Vol. 24, No.2, May 2011

Chief Editor Dr. Raymond R. Tjandrawinata
Executive Editor Dwi Nofiarny, Pharm., Msc.
Editorial Staff dr. Ratna Kumalasari, dr. Della
Manik Worowerdi Cintakaweni, Liana W
Susanto, M biomed., dr. Lubbi Ilmiawan, dr.
Novita Pangindo Manoppo, dr. Prihatini,
Puji Rahayu, Apt., Anggie K.S Kristyanti,
S.Farm., MM., Apt., Indra Manenda Rossi,
S.Sos.
Peer Review Prof. Arini Setiawati, Ph.D,
Jan Sudir Purba, M.D., Ph.D, Prof. Dr. Med.
Puruhito, M.D., F.I.C.S., F.C.T.S, Prof. DR. Dr.
Rianto Setiabudy, SpFK
Editorial Office Titan Center, Lantai 5, Jalan
Boulevard Bintaro B7/B1 No. 05, Bintaro
Jaya Sektor 7, Tangerang 15224, Indonesia,
Tel. +62 21 7454 111, Fax. +62 21 7453111,
Email: [email protected], Website:
www.dexa-medica.com
1 Content
2 Instruction for Authors
LEADING ARTICLE
3 Terapi Trombolisis Pada Stroke Iskemik
6 The Influence of Oxidative Stress on Vascular
Gene Expression
ORIGINAL ARTICLE (RESEARCH)
15 Studi Keamanan Pemberian Fraksi Protein
Bioaktif DLBS1033 Pada Monyet Ekor Panjang
(Macaca fascicularis)
22 Dekompresi Mikrovaskular pada Trigeminal
Neuralgia dan Spasme Hemifasial
ORIGINAL ARTICLE (CASE REPORT)
29 Impact of Profitability, R&D Intensity, and Cash
Flow on R&D Expenditure in Pharmaceutical
Companies
33 Intestinal Perforation Presenting as Extensive
Necrotizing Enterocolitis
TECHNOLOGY
40 Efek Gliserol dan Propilen Glikol
terhadap Sifat FisisSunscreenGel
Ekstrak Etanol Curcuma Mangga
MEDICAL REVIEW
45 Skin Graft Pada Manajemen Luka Bakar
Meet the expert
51 Prof. dr. Ganesja Moelia Harimurti, SpJP(K),
FIHA, FASCC
53 MEDICAL NEWS
58 CALENDAR EVENT
59 TIPS SUKSES
Contribution
Medicinus Editors accept participation in
form of writings, photographs and other
materials in accordance with the mission of
this journal. Editors reserve the right to edit
or modify the writings, particulary redactionally without changing the content of the
published articles, if necessary.
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
M E D I C I N U S
contents
MEDICINUS
1
Instruction for authors
MEDICINUS Editors receive original papers/articles of literature review, research or case reports with original photographs in the field
of Medicine and Pharmacy.
1.The article that is sent to the Editor are any papers/articles that
have not been published elsewhere in print. Authenticity and accuracy of the information to be the responsibility of the author(s).
2. The paper should be type in MS Word program and sent to our
editorial staff via e-mail: [email protected]
3. Should be type with Times New Roman font, 12 point, double
space on quarto size paper (A4) and should not two side of printing.
4. The paper should be max. 8 pages.
5. All type of articles should be completed with abstract and keyword. Abstract should not exceed 200 words.
6. The title does not exceed 16 words, if more please make it into
sub title.
7. The author’s name should be completed with correct address.
8. Please avoid using abbreviations, acronyms.
9.Writing system using a reference number (Vancouver style)
10.If there are tables or images please be given a title and description.
11.The papers that have been edited if necessary will be consulted
to the peer reviewer.
12. The papers should be given with data of the authors / curriculum
vitae, and the email address (if any), telphone number / fax that
can be contacted directly.
Articles in Journals
1. Standard journal article
Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with
an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med
1996; 124(11):980-3. More than six authors: Parkin DM, Clayton
D, Black RJ, Masuyer E, Freidl HP, Ivanov E, et al. Childhood leukaemia in Europe after Chernobyl: 5 years follow-up. Br J Cancer
1996; 73:1006-12
2. Organization as author
The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical Exercise Stress Testing. Safety and performance guidelines. Med J
Aust 1996; 164:282-4
3. No author given
21st century heart solution may have a sting in the tail. BMJ 2002;
325(7357):184
4. Article not in English
Ryder TE, Haukeland EA, Solhaug JH. Bilateral infrapatellar
seneruptur hos tidligere frisk kvinne. Tidsskr Nor Laegeforen
1996; 116:41-2
5. Volume with supplement
Shen HM, Zhang QE. Risk assessment of nickel carcinogenicity
and occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102
Suppl 1:275-82
6. Issue with supplement
Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women’s psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol 1996; 23(1 Suppl 2):89-97
7. Volume with part
Ozben T, Nacitarhan S, Tuncer N. Plasma and urine sialic acid in
non-insulin dependent diabetes mellitus. Ann Clin Biochem
1995;32(Pt 3):303-6
8. Issue with no volume
Poole GH, Mills SM. One hundred consecutive cases of flap lacerations of the leg in ageing patients. N Z Med J 1990; 107(986 Pt
1):377-8
9. Issue with no volume
Turan I, Wredmark T, Fellander-Tsai L. Arthroscopic ankle arthrodesis in rheumatoid arthritis. Clin Orthop 1995; (320):110-4
10. No volume or issue
Browell DA, Lennard TW. Immunologic status of the cancer patient and the effects of blood transfusion on antitumor responses.
Curr Opin Gen Surg 1993:325-33
11. Pagination in roman numerals
Fischer GA, Sikic BI. Drug resistance in clinical oncology and hematology. Introduction Hematol Oncol Clin North Am 1995; Apr;
9(2):xi-xii
Books and Other monographs
12. Personal author(s)
2
MEDICINUS
Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed. Albany (NY):Delmar Publishers; 1996
13. Editor(s), compiler(s) as author
Norman IJ, Redfern SJ, editors. Mental health care for eldery people. New York:Churchill Livingstone; 1996
14. Organization(s) as author
Institute of Medicine (US). Looking at the future of the medicaid
program. Washington:The Institute; 1992
15. Chapter in a book
Note: This Vancouver patterns according to the page marked with
p, not a colon punctuation like the previous pattern).
Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH,
Brenner BM, editors. Hypertension: Patophysiology, Diagnosis
and Management. 2nd ed. New York:Raven Press; 1995.p.465-78
16. Conference proceedings
Kimura J, Shibasaki H, editors. Recent Advances in clinical neurophysiology. Proceedings of the 10th International Congress of
EMG and Clinical Neurophysiology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan.
Amsterdam:Elsevier; 1996
17. Conference paper
Bengstsson S, Solheim BG. Enforcement of data protection, privacy and security in medical information. In: Lun KC, Degoulet P,
Piemme TE, editors. MEDINFO 92. Proceedings of the 7th World
Congress on Medical Informatics; 1992 Sep 6-10; Geneva, Switzerland. Amsterdam:North-Hollan; 1992.p.1561-5
18. Scientific or technical report
Issued by funding/sponsoring agency:
Smith P, Golladay K. Payment for durable medical equipment billed
during skilled nursing facility stays. Final report. Dallas(TX):Dept.
of Health and Human Services (US), Office of Evaluation and Inspections; 1994 Oct. Report No.: HHSIGOEI69200860
Issued by performing agency:
Field MJ, Tranquada RE, Feasley JC, editors. Health Services Research: Work Force and Education Issues. Washington:National
Academy Press; 1995. Contract No.: AHCPR282942008. Sponsored by the Agency for Health Care Policy and Research
19. Dissertation
Kaplan SJ. Post-hospital home health care: The eldery’s access
and utilization [dissertation]. St. Louis (MO): Washington University; 1995
20. Newspaper article
Lee G. Hospitalizations tied to ozone pollution: study estimates
50,000 admissions annually. The Washington Post 1996 Jun 21;
Sept A:3 (col.5)
21. Audiovisual material
HIV + AIDS: The facts and the future [videocassette]. St. Louis
(MO): Mosby-Year Book; 1995
electronic material
22. Journal article on the Internet
Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the
ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet].
2002 Jun [cited 2002 Aug 12]; 102(6):[about 3 p.]. Available from:
http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm
23. Monograph on the Internet
Foley KM, Gelband H, editors. Improving palliative care for cancer [monograph on the Internet]. Washington: National Academy
Press; 2001 [cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.nap.
edu/books/0309074029/html/
24. Homepage/Web site
Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc.; c2000-01 [updated 2002
May 16; cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.cancerpain.org/
25. Part of a homepage/Web site
American Medical Association [homepage on the Internet]. Chicago: The Association; c1995-2002 [updated 2001 Aug 23; cited
2002 Aug 12]. AMA Office of Group Practice Liaison; [about 2
screens]. Available from: http://www.ama-assn.org/ama/pub/
category/1736.html
26. CD-ROM
Anderson SC, Poulsen KB. Anderson’s electronic atlas of hematology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;
2002
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Leading
article
Leading
article
Terapi Trombolisis Pada Stroke Iskemik
Hardhi Pranata,
Konsulen Departemen Saraf&Unit Stroke RSPAD Gatot Soebroto
Ketua Umum Perhimpunan Dokter Herbal Medik Indonesia
Terapi Trombolisis pada pasien Stroke Iskemik
hingga saat ini masih kontroversial, disebabkan oleh berbagai kendala baik jarak waktu
antara onset dengan pengobat maupun
komplikasi yang timbul. Terapi Trombolisis
pertama kalinya pada tahun 1958 dan terbatas beberapa kasus dengan pemantuan angiografi.
Sejak ditemukan CT-Scan pada tahun 1980an maka dapat diukur dosis obat untuk trombolisis dengan pemantauan yang lebih baik.
Penggunaan streptokinase sebagai trombolisis ternyata menunjukkan hasil yang tidak
memuaskan, sedangkan penggunaan menggunakan Tissue Plasminogen Activator (TPA)
menunjukkan hasil yang memuaskan, meskipun dilaporkan juga dampak terjadinya
transformasi hemorhagik pada stroke iskemik.
Pada penelitian Studi Metaanalisis Secara
Acak Terkontrol, terdapat perbedaan sebesar 55 dari 1.000 pasien dengan pengobat
TPA dalam waktu 6 jam dari onset, yaitu jumlah pasien stroke yang meninggal atau cacat
dibandingkan dengan placebo. US FDA merekomendasikan penggunaan intravenous TPA
sejak tahun 1996, berdasarkan hasil studi
NINDS+TPA Stroke Study. Pemberian IV-TPA
dalam tempo 2 jam, menunjukkan perbaikan
klinis sebesar 31%-50% dibanding perbaikan
klinis sebesar 20% - 38% pada placebo. Resiko
utama dari pengobatan ini adalah stroke hemorhagik simptomatik dengan pemberian iv –
TPA sebesar 2,4% dibanding 0,6% yang terjadi
pada placebo.
Sejak dipublikasikan pd th 1995 oleh
NATIONAL INSTITUTE of NEUROLOGICAL DISORDERS & STROKE (NINDS), penelitian TPA
per-intravenous pada Stroke Istemik akut pada
usia lanjut hasilnya tidak dapat diperkirakan.
Pemberian intravenous trombolitik generasi
baru sedang dalam phase penelitian klinis.
Studi awal dari Tenecteplase (TNK) pada pa-
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
sien stroke menunjukkan hasil klinis yang
tidak berbeda antara dosis 0,9 mg/kg/iv dengan dosis rendah 0,1 mg/Kg/iv. Desmoteplase, suatu fibrin spesifik Plasminogen Aktivator,
merupakan bahan rekayasa genetik dari kelelawar. Studi awal menunjukkan Desmoteplase
yang diberikan pada onset 3-9 jam dari phase
akut stroke dengan menggunakan kriteria MRI
menunjukkan perbaikan klinis, tetapi pada
phase III Desmoteplase in Active Stroke Trial –
2 (DIAS-2) tidak menunjukkan manfaat klinis.
ALTEPLASE
Alteplase (TPA) merupakan satu-satunya obat
yang dilegalisasi oleh FDA bagi penanganan
stroke iskemik akut dengan waktu kurang
dari 3 jam sejak onset stroke. Keterlambatan
pemberian obat dan sempitnya waktu terapi
merupakan faktor yang utama bagi penggunaan iv-TPA pada stroke iskemik. The European
Cooperative Acute Stroke Study (ECASS III) telah menguji efikasi dan keamanan Alteplase
yang diberikan antara 3 – 4,5 jam setelah onset
stroke. Sebesar 52,4% pasien yang mendapat
iv-TPA menunjukkan perbaikan klinis setelah 90 hari terapi, dibandingkan 45,2% pada
kelompok kontrol (Placebo). Dijumpai Stroke
Hemorhagik Simptomatik sebesar 2,4% yang
mendapat iv-TPA (kelompok pengobatan)
dibanding 0,2% kelompok kontrol (Placebo).
Dibanding studi NINDS, pada studi ECASS III,
dalam kriteria eksklusi dimasukkan juga Diabetes Mellitus, riwayat stroke dan usia diatas
80 tahun.
Hingga saat ini US FDA tidak merekomendasi penggunaan iv-TPA diatas 3 jam bagi
stroke iskemik, sedangkan American Heart
Association/American Stroke Association
mempu-blikasi rekomendasi penggunaan ivTPA pada onset 3 – 4,5 jam dengan syarat pasien harus datang ke Stroke Center, onset kurang
dari 4,5 jam, dan derajat keparahan stroke dinilai dengan skala N1HS (skor maksimum 42).
MEDICINUS
3
Leading article
KONTRA INDIKASI PENGGUNAAN
ALTEPLASE:
1.ABSOLUT:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Riwayat atau dugaan Stroke Hemorhagik.
Dugaan pendarahan Sub Arachnoid.
ArterioVenous Malformation
Tekanan darah Sistolik lebih dari 185 mmHg
atau tekanan darah Diastolik lebih dari 110
mmHG.
Kejang dengan gejala sisa Defisit
Neurologik
Jumlah trombosit kurang dari 100.000/mm3
Waktu Protombin >15 atau INR >1,7
Pendarahan akut disaluran kencing dan
usus atau Trauma Akut (Fraktur).
Trauma Akut (Fraktur atau trauma kepala)
Pasca stroke kurang dari 3 bulan.
Suntikan intra arterial pada daerah Non
Compressible dalam waktu 1 minggu.
2.RELATIF
Dugaan perikarditis akut
Perbaikan klinis stroke yang cepat
Infark Miokard kurang dari 3 bulan
Kadar gula darah <50 mg% atau lebih dari 400
mg%
CARA PENGGUNAAN ALTEPLASE:
1.Apabila tidak ada kontra indikasi, maka
pasang selang infus:
Tahap I: pasang selang infus untuk Alteplase.
Tahap II: pasang selang infus untuk komplikasi
yang mungkin terjadi.
2.Dosis yang dianjurkan yaitu:
Sebanyak 0,9 mg/Kg per berat badan (diinfus
lebih dari 60 menit, sedangkan 10% dari dosis
total yang diberikan sebagai bolus intravenous selama 1 menit).
Pasien harus dirawat di ruang “Critical Care”
untuk menilai fungsi neurologik, tekanan darah serta fungsi kardiovaskuler. Para dokter
harus memantau komplikasi serta menanganinya. Efektifitas terapi Trombolisis ini tergantung pada kriteria inklusi dan eksklusi. Tidak
boleh diberikan terapi lain seperti: Antiplatelet
atau Antikoagulan karena akan meningkatkan
resiko perdarahan.
4
MEDICINUS
Alteplase cukup aman serta efektif bila diberikan pada pasien yang memenuhi kriteria serta
kurang dari onset 3 jam. Pemberian alternatif
Indra arterial Trombolisis dengan dosis lebih
rendah dapat diberikan secara selektif pada
onset 3 – 6 jam dan sumbatan terjadi pada
daerah Arteri Cerebri Media.
TERAPI TROMBOLISIS DI INDONESIA
Penggunaan alteplase di Indonesia masih sangat jarang, mengingat sebagian besar pasien
yang datang ke Rumah Sakit tidak memenuhi
kriteria inklusi, terutama syarat onset kurang
dari 3 jam. Rumah Sakit Jantung HARAPAN
KITA melaporkan pemberian intra arterial
trombolisis TPA pada 3 kasus Stroke Iskemik
pasca kateterisasi jantung dengan pemberian
dosis awal (bolus) bervariasi antara 3-6 mg dan
diikuti dengan 0,9 mg/kg Berat Badan perdrip,
dan menunjukkan pemulihan klinis yang baik.
RSPAD GATOT SOEBROTO juga melaporkan
pada 10 kasus Stroke Iskemik Akut dengan
onset kurang dari 6 jam dilakukan intra arterial trombolisis, memakai Intergrillin 10 mg,
dengan hasil baik dan tidak ada komplikasi pendarahan. Demikian pula pemberian intra arterial
anti koagulan Heparin 5.000U diberikan pada
Stroke Iskemik Sub Akut (onset antara 2 minggu
hingga 3 bulan) menunjukkan perbaikan klinis.
ORAL TROMBOLISIS
Sejak tahun 2003: RSPAD GATOT SOEBROTO
menggunakan Lumbrokinase, yaitu Oral Trombolisis yang bekerja sebegai fibrinolisis, serta
antiplatelet agregasi. Pemakaian Lumbrokinase dengan dosis 3 x 200 mg, diberikan sejak
phase Akut Stroke Iskemik, hingga phase kronik. Hingga saat ini tidak terdapat komplikasi
yang serius pada pasien stroke. Pada tahun
2007 dilakukan “Studi Multi Center Double
Blind Placebo Controlled” di Indonesia, dengan pemberian Lumbrokinase pada 44 pasien (21 mendapat lumbrokinase dan 23 placebo) didapatkan perbaikan indeks Barthel pada
kelompok Lumbrokinase, dibanding dengan
kelompok kontrol (Placebo) sebesar 85,7%. Sedangkan perbaikan motorik terjadi pada hari
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Leading article
ke 14 dari Ektremitas Superior dan perbaikan
motorik pada hari ke 28 dari ekstremitas inferior.
Potensi bahan alam bagi Pengobatan Stroke:
Indonesia merupakan Negara Mega-Biodiversitas yang ke-2 di dunia setelah Brasilia, dari
30.000 jenis spesies tumbuhan berkhasiat
obat, kurang lebih 75% tumbuh di Indonesia,
dan hingga saat ini baru 1.000 jenis tanaman
yang di manfaatkan. Herbal (tanaman obat)
dapat dimanfaatkan dalam upaya kesehatan
Promotif, Preventif, Kuratif, Rehabilitatif maupun Paliatif. Tanaman Obat Asli Indonesia
(Jamu) telah dikenal dan dipergunakan berabad-abad di Indonesia, secara empiris dipakai
oleh masyarkat sebagai bagian dari pengobatan. Dan diperkirakan 80% pernah menggunakan herbal atau jamu sebagai bagian dari
pengobatan. Berbagai macam tumbuhan
obat yang diduga bermanfaat baik pengobatan langsung stroke maupun untuk upaya promotif maupun preventif adalah:
A. Tanaman obat yang berfungsi sebagai anti
koagulan diantaranya
1.Daun dewa (Gynura segetum),
2.Temu putih (Curcuma zedoaria),
Buah makasar (Brucea javanica L.),
Iler/miana (Coleus scutellarioides (L) Benth.),
6.Pulai (Alstonia scholaris R.Br.),
7.Selasih (Ocimum basilicum L.),
8.Cabe jawa (Piper retrofractum Vahl.),
9.Baru cina (Artemisia vulgaris L.),
10.Jahe merah (Zingiber officinale Linn).
Disamping kekayaan flora, maka fauna di Indonesia ini mempunyai potensi besar bagi
pengobatan stroke, seperti ludah kelelawar
(mengandung bahan trombolisis), lintah
(mengandung Hirudin, serta bahan anti koagulan), ular (mengandung bahan trombolisis
sera Nert Growth Factor Bakteri, serta obat
anti hipertensi), serta cacing (lumbrokinase
berkhasiat sebagai anti platelet agregasi, fibriolisis, dan antikoagulan). Maka sudah saatnya
kita mengembangkan penelitian bioteknologi
untuk memanfaatkan potensi bahan alam dari
Indonesia bagi manfaat pengobatan.
Daftar Pustaka
1.
2.
3.
4.
5.
B. Tanaman obat yang berfungsi sebagai hemostatik diantaranya
1.Sambaing darah (Excoecaria bicolor Hassk.),
2.Akar alang-alang (Imperata cylindrical),
3.Andong (Cordyline fructicosa Linn.),
4.Temu putih (Curcuma zedoaria),
5.Cakar ayam (Selaginella doederleinii Hieron),
6.Buah makasar (Brucea javanica L).
6.
C. Tanaman obat yang memiliki efek farmakologi memperlancar sirkulasi darah diantaranya
10.
1.Daun dewa (Gynura segetum),
2.Konfrey (Symphytum officinale L.),
3.Pegagan (Centella asiatica (L) Urtban.),
4.Mengkudu (Morinda citrifolia),
5.Sambung nyawa (Gynura procumbens),
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
7.
8.
9.
11.
12.
13.
14.
De Keyser J, Gdovinova Z, Uyttenboogaart M, et al. Intravenous alteplase for stroke: beyond the guidelines and in particular clinical situations. Stroke 2007; Sep; 38(9):2612-8
Hill, Michael D, Buchou, Alistair: Trombolisis for acute ischemic stroke: results of the canadian altephase for stroke effectiveness study. 2003
Senami, Fahmi M, Grotta, James C: Thrombolytic therapies in
prevention and treatment of ischemic stroke, Butter WorthHeinemann: Philadelphia; 2005
Fadil, M, Hanafy D, Yuniadi Y: Trombolisis intra arterial pengobatan pada stroke iskemik peri-Angiografi kozoner: pengalaman awal di Pusat Jantung Nasional Harapan Kita. Jurnal
Kardiologist Indonesia 2010; Des; 31
Haley EC Jr, Lyden PD, Johnston KC, et al. A Pilot dose-escalation safety study of tenecteplase in acute ischemic stroke.
Stroke 2005; Mar; 36(3):607-12
Hacke W, Albers G, Al-Rawi Y, et al. The desmoteplase in acute
ischemic stroke trial (DIAS):A phase II MRI-based 9 hour
window acute stroke thrombolysis trial with intravenous
desmoteplase. Stroke 2005; Jan; 36(1):66-73.
Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Eng J Med
2008; Sep; 359(13):1317-29
Misbach Y; Janni J; Kustiowati E, dkk: Treatment of acute
ischemic stroke with plasmin (Rhoug Zuan Zia Onang). A
Multicenter Double Blind Placebo Controlled Study. Komnas
Perdossi 2007
Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic
stroke. The Mutlicenter Acute Stroke Trial-Europe Study
Group. N Eng J Med 1996; Jul; 335(3):145-50.
Jing Lizong; Jin Huimiyo; Zhang Guo Ring, et all: Changes in
coagulation and tissue plasminogen activator after treatment
of cerebral infarction with lumbrokinase I clinic hemorheology and microcirculation. 23(2000);2/3-218
Ji Hong Zui; Wang Liau; Bi Hui; et all: Mechanism of lumbrokinase in protection of cerebral ischemic in euro plan. Journal
of Pharmacology. 590(2008);281-289
[Best Evidance] Tissue plasminogen activator for acute
ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Eng J Med 1995;
Dec; 333(24):1581-7.
Mahendra, B; Rachmawati N.H, Evi: Atasi stroke dengan tanaman obat. Jakarta: Penebar Swadaya; 2007
Terawan. Komunikasi Pribadi; 2011
MEDICINUS
5
Leading
Leading
article article
The Influence of Oxidative Stress on
Vascular Gene Expression
Raymond R. Tjandrawinata
Dexa Medica
Eukaryotic cells have evolved highly elaborate
mechanisms to rapidly respond to changes in
their environment by altering the expression
of genes. Various forms of cellular stress constitute primary signals that are transduced into
the cytoplasm and ultimately alter the expression of specific genes in the cell nucleus. One
such form of cellular stress is the production of
oxygen free radicals or reactive oxygen species
(ROS). Historically, ROS have been implicated
in a variety of distinct cellular stresses including heat shock, ionizing and UV irradiation,
and a variety of oxidizing pollutants such as
tobacco smoke and ozone. In addition, inflammatory cells such as neutrophils and macrophages have evolved a mechanism to use ROS
in host defense. These cells release intracellular hydrogen peroxide (H2O2) and superoxide
in response to invading organisms in large
amounts that are generally toxic to the invading microorganisms. Recently, however, many
other cell types, such as fibroblasts, endothelial cells (ECs), and smooth muscle cells (SMCs),
have been shown to produce ROS at relatively
low levels in response to cellular “activation”
signals.
In contrast to the view that oxidative stress
and ROS are damaging to the cell, it has been
proposed that ROS in these cells play a role as
second messengers to regulate signal transduction pathways that ultimately control gene
expression and posttranslational modifications of proteins. ROS have been implicated
in a variety of diseases, including Alzheimer
disease, cancer, and vascular diseases such as
atherosclerosis. The focus of this review is to
summarize the current literature supporting
the notion that ROS in the vasculature function
as physiological regulators of gene expression
by modulating specific redox-sensitive signal
transduction pathways and transcriptional
regulatory events.
6
MEDICINUS
EC Dysfunction and Atherosclerosis
Atherosclerosis is a complex, multifactorial
disease in which the cellular and molecular
mechanisms contributing to the disease process are poorly defined. Recent insights into
the pathogenesis of atherosclerosis suggest
that it may be viewed as a chronic inflammatory disease with an underlying abnormality in
redox-mediated signals in the vasculature.1–3
In a normal, healthy state, the vessel wall is
composed of a single-cell–thick EC lining that
exhibits intimate contact with the medial layer
of vascular SMCs (VSMCs). Encircling this is the
adventitial layer consisting of a dense matrix
of connective tissue. As such, the EC is optimally situated at the interface between the
circulating blood and the vessel wall to serve
as a sensor and transducer of signals within
the circulatory microenvironment. Therefore,
the EC is integral in maintaining the homeostatic balance of the vessel through the production of factors that regulate vessel tone,
coagulation state, cellular proliferative response, and leukocyte trafficking. In vascular
disease, however, EC dysfunction occurs when
the cell loses its ability to maintain the normal
homeostatic balance, ultimately leading to
impairment in vasorelaxation and increased
adhesiveness of the EC lining for circulating inflammatory cells.3 EC dysfunction is central to
the pathogenesis of atherosclerosis. Although
the precise cellular and molecular processes
involved in the pathogenesis are unknown,
atherosclerosis is generally viewed as a chronic inflammatory disease of the arterial intima
characterized by the formation of the atherosclerotic plaque, which is a focal accumulation
of mononuclear leukocytes, SMCs, lipids, and
extracellular matrix components.3,4 One of the
earliest detectable events in the generation of
atherosclerosis is the infiltration of inflammatory cells to discrete segments of the arterial
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
wall and their transformation into lipid-laden
macrophages (foam cells). The initial recruitment of leukocytes into the lesion is mediated
by an increased gradient in chemotactic factors released from the endothelium or SMCs
by various inflammatory stimuli. Accumulating evidence suggests that these inflammatory signals and other “proatherogenic” stimuli
result in the production of ROS within the endothelial microenvironment. As discussed below, several lines of investigation suggest that
the production of ROS and the resultant oxidative stress play a key role in mediating the
pathologic manifestations of EC dysfunction
associated with atherosclerosis.
