UNIVERSITAS INDONESIA HEPATOPROTEKTOR TUGAS
advertisement
UNIVERSITAS INDONESIA HEPATOPROTEKTOR TUGAS FITOTERAPI PULAN WIDYANATI 1106107214 DOSEN: DR. ABDUL MUN’IM, M.Si., APT. FAKULTAS FARMASI PROGRAM MAGISTER HERBAL UNIVERSITAS INDONESIA 2012 Pulan Widyanati_1106107214 Page 0 PENDAHULUAN Etiologi Hati merupakan organ vital yang penting bagi manusia. Hati mempunyai fungsi sebagai pusat metabolisme nutrisi spt karbohidrat, protein dan lipid dan eksresi metabolit. Selain itu hati juga berfungsi sebagai metabolisme dan eksresi obat dan zat xenobiotik lainnya dari tubuh untuk melindungi tubuh dari zat asing dengan cara detoksifikasi dan eliminasi. Hati dapat rusak karena berbagai penyebab. Penyebab kerusakan sel hati dapat berupa penggunaan obat kemoterapi, karbon tetraklorida (CCl4), tioasetamid (TAA), penggunaan obat-obat dalam dosis besar atau dalam jangka wa ktu yang lama seperti parasetamol, serta konsumsi alkohol yg berlebihan. (Saleem, et al., 2010) Istilah yang Berhubungan dengan Kerusakan Hati Acute renal failure (gagal ginjal akut) – Terminologi yg digunakan adanya disfungsi sintetik hepatitis yg berhubungan dg koagulopati secara signifikan, biasanya waktu protrombin atau tingkat faktor V kurang 50% dari normal. Penyebab utama: obat & virus hepatitis. Acute viral hepatitis (viral hepatitis akut) - Bahan viral hepatitis akut diklasifikasikan atas 2 bagian: Enterically transmitted agents seperti virus Hepatitis A, virus Hepatitis E virus dan Bloodborne agents seperti virus Hepatitis B, virus Hepatitis D danvirus Hepatitis C. Chronic viral hepatitis (viral hepatitis kronik) – Adanya inflamasi persisten di hati selama 6 bulan atau lebih setelah pemaparan dan/atau deteksi inisial penyakit hati. Penyebab utama: infeksi virus. Drug induced hepatotoxicity (obat yang mengakibatkan hepatotoksisitas) – Hepatotoksisitas merupakan reaksi idiosinkratik pada penggunaan dosis terapetik utk pengobatan atau sbg konsekuensi dari toksisitas bahan intrinsik. Serum alanine dan aspartate aminotransferase dan lactate dehydrogenase dpt meningkatkan 10-100 kali kerusakan hepatoselular akut Pulan Widyanati_1106107214 Page 1 Cirrhosis (sirosis) - Proses difusi karena fibrosis dan konversi hati normal. Perubahan struktur hati menyebabkan kerusakan fungsi hati yang ditunjukkan dg adanya jaundice (kuning), ascites, sindrom hepatorenal, hepatic encephalopathy, bakteri peritonitis spontan. Portal hypertension (hipertensi portal) – Adanya peningkatan tekanan darah vena portal dan fungsi aliran darah di vena portal dan resistensi hepatik dan portokolateral. (Sharma, et al., 2011) Obat Herbal untuk Hepatoprotektor Paradigma penggunaan obat herbal untuk penyakit hati yaitu mensinergikan kekuatan sistem pengobatan tradisional dengan konsep modern berdasar evidence based, standardisasi dan uji klinik menggunakan randomized controlled placebo trial (RCT) untuk mendukung manfaat secara klinis. Ada sekitar 160 phytoconstituents (zat aktif) dari 101 tumbuhan yang diklaim mempunyai aktivitas melindungi hati (Saleem, et al., 2010). Mekanisme hepatoprotektor obat herbal dengan adanya berbagai / multipel efek yaitu: Antioksidan Antiviral Antiinflamatori Antiprotozoa Meningkatkan sintesi protein dalam hepatosit atau menurunkan pembentukan leukotrien , prostaglandin dan TNFα oleh sel Kupffer. (Negi, et al., 2008) Pulan Widyanati_1106107214 Page 2 RASIONALISASI FORMULA MENGANDUNG HERBAL YANG DIGUNAKAN SEBAGAI HEPATOPROTEKOR A. FORMULA I Komposisi: Ekstrak Phyllanthi herba 250 mg Ekstrak Curcuma domestica 50 mg