hubungan defisiensi g6pd dan infeksi malaria
advertisement
HUBUNGAN DEFISIENSI G6PD DAN INFEKSI MALARIA Dr. MUTIARA INDAH SARI NIP: 132 296 973 2007 Mutiara Indah Sari : Hubungan Defisiensi G6pd Dan Infeksi Malaria, 2007 DAFTAR ISI I. PENDAHULUAN.................................................................................................1 II. PENYAKIT MALARIA……...................................................................................3 III. DEFISIENSI G6PD.............................................................. …………………......6 IV. MANIFESTASI KLINIK DEFISIENSI G6PD PADA ERITROSIT.....................…..8 V. DEFISIENSI G6PD DAN MALARIA…………………..………………………….. …9 VI. KEUNTUNGAN EVOLUSI DARI G6PD ……………….………………………….10 VII. RANGKUMAN…………..…………………..…………..…………………………..12 DAFTAR KEPUSTAKAAN.........................................................................................13 Mutiara Indah Sari : Hubungan Defisiensi G6pd Dan Infeksi Malaria, 2007 I. PENDAHULUAN Penyakit malaria adalah penyakit yang disebabkan oleh parasit Plasmodium dan manusia dapat terinfeksi oleh Plasmodium ini melalui gigitan nyamuk Anopheles, yang melepaskan Plasmodium dari dalam salivanya sewaktu menggigit manusia. Plasmodium memasuki sel-sel hepatosit, dan kemudian melalui sirkulasi darah akan memasuki sel-sel eritrosit. Di dalam sel-sel eritrosit plasmodium selanjutnya berreplikasi. Replikasi ini merangsang sitolisis sel eritrosit dan menyebabkan lepasnya hasil metabolisme Plasmodium yang bersifat toksis ke sirkulasi darah. Hal ini mencetuskan sejumlah gejala klinik yang ringan sampai berat yang dapat menyebabkan kematian (Farmedia, 2005). Seleksi natural terhadap infeksi malaria ditemukan berhubungan dengan defisiensi enzim glukosa 6 fosfat dehidrogenase (Glucose 6 Phosphate Dehydrogenase/ G6PD) (Tishkoff et al., 2001, Saunders et al., 2002, Beutler, 1996). Distribusi populasi penderita defisiensi G6PD banyak ditemukan pada populasi di daerah endemik malaria. Peninggian angka kejadian defisiensi G6PD di daerah endemik malaria ini menjelaskan teori hubungan defisiensi G6PD dengan infeksi malaria. Pada penderita defisiensi G6PD variant A- di daerah Afrika Timur dan Afrika Barat, didapati penurunan resiko terinfeksi malaria (Ruwende et al., 1995, Ruwende, 1998 ). Ini memberi kesan bahwa defisiensi tersebut menguntungkan pada keadaan lingkungan tertentu. Sebagai salah satu daerah endemik malaria, kemungkinan prevalensi penderita defisiensi G6PD di Indonesia adalah tinggi. Diperkirakan 2-6 % dari populasi di Indonesia sebagai carriers (Beutler, 1996). Mutiara Indah Sari : Hubungan Defisiensi G6pd Dan Infeksi Malaria, 2007 Defisiensi G6PD adalah kelainan akibat mutasi pada gen protein G6PD, menyebabkan sejumlah penyakit, seperti anemia hemolitik akut, anemia hemolitik kronik non spherositik, hiperbilirubinemia pada neonatus, kecenderungan menderita sepsis setelah luka berat dan menderita gagal ginjal akut. Keadaan ini timbul jika penderita terpapar oksidan akibat adanya stres oksidatif setelah pemberian obat-obatan tertentu, infeksi tertentu, diabetes asidosis dan memakan kacang fava (Frank, 2005) Enzim G6PD berperan sebagai enzim utama pada lintasan pentosa fosfat (PMP shunt), yang menghasilkan ekuivalen pereduksi NADPH. Pada sel eritrosit, lintasan pentosa fosfat merupakan satu-satunya lintasan yang menghasilkan NADPH. NADPH berperan dalam reaksi reduksi disulfida dari glutation (GSSG) menjadi bentuk sulfhidril (GSH), suatu anti oksidan (Murray et al., 2000 ). Kurangnya pembentukan NADPH pada sel eritrosit defisiensi G6PD menyebabkan lingkungan sel eritrosit bersifat oksidatif oleh karena glutathione tidak tereduksi. Parasit Plasmodium di duga rentan terhadap lingkungan sel eritrosit yang bersifat oksidatif (Kamchonwongoaisan et al., 1989 ). Mutiara Indah Sari : Hubungan Defisiensi G6pd Dan Infeksi Malaria, 2007 II. PENYAKIT MALARIA Malaria adalah salah satu penyakit infeksi, penyebab kematian sekitar 1-2 juta penduduk dunia pertahun terutama di daerah Afrika. Setiap tahun penyakit ini menyerang hampir 300-500 juta penduduk dunia. Manusia terserang penyakit ini akibat terinfeksi parasit Plasmodium yang ditularkan melalui gigitan nyamuk Anopheles (Farmedia, 2005). II.1. Distribusi daerah endemik malaria Distribusi Daerah Endemik Malaria di Dunia Tahun 2003 (Farmedia, 2005) Penyakit malaria merupakan penyakit yang endemisitasnya terjadi di daerah tropis dan subtropis. Nyamuk Anopheles sebagai vektor pembawa Plasmodium dalam penyebaran penyakit ini tidak dapat bertahan hidup di bawah suhu 20°C dan diatas 33°C. Penyebaran Plasmodium dapat ditemukan di daerah Afrika Timur, Afrika Sahara, Asia Timur, Papua Nugini, Timur Tengah, Amerika Selatan, yang berhubungan dengan endemisitas malaria (Farmedia, 2005). Mutiara Indah Sari : Hubungan Defisiensi G6pd Dan Infeksi Malaria, 2007 Diperkirakan 300-500 juta penduduk dunia terancam terinfeksi penyakit ini setiap tahunnya, yang dapat menyebabkan kematian pada 1-2 juta penduduk dunia pertahun. Endemisitas penyakit ini terjadi di daerah tropis dan subtropis seperti Afrika Timur, Afrika Sahara, Asia Timur, Papua Nugini, Timur Tengah, Amerika Selatan (Farmedia, 2005). Indonesia, sebagai negara tropis yang dilalui garis khatulistiwa yang secara geografis terbentang dari 6°LU – 11°LS dan 95 °BT – 140°BT. Sebagai daerah tropis, endemisitas malaria ditemukan hampir di seluruh wilayah di Indonesia sejak tahun 1960-an. Pada tahun 2003, dari 227,5 juta penduduk Indonesia, sekitar 89.8 juta tinggal daerah endemik malaria. Diperkirakan 2,898,698 kasus malaria ditemukan di Indonesia berdasarkan jumlah penduduk yang tinggal di daerah endemik malaria tersebut (WHO, 2003). II.2. Patofisiologi penyakit malaria Parasit malaria yaitu Plasmodium, menginfeksi manusia melalui gigitan nyamuk Anopheles betina. Setelah nyamuk menghisap darah manusia, sporozoit-sporozoit malaria memasuki sel-sel hepatosit (phase hepar/ phase di luar eritrosit). Di dalam selsel hepatosit, sporozoit-sporozoit akan memperbanyak diri membentuk merozoitmerozoit dan kemudian merozoit-merozoit ini meninggalkan sel-sel hepatosit memasuki sel-sel eritrosit melalui sirkulasi darah. Di dalam sel-sel eritrosit merozoit-merozoit akan berkembang membentuk tropozoit dan berlanjut membentuk skizont. Proses ini berlangsung, secara periodik dan juga menyebakan pecahnya sel-sel eitrosit. Mutiara Indah Sari : Hubungan Defisiensi G6pd Dan Infeksi Malaria, 2007 Ini merupakan phase eritrosit bagi siklus hidup Plasmodium. Pecahnya sel-sel eritrosit setelah terbentuk skizont menyebabkan dilepasnya merozoit-merozoit ke sirkulasi darah yang kemudian akan memasuki sel-sel eritrosit yang baru dan proses di atas akan berulang secara periodik. Lepasnya merozoit-merozoit ke sirkulasi darah menimbulkan serangan demam pada infeksi malaria setiap 3 atau 4 hari secara simultan. Proses ini terus berlangsung berulang-ulang sampai dihentikan