Oxidative Signaling and Vascular Inflammatory Gene Expression
Hyperlipidemia, diabetes, hypertension, and
smoking are well-established risk factors for
the development of atherosclerosis. However,
the molecular and cellular mechanisms linking these diverse risk factors to a common
pathologic mechanism are unclear. A current
hypothesis suggests that modulation of the
expression of a selective set of vascular inflammatory genes by intracellular oxidative signals
may provide a molecular mechanism linking
these seemingly diverse risk factors with the
early pathogenesis of atherosclerosis.5,6 As
such, various proinflammatory or prooxidant
stimuli associated with these risk factors may
directly stimulate or sensitize vascular cells to
generate ROS. These ROS and/or their modified target biomolecules (ie, oxidized LDL)
then serve as true second-messenger coupling molecules to transmit these extracellular
signals to elevated expression of atherogenic
gene products such as adhesion molecules
and other vascular inflammatory gene products. The induced expression of these gene
products thus promotes the infiltration of
monocytes into the vessel wall and the release
of additional proinflammatory signals. Accordingly, this positive feedback loop would serve
to potentiate the local inflammatory response
and EC dysfunction. Conversely, chemical or
cellular antioxidants would protect vascular
cells against oxidative stress by scavenging
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
ROS generated from the inflammatory stimuli
and altering the oxidative milieu or by directly
modulating redox-sensitive signaling pathways and blocking atherogenic gene expression. Consistent with this hypothesis is the
observation that the expression of vascular
inflammatory gene products such as vascular
cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) and monocytechemoattractant protein-1 (MCP-1) by diverse proinflammatory stimuli occurs through
a redox-sensitive mechanism involving the
redox-regulated transcription factor nuclear
7–9
Thiol antioxidants such
factor- kB (NF-kB).
as pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC) and Nacetylcysteine (NAC) and other chemically distinct antioxidants inhibit cytokine-inducible
expression of both VCAM-1 and MCP-1 in ECs.
Thus, ROS may act as specific regulators in the
signal transduction network to relay environmental and physical signals generated at the
cell membrane to nuclear regulatory signals
resulting in modulation of inflammatory gene
expression.
Atherogenic Risk Factors as Mediators of
Oxidative Stress
A variety of pathophysiological processes involved in atherosclerosis such as hyperglycemia, hypertension, hyperlipidemia, and local
hemodynamic stresses are known to mediate
elevated levels of ROS in the vasculature. However, mammalian cells are protected from ROS
by antioxidant defense mechanisms such as
the enzymes catalase, superoxide dis-mutase
(SOD), and glutathione peroxidase (GPx).
When the normal redox homeostasis of the cell
is upset and the rate of formation of ROS exceeds the capacity of the antioxidant defense
system, a condition of oxidative stress occurs.
De-spite the experimental evidence implicating redox processes and oxidative stress in the
pathogenesis of atherosclerosis, little is known
about the relative role of each of the potential
sources for ROS production in the vasculature.
We will only briefly discuss the contribution
of selected atherogenic risk factors to cellular
redox control and the involvement of selected
sources of ROS in the vasculature as they relate
to their potential involvement in mediating
MEDICINUS
7
Leading article
redox-sensitive gene expression. There are a
variety of intracellular sources for free radicals
and ROS that have been identified. These include, but are not limited to, normal products
of mitochondrial respiration, NADPH oxidase,
nitric oxide (NO) synthases, cyclooxygenases,
lipoxygenases, cytochrome P-450 monooxy10,11
genase, and xanthine oxidase.
Via the action of these enzymatic sources and
the autoxidation of various soluble cellular
biomolecules, eukaryotic cells continuously
produce ROS, including superoxide anion
(O2.), hydrogen peroxide (H2O2), and hydroxyl
radicals (OH.). The literature supporting the involvement of various sources of ROS and the
nature of individual reactive species has been
generalized from many different in vitro and in
vivo systems. The role of any of these sources
as they relate to ROS production is not well
established for cell types of the vasculature.
Furthermore, the relative contribution of any
of these to the pathogenesis of diseases of the
vasculature is not well established, and their
relative role will likely vary with cell type and
physiological state of the cell. Although the
identity of the ROS-generating systems in the
vasculature is not clear, evidence suggests that
NADPH oxidase-like activity appears to be a
contributing source of ROS via the ge-neration
of superoxide anion in both cultured ECs12,13
and VSMCs ,14 as well as in intact aortas.15
Molecular and enzyme inhibition studies suggest that the enzyme responsible for superoxide production in the vasculature is similar to
the phagocyte-type NADPH oxidase;13,16–19
however, the precise molecular identity of the
oxidase is not known. Furthermore, given that
the lucigenin assay (which is routinely used to
measure NADPH production of superoxide)
has been a subject of controversy because of
its ability to spontaneously generate superoxide under certain assay conditions, care should
be taken in drawing conclusions about the role
of NADPH in superoxide production in studies
using this assay. Cytokines and growth factors
such as tumor necrosis factor-a (TNF-a), interleukin (IL)–1b, angiotensin II (Ang II), and interferon-b activate membrane-bound NADPH
8
MEDICINUS
oxidase to produce superoxide in ECs.12,14,19,20
Diphenylene iodonium, an inhibitor of NADPH
oxidase, has been shown to abrogate superoxide production in response to TNF-a in ECs.21
The notion that ROS ge-nerated via an NADPH
oxidase activity may function as signaling molecules to modulate vascular gene expression is
supported by the observation that NADPH oxidase inhibitors block cytokine-induced VCAM1 and intercellular adhesion molecule-1 (ICAM1) gene expression in human aortic ECs,21 and
attenuate Ang II–mediated activation of VCAM22
1 and MCP-1 in VSMCs. Consequently, the
generation of ROS via NADPH oxidase activity
in response to proinflammatory stimuli may
regulate the expression of a variety of redoxsensitive genes in the vasculature. The ROS NO
is produced by a variety of cell types, including
ECs, macrophages, SMCs, and fibroblasts and
has been shown to be an important factor in
the regulation of many biological responses.
NO produced by the endothelium modulates
vasomotor tone, inhibits platelet aggregation,
and inhibits SMC proliferation, properties that
have been shown to be antiatherogenic.23 Several studies have demonstrated NO regulation
of vascular inflammatory gene expression, including that of VCAM-124,25 and MCP-1.26,27
Furthermore, several studies have de-monstrated that NO levels modulate the activity of
cytokine-activated NF-kB in ECs,24,27,28 thus
providing a potential mechanism for NO suppression of vascular gene expression. NO may
modulate gene expression by altering the intracellular oxidative environment. On the basis
of the cell type or concentrations present, NO
has been shown to both augment29,30 and inhibit31,32 oxygen radical–mediated tissue damage and lipid peroxidation. NO has been shown
to (1) reduce superoxide generation,26,33 (2) inhibit oxidation of LDL and delay the formation
of lipid perox-ides,34 and (3) redirect the reactivity of partially reduced oxygen species.35
On the other hand, NO can react with superoxide to produce peroxynitrite anion (ONOO-),
which is a potent oxidant.36 In fact, although
ONOO- itself is a highly reactive free radical,
it is possible that ONOO- could subsequently
nitrosylate sulfhydryl groups to form S-nitro-
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Leading article
sothiols.37 Therefore, NO exhibits a dual redox
function that is based on its interaction with
other ROS. Thus, through direct modulation of
intracellular oxidative stress, NO can modulate
signaling pathways (such as those involved in
NF-kB activation) and regulate the expression
of vascular inflammatory genes such as VCAM1 and MCP-1.
Hypertension and Angiotensin II
Hypertension is an established risk factor for
the development of vascular disease, and
both clinical and experimental evidence support a potential role of the renin-angiotensin
system in contributing to the pathogenesis
of hypertension-associated atherosclerosis.6
Recent studies have supported a role for Ang
II in the generation of oxidative stress in the
vasculature via the induction of superoxide via
14
NADPH oxidase. In addition, Ang II has been
shown to stimulate the increase of both MCP-1
and VCAM-1 mRNA expression in rat aortas.38
In these experiments, the increased expression
of both VCAM-1 and MCP-1 by Ang II could be
blocked by NADPH oxidase inhibitors and catalase, suggesting that NADPH oxidase may be
contributing to oxidative stress and regulation
of vascular inflammatory genes via the generation of H2O2. Thus, Ang II, through the formation of oxidative stress and increased levels of
proinflammatory genes in the vessel wall, may
serve as a molecular link between hypertension and the pathogenesis of atherosclerosis.
Hyperglycemia
Other established risk factors for the development of vascular disease are complications
related to diabetes as a consequence of hyperglycemia. Diabetes-associated hyperglycemia
produces an intracellular oxidative stress that
leads to vascular dysfunction.39 It has been
documented that relatively high concentrations of glucose stimulate superoxide generation and enhance cell-mediated LDL peroxidation in ECs.40,41 In addition, incubation of ECs
with high concentrations of glucose result in
an increased activation of the redox-sensitive
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
transcription factor NF-kB,42 suggesting that
hyperglycemia may activate endothelial gene
expression via activation of NF-kB. Advanced
glycation end products (AGEs) are posttranslational modifications of cellular proteins believed to play a role in the vascular complications associated with diabetes.43 Interaction of
AGEs with cell surface receptors (RAGEs) has
been shown to generate ROS, decrease the
levels of reduced glutathione, and activate NFkB.44,45 Chronic AGE accumulation in animals
promotes VCAM-1 expression and formation
of atherosclerotic lesions in the absence of
46
hyperglycemia. In addition, AGE-induced expression of VCAM-1 and monocyte/endothelial
interactions can be blocked by antioxidants.46
These observations suggest that pathogenic
processes associated with diabetes may result
in modulation of the intracellular redox state
and expression of redox-sensitive inflammatory genes in the vessel wall.
Modified LDL
One of the earliest events in atherosclerosis
is the oxidative modification of lipoproteins
(in particular, LDL) in the vessel wall. The role
of oxidatively modified LDL (oxLDL) as an important oxidative signal in the pathogenesis of
atherosclerosis has been well established.5,47
oxLDL is a complex structure consisting of several chemically distinct oxidants. oxLDL alters
the intracellular redox status of the cell in part
through the generation of superoxide48 and
has been implicated as an important prooxidant signal in the pathogenesis of atherosclerosis.5 Although controversial, several studies
suggest that oxLDL or fatty acid hydroperoxides (one of the more abundant components
of oxLDL) act as prooxidant signals to regulate
monocyte adhesion, vascular gene expression such as ICAM-1 and VCAM-1,49,50 and
redox-sensitive transcriptional factors such as
activator protein-1 (AP-1)51 and NF-kB.52–54
Although the concentrations of oxLDL used
in some of these studies may be greater than
that predicted to occur in circulating serum, it
has been suggested that in vivo, LDL accumulates and is oxidized in a localized micro-en-
MEDICINUS
9
Leading article
vironment that is relatively sequestered from
5,55
In contrast to the efplasma antioxidants.
fects of oxLDL, nonmodified (native) LDL has
also been shown to induce adhesion molecule
expression on ECs.56,57 Therefore, the role of
oxidation of the LDL particle and the exact
nature of the chemical oxidants in mediating
endothelial/leukocyte adhesion is an area for
additional investigation. Also controversial is
the enzymatic source of LDL oxidation. It has
been proposed that cellular lipoxygenases
(LOs) may mediate LDL oxidation and the formation of fatty acid hydroperoxides in several
cell types. Increased levels of 15-LO activity
have been detected in atherosclerotic lesions
in rabbit and human aorta compared with normal arteries.58,59 Furthermore, transient overexpression of 15-LO enhances TNF-a–induced
VCAM-1 expression,60 and 5-LO inhibitors
blocked IL-1b–induced VCAM-1 expression in
ECs. (61) To gether, these studies suggest a role
for oxLDL as a prooxidant signal that modulates the expression of redox-sensitive inflammatory gene products. As of yet, the exact
nature of the cellular signals that lead to the
generation of oxidized lipids are not known,
although LOs likely play a key role.
Daftar Pustaka
1. 2.
3. 4. 5. 6. 7. 8. 10
Medford RM. Antioxidants and endothelial expression of
VCAM-1: a molecular paradigm for atherosclerosis. In: Gallo
LL, ed. Cardiovascular Disease 2. New York, NY: Plenum Press;
1995:121–127.
Offermann MK, Medford RM. Antioxidants and atherosclerosis: a molecular perspective. Heart Dis Stroke. 1994;3:52–57.
Ross R. Cell biology of atherosclerosis. Annu Rev Physiol.
1995;57: 791–804.
Gibbons GH, Dzau VJ. Molecular therapies for vascular diseases. Science. 1996;272:689 –693.
Steinberg D, Parthasarathy S, Carew TE, Khoo JC, Witztum JL.
Beyond cholesterol: modifications of low-density lipoprotein
that increase its atherogenicity. N Engl J Med. 1989;320:915–
920.
Alexander RW. Theodore Cooper Memorial Lecture. Hypertension and the pathogenesis of atherosclerosis: oxidative
stress and the mediation of arterial inflammatory response:
a new perspective. Hypertension. 1995; 25:155–161.
Marui N, Offermann MK, Swerlick R, Kunsch C, Rosen CA, Ahmad M, Alexander RW, Medford RM. Vascular cell adhesion
molecule-1 (VCAM-1) gene transcription and expression are
regulated through an antioxidant-sensitive mechanism in
human vascular endothelial cells. J Clin Invest. 1993;92:1866
–1874.
Weber C, Erl W, Pietsch A, Strobel M, Ziegler-Heitbrock HW,
Weber PC. Antioxidants inhibit monocyte adhesion by
MEDICINUS
suppressing nuclear factor-kappa B mobilization and induction of vascular cell adhesion molecule-1 in endothelial cells stimulated to generate radicals. Arterioscler Thromb.
1994;14:1665–1673.
9. Satriano JA, Shuldiner M, Hora K, Xing Y, Shan Z, Schlondorff
D. Oxygen radicals as second messengers for expression of
the monocyte chemoattractant protein, JE/MCP-1, and the
monocyte colony-stimulating factor, CSF-1, in response to tumor necrosis factor-alpha and immunoglobulin G: evidence
for involvement of reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH)-dependent oxidase. J Clin Invest.
1993;92:1564 –1571.
10. Freeman BA, Crapo JD. Biology of disease: free radicals and
tissue injury. Lab Invest. 1982;47:412– 426.
11. Kehrer JP. Free radicals as mediators of tissue injury and disease. Crit Rev Toxicol. 1993;23:21– 48.
12. Mohazzab KM, Kaminski PM, Wolin MS. NADH oxidoreductase is a major source of superoxide anion in bovine coronary
artery endothelium. Am J Physiol. 1994;266:H2568–H2572.
13. Bayraktutan U, Draper N, Lang D, Shah AM. Expression of
functional neutrophil-type NADPH oxidase in cultured rat
coronary microvascular endothelial cells. Cardiovasc Res.
1998;38:256 –262.
14. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW.
Angio-tensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ Res.
1994;74:1141–1148.
15. Pagano PJ, Ito Y, Tornheim K, Gallop PM, Tauber AI, Cohen RA.
An NADPH oxidase superoxide-generating system in the rabbit aorta. Am J Physiol. 1995;268:H2274–H2280.
16. Al-Mehdi AB, Zhao G, Dodia C, Tozawa K, Costa K, Muzykantov V, Ross C, Blecha F, Dinauer M, Fisher AB. Endothelial
NADPH oxidase as the source of oxidants in lungs exposed to
ischemia or high K1. Circ Res. 1998;83:730 –737.
17. Pagano PJ, Clark JK, Cifuentes-Pagano ME, Clark SM, Callis GM,
Quinn MT. Localization of a constitutively active, phagocytelike NADPH oxidase in rabbit aortic adventitia: enhancement
by angiotensin II. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:14483–
14488.
18. Jones SA, O’Donnell VB, Wood JD, Broughton JP, Hughes
EJ, Jones OT. Expression of phagocyte NADPH oxidase
components in human endothelial cells. Am J Physiol.
1996;271:H1626–H1634.
19. De Keulenaer GW, Alexander RW, Ushio-Fukai M, Ishizaka N,
Griendling KK. Tumor necrosis factor alpha activates a p22
phox-based NADH oxidase in vascular smooth muscle. Biochem J. 1998;329:653–657.
20. Matsubara T, Ziff M. Increased superoxide anion release from
human endothelial cells in response to cytokines. J Immunol.
1986;137: 3295–3298.
21. Tummala PE, Chen X, Medford RM. Differential regulation of
oxidation sensitive VCAM-1 gene expression and NF-КB activation by flavin binding proteins. Circulation. 1996;94(suppl
I):I-45. Abstract.
22. Chen XL, Tummala PE, Laursen JB, Harrison DG, Alexander
RW, Medford RM. Direct activation of aortic monocyte chemoattractant protein-1 gene expression in vivo and ex vivo
by angiotensin II in experimental hypertension. Circ Res.
1997;96(suppl I):I-285.
23. Moncada S, Palmer RM, Higgs EA. Nitric oxide: physiology, patho-physiology, and pharmacology. Pharmacol Rev.
1991;43:109 –142.
24. Khan BV, Harrison DG, Olbrych MT, Alexander RW, Medford
RM. Nitric oxide regulates vascular cell adhesion molecule 1
gene expression and redox-sensitive transcriptional events in
human vascular endothelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A.
1996;93:9114 –9119.
25. De Caterina R, Libby P, Peng HB, Thannickal VJ, Rajavashisth
TB, Gimbrone MA, Shin WS, Liao JK. Nitric oxide decreases
cytokine-induced endothelial activation: nitric oxide selectively reduces endothelial expression of adhesion molecules
and proinflammatory cytokines. J Clin Invest. 1995;96:60 –68.
26. Tsao PS, Wang B, Buitrago R, Shyy JY, Cooke JP. Nitric oxide
regulates monocyte chemotactic protein-1. Circulation.
1997;96:934 –940.
27. Zeiher AM, Fisslthaler B, Schray-Utz B, Busse R. Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoattract-
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Leading article
28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47.
48. ant protein 1 in cultured human endothelial cells. Circ Res.
1995;76:980 –986.
Peng HB, Libby P, Liao JK. Induction and stabilization of I КB-a
by nitric oxide mediates inhibition of NF-kB. J Biol Chem.
1995;270:14214–14219.
White CR, Brock TA, Chang LY, Crapo J, Briscoe P, Ku D, Bradley
WA, Gianturco SH, Gore J, Freeman BA, Tarpey MM. Superoxide and peroxynitrite in atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci U S
A. 1994;91: 1044–1048.
Beckman JS, Beckman TW, Chen J, Marshall PA, Freeman BA.
Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implications for endothelial injury from nitric oxide and superoxide. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87:1620 –1624.
Rubanyi GM, Vanhoutte PM. Superoxide anions and hyperoxia inactivate endothelium-derived relaxing factor. Am J
Physiol. 1986;250: H822–H827.
Gryglewski RJ, Palmer RMJ, Moncada S. Superoxide anion is
involved in the breakdown of endothelium-derived vascular
relaxing factor. Nature. 1986;320:454 –456.
Pagano PJ, Tornheim K, Cohen RA. Superoxide anion production by rabbit thoracic aorta: effect of endothelium-derived
nitric oxide. Am J Physiol. 1993;265:H707–H712.
Hogg N, Kalyanaramer B, Joseph J, Struck A, Parthasarathy S.
Inhibitionof low-density lipoprotein oxidation by nitric oxide:
potential role in atherogenesis. FEBS Lett. 1993;334:170 –174.
Rubbo H, Darley UV, Freeman BA. Nitric oxide regulation of
tissue free radical injury. Chem Res Toxicol. 1996;9:809 –820.
Beckman JS, Koppenol WH. Nitric oxide, superoxide, and
peroxynitrite: the good, the bad, and ugly. Am J Physiol.
1996;271:1424 –1437.
Stamler JS, Simon DI, Osborne JA, Mullins ME, Jaraki O, Michel
T, Singel DJ, Loscalzo J. S-Nitrosylation of proteins with nitric
oxide: synthesis and characterization of biologically active
compounds. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992;89:444 –448.
Chen XL, Tummala PE, Olbrych MT, Alexander RW, Medford
RM. Angiotensin II induces monocyte chemoattractant protein-1 gene expression in rat vascular smooth muscle cells.
Circ Res. 1998;83: 952–959.
Baynes JW. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes. Diabetes. 1991;40:405– 412.
Graier WF, Simecek S, Kukovetz WR, Kostner GM. High Dglucose-induced change in endothelial Ca2 1 /EDRF signaling are due to generation of superoxide anions. Diabetes.
1996;45:1386 –1395.
Maziere C, Auclair M, Rose-Robert F, Leflon P, Maziere JC. Glucose-enriched medium enhances cell-mediated low density
lipoprotein per-oxidation. FEBS Lett. 1995;363:277–279.
Pieper GM, Riaz-ul-Haq. Activation of nuclear factor- kB in
cultured endothelial cells by increased glucose concentration: prevention by calphostin C. J Cardiovasc Pharmacol.
1997;30:528 –532.
Brownlee M, Cerami A, Vlassara H. Advanced glycosylation
end products in tissue and the biochemical basis of diabetic
complications. N Engl J Med. 1988;318:1315–1321.
Yan SD, Schmidt AM, Anderson GM, Zhang J, Brett J, Zou YS,
Pinsky D, Stern D. Enhanced cellular oxidative stress by the
interaction of advanced glycation end products with their
receptors/binding protein. J Biol Chem. 1994;269:9889 –9897.
Bierhaus AS, Chevion M, Chevion M, Hofmann P, Quehenberg
T, Luther IT, Berentstein E, Tritschler H, Muller M, Wajl R, Ziegler R, Nowroth PP. Advanced glycation end product-induced
activation of NF-kB is suppressed by alpha-lipoic acid in cultured endothelial cells. Diabetes. 1997;46:1481–1490.
Schmidt AM, Hori O, Chen JX, Li JF, Crandall JZ, Cao R, Yan
SD, Brett J, Stern D. Advanced glycation endproducts interacting with their endothelial receptor induce expression of
vascular cell adhesion molecule (VCAM-1) in cultured human endothelial cells and in mice: a potential mechanism
for the accelerated vasculopathy of diabetes. J Clin Invest.
1995;96:1395–1403.
Chisolm GM, Penn MS. Oxidized lipoproteins and atherosclerosis. In: Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and
Coronary Artery Disease. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven;
1996:129 –149.
Lehr HA, Becker M, Marklund SL, Hubner C, Arfors KE, Kohlschutter A, Messmer K. Superoxide-dependent stimulation of
leukocyte adhesion by oxidatively modified LDL in vivo. Arte-
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
rioscler Thromb. 1992;12: 824–829.
49. Cominacini L, Ulisse G, Pasini AF, Davoli A, Campagnola M,
Contessi GB, Pastorino A, Cascio VL. Antioxidants inhibit the
expression of intercellular cell adhesion molecule-1 and
vascular cell adhesion molecule-1 induced by oxidized LDL
on human umbilical endothelial cells. Free Radic Biol Med.
1997;22:117–127.
50. Khan BR, Parthasarathy SS, Alexander RW, Medford RM.
Modified low density lipoprotein and its constituents augment cytokine-activated vascular cell adhesion molecule-1
gene expression in human endothelial cells. J Clin Invest.
1995;95:1262–1270.
51. Ohlsson BG, Englund MC, Karlsson AL, Knutsen E, Erixon C,
Skribeck H, Liu Y, Bondjers G, Wiklund O. Oxidized low density lipoprotein inhibits lipopolysaccharide-induced binding
of nuclear factor-κ to DNA and the subsequent expression of
tumor necrosis factor- a and interleukin-1 b in macrophages.
J Clin Invest. 1996;98:78 –89.
52. Cominacini L, Garbin U, Fratta PA, Paulon T, Davoli A, Campagnola M, Marchi E, Pastorino AM, Gaviraghi G, Lo Cascio V.
Lacidipine inhibits the activation of the transcription factor
NF-КB and the expression of adhesion molecules induced
by pro-oxidant signals on endothelial cells. J Hypertens.
1997;15:1633–1640.
53. Maziere C, Auclair M, Djavaheri-Mergny M, Packer L, Maziere
JC. Oxidized low density lipoprotein induces activation of
the transcription factor NF-КB in fibroblasts, endothelial and
smooth muscle cells. Biochem Mol Biol Int. 1996;39:1201–
1207.
54. Brand K, Eisele T, Kreusel U, Page M, Page S, Haas M, Gerling
A, Kaltschmidt C, Neumann FJ, Mackman N, Baeurele PA, Walli
AK, Neumeier D. Dysregulation of monocytic nuclear factorκB by oxidized low-density lipoprotein. Arterioscler Thromb
Vasc Biol. 1997;17:1901–1909.
55. Navab M, Imes SS, Hama SY, Hough GP, Ross LA, Bork RW,
Valente AJ, Berliner JA, Drinkwater DC, Laks H, Fogelman AM.
Monocyte transmigration induced by modification of low
density lipoprotein in cocultures of human aortic wall cells is
due to induction of monocyte chemotactic protein 1 synthesis and is abolished by high density lipoprotein. J Clin Invest.
1991;88:2039 –2046.
56. Smalley DM, Lin JH, Curtis ML, Kobari Y, Stemerman MB,
Pritchard KA Jr. Native LDL increases endothelial cell adhesiveness by inducing intercellular adhesion molecule-1. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996; 16:585–590.
57. Lin JH, Zhu Y, Liao HL, Kobari Y, Groszek L, Stemerman MB. Induction of vascular cell adhesion molecule-1 by low-density
lipoprotein. Atherosclerosis. 1996;127:185–194.
58. Henriksson P, Hamberg M, Diczfalusy U. Formation of 15-HETE
as a major hydroxyeicosatetraenoic acid in the atherosclerotic vessel wall. Biochim Biophys Acta. 1985;834:272–274.
59. Yla-Herttuala S, Rosenfeld ME, Parthasarathy S, Sigal E,
Sarkioja T, Witztum JL, Steinberg D. Gene expression in macrophage-rich human atherosclerotic lesions: 15-lipoxygenase
and acetyl LDL receptor mRNA colocalize with oxidation-specific lipid-protein adducts. J Clin Invest. 1991;87:1146 –1152.
60. Wolle J, Welch KA, Devall L J, Cornicelli JA, Saxena U. Transient
overexpression of human 15-lipoxygenase in aortic endothelial cells enhances tumor necrosis factor-induced vascular cell
adhesion molecule-1 gene expression. Biochem Biophys Res
Commun. 1996;220: 310–314.
61. Lee S, Felts KA, Parry GC, Armacost LM, Cobb RR. Inhibition
of 5-lipoxygenase blocks IL-1β-induced vascular adhesion
molecule-1 gene expression in human endothelial cells. J Immunol. 1997;158: 3401–3407.
MEDICINUS
11
12
MEDICINUS
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Sekilas Produk
DISOLF
Selama beberapa tahun, earth worm telah
banyak digunakan di Indonesia, Cina, Jepang
dan Timur Tengah untuk pengobatan berbagai macam penyakit. Beberapa penelitian
telah dilakukan untuk mengetahui manfaat
dari earth worm sebagai obat anti mikroba,
1,2,3
anti-inflamasi, dan anti kanker.
bosis. Sifat anti trombotik ditunjukkan dengan
aktivitas fibrinogenolitik dan anti-agregasi
platelet. Sedangkan sifat trombolitik ditunjukkan dengan aktivitas fibrinolitik dan clot
11,12,13
lysis.
Bahan aktif dari earth worm telah dikarakterisasi dan diketahui memiliki enzim fibrinolitik,
suatu kelompok enzim serin protease. Enzim
fibrinolitik earth worm terdiri dari beberapa
isozim yang dapat masuk ke sirkulasi darah
melalui epitel usus.5,6,7 Enzim fibrinolitik ini
memiliki sifat fibrinogenolitik dan fibrinolitik yang dapat menurunkan viskositas darah,
mengurangi agregasi platelet, dan mendegradasi thrombus di peredaran darah.8,9,10
Komposisi:
Setiap tablet mengandung 490 mg bioactive
protein fraction DLBS1033
Kegunaan:
membantu memperbaiki sirkulasi darah (blood
vessels maintenance).