Ekstrak Curcuma xanthorrhiza 30 mg I. Klaim : membantu memelihara kesehatan fungsi hati Dosis : 1-2 x sehari 1 kapsul Nama produk : Gramuno Produsen : PT. Graha Farma, Solo Nomor Registrasi : TR031326651 Ekstrak Phyllanthi Herba Nama latin : Phyllanthus niruri L. Suku : Euphorbiaceae Nama Indonesia : Meniran Bagian tumbuhan yang digunakan : Herba Pulan Widyanati_1106107214 Page 3 1. Senyawa Kimia Lignan, alkaloid dan bioflavonoid. Senyawa yang mempunyai aktivitas antihepatoksisitas yaitu filantin dan hipofilantin yang merupakan golongan lignan (Negi, et al., 2008). 2. Aktivitas Biologi Meniran efektif melawan infeksi hepatitis dan gangguan hati lainnya. Fraksi heksan ekstrak etanol herba meniran potensial mempunyai aktivitas hepatoprotektor. Efek melindungi hati herba meniran terbukti dalam penelitian secara in vitro dan in vivo di tikus dan mencit. Dari hasil uji klinik diketahui bahwa herba meniran mempunyai perlindungan hati dan mempunyai aksi detoksi pada penyakit hepatitis dan penyakit kuning (jaundice) untuk anak-anak. Di India, herba meniran digunakan sebagai obat tunggal untuk pengobatan penyakit kuning pada anak-anak. Sedangkan penelitian di Inggris, anak yg diobati dengan ekstrak herba meniran untuk hepatitis akut dapat memulihkan fungsi hati dlm waktu 5 hari. Hasil penelitian di Cina, aksi perlindungan hati dengan herba meniran berefek pada hepatitis kronik dewasa. Berdasar penelitian yang telah dilakukan, filantin dan hipofilantin dpt melindungi hati terhadap CCl4 dan galaktosamin serta alkohol yang diinduksi pada hati tikus. (Negi, et al., 2008). 3. Mekanisme Aksi Efek perlindungan hati ekstrak meniran yaitu adanya penangkapan aktivitas radikal bebas (free radical scavenging activity). Ekstrak meniran dapat mengatasi radikal superoksida dan hidroksi, menghambat peroksidasi lipid. Senyawa filantin dilaporkan sebagai antigenotoksik (Negi, et al., 2008). Pulan Widyanati_1106107214 Page 4 4. Toksisitas dan Efek Samping Masih sedikit laporan jurnal yang membahas tentang toksisitas filantin dan hipofilantin. Tikus yang diberik esktrak air daun Phyllanthus amarus menunjukkan efek toksik pada parameter hematologi dan biokimia serum (Negi, et al., 2008). Struktur filantin dan hipofilantin 5. Kegunaan Kegunaan lain herba meniran selain sebagai hepatoprotektor, yaitu: Analgesik, antibakteri, antidiare, antifungal, antihiperkolesterol, antihiperglikemik, antihiperlipidemik, antipiretik, antispasmodik, antitumor, antiviral (Ross, 1999). Immunomodulator (Acuan Sediaan Herbal, 2007). 6. Dosis Sebagai dekokta: 15-30 g herba meniran dalam 250 mL air, diminum 2-3 kali per hari Dosis harian: 50 mg ekstrak meniran (Acuan Sediaan Herbal, 2007). Pulan Widyanati_1106107214 Page 5 II. 1. Ekstrak Curcuma domestica Nama latin : Curcuma domestica Val. Sinonim : Curcuma longa L. Suku : Zingiberaceae Nama Indonesia : Kunyit Nama Umum : Turmeric Bagian tumbuhan yang digunakan : Rimpang Senyawa Kimia Ada tiga (3) komponen utama kunyit yaitu kurkumin (60–80%), demetoksikurkumin (10–20%), dan bisdemetoksikurkumin. Struktur kurkumin Pulan Widyanati_1106107214 Page 6 2. Aktivitas Biologi Ekstrak rimpang kunyit menunjukkan aktivitas melindungi hati yang diinduksi CCl4 pada penelitian in vivo dan in vitro. Kurkumin mempunyai aktivitas antioksidan yang sangat baik. Kurkumin dapat menghambat peroksidasi lipid d mikrosom, membran eritrosit dan homogenasi otak pada hati tikus. Selain itu aktivitas hepatoprotektor terhadap hati yang diinduksi alkohol dengan memonitor perubahan tingkat serum enzim aspartat transaminase (AST) dan alkalin fosfatase. Kurkumin juga menunjujkkan aktivitas antihepatotoksik pada hati tikus yg diinduksi parasetamol. Kurkimin rendah diabsorbsi di usus halus setelah pemberian oral. Pemberian oral kurkumin pada tikus menunjukkan hampir 75% dieksresikan di feses dan beberapa ditemukan di urin (Negi, et al., 2008). 