oleh mekanisme pertahanan tubuh atau pada infeksi yang berat yang sering disebabkan oleh Plasmodium falciparum dapat menimbulkan kematian. Sebagian kecil merozoitmerozoit akan berubah menjadi gametosit-gametosit jantan dan betina. Jika seekor nyamuk Anopheles menggigit orang yang terinfeksi ini, maka gametosit-gametosit ini akan berpindah ke tubuh nyamuk. Fertilisasi terjadi pada tubuh nyamuk menghasilkan sprozoit baru yang akan dibawa oleh nyamuk dalam salivanya untuk melakukan siklus seperti di atas (Farmedia, 2005). Siklus Hidup Plasmodium Mutiara Indah Sari : Hubungan Defisiensi G6pd Dan Infeksi Malaria, 2007 II.3. Manisfestasi klinik penyakit malaria Gejala klinik malaria adalah (Farmedia, 2005) : 1. Demam 2. Berkeringat 3. Menggigil 4. Nyeri sendi 5. Muntah 6. Anemia 7. Splenomegali Jika tidak diobati dapat menimbulkan komplikasi koma dan juga kematian III. DEFISIENSI G6PD III.1. Definisi Kelainan yang bersifat diturunkan dan terangkai kromosom X akibat mutasi yang terjadi pada struktur tertier gen G6PD yang menurunkan aktivitas enzim, akibat penurunan kestabilan enzim dan kemampuannya berikatan dengan substrat (Naylor et al., 1996). III.2. Patofisiologi defisiensi G6PD pada eritrosit NADPH yang dihasilkan dalam lintasan pentosa fosfat oleh aktifitas G6PD berperan dalam eritrosit untuk mereduksi bentuk disulfida dari GSSG menjadi bentuk sulfhidril/ GSH melalui reaksi yang dikatalisis oleh enzim glutation reduktase. GSH adalah suatu tripeptida dengan gugus sulfhidril bebas. Mutiara Indah Sari : Hubungan Defisiensi G6pd Dan Infeksi Malaria, 2007 Melalui reaksi yang dikatalisis oleh enzim glutation peroksidase, H2O2 akan dirubah membentuk molekul air dengan menggunakan molekul GSH sebagai koenzim (Murray et al., 2000 ) Patofisiologi Defisiensi G6PD pada Eritrosit (Lippicont Williams & Wilkins, 1994) Stres oksidatif tambahan yang menyebabkan peningkatan H2O2 mengakibatkan turunnya konsentrasi GSH di dalam sel ke tahap tertentu. Ini menyebabkan gugus sulfhidril pada beberapa protein yang penting menjadi krisis dan tidak dapat dipertahankan dalam bentuk tereduksi. Terjadi peningkatan kecepatan oksidasi hemoglobin menjadi methemoglobin (Murray et al., 2000 ). Oksidasi ini menyebabkan hemoglobin terdenaturasi dan dilepaskan hemin ke permukaan membran eritrosit (Chiu and Liu, 1997) Hemoglobin yang teroksidasi mengalami pengikatan silang antara satu dengan yang lain oleh ikatan disulfida, menyebabkan terbentuknya suatu jembatan yang selanjutnya dioksidasi membentuk agregat, disebut sebagai badan Heinz (Heinz body) . Ditemukannya Heinz body pada sel eritrosit dapat menegakkan diagnosa defisiensi G6PD (Oduola and Olayinka, 2004 ). Denaturasi oksidatif yang dialami hemoglobin juga menyebabkan hemoglobin tidak bebas mengalir di dalam sitosol, menyebabkan pudding dari hemoglobin. Pada apusan Mutiara Indah Sari : Hubungan Defisiensi G6pd Dan Infeksi Malaria, 2007 darah tepi, gambaran sel eritrosit terlihat seperti digigit (bite cel) atau berbentuk hemiblister. Gambaran Heinz body pada Eritrosit Dengan terbentuknya Heinz body menyebabkan penurunan deformabilitas sel eritrosit (Chiu and Liu, 1997) . Dalam keadaan normal, eritrosit harus mengalami deformasi, menjadi lebih lentur untuk dapat mengalir dalam pembuluh darah yang halus Akibat semua hal ini, membran eritrosit menjadi kaku dan mudah lisis. IV. MANIFESTASI KLINIK DEFISIENSI G6PD PADA ERITROSIT Defisiensi G6PD pada eritrosit dapat menimbulkan