Sediaan:
tablet salut enterik
Sumber yang paling umum dari enzim fibrinolitik dari earth worm yaitu Lumbricus rubellus,
Eisenia foetida, dan Pheretima sp. Masingmasing earth worm memiliki kandungan isozim yang berbeda, tergantung dari spesies dan
lingkungan tempat tinggalnya yang berujung
pada perbedaan aktivitasnya.11 Akhir-akhir ini,
proses penelitian telah dilakukan terhadap
earth worm dalam pengembangan obat untuk
penanganan penyakit yang berkaitan dengan
trombosis.
Untuk dewasa:
Pengobatan:
1-2 tablet, 3 x sehari, ½ - 1 jam sebelum makan
Pencegahan:
1 tablet, 2 x sehari, ½ - 1 jam sebelum makan
Penggunaan pada anak-anak : keamanan dan
khasiat belum dibuktikan
DISOLF merupakan produk hasil penelitian
DLBS yang memiliki kandungan bahan aktif
bioactive protein fraction DLBS1033 dan mengandung 490 mg ekstrak Lumbricus rubellus yang diproses secara bioteknologi.11,12,13
Bioactive protein fraction DLBS1033 memiliki
aktivitas sebagai anti trombotik dan trombolisis sehingga menjanjikan sebagai obat untuk
penyakit-penyakit yang terkait dengan throm-
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
PROFIL PRODUK DISOLF:13
Dosis dan cara pemberian:
Peringatan dan perhatian:
Hentikan penggunaan Disolf tablet salut enterik minimal 2 minggu sebelum/sesudah operasi atau sesuai petunjuk dokter
Hati-hati penggunaan pada pasien dengan
perdarahan dalam ulcer, pasca pembedahan
intrakranial atau intraspinal, pasca trauma dan
kondisi kelainan perdarahan lain.
Tidak direkomendasikan bagi wanita hamil
dan menyusui
MEDICINUS
13
KONTRAINDIKASI:
- Pasien dengan kelainan pembekuan darah
- Pasien dengan riwayat alergi terhadap salah
satu komponen dari Lumbricus rubellus
Interaksi obat:
Hati-hati penggunaan bersamaan dengan
obat-obatan anti platelet kuat
Efek samping:
Tidak ada laporan terjadinya efek samping.
Aman jika digunakan pada dosis yang disarankan.
DISOLF merupakan obat hasil bahan alam asli
Indonesia. Obat ini telah memperoleh sertifikat halal dari Majelis Ulama Indonesia (MUI),
termasuk memenuhi jaminan sistem produksi
yang halal.
Daftar Pustaka
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
KESIMPULAN:
10.
DISOLF merupakan produk hasil penelitian
DLBS yang memiliki kandungan bahan aktif bioactive protein fraction DLBS 1033 yang
dihasilkan dari ekstrak Lumbricus rubellus dari
Indonesia. Bioactive protein fraction DLBS
1033 memiliki aktivitas sebagai anti trombotik
dan trombolisis sehingga menjanjikan sebagai
obat untuk penyakit-penyakit terkait thrombosis. Sifat anti trombotik ditunjukkan dengan aktivitas fibrinogenolitik dan anti agregasi platelet. Sedangkan sifat trombolitik ditunjukkan
dengan aktivitas fibrinolitik dan clot lysis. Obat
ini juga telah terbukti aman tanpa menyebabkan efek samping selama pemberian.
14
MEDICINUS
11.
12.
13.
M. Popovic, M. Grdisa, and T.M. Hrzenjak, Glycolipoprotein
G-90 obtained from the earthworm Eiseniafoetida exerts antibacterial activity. Veterinarski Arhiv 2005; 75(2):119-128
M. Balamurugan, K. Parthasarathi, E.L. Cooper, and L.S. Ranganathan. Anti-inflammatory and anti-pyretic activities of
earthworm extract-Lampitomauritii (Kinberg). Journal of Ethnopharmacology 2009; 121(2):330-332
H. Chen, S. Takahashi, M. Imamura et al. Earthworm fibrinolytic enzyme: anti-tumor activity on human hepatoma cells in
vitro and in vivo. Chinese Medical Journal 2007; 120(10):898904
H. Mihara, H. Sumi, T. Yoneta et al. A novel fibrinolytic enzyme
extracted from the earthworm, Lumbricusrubellus. Japanese
Journal of Physiology 1991; 41(3):461–472
Q. Fan, C. Wu, L. Li et al. Some features of intestinal absorption
of intact fibrinolytic enzyme III-1 from Lumbricusrubellus.
Biochimica et BiophysicaActa 2001; 1526(3):286–292
X. M. Yan, C. H. Kim, C. K. Lee, J. S. Shin, I. H. Cho, and U. D.
Sohn. Intestinal absorption of fibrinolytic and proteolyticlumbrokinase extracted from earthworm, Eiseniaandrei. Korean
Journal of Physiology and Pharmacology 2010; 14(2):71–75
Q. Yu, P. Li, and Q. Yang. Improving the absorption of earthworm fibrinolytic enzymes with mucosal enhancers. Pharmaceutical Biology 2010; 48(7):816–821
N. Nakajima, H. Mihara, and H. Sumi. Characterization of
potent fibrinolytic enzymes in earthworm, Lumbricusrubellus. Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 1993;
57(10):1726–1730
I. H. Cho, E. S. Choi, H. G. Lim, and H. H. Lee. Purification and
characterization of six fibrinolytic serine-proteases from
earthworm Lumbricusrubellus. Journal of Biochemistry and
Molecular Biology 2004; 37(2):199–205
H. Ji, L. Wang, H. Bi et al. Mechanisms of lumbrokinase in protection of cerebral ischemia. European Journal of Pharmacology 2008; 590(1–3):281–289
Trisina J, Sunardi F, Suhartono MT, Tjandrawinata RR.
DLBS1033: A protein extract from Lumbricusrubellus, possesses antithrombotic and thrombolytic activities. J Biomed
Biotech 2011;519-652.
Kurnia F and Tjandrawinata RR. Bioactive protein fraction
DLBS1033 exerts its positive pleiotropic effects in the vascular cells via down regulation of gene expression. Medicinus
2011; 24(1):18-24
Package insert.Disolf. PT Dexa Medica
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Research
Studi Keamanan Pemberian Fraksi
Protein Bioaktif DLBS1033 Pada Monyet
Ekor Panjang (Macaca fascicularis)
Dondin Sajuthi*, Maggy T. Suhartono**, dan Raymond R. Tjandrawinata***
* Pusat Studi Satwa Primata, Fakultas Kedokteran Hewan, Institut Pertanian Bogor, Bogor
** Departemen Ilmu dan Teknologi Pangan Fateta, Institut Pertanian Bogor, Bogor.
*** Departemen Protein Biochemistry, Divisi Protein Biochemistry dan Molecular Pharmacology, Dexa
Laboratories of Biomolecular Sciences, Dexa Medica Group, Cikarang.
ABSTRAK
Fraksi protein bioaktif DLBS1033 yang berasal dari Lumbricus rubellus memiliki efek trombolisis, fibrinolisis, dan
fibrinogenolisis. Pada pengujian ini, diteliti efek keamanan fraksi protein bioaktif DLBS1033 yang diberikan pada
monyet ekor panjang sehat (Macaca fascicularis). Hasil pengujian terhadap Whole Blood Clot Lysis Time (WBCLT)
menunjukkan bahwa pemberian DLBS1033 menghasilkan bekuan darah yang lebih kecil dengan konsistensi yang
lebih lunak dibandingkan dengan kontrol. Selain itu, volume serum yang teramati pada kelompok perlakuan dengan DLBS1033 lebih besar dari nilai kontrol. Hal ini menunjukkan bahwa DLBS1033 memberikan clot-dissolving
effect atau dikenal juga sebagai efek trombolisis. Dalam aspek keamanan, DLBS1033 tidak memberikan pengaruh
yang nyata terhadap parameter-parameter waktu protrombin, jumlah trombosit, kadar glukosa, dan kadar trigliserida. Pemberian fraksi protein bioaktif DLBS1033 juga tidak berpengaruh terhadap perubahan berat badan monyet ekor panjang yang menunjukan bahwa pemberian dalam dosis tinggipun tidak mempengaruhi metabolisme
monyet sehat. Pemberian DLBS1033 terlihat aman, tidak toksik, tidak mempengaruhi nilai normal parameter-parameter hematologi yang diuji, dan secara umum tidak mengganggu kesehatan monyet perlakuan.
PENDAHULUAN
Penyakit kardiovaskular termasuk di dalamnya
penyakit serebrovaskular merupakan salah
satu penyebab kematian tertinggi di dunia.
Data WHO memperkirakan 17,5 juta orang
meninggal karena kasus kardiovaskular di tahun 2005 yang mewakili sekitar 30% dari kematian di seluruh dunia. Di antara kasus tersebut, diperkirakan 7,6 juta meninggal karena
penyakit jantung koroner dan 5,7 juta meninggal karena stroke. Lebih dari 80% kematian tersebut terjadi di negara-negara dengan
penghasilan rendah dan sedang, termasuk di
Indonesia (Http://www.who.int).
Cacing tanah (Lumbricus rubellus) diyakini
memiliki berbagai macam manfaat untuk
dunia obat-obatan. Komponen cacing tanah
memiliki efek trombolisis, fibrinolisis, dan fi-
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
brinogenolisis yang berguna bagi pengobatan
kardiovaskular termasuk serebrovaskular.1-6
Penggunaan bahan alam sebagai bahan dasar
obat-obatan telah semakin meluas dalam
dunia medis. Dalam penelitian ini, digunakan
fraksi protein bioaktif DLBS1033 yang berasal
dari Lumbricus rubellus yang diproses dengan
cara khusus sehingga memberikan karakteristik tertentu. Studi sebelumnya menunjukkan
bahwa fraksi bioaktif protein DLBS1033 mem
unyai efek antitrombosis dan trombolisis.7
Dalam pengujian ini, diteliti lebih jauh aktivitas dan keamanan dari fraksi protein bioaktif
DLBS1033 pada monyet ekor panjang sehat
(Macaca fascicularis).
METODOLOGI PENELITIAN
Bahan dan Alat Pembuatan Fraksi Protein Bioaktif DLBS1033
MEDICINUS
15
research
original article
Bahan-bahan yang digunakan adalah Lumbricus rubellus yang dibudidayakan lokal di Jawa
Barat, Bovine Fibrinogen, Bovine thrombin, Bovine Serum Albumin, dan bahan-bahan kimia
lainnya (Merck, Sigma, Oxoid) yang diperoleh
dari pemasok lokal. Alat-alat yang digunakan
adalah sentrifusi (Sorvall), deep-freezer (-20oC),
alat pengukur glukosa darah Accutrend®, oven
vakum, spektrofotometer UV-Vis OPTIMA®,
dan alat alat laboratorium lainnya.
Seleksi monyet ekor panjang
(Macaca fascicularis)
Kriteria seleksi monyet ekor panjang (Macaca
fascicularis) yaitu monyet dengan jenis kelamin jantan sebanyak 15 ekor, usia dewasa (6-8
tahun), berat badan 3-4 kg dan dalam kondisi
normal/seha. Gambar 1 menunjukkan gambaran seleksi monyet untuk studi ini, antara
lain dengan menimbang berat badan monyet.
Monyet-monyet dipelihara di Pusat Studi Satwa Primata IPB, Bogor berdasarkan sertifikasi
standar internasional Good Laboratory Animal
Proctices (GLAP). Semua prosedur penelitian
telah mendapatkan persetujuan dari Komite
Etika Percobaan Hewan IPB sesuai dengan SOP
Good Laboratory Animal Practices (GLAP)8-10.
Setelah melalui masa adaptasi selama tujuh
hari, satwa primata tersebut diberi DLBS1033
pada berbagai dosis dengan masa perlakuan
selama 30 hari. Ada tiga formulasi pakan yang
digunakan untuk studi ini, yaitu pakan kontrol
(sirup tanpa penambahan DLBS1033), pakan
yang diformulasi dengan 150 mg DLBS1033
(dosis standar), dan pakan yang diformulasi dengan 450 mg DLBS1033 (tiga kali dosis
standar). Dosis DLBS1033 yang digunakan
dalam percobaan ini merupakan hasil konversi
dosis standar dan tiga kali dosis standar untuk
orang dewasa. Pelet berupa presipitat protein
dilarutkan dalam sirup rasa jeruk (air: sirup=
3:1) dan disimpan sebagai stok dalam freezer
selama seminggu. Gambar 2 menunjukkan
pemberian sirup yang mengandung DLBS1033
pada hewan coba.
16
MEDICINUS
Gambar 1. Penimbangan berat badan monyet sebagai salah
satu acuan nilai dasar dalam penelitian.
Gambar 2.
Pemberian formulasi
sirup yang mengandung
DLBS1033 pada satwa
primata
Uji potensi anti trombosis dan keamanan fraksi
protein bioaktif DLBS1033 terhadap monyet
Aktivitas antitrombosis yang dimiliki oleh
DLBS1033 diuji secara in vivo pada tiga kelompok hewan laboratorium yang diberi formulasi
pakan yang berbeda. Analisa sifat anti trombosis ini dilakukan dengan menggunakan sampel
plasma hewan coba dengan menguji waktu
lisis bekuan darah utuh atau Whole Blood Clot
Lysis Time (WBCLT). Selain itu diteliti juga profil keamanan fraksi protein ini pada monyet
yang meliputi penentuan waktu protrombin
atau prothrombine time dan penentuan kadar trombosit. Sampel serum digunakan untuk
analisa kadar trigliserida sedangkan sampel
darah utuh digunakan untuk uji WBCLT dan kadar glukosa. Uji waktu protrombin, trigliserida,
dan kadar trombosit dilakukan di laboratorium
klinik Prodia Bogor.
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
original article
Pengambilan darah dan plasma
Pengambilan darah dilakukan empat kali dengan selang waktu sepuluh hari. Monyet yang
diambil darahnya dipuasakan minimal 18 jam
dan kemudian disedasi dengan memberikan
ketamin (dosis 5-25 mg/kg BB Intra Muskular)
sebelum dilakukan pengambilan darah Darah
monyet diambil dari vena femoralis sebanyak
5-18 ml dan disimpan dalam tabung Vacuette®,
yang bervolume 3-5 ml, dan dalam tabung sentrifus. Sampel plasma dimasukkan ke dalam
3 tabung berbeda yaitu tabung Vacuette®
yang berisi sampel plasma dan antikoagulan
Na-sitrat untuk uji waktu protrombin, tabung
Vacuette®yang berisi sampel plasma antikoagulan EDTA, dan tabung Vacuette® berisi sampel serum saja.
Gambar 3. Pengambilan darah satwa primata uji monyet
ekor panjang.
Uji Waktu Lisis Bekuan Darah Utuh
(Whole Blood Clot Lysis Time)
Sebanyak 5 ml darah (Vs awal) dipipet dan dimasukkan ke dalam tabung sentrifusi, lalu didiamkan pada suhu kamar selama 2–3 jam (atau
selama semalam dalam lemari es). Bekuan darah dilepaskan dengan hati-hati dari dinding
tabung dan dipisahkan dari tabung sentrifusi.
Serum termasuk sel-sel yang masih ketinggalan dalam tabung dicatat volumenya sebagai
Vs akhir. Perhitungan persentase perubahan
(% change) volume serum dilakukan dengan
menggunakan rumus:
% perubahan (change) = Vs akhir – Vs awal x 100%
Vs akhir
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
research
Bekuan darah yang diperoleh dari tes retraksi
bekuan dapat digunakan untuk melihat adanya lisis bekuan darah yang terjadi dengan
lebih cepat. Bekuan tersebut kemudian disimpan dalam inkubator bersuhu 37°C selama 24, 48 dan 72 jam. Setelah masa inkubasi,
bekuan darah diobservasi untuk melihat adanya lisis yang ditunjukkan dengan tanda mencairnya bekuan. Dalam keadaan normal, lisis
baru terjadi setelah 72 jam.
Uji Waktu Protrombin (PT)
Sampel yang digunakan adalah plasma darah
dengan antikoagulan Na-sitrat (darah:Na-sitrat
= 9:1). Reagen yang digunakan adalah Simplastin® Excel S, suatu reagen tromboplastin
jaringan dari otak kelinci. Prosedur pengerjaan
dimulai dengan menghangatkan Simplastin
Excel S dalam jumlah yang cukup dan telah
direkonstitusi hingga 37oC (diperlukan 0,2 ml
per uji). Proses ini dilakukan dengan hati-hati
untuk mencegah terjadinya penguapan dan
tidak boleh dibiarkan dalam suhu 37oC tanpa
tertutup lebih dari 60 menit. Kedalam tabung
uji untuk tiap sampel ditambahkan 0,1 ml
sampel dan larutan kontrol. Tiap sampel dan
kontrol diinkubasi pada suhu 37oC selama 3–10
menit. Setelah itu, sebanyak 0,2 ml Simplastin®
Excel S ditambahkan ke dalam masing-masing
tabung. Pendataan waktu terjadinya clot darah dimulai dan dicatat dalam hitungan detik.
Uji kadar trombosit
Pengujian ini dilakukan dengan menggunakan
alat Automated Hematology Analyzer tipe SF3000. Sampel yang digunakan adalah plasma
darah dengan antikoagulan EDTA. Untuk pengukuran kadar trombosit digunakan metode
deteksi hitung langsung. Faktor pengenceran
sampel untuk pengukuran kadar trombosit
adalah ±1:25000. Pengukuran kadar trombosit
dilakukan dengan mengaspirasikan 0,25 ml
sampel yang telah diencerkan melalui apertur
berdiameter 75 μm. Kadar trombosit dianalisa
menggunakan deteksi hitung langsung dan
metode diskriminasi otomatis.
MEDICINUS
17
research
original article
Uji kadar trigliserida
Sampel yang digunakan adalah serum darah.
Metode yang digunakan adalah uji kolorimetri enzimatis “GPO-PAP” (Prodia) Prosedur
pengukuran menggunakan spektrofotometer
dengan panjang gelombang Hg 546 nm, 500
nm, suhu 20-25ºC/37ºC.
Uji kadar glukosa darah
Uji ini dilakukan dengan menggunakan sampel serum darah dan alat pengukur kadar
glukosa darah Accutrend®. Darah diteteskan
di atas area kuning strip pengukur glukosa kemudian strip tersebut dimasukkan ke dalam
alat Accutrend®. Kadar glukosa akan terukur
secara otomatis.
HASIL DAN DISKUSI
Uji Waktu Lisis Bekuan Darah Utuh (Whole
Blood Clot Lysis Time, WBCLT)
Uji Waktu Lisis Bekuan Darah Utuh (WBCLT)
dilakukan untuk mengetahui waktu yang
dibutuhkan oleh darah untuk kembali terurai.
Uji WBCLT serupa dengan uji retraksi bekuan.
Setelah darah membeku, bekuan darah
mengerut dan pada proses pengerutan, sejumlah serum akan keluar dari bekuan sehingga bekuan menjadi kenyal. Proses ini ditentukan oleh jumlah trombosit per volume darah
dan oleh fungsi trombosit.
Gambar 4. Perubahan nilai WBCLT (waktu lisis bekuan darah) ketiga
kelompok monyet sebelum dan sesudah pemberian fraksi protein
bioaktif DLBS1033 selama 4 periode. (C: kontrol, L: penambahan 150
mg DLBS1033, dan H: penambahan 450 mg DLBS1033)
18
MEDICINUS
Hasil WBCLT pada ketiga kelompok monyet
tersebut menunjukkan bahwa pemberian
fraksi protein bioaktif DLBS1033 pada monyet
sehat/normal tidak berpengaruh terhadap
kecepatan penguraian bekuan darah yang
diamati selama 24, 48 dan 72 jam (Gambar
4). Volume serum pada monyet perlakuan
ditemukan lebih tinggi dibandingkan dengan
monyet kontrol (Gambar 5).
Kedua hal tersebut menunjukkan bahwa
pemberian DLBS1033 berpengaruh terhadap
proses pembekuan darah monyet dimana
bekuan darah di lisis oleh fraksi protein bioaktif DLBS1033.
Pengujian Waktu Protrombin
(Prothrombin Time)
Perhitungan waktu protrombin atau masa
protrombin pada umumnya dilakukan untuk menguji adanya gangguan pada faktor
pembekuan darah di jalur ekstrinsik, yaitu
kekurangan faktor pembekuan V, VII, dan X,
protrombin, dan fibrinogen. Jika dianggap
bahwa faktor-faktor lain dalam proses-proses
tersebut normal, maka masa protrombin ini
menjadi ukuran untuk aktivitas protrombin11.
Dasar pengujian waktu protrombin adalah
memberikan sejumlah tromboplastin dan ion
kalsium yang optimal ke dalam plasma darah,
dan lamanya waktu untuk menyusun fibrin di-
Gambar 5. Perubahan volume serum darah ketiga kelompok
monyet sebelum dan sesudah pemberian fraksi protein
bioaktif DLBS1033 selama 4 periode (30 hari). (C: kontrol,
L: penambahan 150 mg DLBS1033, dan H: penambahan 450
mg DLBS1033)
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
original article
article
original
ukur.11 Hasil pengukuran menunjukkan terjadinya penurunan waktu protrombin baik pada
monyet perlakuan maupun pada monyet kontrol (Gambar 6).
Pada monyet kontrol, terjadi penurunan waktu
prothrombin selama 0,6 detik sedangkan pada
monyet perlakuan penurunanannya selama
0.7 detik. Walaupun begitu, penurunan pada
tingkat ini masih dapat dipandang normal
berdasarkan studi pengaruh obat-obatan tertentu terhadap parameter waktu protrombin.
research
research
Pengukuran Jumlah Trombosit
Dalam studi ini juga diteliti pengaruh DLBS1033
terhadap jumlah trombosit. Hasil kajian menunjukkan bahwa jumlah trombosit pada monyet sehat tidak terpengaruh oleh pemberian
fraksi protein bioaktif DLBS1033. Pada gambar
8 dapat dilihat bahwa ada sedikit kenaikan
jumlah trombosit baik pada monyet kontrol
maupun perlakuan. Namun kecilnya angka
kenaikan tersebut (3,8 x 1000/μL pada monyet
kontrol dan 16,2 x 1000/μL pada monyet perlakuan) dapat diabaikan, sehingga dapat dikatakan bahwa pemberian fraksi protein bioaktif
16
Waktu protrombin (detik)
14
12
10
8
C
6
4
2
0
I
IV
Pengambilan darah
Gambar 6. Perubahan nilai waktu protrombin (dalam
detik) dalam kondisi baseline dan setelah pemberian fraksi
protein bioaktif DLBS1033 pada monyet dalam konsentrasi
tinggi. (C : kontrol, H: penambahan 450 mg DLBS1033)
Berdasarkan data tersebut dapat disimpulkan
bahwa terdapat sedikit perbedaan penurunan waktu protrombin antara monyet kontrol
dan monyet perlakuan, dimana penurunan
waktu protrombin monyet perlakuan sedikit
lebih besar daripada monyet kontrol. Efek ini
juga baru akan terlihat signifikan bila terapi
DLBS1033 diberikan pada hewan atau pasien
yang mengalami trombosis. Kisaran nilai normal waktu protrombin untuk Macaca fascicularis adalah 9,9 – 11,1 detik9. Waktu protrombin
hasil pengujian terhadap kedua kelompok
monyet (kontrol dan perlakuan konsentrasi
tinggi) menunjukkan nilai yang lebih besar
dari kisaran normalnya.
Vol. 24,
24, No.2
No.2 ,, Edition
Edition May
May 2011
2011
Vol.
Gambar 7. Perubahan nilai waktu protrombin (dalam INR)
dalam kondisi baseline pada monyet kontrol dan setelah
pemberian fraksi protein bioaktif DLBS1033 pada monyet
dalam konsentrasi tinggi. (C: kontrol, H: penambahan 450
mg DLBS1033)
DLBS1033 tidak memberikan pengaruh yang
signifikan terhadap jumlah trombosit monyet
sehat. Kisaran jumlah trombosit normal untuk
Macaca fascicularis adalah 300 – 512 x 103/μL.12
Perubahan pada kadar Glukosa darah
Dari segi aspek keamanan, fraksi protein bioaktif DLBS1033 diteliti juga terhadap kadar
glukosa darah. Hasil menunjukkan bahwa
penambahan fraksi protein bioaktif DLBS1033
dalam konsentrasi tinggi tidak memberikan
perubahan kadar gula darah pada monyet sehat (Gambar 9). Kisaran kadar glukosa normal
MEDICINUS
MEDICINUS
19
19
research
20 MEDICINUS
original article
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
original article
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
research
MEDICINUS
21
Research
Dekompresi Mikrovaskular Pada Trigeminal
Neuralgia dan Spasme Hemifasial
Sri Maliawan, Nyoman Golden, Andi Asadul Islam, Made Gunarsa
Bagian/SMF Bedah Fakultas Kedokteran,
Universitas Udayana, Denpasar-Bali
ABSTRAK
Tujuan: Untuk mengetahui hasil operasi dekompresi
mikrovaskular (MVD) pada 37 orang penderita dengan Trigeminal Neuralgia (TN) dan Spasme Hemifasial (HFS).
Metode: Semua penderita yang dioperasi dari tahun
1991 sampai dengan tahun 2000. Dari 37 orang penderita, 30 orang dengan TN dan 7 orang dengan HFS.
Penderita diikuti saat kontrol di poliklinik selama 1
sampai 8 tahun.
Hasil: Kesembuhan segera setelah operasi didapatkan
93,3% pada TN dan 85,7% pada HFS. Penderita merasa
puas dengan tindakan yang dilakukan setelah follow
up sebanyak 83,3% pada TN dan 71,4% pada HFS. Kesembuhan tidak total 10% pada TN dan 14% pada HFS.
Gangguan pendengaran pasca operasi 13,3% pada TN
dan 14% pada HFS.
Kesimpulan: Penggunaan teknik mereposisi kembali
pembuluh darah yang menekan nervus trigeminus
dan membebaskannya dari penekanan arteri dan
vena akan sangat menentukan keberhasilan operasi.
Kata kunci: Hasil operasi, hemifasial spasme, trigeminal neuralgia, microvascular decompression.
Objective: Recognizing the operation result of microvascular decompression in 37 patients with Trigeminal
Neuralgia (TN) and Haemifacial Spasm (HFS).
Method: All patients who has been operated on from
year of 1991 to 2000. From 37 patients, 30 people has
been diagnosed with TN and the rest of them had HFS
diagnosis. Patients are monitored during the examination in the clinic for about 1 to 8 years.
Result: Immediately healing after the operation have
been occur as many as 93,3% for TN and 85,7% for
HFS. And the satisfying percentage result is very high,
83,3% patient in TN and 71,4% in HFS. Meanwhile,
patients' partly healing was occurred 10% in TN and
14% in HFS. Audio disorders after the operation was
occurred 13,3% in TN and 14% in HFS.
Conclusion: Using the repositioning technique of
blood vessel that suppress Nervous Trigeminus and
relieving from the artery and venous pressure would
greatly determine the success of operation.
Keywords: Operation results, Haemifacial Spasm,
Trigeminal Neuralgia, microvascular decompression.