3. Mekanisme Aksi Aktivitas hepatoprotektif kurkumin karena aktivitas antioksidannya. Kurkumin merupakan perlindungan potensial terhadap berbagai reaktif oksigen termasuk radikal superoksida anion, radikal hidroksi, radikal nitrogen dioksida, oksigen singlet, dan lainlain. Kurkumin menunjukkan aktivitas penghambatan yang potensial terhadap P450 pada hati tikus. Salah satu metabolit kurkumin yaitu tetrahidrokurkumin mempunyai efek perlindungan yg lebih baik dibandingkan dengan silymarin, karena mengandung gugus hidroksil dan metoksil dari cincin fenil dan 1,3-diketo. Aktivitas antioksidan meningkat ketika ada hidroksil fenolik pada orto di gugus metoksil. Berdasar hubungan ikatan menggunakan teori fungsi density / density function theory (DFT), dapat dimengerti bahwa mekanisme antioksidan kurkumin dikarenakan abstraksi atom hidrogen dari gugus fenolik dan bukan dari gugus pusat metilen pada cincin heptadienon (Negi, et al., 2008). Pulan Widyanati_1106107214 Page 7 Metabolit utama kurkumin pada hewan pengerat dan manusia 4. Toksisitas dan Efek Samping Kunyit telah dikonsumsi di seluruh dunia dan tidak ada laporan toksisitas sejauh ini. Pada percobaan di tikus, kurkumin ditemukan berbahaya jika digunakan sampai dosis 2 g/kg walau tanpa ada kematian. Dosis tunggal akut 500 mg/kg BB tidak dapat menginduksi micronucleated polychromic erythrocytes tapi menyebabkan aberasi kromosomal yg lebih tinggi (Negi, et al., 2008). Pulan Widyanati_1106107214 Page 8 Masalah perut dapat terjadi bila digunakan secara berlebihan atau melebihi dosis (Gruenwald, Brendler, & Janicke, 2004). 5. Kegunaan Kegunaan lain rimpang kunyit selain sebagai hepatoprotektor, yaitu: Antioksidan, antikanker, mengatasi masalah saluran pencernaan, mengobati kolitis dan ulcer, mempunyai efek hipoglikemik, antihiperkolesterol (DerMarderosian & Beutler, 2008). Antiinflamasi, antiviral, antifungal, mencegah aterosklerosis, antimikroba, antihiperkolesterolemia, immunomodulator (Akram, et al., 2010). 6. Dosis Dosis rata-rata 1,5-3 g. Bentuk serbuk digunakan 2-3 kali sehari setelah makan; bentuk teh (2-3 cangkir) digunakan di antara makan. Dosis tinktur 10-15 tetes 2-3 kali sehari (Gruenwald, et al., 2004). Dosis tinggi: 3-6 g / hari (melindungi ulcer) (DerMarderosian & Beutler, 2008). III. Ekstrak Curcuma xanthorrhiza Nama latin : Curcuma xanthorrhiza Roxb. Suku : Zingiberaceae Nama Indonesia : Temulawak Nama Umum : Java Turmeric Bagian tumbuhan yang digunakan : Rimpang Pulan Widyanati_1106107214 Page 9 1. Senyawa Kimia Temulawak mengandung sembilan sesquiterpenoids yaitu α-curcumene, arturmerone, xanthorrhizol, germacrone, β-curcumene, β-sesquiphellandrene, curzerenone, α-turmerone, and β-turmerone serta 3 kurkuminoid yaitu curcumin, mono- demethoxycurcumin, and bisdemethoxycurcumin (Hwang & Rukayadi). C. xanthorrhiza digunakan sbg tonik di Indonesia dan obat kolerik di Eropa. Selain kurkuminoid, spesies ini mgdg bisabolen aktif, seperti α-curcumen (5), ar-turmerone (6) and xanthorrhizol (7) (Figure 2). Tiga komponene tersebut mempunyai akstivitas antikanker yg kuat terhadap Sarcoma 180 pada mencit (Itokawa, Shi, Akiyama, MorrisNatschke, & Lee, 2008). 