manisfestasi klinik berupa (Roos et al., 1999, Hundsdoerfer et al., 2002) 1. Anemia hemolitik akut 2. Anemia hemolitik kronik Mutiara Indah Sari : Hubungan Defisiensi G6pd Dan Infeksi Malaria, 2007 3. Hiperbilirubinemia pada neonatus (Weng et al., 2003, Kaplan et al., 1999) 4. Manifestasi klinik yang lain (sepsis, gagal ginjal akut) (Khan, 2004) Anemia hemolitik akut pada defisiensi G6PD dapat dicetuskan oleh stres oksidatif akibat setelah pemberian obat-obatan tertentu, infeksi tertentu dan setelah memakan kacang fava. Golongan obat yang dapat menimbulkan keadaan anemia hemolisis akut ini seperti antibiotik sulfonamid, antimalaria primaquin dan antipiretik tertentu (Khan, 2004). Infeksi yang merangsang timbulnya hemolisis pada penderita diantaranya adalah hepatitis virus, pneumonia dan demam thypoid. (Beutler, 1994) Anemia hemolitik kronik non spherositik berhubungan dengan defisiensi G6PD jarang ditemukan dan dapat terjadi tanpa adanya faktor pencetus stress oksidatif. V. DEFISIENSI G6PD DAN MALARIA Defisiensi G6PD berhubungan dengan seleksi evolusi oleh infeksi malaria. Di daerah endemik malaria, defisiensi G6PD ini berhubungan dengan pertahanan terhadap infeksi malaria. Ini memberi kesan bahwa defisiensi tersebut menguntungkan pada keadaan lingkungan tertentu.(Beutler, 1996, McKee and McKee, 2003). Orang Persia yang bermigrasi kira-kira 1300 tahun yang lalu dari Iran, ke daerah endemik malaria di Bombay dan Gujrat India, memiliki insiden tinggi terhadap defisiensi G6PD. Sebaliknya insiden defisiensi G6PD rendah pada komunitas yang sama, yang tetap tinggal di Iran (Mohanty et al., 2004) Penelitian yang menunjukkan hubungan defisiensi G6PD dengan pertahanan terhadap infeksi malaria ditemukan pada penderita defisiensi G6PD di daerah Afrika. Mutiara Indah Sari : Hubungan Defisiensi G6pd Dan Infeksi Malaria, 2007 Dari hasil penelitian ini, pada penderita defisiensi G6PD variant A- didapati penurunan resiko terinfeksi malaria 46-58% dari G6PD normal (Ruwende et al, 1995, Ruwende & Hill, 1998). Pada penelitian yang dilakukan terhadap populasi ibu hamil, didapati penurunan dari 66% terinfeksi malaria pada ibu hamil dengan G6PD normal menjadi 58% terinfeksi malaria pada penderita defisensi G6PD heterozygot dan 50% pada penderita defisiensi G6PD homozygot (Mockenhaupt et al., 2003) . VI. KEUNTUNGAN EVOLUSI DARI G6PD Walaupun defisiensi G6PD dapat terjadi pada populasi manapun di seluruh dunia, di daerah tropis dan subtropis frekuensi kejadian defisiensi G6PD ini didapati lebih tinggi. Tingginya frekuensi defisiensi G6PD di daerah tropis dan subtropis menyatakan secara langsung dan tidak langsung bahwa defisiensi ini berhubungan dengan seleksi evolusi oleh infeksi malaria. Sebagian siklus hidup parasit malaria, plasmodium, berlangsung di dalam sel hostnya, yaitu sel hepatosit dan sel darah merah manusia. Pada sel darah merah yang mengalami kelainan defisiensi G6PD, plasmodium tidak dapat hidup karena terjadi penumpukan hidrogen peroksida. Lingkungan sel darah merah yang bersifat oksidatif ini dapat dapat dengan mudah menghancurkan hidup plasmodium. Peroksida hidrogen bersifat toksik langsung terhadap plasmodium. (Kamchonwongpaisan et al, 1989) Mutiara Indah Sari : Hubungan Defisiensi G6pd Dan Infeksi Malaria, 2007 Persentase Parasit Malaria pada Sel Darah Merah Defisiensi G6PD dan Normal (Proc. Natl. Acad. USA, 1983) Walaupun tidak ada perbedaan invasi dan maturasi selama siklus hidup parasit