PENDAHULUAN
Konsep dekompresi mikrovaskular didasarkan
pada pengamatan anatomi yang dilakukan
oleh Dandy5 selama eksplorasi fossa kranialis
posterior pada pasien dengan Trigeminal Neuralgia. Dekompresi mikrovaskular (MVD) pada
disfungsi hiperaktif nervus kranialis awalnya
dikembangkan oleh Gardner dan Miklos8
serta Gardner dan Sava9, disempurnakan
serta dipopulerkan oleh Jannetta1,3,5 setelah
diperkenalkannya teknik bedah mikro dengan
menggunakan teknik mikroskop. Walaupun
22
MEDICINUS
MVD diterima sebagai modalitas terapi pada
TN dan HFS, hasil dari operasi MVD tidak selalu memuaskan karena kesembuhan yang
tidak total, terjadinya kekambuhan gejala atau
1
adanya komplikasi pembedahan. Oleh karena
itu, penelitian dengan cara melakukan follow up pada pasien dalam jumlah yang besar
diperlukan untuk menilai efikasi prosedur ini.
Walaupun beberapa penelitian telah melaporkan angka kesembuhan pada MVD, namun
kepuasan pasien terhadap hasil MVD belum
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
ditabulasikan. Kami menganggap bahwa
evaluasi subyektif pasien terhadap hasil pembedahan MVD juga penting. Oleh karena itu,
parameter evaluasi yang kami gunakan meliputi kepuasan subyektif pasien terhadap hasil
pengobatan, yaitu angka ketidaksembuhan,
angka kesembuhan yang tidak total, angka
kekambuhan dan komplikasi tindakan.
Tujuan penulisan adalah untuk melaporkan
hasil MVD yang dilakukan terhadap 37 pasien
dengan TN dan HFS.
Ilustrasi Vascular compression pada TN
Pasien dan Metode
Dari 37 pasien (30 pasien dengan TN dan 7 pasien dengan HFS) yang telah dilakukan kraniotomi sub occipital karena sindrom hiperdisfungsi nervus kranialis antara tahun 1991
sampai dengan 2000, dilakukan observasi 1
sampai 8 tahun setelah pembedahan. Pasien
yang mengeluhkan gejala yang disebabkan
oleh tumor diekslusi dari penelitian.
Kami memodifikasi teknik MVD dengan cara
melakukan reposisi pada arteri yang terlibat,
terutama pada arteri yang mengalami ektasi
atau arteri vertebrovaskuler yang redundan,
dan meluruskan aksis dari nervus V dengan
melakukan reseksi secara komplit terhadap
membran arachnoid yang tebal dan mengelilinginya. Sebagai tambahan, jika diperlukan,
kami membatasi durasi retraksi cerebellum
maksimal 5 menit untuk mencegah disfungsi
pendengan pasca operasi.
Teknik Operasi
Eksplorasi sudut cerebellopontin dilakukan
dengan kraniectomi retromastoid yang kecil,
dimana pasien dalam posisi telentang. Pembuluh darah yang terlibat disisihkan dari nervus
kranialis dengan memasukkan potong spons
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
MEDICINUS
23
research
original article
silikon antara putaran arteri dan batang otak,
bukan diantara putaran arteri dan Root Entry
or Exit Zone (REZ) dari nervus kranialis. Sebelum dilakukan reseksi membran arachnoid di
sekeliling saraf dan pembuluh darah yang terlibat, pengamatan dipusatkan pada hubungan
anatomis antara struktur saraf dan pembuluh
darah sehingga dapat mengenali secara tepat
arteri yang terlibat dan menghindari terjadinya penyembuhan yang tidak total. Modifikasi
penting lainnya dari prosedur yang dilakukan
adalah reseksi secara lengkap membran arachnoid yang mengelilingi saraf, khususnya pada
pasien TN, untuk meluruskan aksis dari saraf.
Skema Pemasangan Teflon.
Jika diperlukan, durasi retraksi cerebellum
dibatasi kurang dari 5 menit, karena retraksi
le-bih dari 5 menit dapat menyebabkan terjadinya disfungsi pendengaran pasca operasi.
Ilustrasi MVD pada Trigeminal Neuralgia.
sebesar 83,3% pada TN dan 71,4%
pada HFS. Angka kesembuhan tidak
sempurna sebesar 10% pada TN dan
14% pada HFS. Angka kekambuhan
sebesar 13,3% pada pasien TN dan
14% pada pasien dengan HFS (tabel
2).
DISKUSI
HASIL
Angka penyembuhan segera pasca operasi
(tabel 1) sebesar 93,3% pada TN dan 85,7% pada
HFS. Kepuasan yang dicapai selama observasi
24
MEDICINUS
Kemajuan di bidang bedah mikro
telah menjadikan MVD sebagai modalitas terapi untuk pasien dengan
TN dan HFS. Namun, efikasi jangka
panjang dari tindakan ini masih
menjadi perdebatan, dan pasien
yang telah menjalani operasi ini
belum diukur tingkat kepuasan
mereka terhadap hasil pembedahan.1 Dalam mengevaluasi efikasi
jangka panjang dari MVD, penilaian subyektif pasien terhadap hasil
terapi merupakan hal yang sangat
penting. Sebagai contohnya, jika
gangguan sensoris terjadi setelah dilakukan
MVD pada pasien dengan TN, walaupun nyeri
sepenuhnya hilang, atau jika adanya gangguan pendengaran atau kelemahan otot wajah pada pasien HFS, walaupun spasme otot
wajah sepenuhnya menghilang, pasien tidak
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
research
original article
sepenuhnya puas terhadap hasil pembedahan. Walaupun beberapa laporan menunjukkan tingkat kesembuhan yang diberikan MVD pada sindrom hiperdisfungsi saraf kranialis,2,5 laporan
tersebut tidak memasukkan tingkat kepuasan yang dinilai oleh pasien sendiri. Oleh karena itu,
kami mencatat parameter tersebut, seperti tingkat kepuasan subyektif pasien terhadap hasil terapi, tingkat ketidaksembuhan atau kesembuhan yang tidak total, kekambuhan dan komplikasi
tindakan, karena prosedur operasi seharusnya tidak hanya efektif menghilangkan keluhan pasien,
Tabel 1. Hasil dari MVD
Angka Kesembuhan
Sempurna
TN
HFS
93,3%
(28/30)
85,7%
(6/7)
Kepuasan Terhadap
Hasil Operasi
83,3%
(24/30)
71,4%
(5/7)
Angka Kesembuhan
Tidak Sempurna
10.00%
(3/30)
14.00%
(1/7)
Kekambuhan Pasca
Operasi
13,3%
(4/30)
14.00%
(1/7)
N
30
7
Tabel 2. Dsifungsi Pendengaran Pasca
Disfungsi Pendengaran
(n=37)
TN
13,3% (4/30)
30
HFS
14% (1/7)
7
TN: Trigeminal Neuralgia; HFS: Spasme Hemifasial
namun juga dapat mempertahankan fungsi
struktur neuronal. Di Jepang, insiden HFS lebih tinggi dibandingkan TN. Berdasarkan laporan kami, insiden HFS sekitar 2,7 lebih tinggi
dibandingkan TN. Di Amerika Serikat, rasio insiden TN dan HFS dilaporkan 1,3:1 atau 2,3:1.1,2
Penjelasan dari perbedaan rasio ini tidak jelas,
namun mungkin berkaitan dengan perbedaan
bentuk tulang occipital dan sudut dari tulang
pitreus secara bilateral.
Tingkat Kepuasan
Karena tidak mungkin membandingkan status
neurologi pasien sebelum dan pasca operasi,
kami meminta pasien untuk mengisi nilai
dalam persentase yang menggambarkan derajat kepuasan pasien terhadap hasil terapi.
Seperti yang ditunjukkan pada tabel 2, tingkat
kesembuhan segera pasca operasi pada pasien TN sebesar 93,3%. Identifikasi secara benar dan reposisi secara total pembuluh darah
yang terlibat, khususnya arteri vertebrobasilar
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
yang ektasi dan redundan, dan meningkatkan
metode untuk mencegah terjadinya disfungsi
pendengaran pasca operasi. Kemajuan metode ini menghasilkan penurunan jumlah
pasien yang mengalami penyembuhan tidak
total, kekambuhan dari keluhan, dan disfungsi
pendengaran pasca operasi, serta meningkatnya tingkat kepuasan pasien.
Angka Ketidaksembuhan atau Kesembuhan yang Tidak Sempurna
Tingkat kesembuhan yang tidak total pada
pasien dengan TN jauh lebih rendah pada
kelompok pasien yang baru saja ditangani.
Pengamatan serupa juga dilakukan pada pasien dengan HFS, walaupun perbedaannya
tidak bermakna. Hasil yang kami dapatkan
mendekati hasil seperti yang dilaporkan oleh
Jannetta1,3 dan Apfelbaum2, dan lebih baik
dari hasil yang didapatkan oleh Ferguson
dkk6, Loeser dan Chen7, serta Nagahiro dkk.1,2
MEDICINUS
25
research
original article
Identifikasi pembuluh darah yang terkena
secara tepat merupakan faktor yang paling
penting pada dekompresi saraf kranialis pada
zona Obsersteiner-Redich, karena banyak
pembuluh darah yang berhubungan dengan
saraf kranialis, dan putaran pembuluh darah
yang terlibat dapat tersembunyi di belakang
flocculus yang berkembang dengan baik.11
Hal ini memungkinkan pembuluh darah yang
terlibat terlewatkan pada kelompok A, sehingga hasil terapi menjadi suboptimal. Untuk
menghindari hal ini, pengamatan yang baik
harus dilakukan untuk memastikan apakah
pembuluh darah menekan secara menyilang
pada REZ dari saraf kranialis atau melekat dan
berjalan sejajar terhadap REZ dari saraf kranialis.6-9 Sebagai tambahan, sebelum reseksi total
membran arachnoid di sekeliling struktur saraf
dan pembuluh darah, pembuluh darah yang
terlibat harus didentifikasi secara pasti. Selain
itu, pembuluh darah yang dibebaskan dan dijauhkan dari REZ selama pemotongan arachnoid bisa hilang.
Kemajuan yang juga telah dilakukan adalah
pemasangan prostesa, penanganan arteri
yang sulit seperti arteri vertebrobasiler yang
mengalami ektasi, memanjang atau mengalami arteriosklerosis, dan reseksi arachnoid yang
mengalami adhesi di sekeliling nervus trigeminalis, akan menghasilkan koreksi dari sumbu
saraf. Contoh situasi sulit yang dihadapi pada
HFS adalah pada kasus dimana arteri cerebellar anterior inferior atau posterior inferior yang
pendek dan arteri perforan yang multipel dan
tidak dapat direposisi dengan mudah karena
tidak cukup panjang untuk menempatkan
prostesa, dan kasus dimana arteri yang terlibat
dengan arteri perforan yang pendek berjalan
antara nervus kranialis VII dan VIII. Pada situasi
ini, spons silikon yang diselipkan diantaranya
sangat berguna untuk mencegah jejas pada
arteri perforan dan juga untuk mencegah
pergeseran. Sebagai tambahan, metode dengan mengangkat putaran arteri yang terkena
dan memfiksasinya pada duramater lebih dipilih. Situasi yang paling problematik yang dapat diatasi pada TN dan HFS adalah arteri yang
terkena yang sangat ektasik, redundan dan
26
MEDICINUS
mengalami arteriosklerosis. Karena, prostesa
yang besar diperlukan secara bervariasi dimasukkan antara arteri dan REZ untuk mereposisi arteri, hal ini bisa mengakibatkan kompresi saraf kranialis, menyebabkan keluhan
penyembuhan yang tidak total atau komplikasi seperti hipofungsi saraf kranialis. Situasi ini umumnya terjadi ketika terkena arteri
yang bermasalah. Diantara penemuan yang
sering terjadi pada pasien yang tidak sembuh
atau tidak sembuh total, dilakukan eksplorasi
ulang dan ditemukan pembuluh darah yang
terlibat tidak direposisi secara cukup dari REZ
dan penempatan prostesa yang besar antara
saraf dan arteri yang masih menekan REZ.
Arteri yang bermasalah tidak dapat direposisi sepenuhnya dengan hanya menggunakan
prostesa. Untuk mendapatkan reposisi arteri
yang cukup, metode lain harus digunakan
seperti mengangkat dan memfiksasi putaran
arteri pada duramater dari os petrosum dengan menggunakan lem perekat. Sling decompresion dan metode clip-graft dianjurkan
untuk mereposisi arteri yang sulit, khususnya
arteri vertebrobasiler.1-3 Walaupun, prosedur
tersebut dapat dapat menyebabkan jejas pada
saraf kranialis di sekitar arteri perforan. Pada
pasien kami di kelompok B, kami mereposisi
arteri yang terkena dengan memfiksasinya
pada durameter. Metode ini bekerja dengan
baik dan memudahkan kami untuk menguasai
arteri yang bermasalah secara aman. Kemajuan lain dalam penanganan TN untuk mengurangi insiden penyembuhan yang tidak
total adalah reseksi membran arachnoid yang
tebal di sekeliling saraf secara adekuat untuk
mendapatkan koreksi aksis saraf secara total.
Pada beberapa kasus TN, perlu dicatat bahwa
membran arachnoid yang tebal disekeliling
saraf , bersama dengan arteri dan vena petrosus superior, dapat meregangkan dan menggeser aksis dari nervus trigeminalis. Reseksi total membran aracnoid tersebut sampai bagian
perifer dari saraf sangat dianjurkan, walaupun
telah dilakukan pemindahan arteri secara total, untuk menghilangkan nyeri secara total.
Kami mendapat pelajaran yang berharga dari
pasien kelompok A seperti jika reseksi tidak
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
original article
total menghasilkan penyembuhan gejala yang
tidak sempurna. Eksplorasi selanjutnya pada
pasien kelompok A yang masih mengeluhkan
nyeri setelah operasi, kami sering menemukan
reseksi membran arachnoid tidak total dan aksis saraf nervus V masih miring.
Kami belum pernah menemukan situasi dimana nervus kranialis yang ditekan oleh vena
saja. Pada beberapa pasien dengan TN namun
tanpa disertai adanya penekanan oleh arteri,
hanya vena petrosus superior bersama dengan membran arachnoid yang tebal yang
kami temukan menyebabkan terjadinya distorsi aksis saraf. Perubahan secara anatomis
dan fisiologis yang diakibatkan oleh strangulasi pada nervus kranialis akibat kombinasi
dari penekanan vena dan adhesi oleh membran arachnoid yang tebal akan menimbulkan
gejala pada TN.
Tingkat ketidaksembuhan atau sembuh tidak total lebih tinggi pada pasien dengan TN
dibandingkan HFS, khususnya pada kelompok
A (tabel 2). Sekali lagi, penjelasan dari hasil ini
mungkin disebabkan reseksi yang tidak cukup
dari membran arachnoid yang mengelilingi
nervus V pada pasien yang menjalani operasi
lebih dulu.
Pada beberapa kasus, karena kami mencoba
menhindari mengorbankan salah satu dari
vena petrosus, namun adanya vena petrosus
yang berkembang baik dapat mengganggu
kesuksesan dekompresi. Di lain pihak, lebih
sedikit pasien dengan HFS memiliki membran
arachnoid yang tebal di sekeliling saraf yang
dapat memiringkan aksis dari saraf kranialis.
Angka Kekambuhan
Saat nervus kranialis dimanipulasi selama
prosedur pembedahan, gejala mungkin tertutupi selama selang waktu 6 sampai 12 bulan
pasca pembedahan. Oleh karena itu, setiap
keluhan yang muncul kembali lebih dari 1 tahun pasca pembedahan yang dicatat sebagai
kekambuhan. Keluhan yang timbul lagi dalam
1 tahun pasca pembedahan dicatat sebagai
1,5
penyembuhan yang tidak total.
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
research
Angka kekambuhan bervariasi dari ringan
sampai berat pada TN, dan dilaporkan lebih
tinggi di Jepang, namun dilaporkan lebih
rendah jika dibandingkan laporan di tempat
lain.24,6
Diantara pasien yang dieksplorasi ulang, insersi prostesa yang tidak tepat atau ukuran
prostesa yang salah merupakan kemungkinan
penyebab keluhan yang berulang, sebab posisi yang tidak tepat atau ukuran yang salah
dari prostesa yang dipasang dapat menyebabkan adhesi saraf dan arteri yang terlibat,
menyebabkan kompresi dari REZ saraf dengan
memperkuat aliran arteri sehingga terjadi
kontak secara konstan dengan REZ. Akibatnya,
perubahan secara anatomis dan fisiologis pada
REZ dapat terjadi. Kami seringkali menemukan
bukti pada pembedahan ekplorasi berikutnya
untuk menunjukkan bahwa prostesa yang terbuat dari teflon lebih sering menyebabkan
adhesi dibandingkan yang terbuat dari spons
silikon. Rekurensi juga diamati, khususnya
pada kasus HFS, ketika arteri vertebralis yang
ektasik dan redundan dan arteri yang terlibat
memiliki cabang perforan yang pendek. Ruangan yang tidak cukup untuk reposisi arteri
tersebut menyebabkan dekompresi yang tidak cukup. Selain itu, insersi prostesa yang besar dapat menyebabkan rekompresi pada REZ
dari saraf kranialis. Kami menemukan3 bahwa
volume fossa kranialis posterior lebih kecil secara signifikan pada pasien HFS dibandingkan
pasien dengan penyakit lain, dan kami menduga pada kondisi seperti ini kekambuhan
lebih mudah terjadi.
Seperti yang disebutkan sebelumnya, reseksi
yang tidak cukup pada membran arachnoid
yang tebal di sekeliling saraf dengan pelurusan aksis saraf yang tidak sempurna mungkin
menyebabkan distorsi aksis dari saraf, khususnya pada pasien TN, menyebabkan kekam4
buhan dari nyeri. Tingkat kekambuhan nyeri
sering tinggi jika saraf ditutupi, dimiringkan
atau mengalami strangulasi yang diakibatkan
oleh kombinasi kompresi vena atau arteri
dan membran arachnoid yang tebal. Namun,
ditemukan perbedaan yang jelas tingkat
kekambuhan antara kompresi vena dan arteri.
MEDICINUS
27
research
original article
Burchiel et al.4 melaporkan bahwa pasien dengan kompresi saraf oleh arteri memiliki tingkat remisi jangka panjang yang lebih tinggi
secara signifikan dibandingkan pasien dengan
kompresi oleh sebab yang lain. Redistorsi aksis
saraf oleh adhesi membran arachnoid yang tebal dan tidak direseksi secara total tanpa kompresi arteri, seperti kompresi oleh tumor, juga
menghasilkan insiden rekurensi keluhan yang
lebih tinggi.
Angka Komplikasi Disfungsi Pendengaran
Pasca Operasi
Komplikasi yang paling signifikan dari MVD
adalah hilangnya fungsi pendengaran pasca
operasi. Grundy et al.10 melaporkan 18 (7,9%)
dari 299 orang pasien dengan HFS, kehilangan
pendengaran di sisi ipsilateral pada tempat
operasi lebih tinggi pada pasien yang ditangani lebih dulu dibandingkan ditangani belakangan. Fritz et al.7 melakukan pemeriksaan
audiometri pada 21 orang pasien dengan TN,
menemukan 5 orang pasien (23,8%) mengalami gangguan pendengaran pasca operasi,
dimana 3 orang diantaranya dengan efusi
pada telinga tengah. Piatt dan Wilkins2,4 mencatat insiden kerusakan saraf kranialis yang
signifikan dan permanen sebesar 10% pada
pasien TN dan HFS yang diterapi dengan MVD.
Di lain pihak, Bederson dan Wilson3 melaporkan hanya 3% kehilangan pendengaran ipsilateral yang persisten pada sisi MVD pada pasien dengan TN, dan menemukan insiden dari
komplikasi tidak meningkat pada pasien yang
ditangani baru-baru ini.
Bagaimana traksi pada serebellum dikerjakan
merupakan hal yang sangat penting untuk
menghindari disfungsi pendengaran pasca
operasi, karena saraf VIII sangat rentang dan
memiliki bagian ekstraserebral terpanjang
dibandingkan saraf saraf lain di sudut cerebellopontin.2,6 Ketika traksi serebellum diperlukan, arah traksi harus tegak lurus, daripada
longitudinal, terhadap aksis dari saraf kranialis
VIII, khususnya pada pasien dengan HFS. Kami
telah belajar dari pengalaman bahwa durasi
traksi harus kurang dari 5 menit dengan inter-
28
MEDICINUS
val lebih dari 2 menit diantara traksi yang dilakukan, sebab latensi dari gelombang kelima
dari ABR mungkin tertunda dan sangat dekat
dengan poin kritis setelah traksi lebih dari 5
2,3
menit. Sangat penting diketahui seberapa
banyak ABR dan puncak dari aksi potensial
majemuk yang bisa ditoleransi, selama berapa
lama, tanpa meningkatkan resiko kehilangan
fungsi yang permanen. Monitoring kami terhadap ABR atau aksi potensial majemuk mengajarkan kami bahwa latensi dari gelombang
kelima dari ABR dan puncak aksi potensial
majemuk tidak boleh ditunda lebih dari 1,5 ms.
Ketika hal ini ditunda lebih dari 1,0 ms, resiko
disfungsi pendengaran meningka7.2,3 Tahun
terakhir, kami jarang menggunakan retraktor
otak saat melakukan MVD. Selama MVD untuk
TN, hal yang juga harus diingat adalah bahwa
nervus kranialis VIII selalu mengganggu pendekatan terhadap nervus kranialis V, walaupun
hal ini mungkin di luar fokus dari lapang pandang pada mikroskop operasi.
Daftar Pustaka
1.
Adams CBT. Microvascular Decompression: an alternative
view and hypothesis. J.Neurosurg 1989; 57:1-12
2. Apfelbaum, RI. Surgery for Tic Douloreux. Clin Neurosurg
1984; 31:351-364
3. Bederson, JB, Wilson CB. Evaluation of Microvascular Decompression and Partial Sensory Rhizotomy in 252 cases
of Trigeminal Neuralgia. J. Neurosurg 1989; 71: 359-367
4. Burchiel, KJ, Clarke, H, Haghlund M, Loeser JD. Long-term
efficacy of Microvascular Decompression in Trigeminal
Neuralgia. J.Neurosurg 1988; 69:35-38
5. Dandy, WE. Concerning the cause of Trigeminal Neuralgia.
J. Neurosurg 1934; 69:447-455
6. Ferguson, GG, Brett DC, Peerles SJ, Barr HW, Girvin JP.
Trigeminal Neuralgia : A comparison of the result of Percutaneus Rhizotomy and Microvascular Decompression.
Can J Neurol Sci 1981; 8:207-214
7. Fritz W, Schafer J, Klein HJ. Hearing loss after Microvascular Decompression for Trigeminal Neuralgia. J. Neurosurg
1988; 69:367-370
8. Gardner WJ, Miklos MV. Response of Trigeminal Neuralgia
to Decompression of Sensory root: Discussion of Cause of
Trigeminal Neuralgia. JAMA 1959; 170:1773-1776
9. Gardner WJ, Sava GA. Hemifacial Spasm: A Reversible
Patophysiologic state. J. Neurosurg 1962; 19:240-247
10. Grundy BL, Lina A, Procopio PT, Janetta PJ. Reversible
evoked potential changes with retraction of eight Cranial
Nerve. Anesthetic Analgesic 1981; 60:835-838
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Research
Impact of Profitability, R&D Intensity, and
Cash Flow on R&D Expenditure in
Pharmaceutical Companies
Destrina Grace Simanjuntak* and Raymond R. Tjandrawinata*, **
*Department of Business Development, Dexa Medica Group, Jakarta
**Dexa Laboratories of Biomolecular Sciences, Dexa Medica Group, Jakarta
Indonesia
ABSTRAK
This paper, empirically, examines the influence of the determinants of R&D expenditure, such as firm’s lagged profitability, R&D intensity, and cash flow on R&D expenditure of the pharmaceutical companies. All of them have an
important role in determining the steps of the corporate strategy to investing in R&D activities. The data used in this
study was gathered from six large pharmaceutical companies in the U.S., in the period of 2003 to 2010. The result
shows that firm’s lag profitability, R&D intensity, and cash flow have the positive influence and affect significantly
the firm amount R&D expenditure in the pharmaceutical companies. Thus, enhancement in the firm’s one-year
lagged profitability, R&D intensity, and cash flow can increase firm’s amount of R&D expenditure.
Keywords: R&D Expenditure; Profitability; R&D Intensity; Cash Flow.
1. INTRODUCTION
This study was performed to investigate the
determining factors for research and development expenditure in the pharmaceutical industry, and also the factors that influence it.
Research and development expenditure plays
an important role in a pharmaceutical company’s decision to develop drugs, both new
drugs and those with modification of existing drugs. Companies maintain market share
and building barrier via R&D to develop new
products and technologies (Breitzman, Thomas, & Cheney, 2002). When companies develop a new drug, the cost is usually large and
is time-consuming, before it is able to finally
sell in the market. Cost to develop a specific
medicine vary widely from approximately one
million dollars (or even less) for obtaining case
studies to nearly 1 billion dollars (Adams and
Brantner, 2010). Every year, R&D spending has
grown faster, because nowadays many companies choose to invest their money on R&D activity, to gain future revenue in appropriate with
their expectations.
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
The amount of R&D spending that a company spends, depends on highly creative and
fast-moving industries (Kennon). Based on
Schumpeter’s (1934) view that R&D effort and
innovation activities open the opportunity of
making larger profits. Chen, Chang, and Lin
empirical studies, found that larger firms must
increase their profitability, in order to invest
more in R&D resources, and then increase their
innovation performance. Vernon (2006), found
empirically that profitability has a positive influence and is statistically significant to R&D
expenditure. The consistency in R&D spending within an industry is a well documented
phenomenon (Cohen and Klepper 1992, 1996).
Grilches (1979), found empirically that the level
of R&D activity contributes significantly to productivity growth in larger U.S. manufacturing
company. Chao and Kavadias (2009) found
that a key metric for the assessment of innovative activity of the firm level is R&D intensity.
Giacotto, et al (2005) found that post cash flow
had a significant impact on R&D expenditures.
MEDICINUS
29
research
original article
The purpose of this study is to discuss the influences of profitability, R&D intensity, and
cash flow on R&D expenditures in the pharmaceutical industry of U.S.
2. Data and Methodology
2.1. Samples and Data Collection]
This research was conducted in the firms of
the pharmaceutical industry in U.S. Financial
data used in this study, obtained from annual financial reports of each pharmaceutical
company. There are six large pharmaceutical
companies in the U.S., that is Pfizer, Abbott,
Johnson&Johnson, Amgen, Merck,and Eli Lilly
used as samples in this study. Archarungroj
and Hoshino (1999) found a significant relationship between R&D and a firm size, implying that larger firms spend more on R&D and
are more R&D intensive than smaller firms,
hence we chosen to use larger firms data’s for
our study. Data used in this study were taken
from the period 2003 to 2010. Since there are
one-year lag in the variable profitability(t-1),
then the whole panel data observations become 42 observations,but our panel dataset
was not balanced, bringing our sample size
to 41 observations. The definitions and measurements of these constructs were further
defined as follows:
1. R&D Expenditure
This study uses total R&D expenditure data as
the dependent variable for our model. Total
research and development expenditure data
is obtained from the income statement contained in the annual financial statement of
each pharmaceutical company. According to
Vernon (2005), it is reasonable to used total
R&D expenditure because pharmaceuticals
are the most research intensive divisions these
companies have.
2. Profitability
The data used is the profit before tax as the
proxy for profitability, which is obtained from
30
MEDICINUS
the income statement contained in the annual
financial statements. In this study, profitability variable uses the profitability data of each
pharmaceutical company, that is one-year
lagged(t-1) profitability.
3. R&D Intensity
One of the factors that influence R&D expenditure is R&D intensity. R&D intensity is the ratio
of a company's investment in research and development compared to the firm's sales. In this
study, R&D intensity is derived as follows :
4. Cash Flow
The data serve as a proxy of cash flow in this
study obtained from the:
Cash flow is used as an expected profit as the
determination of R&D expenditures.
2.2. Methodology and Models
This study was conducted by using regression
analysis method using random effect model,
with generalized least squares (GLS) method.
