Khanuja, S. P. S. (2008). Recent advances in plant hepatoprotectives: a
chemical and biological profile of some important leads. Inc. Med Res Rev,
28(5), 746-772.
 Ross, I. A. (1999). Medicinal Plants of the World: Chemical Constituents,
Traditional and Modern Medicinal Uses. New Jersey: Humana Press.
 Saleem, T. S. M., Chetty, C. M., Ramkanth, S., Rajan, V. S. T., Kumar, K.
M., & Gauthaman, K. (2010). Hepatoprotective herbs – a review. Int. J. Res.
Pharm. Sci. , 1(1), 1-5.
 Sharma, A., Sharma, M. S., Mishra, A., Sharma, S., Kumar, B., & Bhandari,
A. ( 2011). A review on thar plants used in liver diseases. IJRPC, 1(2), 224236.
TERIMA KASIH