di dalam sel darah merah penderita defisiensi G6PD dibandingkan dengan sel darah merah normal, tetapi fagositosis parasit terjadi 2,3 x lebih intens pada sel darah merah yang defisiensi G6PD. Ini berhubungan dengan penurunan konsentrasi GSH pada sel darah merah. Peningkatan fagositosis ini menurunkan maturasi parasit, sehingga meningkatkan efisiensi pertahanan terhadap infeksi malaria pada penderita defisiensi G6PD. (Cappadora et al., 1998) Resistensi terhadap infeksi malaria pada penderita defisiensi G6PD juga disebabkan adanya penurunan sintesis glukosa 6 fosfat dehidrogenase-6- fosofoglukonolaktonase parasit. (Sodeinde et al., 2003)Penderita defisiensi G6PD yang mengkomsumsi kacang fava juga diketahui memiliki kemampuan bertahan dari infeksi malaria. (Ginsburg et al., 1996) Mutiara Indah Sari : Hubungan Defisiensi G6pd Dan Infeksi Malaria, 2007 VII RANGKUMAN Penyakit malaria sebagai salah satu penyakit infeksi,yang disebabkan parasit Plasmodium, diperkiran dapat menyerang hampir 300-500 juta penduduk dunia pertahun dan sebagai penyebab kematian sekitar 1-2 juta penduduk dunia pertahun terutama di daerah Afrika. Manusia terserang penyakit ini akibat terinfeksi ditularkan melalui gigitan nyamuk Anopheles Defisiensi G6PD berhubungan dengan seleksi evolusi oleh infeksi malaria. Di daerah endemik malaria, defisiensi G6PD ini berhubungan dengan pertahanan terhadap infeksi malaria. Ini memberi kesan bahwa defisiensi tersebut menguntungkan pada keadaan lingkungan tertentu. Tingginya frekuensi defisiensi G6PD di daerah tropis dan subtropis menyatakan secara langsung dan tidak langsung bahwa defisiensi ini berhubungan dengan seleksi evolusi oleh infeksi malaria. Ini dapat terjadi karena sebagian siklus hidup parasit malaria, plasmodium, berlangsung di dalam sel host-nya, yaitu sel hepatosit dan sel darah merah manusia. Pada sel darah merah yang mengalami kelainan defisiensi G6PD, plasmodium tidak dapat hidup karena terjadi penumpukan hidrogen peroksida. Lingkungan sel darah merah yang bersifat oksidatif ini dapat dapat dengan mudah menghancurkan hidup plasmodium. Peroksida hidrogen bersifat toksik langsung terhadap plasmodium. Mutiara Indah Sari : Hubungan Defisiensi G6pd Dan Infeksi Malaria, 2007 DAFTAR KEPUSTAKAAN Beutler, E. (1996) G6PD: population genetics and clinical manifestations. Blood Review. 10(1): 45-52 Cappadoro, M., Giribaldi, G., O’Brien E., Turrini, F., Mannu, F., Ulliers, D., Simula, G., Luzzatto, L.,Arese, P. (1999) Early phagocytosis of glucose-6 Phosphate dehydrogenase (G6PD)-deficient erythrocytes parasitized by Plasmodium falciparum may explain malaria protection in G6PD deficiency. Blood. 92 (7): 2527-2534 Chiu, D.T., Liu, T.Z. (1997) Free radical and oxidative damage in human blood cells. J Biomed Sci. 4(5): 256-259 Farmedia. (2005). Malaria Update (from basic science to clinical practice). Available from URL: http://www.farmedia.or.id/ Frank, J.E. (2005) Diagnosis and management of G6PD deficiency. Am Fam Physician. 72: 1277-1282 Ginsburg, H., Atamna, H., Shalmiev, G., Kanaani, J., Krugliak, M. (1996) Resistensi of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency to malaria: effects of fava bean hydroxypyrimidine glucosides on Plasmodium falciparum growth in culture and on the phagocytosis of infected cells. Parasitology. 113(Pt 1): 7-18 Hundsdoerfer, P., Vetter, B., Kulozik, A. (2002) Chronic haemolytic anaemia and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Case report and review of the literature. Acta Haematol. 