In random effect model, it is assumed that
the intercept of an individual unit is a random
drawing from a much larger population with
a constant mean value. The individual intercept is then expressed as a deviation from
this constant mean value (Gujarati, 2003). GLS
was necessary to correct for within-group and
contemporaneous serial correlation (Vernon,
Golec, Lutter, and Nardinelli, 2006). The purpose of this study is to examine that there is
a positive relationship between firm’s one-year
lagged profitability (t-1), R&D intensity, and
(1)
cash flow to firm’s amount of R&D expenditure
in pharmaceutical companies, in the period
2003 until 2010. The model equations used in
this study is:
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
original article
Logarithmic transformation are used for all the
variables in the model, because with logarithmic value, elasticity value is obtained, making
it easier for us to see clearly and to interpret
the relationship between the dependent and
independent variables. In the model described
above, the coefficient of each independent
variable (slope), shows the elasticity of firm’s
one-year lagged probability, R&D intensity, and
cash flow to firm’s R&D expenditure respectively. This shows the percentage change in
R&D expenditure, for a one percentage change
in firm’s one-year lagged profitability,R&D intensity, and cash flow.
3. Result
Table 1 reports the descriptive statistics of this
study. Table 2 shows the empirical result from
model (1) of this study.
From descriptive statistics on Table 1 below,
the average statistics value on firm’s one-year
lagged profitability is 8.723579 percent; the
average statistics value on R&D intensity is
-1.879603833 percent; and the average statistics value on cash flow is 8.909126333 percent.
Standard deviation value from firm’s oneTabel 1. Descriptive Statistics of the Key Variables Used
Variable
LOG(PROFIT?(-1))
LOG(RDI?)
LOG(CF?)
Mean
8.723579
-1.879603833
8,909126333
Std. Devi ation
0,332229
0,100186667
0,256978667
year lagged profitability is 0.332239 percent;
standard deviation value from R&D intensity is
0.100186667 percent; and standard deviation
value from cash flow is 0.25697866 percent. To
test the hypothesis that firm one-year lagged
profitability, R&D intensity, and cash flow are
research
positively associated with the firm’s R&D expenditure, we estimate the equation in Model
(1).
Through the estimates done using random
effect model, the value of the coefficient estimates was obtained and can be seen in Table 2.
In this regard, the coefficient of firm’s one-year
lag profitability, current R&D intensity, and
current cash flow are in logarithmic transformations, so that we will interpreted the coefficient slopes as an elasticity.
Based on our estimate is seen to occur in Table 2, the results indicate a positive and statistically significant relationship between
log(PROFIT?(-1)) and log(RD?). That positive
relationship between firm’s one-year lagged
profitability and R&D expenditure means enhancement in firm’s one-year lagged profitability can increase their R&D expenditure.
Our elasticity estimates suggest that a one
percent increase (decrease) in firm’s oneyear lagged profitability will be accompanied
by 0.2 percent increase (decrease) in firm’s
amount of R&D expenditure. This is in line
with the result of previous study conducted
by Vernon (2005), which showed that the elasticity of total firm R&D with respect to pre-tax
pharmaceutical profit margins was approximately 0.2. According to Chen, Chang, and
Lin (2006), pharmaceutical companies in U.S.
should raise their profitability, so that they
can invest more R&D resources to increase
their innovation performance. This support
the hypothesis that the firm’s profitability is
positively associated with the firm’s amount
of R&D. With regard to research and development intensity, similar results are obtained
and can be seen in Table 2. Table 2: Model (1) Result of Regression Analysis Based on a Panel of Six Large U.S. Firms Period 2003 – 2010
Dependent Variable: LOG(RD?)
Total observations: 41
Variable
C
LOG(PROFIT?(-1))
LOG(RDI?)
LOG(CF?)
R-squared
Adjusted R-square
F-statistic
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
Coefficient
5.470451
0.208991
0.889397
0.307611
0.622348
0.591728
20.32462
Std. Error
0.902113
0.071183
0.199213
0.084524
T-statistic
6.064044***
2.935986***
4.464544***
3.639336***
Prob.
0
0.0057
0.0001
0.0008
wo-tail significance levels :
* Significant at level 10 %
** Significant at level 5 %
*** Significant at level 1 %
MEDICINUS
31
research
original article
The results indicate a positive and statistically
significant relationship between log(RDI?) and
log(RD?). The positive relationship between
R&D intensity and R&D expenditure means
that enhancement in firm’s R&D intensity can
increase their R&D expenditure. Our elasticity estimates shows a number of 0.88 percent,
which means that a one percent increase (decrease) in firm’s R&D intensity will be accompanied by 0.88 percent increase (decrease) in
firm’s amount of R&D expenditure. In the U.S.
manufacturing sector, pharmaceuticals ranked
as the most R&D intensive industry for most of
the 1990s, according to NSF (in 2003, was taken
by communications equipment, 12.7 percent)
(A Congressional Budget Office Study, 2006).
A positive and statistically significant relationship between log(CF?) and log(RD?) has also
seen in our calculation (Table 2). The positive
relationship between cash flow and R&D expenditure means enhancement in firm’s cash
flow can increase their R&D expenditure. Our
elasticity estimates showed 0.3 percent, which
means that a 1 percent increase (decrease) in
firm’s R&D intensity will be accompanied by 0.3
percent increase (decrease) in firm’s amount
of R&D expenditure. This result is appropriate
with previous empirical study conducted by
Rafferty and Fund (2005), which showed that
an increase in cash flow stimulates R&D.But, in
fact research and development expenditure
is not only influenced by lagged profitability,
R&D intensity, and cash flow, but is also influenced by other factor(s), such as the firm’s performance, firm’s size, relevant policy, and/or
innovation performance, among others.
4. Conclusion
firm’s R&D expenditure. Hence, we conclude
that profitability, R&D intensity, and cash flow
plays an important role to determine research
and development expenditure.
Daftar Pustaka
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Abbott. Annual Report. llinois, U.S.A; 2003-2010
A Congressional Budget Office Study. Research and Development in the Pharmaceutical Industry. 2006
Congress of The United States, Congressional Budget Office.
Adam, C.P. and Brantner, W. Spending on new drug development. Health Economic 2010; 19:130-141
Amgen. Annual Report.U.S. 2003-2010
Archarungroj, Paiboonand Hoshino, Yasuo. Firm size and
R&D on profitability: An empirical analysis on Japanese
chemical and pharmaceutical industry. Japanese Journal
of Administrative Science 2003-2010; 13(2):71 – 86
Chen, Yu-Shan, Chang, Ke-Chiun, and Lin, Mei-Hui. Exploring the nonlinear influences of size, profitability and employee productivity upon patent citations in the US pharmaceutical industry by using artificial neural network.
Taiwan: Department of Business Administration, National
Yunlin University of Science & Technology
Cohen, Wesley M., Levin, Richard C., and Mowery, David C.
Firm size and R&D intensity: A re– examination. National
Bureau of Economic Research Working Paper 1987; No.
2205
Eli Lilly. Annual Report. U.S. 2003-2010
Giaccotto, C., Santere, R.S., and Vernon, J.A. Drug prices
and R&D investment behavior in the pharmaceutical
industry. Journal of Law and Economics 2005; 48(1):195214
Griliches, Z. Issues in assessing the contributions of
research and development to productivity growth.
Bell Journal of Economics 1979; 10:92-116
Johnson & Johnson. Annual Report. U.S. 2003-2010
Merck. Annual Report. U.S. 2003-2010
Pfizer Inc. Annual Report. U.S. 2003-2010
Rafferty, Matthew and Funk, Mark. Asymmetric effects
of the business cycle on firm-financed R&D. Department
of Economics, Quinnipiac University, Mount Carmel Ave.
2005
Schumpeter, J.A. Capitalism, socialism, and democracy.
3rd ed. New York: Harper & Row; 1950
Vernon, J. Examining the link between price regulation
and pharmaceutical R&D investment. Health Economics
2005l; 14:1-16
Vernon, John A., Golec, Joseph H., Lutter, Randal, and
Nardinelli, Clark. FDA new drug user fees, and R&D
spending. AEI-Brooking Joint Center For Regulatory
Studies Working Paper 2006; 06-21
The purpose of this study was to examine
the influence of the determinants of research
and development expenditure, such as firm’s
lagged profitability, R&D intensity, and cash
flow on R&D expenditure of the pharmaceutical companies. Regression analysis has shown
a positive and significant influence, thus, enhancement in the firm’s one-year lag profitability, R&D intensity, and cash flow can increase
32
MEDICINUS
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Case Report
Intestinal Perforation Presenting As Extensive
Necrotizing Enterocolitis
Leecarlo Milano LG dan Nunik Agustriani
Departemen Bedah Saraf, Sub departemen Bedah Saraf Anak, Fakultas Kedokteran
Universitas Gajah Mada/RSU Dr. Sardjito, Yogyakarta
ABSTRAK
Necrotizing enterocolitis (NEC) sangat berpengaruh
dalam meningkatkan berat badan bayi lahir rendah
hingga lebih dari 5%. NEC merupakan salah satu
tindakan bedah darurat yang paling sering terjadi
pada bayi baru lahir dan sering dikaitkan dengan
Gastrointestinal (GI) berlubang). NEC sendiri cukup
sulit dibedakan dengan GI, terutama pada saat bayi
sedang berada dalam perawatan intensif. Walaupun
demikian, pada beberapa laporan kasus, profil klinis
yang menjelaskan faktor risiko dan prognosis pasien
yang mengalami perforasi lokal itu tidak ada. Secara
klinis, NEC dicirikan sebagai tiga rangkaian dalam
distensi abdomen, perdarahan gastrointestinal, dan
intestinalis pneumatosis yaitu udara dalam dinding
usus yang bisa dilihat dengan radiograf abdomen.
Distensi usus, nekrosis, dan perforasi yang sering
menyertai NEC merupakan kontraindikasi tradisional
yang terjadi pada reseksi dan anastomosis primer.
Dengan begitu, reseksi dan formasi stoma tetap
merupakan teknik yang paling sering digunakan untuk melakukan perawatan terhadap bayi baru lahir.
Bahan:
Dilaporkan bahwa seorang bayi perempuan berusia 4
hari dengan berat badan 2,15kg dirujuk dari Departemen Kesehatan Anak ke Departemen Bedah Saraf
Anak RSU Dr. Sardjito, dengan distensi abdomen,
muntah, demam, dispneu, dan perdarahan pada tinja.
Metode:
Laporan kasus
Hasil:
Selama operasi berlangsung, terdapat sebuah perforasi ileum, 15 cm dari persimpangan ileocaecal, kemudian dilakukan reseksi ileostomi dengan laras ganda.
Teknik ini menunjukkan hasil yang cukup baik.
Necrotizing enterocolitis (NEC) affects up to 5% of
low birth weight babies and is the most common
surgical emergency in the newborn and frequently
is associated with gastrointestinal (GI) perforations.
Differentiation between these two diseases can be
difficult in the intensive care nursery. Despite several case reports, a clinical profile describing risk
factors and the prognosis for patients with localized
perforation does not exist. Clinically, NEC is characterized by a triad of abdominal distension, gastrointestinal bleeding and pneumatosis intestinalis, i.e.
air within the intestinal wall seen on abdominal
radiograph. The bowel distention, necrosis and
perforation that frequently accompany NEC constitute traditional contraindications to resection and
primary anastomosis. Thus, resection and stoma
formation remains the most frequently employed
technique in the management of these infants.
Material:
It is reported: a 4 day-old girl weighing 2.15 kg was
consulted from Pediatric’s Department, Sardjito
Hospital to Pediatric Surgery’s Department, with
abdominal distension, vomiting, fever, dispneu and
bloody stool
Methods
Case Report
Result
During operation there was an ileal perforation, 15
cm from ileocaecal junction, then ileostomi resection with double barrel has performed. Tthis technique has showed a good result.
Key Word: Necrotizing enterocolitis, Intestinal
perforation
Kata Kunci: enterocolitis Necrotizing, perforasi
usus
PENDAHULUAN
NEC (Necrotizing Enterocolitis) merupakan
suatu proses penyakit multifaktor pada sistem
gastrointestinal bayi baru lahir (neonatus) dan
infant yang timbul akibat nekrosis pada mu-
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
kosa dan/atau jaringan transmural. Walaupun
saat ini, sudah banyak perkembangan metode
pemeriksaan antenatal dan postnatal, NEC
merupakan salah satu penyebab utama me-
MEDICINUS
33
Case Report
original article
ningkatnya angka morbiditas dan mortalitas
pada populasi tersebut.1-4
Gejala-gejala pada NEC bervariasi dan pada
umumnya diawali oleh disfungsi sistem
gastrointestinal yang tidak spesifik, antara
lain distensi abdomen, intoleransi terhadap
makanan, aspirasi, muntah bilier dan hematochezia. Perburukan dapat terjadi dengan
adanya pneumoperitoneum dan/atau syok
sistemik yang didahului dengan desaturasi,
bradikardi, letargi instabilitas temperatur
hingga kematian mendadak pada kasus-kasus yang berat. Tanda patognomonik adalah
adanya pneumatosis pada intestin (usus) yang
terlihat pada gambaran radiologi abdomen
berupa udara di antara dinding usus sebagai
akibat dari fermentasi bakteri yang menggunakan substrat intraluminer.1-3
Salah satu penanganan NEC adalah pembedahan jika tidak terdapat perbaikan yang
signifikan pada pasien yang sudah diberikan
terapi medis. Tidak ada acuan pada tindakan
ini, namun penentuan perlu atau tidaknya
pembedahan biasanya dibuat 3-5 hari setelah
penderita didiagnosi menderita NEC dan telah diterapi. Tindakan pembedahan biasanya
dalam bentuk drainase peritoneal, hanya enterostomi, reseksi dengan enterostomi, reseksi dengan anastomosis primer.3,5,6 Untuk
itu, kami ingin menyampaikan laporan kasus
penanganNEC dengan reseksi ileostomi double barrel.
KASUS
Seorang bayi perempuan berusia 4 hari dengan berat badan 2,15 kg yang terlahir dari seorang ibu dengan riwayat P2A0 dan mengalami persalinan preterm (36 minggu) dengan
berat badan lahir rendah. Bayi tersebut dikonsultasikan dari Departemen Ilmu Kesehatan
Anak, RS Dr. Sardjito, dengan masalah muntah
kehijauan, perut kembung, sesak, demam dan
BAB bercampur darah.
ANAMNESIS
Keluhan utama, perut kembung, disertai
muntah yang terkadang berwarna kehijauan,
sesak napas, dan demam sejak 2 hari sebelum
mendapatkan penanganan medis. Saat tiba di
RSU Dr. Sardjito, BAB pasien cair bercampur
darah. Setelah dikonsultasikan ke bagian Bedah Anak, pasien didiagnosis sebagai suspect
NEC dan kemungkinan perforasi.
34
MEDICINUS
RIWAYAT PERSALINAN
Pasien lahir dari seorang ibu berusia 33 tahun dengan riwayat P2A0; usia kehamilan 36
minggu (preterm). Persalinan pasien dilakukan melalui seksio atas indikasi reseksio; bayi
menangis tidak kuat (merintih); BBL= 2250
gram, PBL= 44 cm, APGAR skor 5, dilakukan
resusitasi dengan oksigenasi. Segera setelah
melahirkan, bayi langsung diberikan susu
formula sebanyak 10cc; dan ibu pasien rutin
melakukan kontrol di bidan Puskesmas terdekat.
RIWAYAT KELUARGA
Tidak ada keluarga yang pernah menderita
penyakit yang sama.
Pemeriksaan Fisik
a. Status generalisata
Kondisi umum lemah; menangis tidak kuat;
laju nadi 156 kali/meni;, laju pernapasan 78
kali/menit, suhu tubuh 37,9ºC.
b. Status lokalis regio abdomen
Inspeksi : perut tampak kembung; tidak
tampak adanya darm contour maupun darm
steiffung
Auskultasi : gerak peristaltik usus menurun
Palpasi : perut supel, tidak ada nyeri tekan
Perkusi : hipertimpani
Pemeriksaan colok dubur: tonus muskulus
sfingter ani normal; mukosa anus licin; ampula rekti tidak kolaps; pada sarung tangan
terdapat feses.
LABORATORIUM
Hb 9,3g/dl; angka leukosit 20,82x103/µl, eritrosit 3,17x106/µl; trombosit 106x103/µl, Ht
27%; albumin 2,59g/dl; natrium 134mmol/l; kalium 5,0mmol/l; kalsium 1,43 mmol/l; klorida
91,0mmol/l; gula darah sewaktu 52mg/dl; bilirubin total 8,07mg/dl; bilirubin direk 0,76mg/
dl; BUN 48mg/dl; kreatinin 2,58mg/dl; golongan darah A rhesus positif.
PEMERIKSAAN RADIOLOGIS
a. Babygram-I
Sistema usus residu (+), distribusinya tampak
terdesak ke inferosinistra; tampak penebalan
dinding usus kuadran kiri bawah dengan lusensi line di dalamnya; tampak lusensi di regio
epigastrium yang membentuk traingle sign
dengan ligamentum falcifarum tampak prominen (gambar 1)
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
original article
b. Babygram-II:
DIAGNOSIS PRE-OP
Case Report
pur ludah; cairan intravena 160cc/kg BB/24
jam pada hari keempat dan ditingkatkan
setiap hari; antibiotik broad spectrum sefotaksim 50mg/Kg BB tiap 8 jam dan antibiotik
terhadap kuman Gram positif, amikasin, 15
mg/Kg BB tiap 24 jam. Direncanakan tindakan
laparotomi eksplorasi hingga reseksi anastomosis.
LAPORAN OPERASI
Dilakukan laparotomi eksplorasi; ditemukan
perforasi ileum 15 cm dari ileocaecal junction
dan adhesi grade II. Kemudian dilakukan eksplorasi lebih lanjut, tampak laserasi ileum 95
cm dari ligamentum Treitz, diputuskan untuk
dilakukan reseksi ileum dan ileostomi double
barrel. Diagnosis pascaoperasinya adalah peritonitis umum ec perforasi ileum ec NEC grade
III-B.
Gambar 1.
Babygram I: penebalan dinding usus dengan residu (+)
dan gambaran pneumatisasi intestinal serta pneumoperitoneum, mengarah pada gambaran NEC
Diagnosis pre-op adalah peritonitis umum
ec suspek perforasi organ berongga ec NEC
grade III.
RENCANA TINDAKAN
Pasien dipuasakan; dan dipasang OGT no. 8
dan keluar cairan berwarna hijau tua bercam-
DISKUSI
Patogenesis
NEC (Necrotizing enterocolitis) adalah penyakit yang paling sering menyebabkan kegawatdaruratan pada unit pelayanan intensif
neonatal dan masih menyisakan suatu tantangan bagi para neonatologis dan juga ahli
bedah anak dan setengah dari seluruh kasus
tersebut memerlukan intervensi berupa tindakan bedah.5-6 Walaupun secara tipikal NEC
terjadi pada neonatal yang lahir prematur,
namun etiologi sesungguhnya masih belum
jelas.
Walaupun banyak faktor risiko pada antenatal
dan postnatal telah diidentifikasi, beberapa
faktor berikut merupakan penyebab utama
yang saling berhubungan: (1) kerusakan
hipoksia-iskemik pada saluran pencernaan, (2)
imaturitas fisiologis pada saluran pencernaan,
dan (3) perubahan flora mikrobiologis normal
pada intestinal.
Gambar 2 Babygram II: distensi rongga abdomen, pneumatosis intestinalis ascites dan pneumoperitoneum
mengarah pada gambaran NEC grade III-B
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
1. Kerusakan hipoksia-iskemik di saluran
pencernaan
Kerusakan iskemik pada saluran pencernaan
merupakan faktor penyebab terbesar timbulnya NEC. Beberapa proses yang menyebabkan hipoperfusi dan kerusakan hipoksia pada
saluran pencernaan antara lain patent ductus
arteriosus (PDA), sepsis, polisitemia, paparan
kokain saat in utero, asfiksia peri- atau postnatal, sindrom distres pernapasan atau RDS (Respiratory Distress Syndrome), kelainan jantung
bawaan, adanya kateter umbilikal, dan trans-
MEDICINUS
35
Case Report
original article
fusi tukar. Hal-hal tersebut dipercaya dapat
menjadi faktor predisposisi pada neonatus
untuk mengalami NEC.9
Gambar 3. Faktor penyebab barrier usus pada preterm
neonatus
Pada kondisi hipoperfusi, refleks HerringBreur atau ”diving-reflex” terbentuk, dimana
darah akan meninggalkan organ-organ yang
’kurang penting’ seperti usus yang menuju ke
organ jantung dan otak. Proses inilah yang
akan menyebabkan kerusakan hipoksiaiskemia pada pencernaan. Reperfusi akan
memancing terjadinya kondisi kaskade proinflamator, yang menyebabkan kerusakan pada
1
barier mukosa (Bagan 1).
2. Imaturitas fisiologis pada saluran
pencernaan
Pada dasarnya NEC secara eksklusif merupakan suatu penyakit yang terjadi pada neonatus yang terlahir prematur. Suatu penelitian
menyatakan bahwa ada tiga faktor penyebab
utama barrier usus pada preterm neonatus yang nantinya dapat menimbulkan NEC
adalah: (i) menurunnya ketebalan dinding
epitelial tight juction, (ii) ketidadaan peristaltik usus, (iii) defisiensi komponen pada selubung mukus (gambar 3).2
Bagan 1. Patofisilogi NEC
dap munculnya NEC. Preterm neonatus lebih
berisiko mengalami infeksi terutama yang diakibatkan oleh antibakterial broad-spectrum
yang akhirnya dapat menyebabkan perubahan pada flora normal ususnya.
Spesies yang sering ditemukan pada bayibayi sehat, cukup bulan, dan mendapat ASI
adalah Bifidobacteria. Secara kontras, spesies
seperti Staphylococcus, Enterobacter, Enterococcus dan Clostridia, adalah yang paling
sering ditemukan pada feses bayi-bayi prematur yand sedang dirawat di ruang perawatan
intensif. Sementara spesies Bifidobacteria
jarang ditemukan. Spesies seperti Escherichia
dan bakteri-bakteri lain, viral dan jamur yang
patogen termasuk rotavirus dan spesies Candida, dilaporkan juga menyebabkan etiologi
kejadian NEC.1-4,8
DIAGNOSIS
Temuan Klinis
Bayi-bayi yang terkena NEC umumnya menunjukkan beberapa gejala pada gastrointestinal. Gejala klinis awal adalah distensi
abdomen (70%-98%), intoleransi terhadapa
makanan dan muntah (>70%), mual (>70%),
perdarahan pada rektum (25%-63%), perdarahan gastrointestinal yang tersembunyi
(22%-59%), diare (4%-26%).
3. Perubahan flora mikrobiologis normal
pada intestinal
Etiologi NEC yang paling sering dicurigai
adalah agen-agen infeksius. Kolonisasi abnormal pada saluran pencernaan neonatal yang
lahir prematur juga dapat berkontribusi terha-
36
MEDICINUS
Pada kasus NEC yang berkelanjutan, temuan
klinis pada abdomen biasanya memburuk,
misalnya eritema pada dinding abdomen akibat nekrosis pada usus yang menempel pada
dinding abdomen yang tipis atau ascites. Ketika terjadi perforasi usus, abdomen menjadi
kebiruan sebagai gambaran mekonium intraperitoneal yang terlihat pada dinding abdomen.1,3,4
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
original article
Case Report
Temuan Laboratorium
Pasien NEC umumnya mengalami peningkatan hitung jenis leukosit walaupun terkadang
bisa mengalami penurunan. Hitung jenis
leukosit yang sangat rendah pernah dilaporkan (<1,5X109/l [<1.500sel/cu.mm]) sebanyak
37% kasus. Hal ini disebabkan berkurangnya
produksi leukosit dan meningkatnya penggunaan leukosit itu sendiri. Trombositopenia juga dilaporkan terlihat pada 87% kasus.
Selain itu, pasien juga dapat mengalami
abnormalitas pembekuan darah, termasuk
pemanjangan waktu protrombin dan hipofibrinogenemia. Instabilitas glukosa dalam darah (hipoglikemia dan hiperglikemia), asidosis
metabolik dan ketidakseimbangan elektrolit
juga dapat terjadi. Beberapa pasien mengalami peningkatan kadar CRP (C-reactive protein).4
Temuan Radiologis
Gambaran radiologis sangat penting untuk
penegakan diagnosis NEC. Foto abdomen anteroposterior dan LLD (Left-Lateral Decubitus)
radiografik merupakan pilihan. Sementara
gambaran ileus intestinal yang paling sering
ditemukan. Penemuan lain meliputi dilatasi
dan penipisan lekuk usus disertai gambaran
air-fluid level pada posisi dekubitus. Gambaran patognomonik pada NEC adalah terdapatnya gas intramural (pneumatosis intestinal). Gambaran radiologis pasien pada kasus
ini bisa dilihat pada gambar 4.
Gambar 4. Radiologis abdomen penderita NEC
Gambaran diatas menunjukkan gambaran
pneumatosis. Gas ini terbentuk diantara lapisan subserosa dan muskularis usus. Pneumatosis disebabkan dari produksi gas hidrogen
yang dihasilkan oleh bakteri. Komplikasi paling serius pada NEC adalah nekrosis intestinal
dan perforasi yang dapat terjadi pada sepertiga kasus. Ketika gambaran udara bebas pada
foto rontgen tampak, maka diagnosis sudah
dapat ditegakan. Pneumoperitoneum adalah
indikasi absolut dan mutlak untuk adanya
intervensi bedah (gambar 5). Yang jarang terjadi adalah pneumoperitoneum yang terlihat
Gambar 5. Gambaran pneumoperitoneum pada penderita NEC.
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
MEDICINUS
37
Case Report
original article
besar di tengah dan kumpulan udara bebas
yang tampak pada foto anteroposterior. Hal
ini disebut dengan ”football sign”, yang terjadi
ketika udara bebas pada abdomen terletak di
ligamentum falsiform dan arteri umbilikal.
Perforasi atau nekrosis pada beberapa penderita NEC tidak bermanifestasi sebagai udara
bebas (free air) pada gambaran radiografik.
Gambaran udara bebas merupakan satusatu-nya indikasi absolut tindakan pembedahan, tetapi beberapa temuan lain juga dapat dipertimbangkan sebagai indikasi untuk
pembedah-an. Ketika udara intramural dalam
usus diabsorbsi kedalam sirkulasi vena mesenterika, hal ini dapat mengakibatkan terjadinya suatu fenomena yang dinamakan gas
vena portal (PVG= Portal Venous Gas). Beberapa ahli mengatakan bahwa gas ini seharusnya bukan berada di vena portal, melainkan di
dalam aliran limfatik hepar.
kan nutrisi parenteral total untuk memenuhi
kebutuhan nutrisinya. Evaluasi menyeluruh terhadap infeksi sistemik,
termasuk kemungkinan translokasi bakteri,
harus dilakukan dengan menggunakan teknik
kultur darah, urine dan cairan serebrospinal.
Antibiotik parenteral harus diberikan untuk
mencegah infeksi akibat kuman aerob maupun anaerob. Antibiotik yang bisa digunakan
antara lain ampisilin atau vankomisin untuk
bakteri Gram positif; aminoglikosida seperti
gentamisin, atau sefalosporin generasi ketiga
seperti sefotaksim, untuk bakteri Gram-negatif aerobik; dan metronidazole atau klindamisin untuk bakteri anaerob (tabel 2). Antibiotik
parenteral diberikan ketika usus diistirahatkan
selama periode 7-14 hari.