2. Mekanisme aksi Kurkumin sebagai antioksidan mempunyai mekanisme potensial terhadap berbagai reaktif oksigen termasuk radikal superoksida anion, radikal hidroksi, radikal nitrogen dioksida, oksigen singlet yang berperan sebagai hepatoprotektor (Negi, et al., 2008). Xanthorrhizol sebagai antibakteri (Hwang & Rukayadi). 3. Kegunaan Kegunaan lain rimpang temulawak selain sebagai hepatoprotektor, yaitu: antikanker, antibakteri, immunomodulator, antiinflamasi, antimikroba, aktivitas estrogen (Anggakusuma, Yanti, Lee, & Hwang, 2009; Itokawa, et al., 2008; Kim, Kim, Shim, & Hwang, 2007; Mangunwardoyo, Deasywaty, & Usia, 2012). Pulan Widyanati_1106107214 Page 10 Analisa Rasionalisasi Formula I No 1. 2. Komposisi Kandungan Mekanisme Kimia Hepatoprotektor Ekstrak Phyllanthi Filantin, Antioksidan Antiviral herba hipofilantin Ekstrak Curcuma Kurkumin Antioksidan Antiinflamasi, domestica 3. Kegunaan antiviral Ekstrak Curcuma Kurkumin, Antioksidan xanthorrhiza Xanthorhizol Antiinflamasi Antimikroba Kesimpulan: Formula tersebut rasional karena saling mendukung satu sama lain kegunaannya sebagai hepatoprotektor B. FORMULA II Komposisi : Ekstrak Cardui mariae fructus 100 mg Ekstrak Cynarae folium 50 mg Ekstrak Curcuma longa rhizoma 20 mg Klaim : membantu menjaga kesehatan fungsi hati Dosis : Hasil terbaik bila diminum setelah makan. Pencegahan: Dewasa; 1 kapsul 2-3x sehari. Anak-anak; menurut petunjuk dokter. Pengobatan: Dewasa; 2 kapsul 3x sehari, lama pengobatan minimal 4-8 minggu atau sampai teramati adanya perbaikan, bila sudah membaik dosis diturunkan mjd 1 kapsul 3x sehari Nama produk : Hepagard Produsen : PT. Phapros Pulan Widyanati_1106107214 Page 11 I. 1. Ekstrak Cardui mariae fructus Nama latin : Silybum marianum (L.) Gaertn. Suku : Compositae Nama Umum : Milk thistle, Cardui mariae Bagian tumbuhan yang digunakan : Biji Senyawa Kimia Ekstrak aktif Silybum marianum (L.) Gaertn. disebut sebagai silymarin, yang merupakan campuran dari flavanolignan, yaitu silibinin (1), silydianin (2), dan silychristine (3). Semua bagian tanaman digunakan utk pengobatan tapi biji mengandung silymarin tertinggi. Senyawa kimia yg paling berperan sbg hepatoprotektor adl silybin (silibinin), merupakan kandungan utama (60-70%) silymarin (Negi, et al., 2008). Pulan Widyanati_1106107214 Page 12 2. Aktivitas Biologi Silibinin merupakan kandungan utama campuran silymarin yang mempunyai aktivitas antihepatotoksik thd Amanita phalloides, etanol, parasetamol (acetaminofen) dan karbon tetraklorida yang diinduksi pada hati. Silymarin mempunyai efek hepatoprotektif pada viral hepatitis akut, alkohol yg berhubungan dg sirosis hati pada dosis 280-800 mg/hari. Pada penelitian farmakokinetik, silymarin diabsorbsi ke dalam darah. Konsentrasi puncak plasma di dalam darah dicapai setelah 2 jam dan eliminasi t1/2 adalah 6 jam. Sekitar 3-8% silymarin dieksresikan di urin, dapat ditemukan (20-40%) dlm bentuk konjugasi glukuronida dan sulfat dari kandung empedu Berdasar data uji klinik tersamar ganda, terapi silymarin pada viral hepatitis akut menurunkan komplikasi dan pemulihan cepat dengan meningkatkan imunitas dalam waktu singkat. Pada uji klinik dengan metode yang sama juga dilakukan utk melihat efek Pulan Widyanati_1106107214 Page 13 antihepatotoksik silymarin thd penyakit hati karena alkohol, diketahu secara signifikan ada perbaikan di berbagai parameter (Negi, et al., 2008). 