108(2): 102-105 Kamchonwongoaisan, S., Bunyaratvej, A., Wanachiwanawin, W., Yuthavong, Y. (1989) Susceptibility to hydrogen peroxide of Plasmodium falciparum infecting glucose-6phosphate dehydrogenase-deficiencient erythrocytes. Parasitology. 99(Pt 2): 171-174 Kaplan, M., Beutler, E., Vreman, H.J., Hammerman, C., Levy-Lahad, E., Renbaum, P., Stevenson, D.K. (1999) Neonatal hyperbilirubinemia in glucose-6phosphate dehydrogenase deficiency heterozygotes. Pediatrics. 104: 68-74 Khan, M. (2004) Glucose 6 phosphate dehydrogenase deficiency in adult. J Coll Physicians Surg Pak. 14(7): 400-403 Murray, R.K., Granner, D.K., Mayes, P.A., Rodwell, V.W. (2000) The pentose phosphate pathway and other pathways of hexose metabolism In: Harper’s Biochemistry. 25thed, pp 219-223. Appleton & Lange. America. Mutiara Indah Sari : Hubungan Defisiensi G6pd Dan Infeksi Malaria, 2007 Mockenhaupt, F.P., Mandelkow, J., Till, H., Ehrhardt, S., Eggelte, T.A. and Bienzle, U. (2003) Reduced prevalence of Plasmodium falciparum infection and of concomitant anaemia in pregnant women with heterozygous G6PD deficiency. Tropical Medicine and International Health 8(2):118-24 Mohanty, D., Mukherjee, M.B., Colah, R.B. 2004. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in India. India J Pediatr. 71: 525-529 Naylor, C.E., Rowland, P., Basak, A.K., Mason, P.J., Bautista, J.M., Vulliamy, T.J., Luzzatto, L., Adams, M.J. (1996) Glucose-6-phosphate dehydrogenase mutations causing enzyme deficiency in a model of the tertiary structure of the human enzyme. Blood. 7: 2974-2982 Oduola, T., Olayinka, A.A. (2004) Heinz body demonstration for glucose-6-phosphatedehydrogenase (G6PD) screening; Our experience at Ife, Nigeria. Journal of Medical Laboratory Science. 13(1): 45-47 Roos, D., Zwieten, R., Wijnen, J.T., Gomez-Gallego, F., Boer, M., Stevens, D., Pronk-Admiraal, C.J., Rijk, T., Van Noorden, C.J.F., Weening, R.S., Vulliamy, T.J., Ploem, J.E., Mason, P.J., Bautista, J.M., Khan, P.M., and Beutler, E. (1999) Moleculer basis and enzymatic propeties of Glucose-6-phosphate dehydrogenase Volendam, leading chronic nonspherocytic anemia, granulocyte dysfuction, and increased susceptibility to infections. Blood. 94(9): 2955-2962 Ruwende, C., Khoo, S.C., Snow, A.W., Yates, S.N.R., Kwiatkowski, D., Gupta, S., Warn, P., Cem, A., Gilbert, S.C., Peschu, N., Newbold, C.I., Greenwood, B.M., Marsh, K., Hill, A.V.S. (1995) Natural-selection of hemizygotes and heterozygotes for G6PD deficiency in Africa by resistance to severe malaria. Nature. 376(6537): 246-249 Ruwende, C & Hill, A. (1998) Glucose 6 phosphate dehydrogenase and malaria. J Mol Med. 76(8): 581-588 Saunders, M.A., Hammer, M.F., Nachman, M.W. (2002) Nucleotide variability at G6pd and the signature of malarial selection in humans. Genetics 162: 1849-1861 Tishkoff, S.A., Varkonyi, R., Cahinhinan, N., Abbes, S., Argyropoulos, G., Destro-Bisol, G. (2001) Haplotype diversity and linkage disequilibrium at human G6PD: recent origin of alleles that confer malarial resistance. Science; 293:455-462 Weng, Y.H., Chou,. YH., Lien, R.I. (2003) Hyperbilirubinemia in healthy neonates with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Early Human Dev. 71(2): 129-13 WHO. 2003. Indonesia-Malaria Situation in SEAR Countries. Available from URL:http://www.whosea.org/ Mutiara Indah Sari : Hubungan Defisiensi G6pd Dan Infeksi Malaria, 2007