Selain pemberian antibiotik, pengamatan
ketat terhadap tanda-tanda klinis, radiologis
dan laboratorium, berdasarkan instabilitas
penderita. Beberapa tindakan seperti penambahan transfusi sel darah merah untuk meningkatkan kapasitas pembawa oksigen, atau
trombosit dan FFP (Fresh Frozen Plasma)
PVG memiliki bentuk tipis, linier, dan ditemukan di seluruh gambaran hepar. PVG dengan
pneumatosis yang ekstensif merupakan tanda
prognostik yang buruk, tetapi
PVG yang berdiri sendiri atau
Tabel 2. Antibakteri pada penatalaksanaan NEC
dengan hanya sedikit pneumabeserta spektrum bakteri yang dituju
tosis sering terlihat pada beberapa pasien yang terbantu
dengan intervensi non-bedah.
Asites dengan PVG seringkali
diasosiasikan dengan peningkatan angka mortalitas.3,4,7
Klasifikasi NEC
Untuk menentukan berat tidaknya NEC, Bell dan kawan-kawan membuat suatu klasifikasi
pada tahun 1978, yang dimodifikasi ulang oleh Welsh pada
tahun 1986 dan kembali dimodifikasi pada tahun 1988 (tabel
1).1,3,4
PENATALAKSANAAN
1. Penanganan Medikal
Pengobatan pada NEC bertujuan untuk mengobati proses penyakitnya setelah diagnosis
ditegakkan dan menghentikan perburukan.
NEC dapat diterapi baik dengan tindakan medis maupun pembedahan. Pada stadium di
bawah IIIA, pengobatan umumnya bertujuan
untuk mengistirahatkan usus dan menghenatikan invasi serta translokasi bakteri melalui
pemberian antibiotik. Sebagai tahap awal, neonatus yang terinfeksi dipuasakan dan diberi-
38
MEDICINUS
untuk mengurangi risiko perdarahan, harus
disesuaikan agar hambatan dalam proses
perjalanan penyakit bisa dihilangkan. Kadar
elektrolit dan status asam-basa juga harus di1,4
monitor dan diperbaiki sesuai kebutuhan.
2. Pembedahan
Pembedahan diperlukan jika penderita NEC
tidak mengalami kemajuan setelah diberikan terapi medis. Tidak ada acuan mengenai
waktu pembedahan, namun beberapa ahli
menyatakan jika dalam 3-5 hari setelah terapi
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
original article
belum ada perbaikan, maka perlu dilakukan
pembedahan.3
Gambar 6. Drainase peritoneal pada penderita NEC.
Drain dimasukkan melalui kuadran kanan bawah dan
dipasang meliputi seluruh kuadran abdomen agar
dapat menjadi jalan keluar bagi kotoran, empedu, dan
nanah
Dua tindakan pembedahan pada kasus NEC
dengan perforasi yang sering digunakan
adalah drainase peritoneal primer atau PPD
(Primary Peritoneal Drainage) yang bisa dilihat pada gambar 6. Preferensi antara kedua
tindakan ini masih kontroversial dan tergantung pada ahli bedah.7
Suatu laparotomi dapat dilakukan dan usus
dapat direseksi dengan anastomosis primer
jika kondisi klinis penderita memungkinkan.
Jika penderita lemah dan tidak stabil, mengalami komplikasi pascaoperasi (seperti perdarahan luar biasa), atau memiliki usus bagian
distal yang diragukan kemampuan bekerjanya, maka dapat dilakukan tindakan stoma.10
Berdasarkan penelitian O’Connor dan Swain
pada tahun 1998, mayoritas penderita NEC
mengalami perforasi pada ileum dan kolon
asenden. Selain itu, tidak ada perbedaan signifikan dalam hal morbiditas antara pasien
NEC yang diintervensi dengan reseksi anasto6
mosis primer dan reseksi enterostomi. Kasus
yang kami laporkan ini diintervensi dengan
reseksi ileostomi double barrel. O’Connor dan
Swain juga menyatakan, enterostomi dapat
ditutup jika penderita sudah stabil atau jika
status respirasinya sudah maksimal.6
Case Report
2. Walaupun reseksi enterostomi memberikan
penyembuhan lebih adekuat dan membiarkan usus bagian distal beristirahat sebelum
dilakukannya reanastomosis, tetapi metode
ini bukan satu-satunya solusi yang tepat karena dapat menimbulkan komplikasi berupa
berat badan yang tidak bertambah, ketidakseimbangan elektrolit karena produk stoma,
stenosis, prolaps dan ekskoriasi pada kulit di
sekelilingnya.
3. Diperlukan penelitian lebih lanjut mengenai tindakan yang lebih tepat lagi dalam
melakukan pembedahan pada kasus-kasus
NEC dengan perforasi.
Daftar Pustaka
1.
Thompson AM, Bizzarro MJ. Necrotizing enterocolitis in
newborns-pathogenesis, prevention and management.
Drugs 2008; 68(9):1227-38
2. Claud EC. Neonatal necrotizing enterocolitis–inflammation and intestinal immaturity. Anti-Inflammatory & AntiAllergy Agents in Medicinal Chemistry 2009; 8(3):248-59.
3. Panigrahi P. Necrotizing enterocolitis–a practical guide
to its prevention and management. Pediatr. Drugs 2006;
8(3):151-65.
4. Dimmitt RA, Moss RL. Clinical management of necrotizing
enterocolitis. NeoReviews 2001; 2(5):e110-7.
5. Ade-Ajayi N, Wheeler R, Kiely E, Spitz L, Drake D. Resection and primary anastomosis in necrotizing enterocolitis.
Journal of The Royal Society of Medicine 1996; 89:385-8.
6. O’Connor A, Sawin RS. High morbidity of enterostomy
and its closure in premature infants with necrotizing enterocolitis. Arch Surg 1998; 133:875-80.
7. Henry MCW, Moss RL. Laparotomy versus peritoneal
drainage for perforated necrotizing enterocolitis. NeoReviews 2006; 7:e456-62.
8. Pietz J, Achanti B, Lilien L, Stepka EC, Mehta SK. Prevention
of necrotizing enterocolitis in preterm infants: a 20–year
experience. Pediatrics 2007; 119:e164-70.
9. Buchheit JQ, Stewart DL. Clinical comparison of localized
intestinal perforation and necrotizing enterocolitis enterocolitis in neonates. Pediatrics 1994; 93:32-6.
10. Hall NJ, Curry J, Drake DP, Spitz L, Kiely EM, Pierro A. Resection and primary anastomosis is a valid surgical option for
infants with necrotizing enterocolitis who weigh less than
1000 g. Arch Surg 2005; 140:1149-51.
KESIMPULAN
1. NEC masih menyisakan suatu tantangan besar bagi para ahli, baik neonatologis maupun
ahli bedah anak, terutama untuk menegakkan
diagnosis dan menentukan waktu komplikasi
yang paling sering, yaitu perforasi.
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
MEDICINUS
39
Technology
Technologi
Efek Gliserol dan Propilen Glikol
terhadap Sifat Fisis Sunscreen Gel
Ekstrak Etanol Curcuma mangga
Sri Hartati Yuliani
Laboratorium Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma
ABSTRAK
Campuran gliserol dan propilenglikol sebagai humektan dalam
sunscreen gel ekstrak etanol Curcuma mangga diharapkan
akan menghasilkan sifat fisis yang baik dan nyaman digunakan.
Penelitian ini bertujuan untuk melihat bagaimana efek gliserol
dan propilenglikol mempengaruhi sifat fisis dan stabilitas gel
yang dihasilkan. Selain itu, akan dilihat juga apakah persamaan
desain faktorial yang dihasilkan akan dapat digunakan untuk
memprediksi sifat fisis gel dalam berbagai campuran gliserol dan
propilenglikol.
The mixture of glycerol and propylene glycol as a humectant in
the sunscreen gel of ethanolic extract of Curcuma mangga is expected to impart good physical properties of the gel. The aim of
this study was to study the influence of glycerol and propylene
glycol on the physical properties of the sunscreen gel of the ethanolic extract of Curcuma mangga. Besides, this study also evaluated whether the resulted factorial design equation could predict
the physical properties of the gel at various compositions of the
glycerol and propylene glycol mixture.
Rancangan penelitian yang digunakan untuk mencapai tujuan
di atas adalah desain faktorial 2 faktor dan 2 level. Faktor dalam
penelitian ini adalah gliserol dan propilenglikol, keduanya masing-masing pada level rendah (6 g) dan level tinggi (18g).Empat
formula dibuat sesuai rancangan desainfaktorial, masing-masing
formula dilakukan uji daya sebar, viskositas dan stabilitas (perubahan viskositas).Kemudian data tersebut dihitung terhadap nilai
efek sesuai rumus faktorialdesain dan dianalisis menggunakan
software statistik R 2.11.1.
Kesimpulan dari penelitian ini adalah tidak terdapat faktor yang
berpengaruh terhadap daya sebar gel sunscreen ekstrak etanol
Curcuma mangga. Propilenglikol adalah faktor yang berpengaruh dominan terhadap viskositas sedangkan faktor yang
dominan berpengaruh terhadap stabilitas gel adalah gliserol.
Persamaan desain faktorial untuk respon stabilitas dapat digunakan untuk memprediksi stabilitas gel sunscreen ekstrak etanol
Curcuma mangga.
Factorial design method with 2 factors and 2 levels was employed
this study. Two factors in this study were glycerol and propylene
glycol, each with low (6 g) and high (18 g) level. Sunscreen gel
of the ethanolic extract of Curcuma mangga was evaluated for
their physical properties (i.e. spreadability, viscosity, and stability/
alteration of viscosity). The data was analyzed using a Statistics
software R.2.11.1 and calculated against the effect value of each
physical property.
The result showed that no factor influenced the spreadability of
the gel. Propylene glycol was the dominant factor that influenced
the viscosity, while glycerol the stability of the sunscreen gel of
Curcuma mangga ethanolic extract. Stability equation could be
used to predict the gel stability at various compositions of the
glycerol and propylene glycol mixture.
Keyword : glycerol, propylene glycol, Curcuma mangga, gel
Kata kunci: gliserol, propilen glikol, Curcuma mangga, gel
PENDAHULUAN
Kehidupan manusia tidak pernah terlepas dari
radiasi sinar ultraviolet (sinar UV), terutama UV
A dan UV B. Sinar UV selalu ada meskipun matahari tidak bersinar atau cuaca berawan.1 Sinar UV yang berbahaya bagi kesehatan manusia adalah UV A dan UV B, sedangkan UV C tidak
berbahaya karena sinar ini diabsorpsi oleh atmosfer.1
Sinar UV tidak selalu berbahaya karena sinar ini
juga bermanfaat untuk meningkatkan aliran
40 MEDICINUS
darah di kulit, membantu perubahan provitamin D menjadi vitamin D, serta juga mengubah potensial redoks pada jaringan epidermis
menjadi lebih mudah direduksi sehingga dapat mengaktifkan vitamin, hormon, dan enzim. Akan tetapi, paparan sinar UV yang berlebihan dapat mengakibatkan sunburn yang
menyebabkan eritema, hiperpigmentasi, penuaan dini (skin aging), bahkan kanker kulit.2,3
Sinar UV yang secara biologis paling berpotensi menyebabkan eritema dan hiperpigmentasi
adalah sinar UV dengan panjang gelombang
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Technology
280 – 320 nm (UV B).3,4 Karena alasan diatas,
maka dibutuhkan suatu perlindungan untuk
mengurangi timbulnya kerusakan kulit akibat
radiasi tersebut.
Sunscreen adalah salah satu sediaan yang dapat digunakan untuk melindungi kulit dari
sengatan sinar matahari. Sunscreen adalah senyawa kimia yang mampu mengabsorpsi dan
atau memantulkan sinar UV sebelum mencapai kulit. Biasanya sunscreen merupakan kombinasi dari dua atau lebih zat aktif. Jika hanya
digunakan satu zat aktif, sunscreen tersebut
hanya mampu mengabsorpsi energi UV pada
5
spektrum yang terbatas.
Penelitian ini akan menggunakan zat aktif yang
berasal dari bahan alam, yaitu ekstrak etanol
rimpang Curcuma mangga yang diketahui
mengandung flavonoid dan curcumin6,7 yang
mampu mengabsorbsi UV A dan UV B. Kemampuan senyawa sintetik dan bahan alam dalam
menyerap sinar UV tidak terlalu berbeda. Akan
tetapi, bahan alam lebih menguntungkan
karena memiliki toleransi yang baik pada kulit, sehingga tidak menimbulkan iritasi berat
pada kulit yang sensitif. Oleh karena itu, bahan
alam dapat digunakan sebagai alternatif dalam
pembuatan sunscreen.8
Menurut definisinya gel merupakan bentuk
sediaan semisolid yang mengandung larutan
bahan aktif tunggal maupun campuran dengan pembawa senyawa hidrofilik atau hidrofobik atau dapat pula didefinisikan gel sebagai
sistem dua komponen dari sediaan semipadat
yang kaya akan cairan.9,10 Disebut sebagai hidrogel apabila pembawanya adalah air.11
Untuk membentuk sediaan gel dengan basis
hidrofilik, dalam penelitian ini digunakan basis
carbopol dikombinasikan dengan humektan
campuran gliserol dan propilenglikol. Carbopol membentuk gel pada konsentrasi 0,5%.
Carbopol merupakan material koloid hidrofilik
yang mengental lebih baik daripada natural
gum.9 Evaporasi air yang cepat dapat mempengaruhi daya sebar dan viskositas sediaan.
Propilenglikol dan gliserol sebagai poliol dimaksudkan untuk memberikan proteksi pada
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
sediaan gel terhadap potensi kehilangan air,
mengingat kemampuannya sebagai humektan. Penggunaan secara bersamaan humektan
gliserol dan propilenglikol didasarkan pada
kenyataan bahwa gliserol memunyai viskositas
yang rendah namun nyaman digunakan sedangkan propilenglikol memiliki viskositas yang
lebih tinggi namun kurang nyaman dalam aplikasinya karena adanya pengaruh rasa lengket
saat digunakan. Tujuan penelitian ini adalah
mengetahui efek gliserol dan propilenglikol
terhadap sifat fisis gel sunscreen ekstrak etanol
Curcuma mangga dan memprediksi sifat fisis
berbagai campuran gliserol dan propilenglikol
melalui persamaan desain faktorial yang dihasilkan.
METODOLOGI
Pembuatan ekstrak etanol Curcuma mangga
Dilakukan dengan cara maserasi. Sebanyak 40
gram serbuk rimpang kunir putih ditambah
360 mL bagian etanol 96% v/v dicampur di
dalam maserator. Didiamkan selama 4 hari dan
sesekali diaduk.Hasil yang didapat dianggap
sebagai ekstrak etanol 100%.
Menentukan nilai SPF ekstraks etanol Curcuma
mangga
Perhitungan SPF dilakukan dengan cara
sebagai berikut :
I 
A = - log10  
 I0 
 1 
A = - log10 
= log10 SPF
 SPF 
(Walters, 1997)
Scanning serapan pada panjang gelombang
(λ) UV yaitu 200 – 400 nm. Ekstrak kunir putih
diukur absorbansinya dengan Spektofotometer UV-VIS seri GenesysTM 6 pada range λ 200–
MEDICINUS
41
Technology
Uji daya sebar. Gel ditimbang seberat 0,5 g,
diletakkan di tengah kaca bulat berskala. Di
atas gel diletakkan kaca bulat lain dan pemberat sehingga berat kaca bulat dan pemberat
150 g, didiamkan 1 menit, kemudian di catat
diameter penyebarannya (dilakukan segera
setelah gel dibuat) (Garg, 2002).
400 nm. Dari range tersebut diamati, λ yang
memberikan absorbansi. Panjang gelombang
maksimum ditandai dengan nilai serapan yang
paling besar (x nm) Ekstrak kunir putih diukur
absorbansinya pada panjang gelombang x nm.
SPF diukur dengan rumus di atas.
Pembuatan gel sunscreen ekstrak etanol
Curcuma mangga
Komposisi umum formula sunscreen gel
Pembuatan formula gel
R/
Etanolt 96%
Gliserol
Propilenglikol
Larutan Carbopol 3% b/v
Aquadest
Trietanolamin
Ekstrak kunir putih
Uji viskositas. Gel dimasukkan ke dalam wadah dan dipasang pada portable viscotester.
Viskositas diketahui dengan mengamati gerakan jarum penunjuk viskositas. Uji ini dilakukan 2 kali, yaitu (1) segera setelah gel selesai
dibuat, dan (2) setelah mengalami penyimpanan selama 1 bulan.
16,7 g
12 g
12 g
30 g
17,2 g
2,1 g
0,5 g
ANALISIS DATA
Analisis data dilakukan dengan menggunakan
software R 2.11.1 dari The R Foundation for
Statistical Computing
Tabel 1. Komposisi formula desain faktorial
Gliserol
Propilenglikol
1
6
6
a
b
18
6
6
18
ab
18
18
HASIL DAN PEMBAHASAN
Ekstrak etanol Curcuma mangga dapat digunakan sebagai tabir surya karena mengandung
zat aktif kurkuminoid yang mampu menyerap
sinar UV. Untuk menentukan kadar ekstrak
yang digunakan dilakukan pengukuran SPF
dari ekstrak etanol Curcuma mangga. Sebanyak 0,5 ml ekstrak etanol Curcuma mangga
diencerkan hingga 100 ml kemudian diukur
serapan pada panjang gelombang dimana
serapan paling tinggi yaitu 230 nm. Serapan
yang di dapat adalah 1,278 sehingga ekstrak
dengan kadar 0,5% tersebut mempunyai nilai
SPF 18,967. Dengan asumsi tersebut akan digunakan ekstrak etanol Curcuma mangga 0,5%
dalam sunscreen gel yang dibuat.
Formula sunscreen gel disiapkan dengan terlebih dahulu membuat larutan carbopol 3%
b/v. Campurkan Carbopol 3% b/v dan aquadest
dengan stirer selama 10 menit.Tambahkan
campuran gliserol dan propilenglikol ke dalam
campuran pertama, dan terakhir tambahkan
ekstrak kunir putih dan etanol, dan diaduk secara homogen. Setelah campuran homogen
tambahkan trietanolamin sehingga pH 6,5.
Uji sifat fisis dan stabilitas gel.
Uji sifat fisis dilakukan dengan uji daya sebar
dan viskositas, sedangkan uji stabilitas dilakukan dengan menguji viskositas gel setelah
penyimpanan selama 1 bulan.
Tabel 2.Sifat fisis dan stabilitas gel sunscreen ekstrak etanol Curcuma mangga.
Sifat Fisis
Daya Serap (cm)
Viskositas (dPaS)
Satbilitas (%)
1
4,47±,12
216,67±,16
37,86±,54
a
b
4,33±,05
221,67±,69
7,46±,62
4,47±,12
198,33±,08
31,14±,79
ab
4,53±,24
210±,65
20,22±,53
Tabel 3. Efek gliserol, propilenglikol dan interaksi terhadap respon daya sebar, viskositas dan stabilitas
Efek
Gliserol
Propilenglikol
Interaksi
42
MEDICINUS
Daya Serap
Viskositas
Stabilitas
|-0,03|
0,1
0,1
8.33
|-15|
3,33
|-20.66|
3,02
9,74
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Technology
Tabel 4. Nilai-p gliserol, propilenglikol dan interaksi pada respon daya sebar, viskositas, dan perubahan viskositas
Daya Sebar
0, 594
0, 119
0, 119
Gliserol
Propilenglikol
Interaksi
Catatan: hasil signifikan apabila nilai-p < 0,05
Nilai efek gliserol – 0,03 berarti gliserol memunyai efek menurunkan daya sebar gel sunscreen ekstrak etanol Curcuma mangga, artinya
semakin banyak gliserol yang ditam-bahkan
ke dalam gel sunscreen maka gel tersebut jadi
semakin sulit disebarkan. Sebaliknya propilenglikol mempunyai nilai efek 0,1 yang berarti
bahwa propilenglikol mempunyai efek menaikkan daya sebar, artinya dengan semakin
banyak propilenglikol yang ditambahkan
maka daya sebar gel semakin besar. Demikian
juga interaksi antara propilenglikol dan gliserol
yang akan menaikkan daya sebar gel (tabel 12).
Efek gliserol, propilenglikol dan interaksi keduanya tidak signifikan terhadap respon daya sebar, yang ditunjukkan dengan nilai p>0,05.
Pada uji viskositas, nilai efek gliserol 8,33 yang
berarti bahwa penambahan gliserol akan menaikkan viskositas gel sunscreen ekstrak etanol
Curcuma mangga, sehingga dapat dimengerti
bahwa terhadap daya sebar, gliserol justru berefek sebaliknya. Hal tersebut sesuai dengan
pernyataan Garg, (2002), yaitu semakin besar
viskositas maka daya sebar akan menurun. Nilai efek propilenglikol adalah -15, yang berarti
penambahan propilenglikol akan menurunkan
viskositas gel. Karena nilai efek propilenglikol
lebih besar dari nilai efek gliserol maka propilenglikol lebih dominan mempengaruhi respon viskositas dibandingkan dengan gliserol.
Viskositas
0, 049
0, 001
0, 412
Stabilitas
<0, 0001
0, 159
0, 0001
Baik gliserol maupun propilenglikol memunyai
efek signifikan terhadap viskositas gel (p.0,05,
Tabel 4). Berdasarkan nilai efek seperti terlihat
pada Tabel 3, diketahui bahwa propilen glikol
memunyai pengaruh terhadap viskositas lebih
besar dibandingkan gliserol.
Pada uji respon stabilitas (yang menyatakan
perubahan viskositas selama 1 bulan) nilai efek
gliserol besarnya -20,66 yang memunyai makna
bahwa gliserol menurunkan atau memperkecil
terjadinya perubahan viskositas. Semakin banyak gliserol yang ditambahkan maka perubahan viskositas gel sunscreen ekstrak etanol
Curcuma mangga akan semakin kecil, dengan
kata lain gel sunscreen ekstrak etanol Curcuma
mangga akan semakin stabil. Sementara nilai
efek propilenglikol untuk respon ini adalah
3,02, yang memunyai makna bahwa propilenglikol akan dapat menaikkan perubahan viskositas gel sunscreen ekstrak etanol Curcuma
mangga atau dengan kata lain akan menurunkan stabilitas gel tersebut. Nilai-p gliserol
dan interaksi antara gliserol dan propilenglikol
mempunyai efek yang signifikan terhadap
stabilitas gel (p<0,05). Efek yang ditimbulkan
oleh gliserol besarnya hampir tujuh kali lipat
efek yang ditimbulkan oleh propilenglikol. Hal
tersebut berarti bahwa gliserol lebih dominan
dalam memengaruhi perubahan viskositas
dibandingkan propilenglikol. Prediksi sifat fisis
gel dilakukan berdasarkan persamaan desain
faktorial yang dihasilkan
Tabel 4. Nilai-p gliserol, propilenglikol dan interaksi pada respon daya sebar, viskositas, dan perubahan viskositas
Respon
Daya Sebar
Viskositas
Stabilitas
Persamaan
Y = 4,5833 – 0,0194X1– 0,0083X2+
0,0014X12
Y = 225,0001 + 0,1389X2– 1,8056X2+
0,0463X12
Y = 61,2988 – 3,3453X1– 1,3721X2+
0,1353X12
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
Nilai-p
R²
0,1684
0,2184
0,0032
0,4911
< 0,0001
0,8621
Keterangan
Tidak dapat untuk
memprediksi
Dapat
memprediksi
Dapat
memprediksi
MEDICINUS
43
Technology
Persamaan respon viskositas dan stabilitas dapat memprediksi nilai viskositas dan stabilitas
gel pada berbagai komposisi gliesrol dan propilenglikol (p<0,05). Nilai R2 respon stabilitas
senilai 0,8621 menunjukkan bahwa korelasi
antara hasil prediksi berdasar persamaan dan
hasil percobaan cukup kuat. Sedangkan nilai R2
respon viskositas adalah 0,4911 yang menunjukkan bahwa korelasi antara hasil prediksi dan
hasil percobaan tidak cukup kuat. Berdasarkan
kedua pertimbangan tersebut (nilai p dan R2),
maka hanya persamaan stabilitas yang dapat
digunakan untuk memprediksikan respon.
Dari persamaan stabilitas (Tabel 5) di atas didapat countour plot seperti pada gambar di
bawah ini. Respon stabilitas yang dipilih adalah
kurang atau sama dengan 20%. Pemilihan angka 20% di sini karena dengan selisih 40 dPaS
tidak ada perbedaan yang dirasakan bermakna
oleh peneliti apabila dilihat secara visual. Dengan selisih 40 dPaS didapat perubahan viskositas 20%.
2. Persamaan desain faktorial untuk respon stabilitas digunakan untuk memprediksi stabilitas
gel sunscreen ekstrak etanol. Curcuma mangga pada berbagai komposisi gliserol dan propilenglikol.
Daftar Pustaka
1.
Anonim, Sunblock is the most important cosmetic you
will ever use. 2004E [cited 2005 Nov 13]. Available from:
www.holistic-facial-skin-care.com/sunblock.html/
2. Badmaev, Vladimir MD., Prakash, L., Majeed, M. Topical
and nutraceutical skin care naturals. 2005 [cited 2006 Jan
13]. Available from: www.personalcaremagazine.com
3. Jellinek, J Stephan DR. In: GL Fenton, translator. Formulation and function of cosmetics. USA: John Willey & Sons
Inc; 1970.p.323 -325
4. Lu, F.C. Edi Nugroho, translator. Basic Toxicology: Fundamental, Target organs, and Risk assesment.. Jakarta: Universitas Indonesia Press; 1995.p.239-245
5. Stanfield, Joseph W. In: Schueller, Multifunctional Cosmetics. In: R. Romanowski P., editor. Sun Protectans: Enhancing product functionality will sunscreen. New York: Marcell Dekker Incl; 2003.p.145-148
6. Hutapea, Johnny. Inventaris Tanaman Obat Indonesia (II).
Jakarta: Badan Penelitian dan Pengembangan, Departemen Kesehatan Republik Indonesia; 1993.p.165
7. Anonim. Kunir Putih. 2004B [cited 2006 Feb 10]. Available
from www.geocities.com/jamu segar/kp.html/
8. Fridd, Petrina, Natural ingredient in cosmetics-II. Wayemouth: Micelle Press; 1996.p. 156 – 157
9. Barry, B. W. Dermatological Formulation. New York: Mercel
Dekker inc; 1983.p.300-304
10. Anonim. The Pharmacceutical Codex 12th ed. London:
The Pharmaceutical; 1994.p.82–92
11 .Peppas NA, Bures P, Leobondung W, Ichikawa H. Hydrogel in pharmaceutical formulation, a review. European
Journal of Pharmaceutics and Biopharmacetics 2000;
Gambar 1.Countour plot stabilitas gel sunscreenekstrak
etanol Curcuma mangga.
KESIMPULAN
1. Tidak terdapat faktor yang dominan memengaruhi daya sebar gel sunscreen ekstrak etanol Curcuma mangga. Propilenglikol adalah
faktor yang berpengaruh dominan terhadap
viskositas sedangkan faktor yang dominan
berpengaruh terhadap stabilitas gel adalah
gliserol.
44
MEDICINUS
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Medical Review
Skin Graft Pada Manajemen Luka Bakar
Leonardo Rieuwpassa dan Kartika Lilisantosa
RS Hikmah Makassar
ABSTRAK
Salah satu permasalahan pada penatalaksanaan luka
bakar adalah penutupan luka. Fokus permasalahan
yang kerap muncul setelah dilakukan prosedur eskarektomi dan debridement, yaitu apakah diperlukan
intervensi bedah untuk penutupan luka. Eksisi dan skin
grafting awal terbukti meningkatkan angka kelangsungan hidup, mengurangi infeksi, menurunkan lama
perawatan rumah sakit, dan mengurangi resiko terbentuknya jaringan parut. Intervensi dilakukan pada luka
bakar derajat 3 dan derajat 2 dalam yang diperkirakan
waktu penyembuhan spontannya lebih dari 3 minggu.