3. Mekanisme Aksi Mekanisme aksi silymarin kurang dapat dimengerti. Beberapa laporan melaporkan bahwa silymarin bekerja dengan berbagai cara. Silymarin meningkatkan aktivitas superoksida dismutase dlm eritrosit dan limfosit, serta menunjukkan aktivitas antioksidan. Silymarin menstabilkan struktur membran hepatosit dan melalui resirkulasi enterohepatik. Silymarin dapat meningkatkan regenerasi hati dengan menstimulasi polimerase A nukleolar dan meningkatkan sintesis ribosom protein. Juga melindungi deplesi glutation pada kultur hepatosit manusia dan melindungi sel dan metotreksat dan etanol yang diinduksi secara in vitro. Silymarin juga ditemukan fungsinya secara spesifik pada berbagai transporter dan reseptor pada sel membran. Kesimpulan, mekanisme aksi hepaproteksi silymarin adalah efek antioksidan yang dapat mengatasi radikal bebas dan menghambat peroksidasi lipid (Negi, et al., 2008). 4. Toksisitas dan Efek Samping Silymarin mempunyai toksisitas lemah tanpa ada kematian atau tanda efek samping pada dosis oral 20 g/kg pada mencit dan 1 g/kg pada anjing. Infus IV, LD50 400 mg/kg pada mencit, 385 mg/kg pada tikus dan 140 mg/kg pada kelinci dan anjing. Meski silymarin termasuk aman, ada beberapa laporan yaitu adanya gangguan pencernaan dan alergi kulit kemerahan. Data toksisitas akut, subakut dan akut silymarin sangat rendah (Negi, et al., 2008). 5. Kegunaan Kegunaan lain biji silymarin selain sebagai hepatoprotektor, yaitu: antiinflamasi, antifibrosis, antikanker, menghambat lipid peroksidasi dan menstimulasi biosintesis protein (DerMarderosian & Beutler, 2008). Pulan Widyanati_1106107214 Page 14 6. Dosis: Dalam bentuk biji, 12-15 g/hari untuk hepatitis dan kondisi hati lainnya Efektif dosis pada uji klinik 420-600 mg/hari dalam bentuk ekstrak, tablet atau kapsul terstandardisasi mengandung 70% silymarin. (DerMarderosian & Beutler, 2008) II. Ekstrak Cynarae folium Nama latin : Cynara scolymus L. Sinonim : Cynara cardunculus L. Suku : Asteraceae Nama Umum : Artichoke Bagian tumbuhan yang digunakan : Daun 1. Senyawa Kimia Cynarin, asam kafeat Flavonoid: Luteolin (Assessment Report on Cynara scolymus L., Folium, 2010) Pulan Widyanati_1106107214 Page 15 2. Mekanisme Aksi Efek antioksidan artichoke pada hati telah banyak dilaporkan. Ekstrak artichoke diketahui efektif dalam regenerasi hati tikus. Mempunyai efek antioksidan dan melindungi secara potensial hepatosit tikus (Assessment Report on Cynara scolymus L., Folium, 2010) 3. Toksisitas dan Efek Samping Toksisitas akut: Total ekstrak daun artichoke oral LD30 dan intraperitoneal LD10 pada tikus jantan (19% caffeoylquinic acids) >2000 mg/kg dan >1000 mg/kg BB. Pada ekstrak murni (46% caffeoylquinic acids) oral LD40 dan intraperitoneal LD50 adl 2000 mg/kg dan 265 mg/kg Toksisitas subakut: Ektrak hidroalkohol daun oral dan intraperitoneal median lethal doses adl 2,0 g/kg and 1,0 g/kg BB Toksisitas kronik: Tikus yg diberi cynarin 400 mg/kg menunjukkan irrigative- perubahan degeneratif pada hati dan ginjal Efek samping: Reaksi alergi, menurunkan nafsu makan, kembung, lemah. (Assessment Report on Cynara scolymus L., Folium, 2010). 4. Kegunaan Kegunaan lain daun artichoke selain sebagai hepatoprotektor, yaitu: menurunkan lipid darah dan kolesterol, efek hepatobiliari yg mempengaruhi koleresis, antidispepsia dan Pulan Widyanati_1106107214 Page 16 efek pd saluran pencernaan, sindrom iritabel bowel, antioksidan, antimikroba, antidiabetes (Assessment Report on Cynara scolymus L., Folium, 2010). 