Autograft adalah skin graft yang paling diharapkan untuk menutup luka bakar karena bersifat permanen dan
tidak akan ditolak. Pada luka bakar yang sangat luas
dengan area donor minimal digunakan penutup luka
sementara (seperti allograft, xenograft, biologic dressing) untuk menjaga kelangsungan dan fungsi jaringan
hingga area donor tersedia untuk skin graft definitif.
Kata Kunci: Skin graft, autograft, allograft, xenograft, sheet graft, meshed graft, superficial burn.
partial thickness burn, full thickness burn.
One of the problem of burn wound treatment is burn
wound closure. The focus of this issue that emerges
after escharectomi and debridement procedure is the
requirement of surgery intervention in wound closure.
Early excision and skin grafting has been proven to increase the survival, make low-infection rates, accelerate
the time of hospital care, reduce the scar tissue forming.
Surgical intervention recommended for the second and
third degree (deep partial thickness) burn wound which
the healing would be in more than 3 weeks. Autograft
is the most desirable skin graft for burn wound closure
because it is more permanent and will not be rejected.
In a very extensive burn wound with a minimum donor
site, temporary wound coverage (for example allograft,
xenograft, biologic dressing) is very recommended to
maintain viability and tissue's function until the donor
site is available for the definitive skin graft.
Keywords: Skin graft, autograft, allograft, xenograft,
sheet graft, meshed graft, superficial burn. partial
thickness burn, full thickness burn.
PENDAHULUAN
Luka bakar adalah suatu bentuk kerusakan
dan atau kehilangan jaringan disebabkan
kontak dengan sumber yang memiliki suhu
yang sangat tinggi (misalnya api, air panas,
bahan kimia, listrik dan radiasi) atau suhu
yang sangat rendah. Terdapat 500.000 pasien
luka bakar yang membutuhkan terapi setiap
tahun di Amerika Serikat. Luka bakar lebih
dari 40% luas permukaan tubuh dan mengalami trauma inhalasi mempunyai resiko kematian sekitar 33%. Diantara pasien luka bakar
luas yang bertahan hidup, morbiditas selalu
berkaitan dengan jaringan parut, infeksi, kehilangan massa tulang dan otot, ketidakseimbangan hormon, kegagalan paru, hati dan
ginjal. Meskipun luka bakar kecil, dapat
menyebabkan kecacatan yang berarti seperti kehilangan fungsi tangan dan deformitas wajah. Salah satu permasalahan pada penatalaksanaan luka bakar adalah penutupan
luka. Fokus perhatian ini dihadapkan setelah
dilakukan prosedur eskarektomi dan debridement, yaitu apakah diperlukan intervensi
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
bedah untuk penutupan luka. Pada luka yang
menutup (mengalami epitheliasasi spontan)
lebih dari 21 hari, insiden parut hipertrofik dan
kontraktur meningkat hampir dua puluh kali
lipat (75-80%) dibandingkan luka yang menutup dalam 4 hari. Karenanya, pola tata laksana
luka mengacu pada prosedur penutupan dengan melakukan intervensi bedah untuk luka
yang diperkirakan menutup lebih dari 21 hari.
Berbagai jenis penutup luka antara lain kulit
(skin graft) dan bahan selain kulit (biological
dressing dan synthetic dressing). Dengan prin1,2
sip penutup luka terbaik adalah kulit.
LUKA BAKAR
Penatalaksanaan luka bakar ditentukan oleh
derajat kedalaman kerusakan jaringan, yaitu:
1,2,3,6
Luka bakar derajat I ( Superficial / epidermal burn)
Kerusakan jaringan terbatas pada epidermis.
Kulit tampak kering, hiperemis, nyeri, tanpa
MEDICINUS
45
Medical review
bula. Penyembuhan spontan dalam waktu 5-7
hari.
Luka bakar derajat II (Partial thickness
burn)
Derajat II dangkal (superficial partialthickness burn)
Kerusakan mengenai epidermis dan sebagian
(sepertiga bagian superficial) dermis. Apendises kulit seperti folikel rambut, kelenjar keringat, kelenjar sebasea utuh. Ditemukan bula,
bila epidermis terlepas (terkelupas), terlihat
dasar luka berwarna kemerahan-kadang pucat, edematous kadang pucat. Penyembuhan
terjadi secara spontan sekitar 10-14 hari, tanpa
timbul jaringan parut tetapi dapat mengalami
gangguan pigmentasi.
Derajat II dalam (deep partial- thickness burn).
Kerusakan mengenai hampir seluruh (duapertiga bagian superfisial) dermis. Apendises
kulit sebagian utuh. Kerap dijumpai eskar tipis
di permukaan. Penyembuhan terjadi lebih
lama, tergantung apendises kulit yang tersisa.
Penyembuhan dapat terjadi sekitar 3-8 minggu dan secara bervariasi dapat sembuh dengan kontraksi, jaringan parut dan kemungkinan kontraktur. Karena itu, jika luka tampak
tidak akan reepitelisasi dalam 3 minggu, operasi eksisi dan graft dianjurkan.
Luka bakar derajat 3 ( Full-thickness burn)
Kerusakan meliputi seluruh ketebalan kulit
(epidermis dan dermis), apendises serta lapisan yang lebih dalam. Kulit yang terbakar
tampak berwarna pucat atau putih lilin hingga abu-abu, terbentuk escar, tidak nyeri. Jika
menyebar pada jaringan lemak atau terlau
lama terpapar kobaran api, kulit akan tampak
coklat hingga hitam, keras. Penyembuhan
lama, tanpa bantuan pembedahan, luka akan
sembuh melalui kontraktur dengan epithelisasi dari tepi luka. Penatalaksanaan luka derajat ini sangat baik dengan eksisi dan graft,
kecuali ukurannya sangat kecil (seperempat).
Penentuan derajat kedalaman luka bakar
sangat diperlukan untuk penentuan eksisi
dan grafting awal. Penentuan ini umumnya
mudah dilakukan pada luka bakar superficial
dan yang sangat dalam Meskipun demikian,
penentuan kedalaman pada luka bakar dengan kedalaman diantaranya dan potensinya
untuk sembuh spontan kurang dari 3 minggu
cukup sulit dilakukan. Pada perjalanan perawatannya juga, suatu luka bakar superficial
dapat menjadi lebih dalam setelah periode
48-72 jam diakibatkan luka bakar mengalami
infeksi ataupun jeleknya perfusi ke area yang
terluka. Berbagai macam teknik telah diajukan untuk penentuan yang lebih akurat termasuk fluorescein dyes, USG, laser Doppler,
MRI, dan biopsi. Pemeriksaan ini kadang sulit
untuk diinterpretasi dan tidak rutin dilakukan,
dan pada biopsi bersifat invasif dan berisiko
salah dalam pengambilan sampel. Meskipun
demikian tidak ada yang lebih dapat dipercaya selain keputusan dari ahli bedah luka
bakar yang berpengalaman. 3,4,5 Penentuan
luas luka bakar pada orang dewasa dapat
diperkirakan menggunakan rumus Sembilan
Gambar 1.
Rumus Sembilan
(The Rule of Nines)
dan Bagan
Lund-Browder 4
46
MEDICINUS
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Medical review
(Rule of Nines) yang dikenalkan oleh Wallace,
dimana 1% luas permukaan tubuh adalah luas
telapak tangan penderita (luas permukaan sisi
palmar tangan dikurangi permukaan palmar
kelima jari). Pada anak-anak menggunakan
tabel dari Lund dan Browder. Area luka bakar
yang diperhitungkan adalah luka bakar par1,3,4,6
tial thickness dan full thickness.
PENGGUNAAN SKIN GRAFT PADA
MANAJEMEN LUKA BAKAR
Eksisi dan skin grafting segera adalah standar penatalaksanaan luka bakar derajat 3 dan
derajat 2 dalam yang diperkirakan waktu
penyembuhan spontannya lebih dari 3 minggu. Konsep ini dipopulerkan oleh Janzekovic
pada awal 1970. Eksisi dan skin grafting awal
terbukti meningkatkan angka kelangsungan
hidup, mengurangi infeksi, menurunkan lama
perawatan rumah sakit, dan mengurangi
2,3,5
resiko terbentuknya jaringan parut.
Penutupan luka bakar setelah eksisi dapat
menggunakan berbagai macam penutup
berupa kulit, dan bahan selain kulit (biological dressing dan synthetic dressing). Kulit (skin
graft) menjadi prioritas untuk menutup luka
dan pemilihan metode lainnya menjadi pilihan alternatif bila dijumpai keterbatasan donor skin graft.1,2
Skin graft merupakan salah satu metode penutupan luka sederhana dengan melakukan
tandur kulit dari donor ke resipien. Donor dapat berasal dari tubuh sendiri (autograft), dari
individu lain spesies sama (allograft) misalnya
cadaver skin graft, dari spesies yang berbeda
(xenograft) misalnya kulit babi.1,5
Penutup luka dapat bersifat:
a.Permanen
Autograft adalah metode yang paling diharapkan untuk menutup luka bakar karena bersifat permanen dan tidak akan ditolak. 2,5,6
Split Thickness Skin Graft (STSG) mencakup
epidermis dan sebagian dermis. STSG berdasarkan tebal tipisnya dermis yang didonor
terbagi atas tipis, intermediate, dan tebal.
Semakin tipis STSG kemungkinan kontraktur
pada daerah resipien semakin besar. Semakin
tebal STSG kemungkinan pembentukan jaringan parut pada daerah resipien semakin
kecil tetapi luka pada daerah donor sembuh
lebih lama, lebih berpotensi terbentuk jaringan parut dan kemungkinan pengambilan
ulang di daerah donor sulit dilakukan. Sehing-
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
ga STSG yang tebal (> 15/1000 inci) digunakan
hanya pada luka bakar dibawah 20% TBSA. 2,3
Dapat berupa sheet graft (unmeshed graft)
atau meshed graft. Sheet graft memberi hasil
yang lebih baik dalam hal kosmetik dan fungsional sehingga lebih dipilih untuk menutup
area wajah, punggung tangan, kaki, leher dan
sendi. Pada luka bakar yang luas sulit menggunakan sheet graft karena keterbatasan area
donor, sehingga skin graft diperluas seperti
jala (meshed skin graft) dengan membuat
insis kecil multiple dengan jarak teratur dan
dapat diekspansi dengan perbandingan 1:1,
2:1 hingga 6:1. Semakin besar rasio ekspansi
(lebih dari 4:1), lebih berpotensi terbentuk ja3-6
ringan parut.
Full Thickness Skin Graft (FTSG) mencakup
epidermis dan seluruh dermis. Fungsi utama
adalah mencegah pembentukan jaringan
parut pada daerah resipien, tetapi daerah donor tidak dapat sembuh secara spontan, sehingga harus dilakukan penutupan luka primer atau menggunakan STSG. FTSG digunakan
untuk menutup daerah luka bakar yang kecil,
dengan prioritas kosmetik seperti kelopak
2
mata dan jari.
Cultured Epidermal Autograft (CEA) merupakan substitusi kulit yang terdiri dari komponen epidermis (tanpa dermis). Graft epidermal ini berasal dari sel-sel kulit penderita
sendiri (ukuran 2x3cm) sehingga sangat kecil
kemungkinan timbul reaksi penolakan. Metode ini digunakan pada pasien luka bakar
yang luas dengan proses penyembuhan
yang memakan waktu 16 hari. Kekurangannya adalah sangat sensitif terhadap infeksi,
dan tidak memiliki dermis sehingga kulit yang
sembuh masih bersifat rapuh dan bisa terbentuk jaringan parut. Oleh karena itu penggunaan CEA akan lebih optimal bila digabung
dengan penggunaan mesh grafting dan atau
komponen dermis (baik auto-allo maupun
sintetis).1,2,3,6
Secara umum, jika luka bakar melebihi 30%
luas permukaan tubuh, autograft membutuhkan prosedur bertahap, karena operasi
eksisi dan skin graft menyangkut kehilangan
darah, dan area donor membutuhkan waktu
untuk sembuh sebelum digunakan kembali.
Periode penyembuhan area donor sekitar 1-2
minggu, tergantung pada usia pasien dan
luas area donor. 2,3,6
b.Sementara
Penutupan sementara dilakukan pada luka
MEDICINUS
47
Medical review
yang terlalu luas untuk ditutup dalam satu
tahapan karena tidak cukup donor yang
tersedia. Misalnya, pada pasien yang sulit
menerima luka akibat pengambilan donor,
pada daerah resipien yang meragukan viabilitasnya, ataupun adanya potensi komplikasi
infeksi. Cadaver allograft merupakan standar
utama penutupan luka sementara. Meskipun
demikian allograft umumnya akan ditolak,
beberapa pusat luka bakar melaporkan penolakan sekurang-kurangnya 5-9 hari. Contoh
yang lain adalah xenograft, heterograft (misalnya kulit babi) dan biologic dressing (misalnya
biobrane, transcyte). Penutup luka sementara
dibutuhkan untuk menjaga kelangsungan
dan fungsi jaringan hingga area donor tersedia untuk skin graft definitif.1,2,6
PENATALAKSANAAN SKIN GRAFT
Jika memungkinkan yaitu pasien secara hemodinamik telah stabil, eksisi awal sebaiknya
dilakukan pada hari ketiga sampai keempat
setelah trauma (pada kasus ringan sedang),
dan sebelum 10 hari pada kasus luka bakar
berat. Prosedur ini dikerjakan secara berulang,
dengan jarak 2-3 hari hingga semua eskar dihilangkan dan luka bakar ditutup (disebut eksisi serial). Hal ini dimaksudkan agar dapat dilakukan stabilisasi dan resusitasi pada waktu
diantara eksisi.1,3
Persiapan resipien berupa penggunaan pembalut steril, penerapan metode dilusi dan
menghindari penggunaan berbagai zat iritan
beberapa hari sebelum prosedur akan memberikan hasil lebih baik. Hal ini dimaksudkan
agar area resipien dalam kondisi responsif
berupa terbentuk jaringan granulasi sehat
(area berwarna merah muda, kering, dan tidak
mudah berdarah). Penentuan prioritas lokasi
dikaitkan dengan keterbatasan donor. Lokasi
yang diprioritaskan adalah (1) wajah, kepala,
leher, (2) aksila, (3) tangan dan siku, (4) kaki
dan lutut. 1,3
Pemilihan lokasi donor diutamakan di area
yang tertutup pakaian misalnya punggung
bawah, pantat dan paha. Secara umum punggung dan kepala memunyai kulit paling tebal, sehingga merupakan tempat ideal donor
graft serial. Daerah wajah, leher, tangan, kaki
dan perineum tidak digunakan sebagai area
donor. Secara teknis pengambilan di area siku,
lutut dan pergelangan kaki sulit dilakukan.
Pengambilan donor dilakukan menggunakan
dermatom baik secara manual menggunakan
pisau Humby atau electric dermatom. Pada
48
MEDICINUS
luka bakar yang luas, skin graft dibuat insisi
kecil multipel (meshed graft) menggunakan
alat. Skin graft dapat dilekatkan pada dasar
luka menggunakan staple atau jahitan.2,3,4
Terdapat beberapa pilihan tipe pembalut tergantung jenis skin graft yang digunakan. Pada
sheet graft dilakukan perawatan terbuka agar
mudah diidentifikasi seroma atau hematoma,
yang dapat dievakuasi melalui aspirasi atau
dengan menggelindingkan aplikator kapas
pada permukaan graft. Pada meshed graft terdapat insisi kecil multipel pada skin graft berbentuk jala yang dapat menjadi jalan keluar
cairan dari dasar luka. Oleh karena itu meshed
graft dapat ditutup dengan pembalut lembab
yang mengandung antibiotik. Perlu diingat
bahwa sekitar 5 hari setelah perlekatan skin
graft, sel pada kulit yang ditransplantasi hidup
melalui imbibisi cairan, nutrisi dan penyerapan oksigen yang berasal dari dasar luka sementara proses penyembuhan luka berjalan.
Oleh karena itu, dasar luka harus bebas dari
jaringan nekrosis (seperti eskar), kontaminasi
bakteri dan hematom. Pastikan kontak antara
graft dan bed yang baik melalui penggunaan
pembalut elastik, penggunaan tie over, aplikasi adsorbent pad, perawatan terbuka dan
penggunaan bidai pada ekstremitas untuk
mencegah gesekan mekanik.3,4,6
Penggantian pembalut dapat dikerjakan
dalam waktu 5-7 hari pasca bedah. Sebaliknya dengan eksudasi berlebihan, terlihat balutan yang jenuh maka dalam waktu 24-48
jam pertama pasca bedah dapat dilakukan
penggantian balutan. Pembalut selanjutnya
diganti tiap hari hingga graft cukup stabil
untuk bertahan di udara terbuka, biasanya
sekitar 2 minggu. Terapi fisik dan okupasional
dapat dimulai setelah 5-7 hari, dimulai dengan latihan ROM pasif dan perkembangannya disesuaikan dengan area graft dan kondisi
pasien. Penggunaan bidai tetap digunakan
pada daerah yang berisiko kontraktur dengan
jadwal latihan aktif pada daerah tersebut.1,3,6
KOMPLIKASI
Komplikasi yang terpenting pada saat eksisi
dan tindakan graft adalah perdarahan (100200ml setiap 1% TBSA yang dieksisi berdasarkan suatu penelitian). Beberapa alternatif
dalam upaya hemostatik adalah melekatkan
graft pada luka, penggunaan torniqutte (khusus ekstremitas), kauter, aplikasi vasokonstriktor pada kasa lembab, aplikasi hemostatik
agent, penggunaan tie over dan atau balut
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Medical review
1,4
tekan. Selain itu terdapat bahaya infeksi sistemik dan lokal pada daerah luka bakar. Nyeri
dapat muncul berhubungan dengan penggantian pembalut, debridement, dan terapi
fisik.4
setelah bedah, dapat dilakukan penggantian
balutan. Setelah itu, pembalut harus diganti
setiap hari hingga graft terlihat dalam kondisi
cukup stabil untuk bertahan di udara terbuka,
yaitu sekitar 2 minggu.
KESIMPULAN
Selain itu, terapi fisik dan okupasional dapat
dimulai 5-7 hari setelah bedah yang diawali
dengan latihan ROM pasif dan perkembangannya disesuaikan dengan area yang dilakukan graft dan keadaan pasien. Pada saat ini
pun, penggunaan bidai tetap digunakan pada
daerah yang berisiko kontraktur dengan jadwal latihan aktif pada daerah tersebut.
Eksisi dan skin grafting awal terbukti meningkatkan angka kelangsungan hidup, mengurangi infeksi, menurunkan lama perawatan rumah sakit, dan mengurangi resiko
terbentuknya jaringan parut. Penentuan dilakukannya eksisi dan skin graft berdasarkan
derajat kedalaman luka bakar. Pemilihan jenis
skin graft disesuaikan dengan luas luka bakar,
dan lokasi yang terkena luka bakar.
Donor bisa berasal dari tubuh sendiri
(autograft); dari individu lain dengan spesies
yang sama (allograft), misalnya cadaver skin
graft; dari spesies yang berbeda (xenograft),
misalnya kulit babi. Pemilihan lokasi donor
diutamakan di area yang tertutup pakaian misalnya punggung bawah, bokong, dan paha.
Sama halnya dengan punggung, kepala pun
bisa menjadi tempat ideal bagi donor graft
serial, karena memunyai kulit yang paling
tebal. Sedangkan pada daerah wajah, leher,
tangan, kaki, dan perineum, tidak dapat digunakan sebagai area donor, karena area-area
tersebut merupakan area yang paling sulit
untuk dilakukan pengambilan donor. Secara
teknis, pengambilan donor dilakukan dengan
menggunakan dermatom, baik secara manual
menggunakan pisau Humby atau electric dermatom.
Pada sheet graft, perawatan terbuka harus
ditegakkan untuk mengidentifikasi seroma
atau hematoma yang dapat dievakuasi melalui aspirasi atau dengan menggelindingkan
aplikator kapas pada permukaan graft. Sedangkan pada meshed graft terdapat insisi
kecil multiple pada skin graft berbentuk jala
yang menjadi jalan keluar bagi cairan dari
dasar luka. Meshed graft dapat ditutup dengan pembalut lembab yang mengandung
antibiotik. Sekitar lima hari setelah perlekatan
skin graf, sel pada kulit yang ditransplantasi
hidup melalui imbibisi cairan, nutrisi, absorpsi
oksigen yang berasal dari dasar luka sementara proses penyembuhan luka berjalan.
Pada saat melakukan tindakan eksisi ataupun
skin graft, komplikasi yang paling penting
adalah perdarahan (100-200ml per 1% TBSA
yang dieksisi berdasarkan penelitian). Beberapa alternatif lain dalam upaya hemostatik
antara lain melekatkan graft pada luka, penggunaan torniqutte (khusus ekstremitas), kauter, aplikasi vasokonstriktor pada kasa lembab, aplikasi haemostatik agent, penggunaan
tie over atau balut tekan. Komplikasi lainnya
yang bisa terjadi adalah infeksi sistemik dan
lokal pada daerah luka bakar, yang berkaitan
dengan penggantian pembalut, debridement
dan terapi fisik.
Daftar Pustaka
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Kagan RJ, Peck MD, Ahrenholz DH, Hickerson WL, Holmes
JH, Korentager RA, et al. Surgical management of the
burn wound and se of skin substitutes. 2009. [cited 2011
Feb, 12]. Available from: http://www.ameriburn.org/
WhitePaperFinal.pdf
Moenadjat Y. Luka bakar masalah dan tatalaksana, ed. 4.
Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2009.p.1-13, 341-73.
Thorne CH, Beasley RW, Aston SJ, Bartlett SP, Gurtner GC,
Spear SL. Grabb and smith’s plastic surgery, 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins; 2007.p132-49
Orgill DP. Excision and skin grafting of thermal burns.
2009. [cited 2011, Feb, 12]. Available from: http://www.
nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMx100110
Cameron JL. Current surgical therapy, 9th ed. Philadelphia: Elsevier; 2006. p.1066-74.
Bryant RA, Nix DP. Acute&chronic wounds: current
management concepts, 3rd ed. Philadelphia: Elsevier;
2007.p.361-87
Sementara itu, penggantian pembalut dapat
dilakukan 5-7 hari setelah bedah. Sebaliknya,
dengan eksudasi berlebihan, terlihat balutan
yang jenuh maka dalam 24-48 jam pertama
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
MEDICINUS
49
Memperbaiki resistensi
insulin melalui mekanisme:
1
Mengembalikan fosforilasi pada reseptor
insulin yang tepat yaitu tyrosine
2
Meningkatkan translokasi GLUT-4 dari
sitoplasma menuju membran
3
Up regulator PPAR γ sehingga
terjadi sintesa GLUT-4 yang baru
4
INLACIN 50
Box, 5 strip @ 6 kapsul
INLACIN 100
Box, 5 strip @ 6 kapsul
Menurunkan TNF-α
Research by:
50
MEDICINUS
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Meet the expert
Prof. dr. Ganesja Moelia Harimurti, SpJP(K), FIHA, FASCC
Sang Guru Besar Yang Juga Penikmat Musik
Prof. dr. Ganesja M. Harimurti, SpJP(K), FIHA, FASCC
(GMH): Sebenarnya saya tidak pernah bercita-cita sebagai dokter, bahkan ketika SMA pun, saya belum
pernah terbayang menjadi seorang dokter. Tetapi satu
hal yang saya kagumi dari seorang dokter pada jaman
dahulu adalah merupakan satu profesi yang sangat
manusiawi. Profesi dokter, ketika saya masih sekolah,
merupakan pekerjaan yang tidak pernah memikirkan
untung dan rugi, karena yang ada di pikiran mereka
adalah berupaya menyembuhkan penyakit pasien
tanpa diwajibkan untuk membayar jasanya. Saya pun
mengakui bahwa sifat dokter jaman dulu dengan sekarang itu cukup berbeda, karena sekarang orientasi para
dokter saat ini sudah sedikit berubah. Selain itu, saya
juga terinspirasi oleh aktivitas seorang tokoh dokter
legendaris yang bernama dr. Basri yang menjadi dokter
keliling. Hampir setiap hari, dr. Basri tersebut berkeliling
ke beberapa permukiman untuk menolong para warga
yang sakit, dan kebetulan kerap melewati rumah saya
juga. Dari kegiatan beliau seperti itulah, hati saya mulai
terketuk untuk bertekad menjadi seorang dokter.
Prof. dr. Ganesja Moelia Harimurti, SpJP(K), FIHA,
FASCC
Cantik, pintar, dan lincah adalah gambaran yang mungkin cocok ditujukan kepada Prof. Dr. Ganesja Moelia
Harimurti, SpJP, FIHA, FASCC, guru besar Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Kali ini, Redaksi Medicinus sangat bangga bisa memiliki kesempatan untuk
berbincang-bincang dengan beliau dalam situasi dan
topik yang lebih santai. Selain Guru Besar, wanita yang
akrab disapa Prof. Ganesja ini, juga kerap menjadi pembicara di beberapa acara seminar, simposium yang
bertemakan tentang kesehatan jantung. Kini beliau tengah menjabat sebagai Ketua Departemen Kardiologi
dan Kedokteran Vaskular di FKUI dan Pusat Jantung
Nasional Harapan Kita, yang juga menajdi dokter spesialis jantung anak. Dalam perbincangannya dengan
Medicinus, wanita kelahiran Pekanbaru ini pun berbagi pengalaman tentang perjalanan pendidikan dan
kariernya di bidang kedokteran serta kiat menerapkan
pola hidup sehat kepada keluarganya. Berikut petikan
wawancara kami:
Redaksi Medicinus (RM): Hal-hal apa saja yang membuat Profesor tertarik menjadi seorang dokter?
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
RM: Bagaimana bentuk dukungan dari keluarga dan
orang-orang terdekat terhadap keberhasilan pendidikan dan karier Profesor hingga sekarang ini?
GMH: Meskipun orang tua dan semua kakak saya tidak ada yang bergelut di bidang medis, tetapi mereka
memberikan dukungan penuh, baik moril maupun materil kepada saya. Saya sangat beruntung bisa dibesarkan di tengah keluarga yang demokratis, karena tidak
ada paksaan dalam hal mengambil jalur pendidikan tertentu. Sementara untuk suami dan anak-anak saya juga
mendukung penuh perjalanan karier saya sampai saat
ini. Teman-teman seprofesi saya pun ikut mendukung
karier dan pendidikan saya. Seperti saat saya didorong
oleh teman-teman untuk menjadi Guru Besar. Padahal
saya sendiri agak malas untuk mengumpulkan tulisan
ilmiah, dan persyaratan lainnya. Tetapi berkat bantuan,
motivasi dan dukungan dari teman serta keluarga,
akhirnya saya bisa menjadi seperti sekarang ini.
RM: Pernahkan Profesor menemui kendala berarti selama berkarier di dunia medis?
GMH: Kendala yang berarti sih tidak ada. Alhamdulillah,
yang pasti berkat bantuan orang-orang terdekat saya,
baik pendidikan maupun karier, semuanya bisa saya
jalankan dengan lancar. So far so good!
RM: Dalam hal pencapaian, prestasi apa yang paling
membanggakan baik bagi Profesor sendiri maupun
keluarga?