5. Dosis Ekstrak daun artichoke 1,5 g/hari untuk menurunkan serum kolesterol dan trigliserida pada penelitia survei post marketing (DerMarderosian & Beutler, 2008). III. Ekstrak Curcuma longa rhizoma Ekstrak curcuma longa rhizoma telah dijelaskan sebelumnya pada formula I Analisa Rasionalisasi Formula II No Komposisi Kand Kimia Mekanisme Kegunaan Hepatoprotektor 1. Ekstrak Cardui Silibinin Antioksidan mariae fructus Antiinflamasi, menghambat lipid peroksidasi dan menstimulasi biosintesis protein 2. Ekstrak Cynarae folium Cynarin, Asam Kafeat, Luteolin 3. Ekstrak Curcuma Kurkumin Antihepatosit Antioksidan Antioksidan efek hepatobiliari yang mempengaruhi koleresis Antiinflamasi, antiviral longa rhizoma Kesimpulan: Formula tersebut rasional karena saling mendukung satu sama lain kegunaannya sebagai hepatoprotektor Pulan Widyanati_1106107214 Page 17 PENUTUP Berdasar hasil telaah pustaka dengan didukung hasil penelitian secara praklinik dan atau klinik, diketahui bahwa formula I yang berisi ekstrak herba meniran, ekstrak rimpang kunyit dan ekstrak rimpang temulawak dapat digunakan sebagai hepatoprotektor. Begitu juga dengan formula II yang mengandung ekstrak biji silymarin, ekstrak daun artichoke dan ekstrak rimpang kunyit dapat digunakan sebagai hepatoprotektor. Selain itu formula I dan formula II rasional komposisinya untuk digunakan sebagai hepatoprotektor Pulan Widyanati_1106107214 Page 18 DAFTAR ACUAN Acuan Sediaan Herbal. (2007). (1 ed. Vol. 3). Jakarta: Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. Akram, M., shahab-uddin, Ahmed, A., Usmanghani, K., Hannan, A., Mohiuddin, E., et al. (2010). Curcuma longa and curcumin: a review article. Rom. J. Biol. – Plant Biol., 55(2), 65-70. Anggakusuma, A., Yanti, Y., Lee, M., & Hwang, J. K. (2009). Estrogenic activity of xanthorrhizol isolated from Curcuma xanthorrhiza Roxb. Biol. Pharm. Bull. , 32(11), 1892-1897. Assessment Report on Cynara scolymus L., Folium. (2010). London: European Medicines Agency. DerMarderosian, A., & Beutler, J. A. (Eds.). (2008). The Review of Natural Products: The Most Complete Source of Natural Product Information (5 ed.). Missouri: Wolters Kluwer Health. Gruenwald, J., Brendler, T., & Janicke, C. (2004). PDR for Herbal Medicine (3 ed.). New Jersey: Thomson PDR. Hwang, J. K., & Rukayadi, Y. Challenges and opportunities in applying temulawak (Curcuma xanthorrhiza roxb.) for industrial oral care products. 25-32. Itokawa, H., Shi, Q., Akiyama, T., Morris-Natschke, S. L., & Lee, K. H. (2008). Recent advances in the investigation of curcuminoids. Chinese Medicine 3(11), 1-13. Kim, A. J., Kim, Y. O., Shim, J. S., & Hwang, J. K. (2007). Immunostimulating activity of crude polysaccharide extract isolated from Curcuma xathorrhiza Roxb. Biosci. Biotechnol. Biochem., 71(6), 1428-1438. Mangunwardoyo, W., Deasywaty, D., & Usia, T. (2012). Antimicrobial and identification of active compound Curcuma xanthorrhiza roxb. IJBAS-IJENS 12(1), 69-78. Negi, A. S., Kumar, J. K., Luqman, S., Shanker, K., Gupta, M. M., & Khanuja, S. P. S. (2008). Recent advances in plant hepatoprotectives: a chemical and biological profile of some important leads. Inc. Med Res Rev, 28(5), 746-772. Pulan Widyanati_1106107214 Page 19 Ross, I. A. (1999). Medicinal Plants of the World: Chemical Constituents, Traditional and Modern Medicinal Uses. New Jersey: Humana Press. Saleem, T. S. M., Chetty, C. M., Ramkanth, S., Rajan, V. S. T., Kumar, K. M., & Gauthaman, K. (2010). Hepatoprotective herbs – a review. Int. J. Res. Pharm. Sci. , 1(1), 1-5. Sharma, A., Sharma, M. S., Mishra, A., Sharma, S., Kumar, B., & Bhandari, A. ( 2011). A review on thar plants used in liver diseases. IJRPC, 1(2), 224-236. Pulan Widyanati_1106107214 Page 20