GMH: Pada dasarnya saya menjalani karier ini ibarat air
mengalir, tidak terlalu ngoyo atau memaksakan sesuatu
yang memang tidak mampu saya lakukan. Jadi, kalau
MEDICINUS
51
Meet the expert
ditanyakan prestasi saya yang paling membanggakan
adalah menjadi guru besar seperti sekarang ini. Bukan
karena saya sudah menempuh proses pendidikan yang
cukup lama dan menjadi sangat pintar saat ini. Namun,
disebabkan karena seorang Guru Besar tidak membagi
ilmu dan kemampuannya yang lain untuk diri sendiri
tetapi harus diutamakan untuk institusi, terutama di bidang pendidikan. Saya pun selalu mengingatkan kepada rekan-rekan dan juga para calon Guru Besar lainnya
agar tidak egois dalam hal knowledge sharing, sehingga
ilmu yang kami peroleh bisa berguna untuk kemajuan
institusi dan pendidikan di dalam negeri maupun secara internasional.
RM: Di tengah kesibukan pekerjaan, adakah waktu
luang untuk menyalurkan hobi Profesor?
GMH: Karena hobi saya tidak terlalu muluk-muluk, yaitu
membaca, jadi saat ada waktu luang, saya pasti gunakan kesempatan tersebut untuk membaca, terutama
jenis bacaan novel yang lebih ringan dan bisa menyegarkan pikiran. Biasanya, waktu senggang yang bisa
saya manfaatkan untuk membaca novel adalah pada
saat sebelum tidur. Selain itu, saya juga termasuk penikmat berbagai macam aliran musilk, terutama yang easy
listening. Bahkan pada saat saya sedang bekerja, ruang
kerja pun tidak luput dari alunan musik. Bagi saya,
selain bisa menyegarkan pikiran, musik bisa membangkitkan adrenalin untuk beraktivitas, termasuk pada saat
di ruangan kantor. Dari mulai di rumah, di sepanjang
jalan menuju kantor atau tujuan mana pun, saya selalu
mendengarkan musik. Kecuali ketika sedang rapat atau
pertemuan non-formal lainnya. Yang pasti, saya tidak
bisa hidup tanpa musik.
RM: Apakah Profesor memiliki kegiatan favorit bersama
keluarga pada saat liburan?
GMH: Awalnya bukan merupakan kegiatan favorit,
tetapi lebih karena dituntut untuk bisa memasak pada
waktu akhir pekan. Kalau anak-anak sudah meminta
untuk memasak, saya tidak bisa menolaknya. Akhirnya, karena sudah menjadi kebiasaan saat liburan,
kini memasak pun bukan merupakan “kewajiban” lagi
bagi saya, tetapi justru menjadi kegiatan favorit saya
bersama anak-anak ketika akhir pekan ataupun di hari
libur. Bahkan terkadang, sesekali saya mengajak anakanak dan suami untuk memasak bersama di rumah.
Jenis masakan yang saya olah biasanya resep masakan
yang bukan masakan rumah pada umumnya, seperti
yang beraroma seafood, masakan pasta, dan lain-lain
Kelihatannya sederhana, tetapi ternyata sangat menyenangkan.
RM: Dalam hal kesehatan, bagaimana prinsip hidup sehat ala Profesor Ganesja?
GMH: Prinsip hidup sehat menurut saya adalah seimbang dalam segala hal. Seimbang dalam hal pola
makan, pengaturan waktu istirahat, ritme olah raga,
bisa memanfaatkan waktu untuk refreshing dan juga
dengan kehidupan religi, terutama hubungan vertikal
52
MEDICINUS
antara saya dengan Allah SWT. Insya Allah, aktivitas
jasmani dan rohani kita bisa menjadi lebih sehat. Jika
sudah seperti itu, kita akan merasakan ketenangan selama menjalani kehidupan.
RM: Apakah Profesor juga menerapkan hidup sehat
seperti itu kepada anak-anak?
GMH: Tentu saja, sejak mereka berusia anak-anak pun
sudah saya tanamkan prinsip hidup sehat seperti itu,
tetapi tidak bersifat mendoktrin. Jadi, karena lebih fleksibel, ketika anak-anak saya sudah beranjak dewasa
seperti sekarang ini, sehingga pola hidup sehat seperti
itu saya serahkan kembali kepada mereka masing-masing. Yang terpenting, anak-anak sudah mendapatkan
prinsip dasarnya dan mengetahui jalur mana yang
benar dan salah. Sehingga, Insya Allah, mereka sudah
memiliki bekal hidup yang baik untuk terjun ke lingkungan luar.
RM: Menurut profesor, bagaimana perkembangan
dunia kesehatan jantung di Indonesia saat ini?
GMH: Dunia kesehatan jantung di Indonesia bisa dikatakan termasuk yang paling pesat dibanding dengan
lainnya. Saya melihat, laju tersebut lebih disebabkan
karena dunia kesehatan jantung cepat mengikuti tren
yang beredar di dunia serta mampu menyesuaikan diri
dengan tren tersebut. Misalnya dalam hal teknologi,
penggunaan alat pacu jantung dan deteksi jantung
pun terus berkembang seiring dengan pesatnya kemajuan teknologi mesin pacu jantung di negara-negara
lain. Belum lagi dengan teknologi pengolahan obatobatan untuk penyakit jantung dan pembuluh darah
yang juga semakin berkembang hampir setiap tahun.
Fenomena tersebut pada dasarnya bertujuan untuk
menurunkan angka kematian penyakit jantung dan
pembuluh darah.
RM: Bagaimana dengan kondisi angka kematian anak
yang disebabkan oleh penyakit jantung dan pembuluh
darah?
GMH: Sampai saat ini, angka kematian anak yang tertinggi masih disebabkan oleh penyakit infeksi, seperti
diare dan Infeksi Saluran Pernapasan Akut. Sementara
untuk penyakit jantung, mudah-mudah tidak menjadi
The Killer for Children atau bahkan The No.1 Killer for Children.
RM: Tip atau pesan apa saja yang bisa Profesor sampaikan kepada para orang tua di Indonesia untuk
menghindari anak-anaknya dari penyakit jantung?
GMH: Yang pasti tanamkan pola hidup sehat kepada
anak-anak sejak dini, jauhkan anak-anak dari asap
rokok, karena perokok pasif pun tidak kalah berisikonya
dengan perokok aktif. Setelah dewasa, jauhkan diri dari
rokok dan hal-hal lain yang memicu penyakit apapun.
Hidup sehat itu pasti lebih indah bila kita sudah merasakannya!
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Medical news
Terobosan Baru Atasi
-
Resistensi Insulin
Keberadaan insulin di dalam tubuh sangat penting terutama untuk membantu penyembuhan penyakit metabolik
seperti Diabetes Mellitus. Namun, bagaimana jika insulin
yang ada menjadi tidak sensitif lagi atau bersifat resisten?
Resistensi insulin merupakan patobiologi dasar dari sindroma kardiometabolik dimana terjadi ketidaksensitifan insulin terhadap organ-organ yang menjadi target insulin itu
sendiri. Faktor penyebabnya antara lain karena kekurangan reseptor, kerusakan reseptor, gangguan reseptor oleh
protein lain, atau defek post-reseptor insulin. Seperti contoh, pada pasien obesitas yang mengalami resistensi insulin lebih disebabkan karena fosforilasi tidak terjadi pada
thyrosin, melainkan pada serine. Penderita seperti ini akan
sangat berisiko mengalami Diabetes Mellitus Type 2, karena
insulin sudah tidak mampu lagi menormalisasi kadar gula
dalam darah.
Untuk itu, Inlacin hadir sebagai salah satu obat yang berasal dari bahan herbal untuk mengatasi resistensi insulin
yang diproduksi PT Dexa Medica melalui uji TCEBS (Tandem Chemistry Expression Bioassay System) oleh DLBS (Dexa
Laboratories Biomolecular Science). Direktur Eksekutif
DLBS, dr. Raymond R. Tjandrawinata, Ph.D mengatakan
bahwa awalnya DLBS sudah menguji 12 jenis tanaman
herbal, serta kombinasi antara 12 tanaman herbal tersebut
sebagai cikal bakal Inlacin. “Ternyata, dari 12 jenis tanaman
tersebut serta kombinasi diantaranya, hanya bunga Bungur (Lagerstroemin) dan Kayu Manis (Cinnamomun) lah
yang memiliki efektivitas dan keamanan yang sangat tinggi
dalam menurunkan tingkat gula darah pada pasien Diabetes Mellitus,” ungkap dr. Raymond pada acara peluncuran
Inlacin di hotel Shangri-La, Surabaya, 19 Maret 2011 .
Produk tanaman herbal yang telah diuji dengan TCEBS ini,
sudah pasti melalui proses yang sangat kompleks, indikasi
yang jelas serta melewati uji pra-klinis dan klinis, hingga
akhirnya menghasilkan fraksi protein bioaktif DLBS3233
atau yang dikenal dengan nama Inlacin. Melalui DLBS,
Inlacin dikembangkan menjadi salah satu obat dari bahan alami untuk mengobati resistensi insulin yang sangat
berkaitan dengan penyakit Diabetes Mellitus. “Menurut
data terakhir, 83% pasien Diabetes Mellitus Type 2 memang
terkait dengan adanya gangguan resistensi insulin,” lanjut
dr. Raymond.
Selain dr. Raymond, pembicara lain yang juga memaparkan
tentang produk ini adalah dr. Widayat Sastrowardoyo, SpFK
dari RSU Dr. Soetomo Dr. Widayat mengungkapkan bahwa
jika dibandingkan dengan tanaman kayu manis dan bunga
bungur yang masih asli, DLBS3233 atau Inlacin sudah sangat terjamin keamanan, evikasi, serta hasilnya. Sedangkan
pada tanaman bunga Bungur dan Kayu manis asli masih
banyak mengandung toksin dan berbagai bahan pengotor, sehingga belum bisa dijamin keamanan dan tingkat
efektivitasnya. “Misalnya pada tanaman Lagerstromin yang
memiliki efek anti thrombin, jika dikonsumsi langsung
dalam jumlah banyak, akan mengakibatkan pendarahan
(bleeding) atau sakit kepala,” tuturnya.
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
Dalam acara tersebut, dr. Widayat juga menejelaskan khasiat bahan dasar Inlacin, proses uji klinis, serta proses untuk
memeroleh standardisasi sebagai obat fitofarmaka yang diakui oleh BPOM. Mengenai khasiat, Lagerstromin memiliki
efek seperti insulin serta mampu menurunkan daya absorbsi karbohidrat. Sedangkan Cinnamon memiliki kemampuan
untuk meningkatkan sensitifitas Insulin, memperbaiki profil
TG, tekanan darah, LDL, dan juga total kolestrerol dalam tubuh. Dr. Widayat juga memaparkan empat tahapan uji klinis
Inlacin, yaitu pada sampel yang sehat, sampel yang sakit,
menguji sampel dengan suatu pembanding (misalnya
placebo atau obat originator), hingga uji post-marketing
surveillance. Sementara mengenai standardisasi obat, sebenarnya Inlacin sudah memiliki peluang yang cukup besar
untuk mendapatkannya. “Karena sudah berhasil melakukan
uji klinis fase ke-3, seharusnya Inlacin sudah bisa naik kelas
standardisasi, yakni dari obat herbal terstandarkan menjadi
obat fitofarmaka,” tegas dr. Widayat. Namun hal tersebut
belum bisa tercapai karena harus menunggu proses registerasi dari BPOM.
Pemaparan lain juga disampaikan oleh Prof. Dr. dr. Agung
Pranoto, Msc, SpPD, K-EMD, FINASIM dari RSU Dr. Soetomo
dalam acara tersebut. Menurut Prof. Dr. Agung, dari sekian
banyaknya cara perawatan untuk pasien DM Type 2, seperti
olah raga, aturan pola makan (diet), serta pengobatan sintetis, satu hal lagi yang tidak kalah pentingnya yaitu CAM
(Complement Alternative Medicine), berupa teknik pengobatan herbal. “Biasanya, sebelum pasien diberikan obatobatan sintetis, mereka diberikan pengobatan herbal terlebih dahulu,” ujarnya. Dan di Amerika Serikat, pengobatan
CAM ini sudah cukup banyak mendapatkan apresiasi dari
sebangian besar masyarakatnya.
Penjelasan dari Prof. Dr. Askandar Tjokroprawiro, dr, SpPD,
K-EMD, FINASIM menutup sesi presentasi pada acara tersebut. Prof. Askandar menguraikan banyak hal mengenai
Inlacin, salah satu yang paling dasar adalah asal kata nama
Inlacin sendiri yang dibentuk dari penggalan 'Insulin', 'Lagerstromin' (Bunga bungur), dan 'Cinnamon' (Kayu manis).
Selain itu, Prof. Dr. Askandar pun menjelaskan 18 mekanisme kerja Inlacin antara lain yaitu meningkatkan afinitas ikatan Insulin dengan reseptor, bereaksi terhadap Metabolic
Cardiologic (MECAR), menimbulkan efek endotel (atherosclerosis) lalu menuju ke lipid profile, mengembalikan fosforilasi Insulin pada tempat yang tepat yakni fosforilasi thyrosin, menambah jumlah p-par gamma dan meningkatkan
ekspresinya sehingga sintesa GLUT4 bisa meningkat, meningkatkan translokasi GLUT4 dari sitoplasma ke membran,
serta menurunkan TNF Alpha.
Beberapa riset juga tengah dilakukan Prof. Dr. Askandar,
salah satunya adalah studi Inlacin kepada 100 pasiennya.
Meskipun belum memeroleh hasil akhirnya, tetapi sejauh
yang sedang ia teliti, belum menemukan efek samping dari
Inlacin. Dan ketika ditanyakan bagaimana prospek penggunaan Inlacin oleh para praktisi medis, Prof. Dr. Askandar melihat ada kecenderungan bahwa Inlacin bisa menjadi obat
yang efektif dan terpercaya dalam mengatasi gangguan
metabolik ini. “Saya percaya melalui 18 mekanisme kerjanya, Inlacin bisa menjadi pilihan yang bagus bagi mereka,”
katanya seusai acara.
MEDICINUS
53
Medical news
Harapan Baru
Manajemen
Pengobatan Trombosis
PT Dexa Medica kembali mengadakan acara simposium yang bertajuk “Manajemen of Thrombosis: Beyond Standard Therapy”. Simposium ini juga
merupakan rangkaian dari perjalanan acara Konferensi ASMIHA (Annual Scientific Meeting of Indonesian) ke-20, di Hotel Ritz Carlton Jakarta. Dalam acara
ini, 3 orang pakar medis berbicara tentang pentingnya tata laksana pencegahan dan pengobatan bagi
gangguan trombosis. Dengan dipandu oleh dua
orang moderator, Dr. I Ketut Rina, SpJP, FIHA dan dr.
Nizam A. Akbar, SpJP, FIHA, acara ini lebih mengupas
khasiat dan manfaat pengobatan dengan Clopidogrel, Lumbrokinase, dan Anti coagulant untuk mengatasi gangguan pada trombosis.
Sesi presentasi dibuka oleh Prof. Dr. Harmani Kalim,
SpJP(K), FIHA, yang memaparkan tentang arti penting Clopidogrel dalam proses penyembuhan berbagai jenis gangguan trombosis. Seperti pengobatan
terhadap ASA dengan menggunakan Clopidogrel
harus dijalankan sesegera mungkin pada pasien
dengan ACS, kecuali jika terjadi kontraindikasi dan
harus berlanjut dalam jangka panjang. Pasien dengan alergi ASA atau yang intoleran harus dirawat
dengan menggunakan Clopidogrel. Begitu pula
dengan pasien yang memiliki tingkat CABG rendah,
kemungkinan besar bisa diatasi dengan Clopidogrel.
Dan untuk kasus NSTEMI AHA, penggunaan Clopidogrel harus terus berlangsung selama kurang lebih
14 hari. Jika penggunaan Clopidogrel dihentikan,
kemungkinan akan terjadi beberapa indikasi berbahaya, kecuali memiliki alasan tertentu.
“Menurut penelitian, terdapat 13% jumlah pasien
yang terpaksa menghentikan konsumsi Clopidogrel
dengan berbagai alasan, seperti karena harus dioperasi besar, terjadi perdarahan, faktor keputusan
medis, efek sakit maag, atau pasien memiliki riwayat
stroke,” ungkap Prof. Dr. Harmani. Jika penghentian
dilakukan secara prematur, terutama pada rentan
waktu satu tahun pelaksanaan terapi antiplatelet,
maka kemungkinan akan bisa terkena gangguan
yang berkaitan dengan kardiovaskular, termasuk
54
MEDICINUS
mengalami stent thrombosis
hingga kematian. Jika penghentian dilakukan pada awal
pelaksanaan terapi, maka pasien
diprediksi akan mengalami perdarahan, pelepasan oral anticoagulant, dan dapat mengurangi
rekomendasi statin.
Presentasi kedua dipaparkan oleh DR. Dr. Ismoyo
Sunu, SpJP(K), FIHA, yang lebih mengungkapkan
harapan dan prediksi akan manfaat besar dari
penggunaan Lumbrokinase pada gangguan vascular thrombosis. Hal tersebut dilakukan melalui
beberapa mekanisme kerja yaitu meningkatkan
vasoactive, melindungi disfungsi endothelial,
mencegah pecahnya plak, agregasi antiplatelet,
efek fibrinogenolitik dan fibrinolitik. Namun, menurut DR. Dr. Ismoyo, berbicara tentang terapi vascular thrombosis laksana melihat dua sisi mata uang.
“Dampak terapi yang akan dirasakan memang
cukup memberikan harapan besar, namun di sisi
lain, terdapat beban ekonomi yang sangat berat
yang harus ditanggung oleh pasien pada proses
pengobatannya,” ujar ahli jantung yang berpraktik
di Pusat Jantung Nasional Harapan Kita. DR. Dr. Ismoyo mengungkapkan, berdasarkan survei yang
telah dilakukan, biaya ekonomi yang harus dikeluarkan oleh pasien penderitan gangguan vascular
thrombosis berkisar antara US$7.000-US$12.000.
Lain halnya dengan kedua presenter sebelumnya,
pembicara terakhir pada acara ini yaitu Dr. Yudi Her
Oktaviono SpJP(K), FIHA, lebih banyak menjelaskan
tentang penanganan gangguan Deep Vein Thrombosis (DVT) dengan menggunakan Anti coagulant.
Pada prinsipnya, terapi Anti coagulant dilakukan
dengan cara meminimalisir penyebaran trombus,
namun pengobatan ini tidak tidak mampu memindahkan trombus. Sementara itu, pengobatan dengan menggunakan trombolitis lokal dan sistemik
belum mampu mengurangi risiko terjadinya Plasma Endothelial dan meningkatkan kecenderungan
perdarahan. Untuk itu, terapi Anti coagulant sampai saat ini masih menjadi andalan untuk melakukan beberapa intervensi, seperti penggunaan
trombolisis dan penempatan filter IVC, yang harus
tersedia pada kasus-kasus khusus.
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Medical news
Berkah Lumbricus rubellus
Meskipun terlihat jorok bagi sebagian orang, cacing tanah
(Lumbricus rubellus) ternyata bisa memberikan berkah untuk pengobatan. Seperti yang telah dilakukan oleh PT Dexa
Medica melalui penelitian ilmiahnya di Dexa Laboratories of
Biomolecular Sciences (DLBS), menemukan bahwa enzim
Lumbrokinase yang dihasilkan dari Lumbricus rubellus berhasil dijadikan sebagai bahan baku produksi obat terbaru
yang bernama Disolf. Lumbrokinase merupakan enzim dari
saluran pencernaan Lumbricus rubellus yang berpotensi sebagai fibrinolistik fibrinogen untuk mengurangi kekentalan
darah dan me-ngurangi agregasi platelet. Sejak penemuannya pada tahun 1983, Lumbrokinase dipercaya sebagai obat
yang sangat ampuh. Kini, dengan menggunakan teknologi
TCEBS (Tandem Chemistry Expression Bioassay System), Lumbrokinase diproses oleh DLBS melalui rangkaian uji ilmiah
yang pada akhirnya, secara biomolekuler, menghasilkan
fraksi yang bernama Bioactive Protein Fraction DLBS 1033
dan dipasarkan dengan nama Disolf.
PT Dexa Medica juga telah melakukan sosialisasi produk di
acara Siang Klinik Anvin, di Hotel Mulia, Jakarta, pada tanggal 20 Februari lalu, yang mengangkat tema New Treatment
and New Hope for Thrombosis Management. Dengan diikuti para peserta dari kalangan medis dan mahasiswa, acara
dibuka dengan sambutan dari Ketua ANVIN (Perkumpulan
Vaskuler Indonesia), dr. Aulia Sani, SpJP(K). Acara ini juga
menghadirkan beberapa narasumber handal, seperti Dr.
dr. Ismoyo Sunu, SpJP, selaku moderator, Dr. Raymond R.
Tjandrawinata, selaku Executive Director DLBS, dr. RWM Kaligis, SpJP(K) yang menyampaikan manfaat Lumbrokinase
bagi penderita jantung, dr. Manoefris Kasim, SpJP yang
menjelaskan beberapa laporan kasus pemakaian Disolf
berikut dampak yang ditimbulkan. dr. Hardhi Pranata, SpS.
MARS yang menjelaskan manfaat Lumbrokinase untuk kesehatan saraf dan sekitarnya, dan dr. Hananto Andriantono,
SpJP(K), yang mengungkapkan manfaat Lumbrokinase
bagi penyakit Coroner Carotis Limb Ischemia.
Menurut Dr. Raymond, pemanfaatan Lumbrokinase menjadi sebuah produk yang bernama Disolf ini memiliki beberapa keunggulan. “Disolf mengandung 8 protein aktif
yang memiliki berat molekul kurang dari 100kDa serta
memunyai kemurnian yang lebih tinggi daripada Crude
Extract Lumbrokinase biasa,” ungkap Dr. Raymond. Crude
Extract Lumbrokinase biasa masih mengandung banyak
zat pengotor dan zat-zat kimia lain yang tidak diperlukan.
Sementara Disolf diproduksi melalui proses yang kompleks,
spesifik namun juga unik, memiliki indikasi jelas, dan tentunya mengalami uji pra-klinis dan klinis.
Dengan Quadruple Action, Disolf sebagai anti-agregasi
platelet, fibrinogenolitik, fibrinolitik, dan clot lysis sangat
berperan penting dalam pemeliharaan pembuluh darah
yang berkaitan dengan pembentukan trombus atau emboli yang dapat mencegah terjadinya Cardio Vascular Disease
(CVD). Disolf juga berfungsi sebagai obat bagi penderita
primer, seperti Diabetes Mellitus, Dislipidemia, Hipertensi,
perokok, obesitas atau fungsi pencegahan sekunder pada
penyakit stroke, STEMI, Non-STEMI, Coroner Artery, Peripheral Arterial Disease, Deep Vein Trombosis, dan lain lain.
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
Selain itu, Disolf juga telah mengantongi sertifikasi Halal dari Majelis Ulama Indonesia (MUI), sehingga produk
ini aman dan nyaman untuk digunakan masyarakat. Dan
karena produk ini juga mengambil khasiat sumber alam
dan manusia sebagai bahan dasar produksi, maka Disolf
dikategorikan sebagai Hasil Karya Anak Bangsa dan telah
didaftarkan ke World Intellectual Property Organization untuk mendapatkan pengakuan Internasional.
Dampak Hipertensi Terhadap Level Stres
Tingkat darah tinggi dari suatu hormon stres yang disebut sebagai PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating
Polypeptide) bisa menjelaskan alasan mengapa wanita lebih
berisiko terkena gangguan stres pasca-trauma dibanding
laki-laki. Hal itu dinyatakan oleh para peneliti di Universitas
Emory dan Universitas Vermont. Hasil studi terbaru mereka
menemukan bahwa wanita dengan pelindung tertentu
pada gennya yang memberi kode PACAP, memiliki risiko
gangguan stres pasca trauma yang lebih kecil daripada lakilaki. Identifikasi PACAP sebagai indikator gangguan stres
pasca-trauma bisa digunakan sebagai cara untuk mendiagnosis dan membantu perawatan sehari pada gangguan
kecemasan.
Penulis awal hasil penelitian ini, Dr. Kerry Ressler, selaku
Profesor Psikiatri dan Ilmu Perilaku dari Sekolah Kedokteran
di Atlanta menyatakan bahwa penemuan ini merupakan
pintu baru untuk mengetahui gangguan stres tersebut
dari segi biologi. “Para peneliti biologi kini sudah siap untuk mengaplikasikan penemuan ini pada gangguan stres
atau bagi para psikiatri gangguan umum,” ungkap Ressler.
Hal tersebut disebabkan karena PACAP secara luas mampu
merespon stres yang menjalar hingga sel saraf, yang bekerja melalui tubuh sampai otak, memengaruhi sistem saraf
pusat, fungsi kekebalan, tekanan darah, metabolisme, dan
saraf sensitivitas.
Untuk mendukung studinya, Ressler menggunakan data
dari Proyek Trauma Grady dengan sampel terdiri dari 1.200
penghuni perumahan kumuh di daerah Atlanta. Sampel
tersebut biasa menghadapi situasi kekerasan fisik dan mental dalam rumah, pelecehan seksual, sehingga memiliki level stres yang sangat tinggi. Studi yang mulai berlangsung
sejak 2005 dilakukan dengan cara wawancara dan pengisian kuesioner terhadap sampel yang melakukan perawatan pada dokter umum, ahli kandungan dan kebidanan, serta pemeriksaan lainnya di Rumah Sakit Grady Memoriam
di Atlanta. Wawancara dan kuesioner berisi hal-hal yang
berkaitan dengan kehidupan mereka sehari-hari, termasuk
aktivitas kerja mereka. Sampel juga diminta untuk melakukan tes darah dan air liur mereka masing-masing.
Hasil menyatakan bahwa para wanita dengan level darah
tinggi PACAP yang cukup tinggi menunjukkan gejala gangguan stres pasca-trauma yang tinggi pula. Secara angka,
dari 64 sampel dalam satu kelompok responden, yang
mayoritas telah melewati kondisi trauma yang sangat berat, menunjukkan bahwa para wanita dengan tingkat darah
PACAP yang lebih dari normal memunyai skor gangguan
stres lima kali lebih besar daripada wanita dengan level
PACAP yang kurang dari normal.
MEDICINUS
55
Medical news
Visi Kesehatan Global 2020:
Riset Terhadap
Penyakit Langka
Bak jamur yang berkembang biak, hingga saat ini,
tak dinyana sudah terdapat lebih dari 7.000 kelainan
langka di dunia. Badan kesehatan WHO pun langsung menargetkan untuk memberikan tata laksana
terhadap sekitar 200 jenis terapi pengobatan penyakit langka pada tahun 2020. Beberapa organisasi
juga sudah menyampaikan kesanggupannya untuk
mendanai penelitian penyakit-penyakit langka tersebut. "Sampai hari ini, diagnosis untuk pasien yang
mudah terjangkit penyakit langka tetap merupakan tantangan, sebab banyak diantara penderita
tersebut kurang mendapatkan terapi khusus untuk
menyembuhkannya," ungkap salah satu perwakilan
dari European Delegation untuk Amerika Serikat.
Mereka menambahkan bahwa perkembangan terbaru di dalam genomik manusia dan kemajuan ilmu
pengetahuan, menyebabkan peningkatan prospek
dalam upaya mengembangkan intervensi pengobatan berbagai penyakit secara efektif. Hal tersebut
pasti akan membutuhkan koordinasi antar stakeholder di seluruh dunia.
Untuk itulah, sekelompok penyandang dana penelitian, kelompok advokasi pasien, peneliti, bahkan
industri farmasi langsung mengadakan pertemuan
International Rare Disease Research Consortium
(IRDiRC), pada tahun lalu guna membahas visi kesehatan global tahun 2020 yang salah satunya adalah
pengobatan terhadap penyakit langka di dunia.
Kunci keberhasilan pertemuan ini adalah pengesahan berbagai pihak mengenai tujuan pemberian tes
diagnostik untuk semua jenis penyakit langka dan
200 jenis terapi baru bagi pasien yang mengidap
penyakit langka.
Sebagai contoh, di dalam hingar bingar kompetisi
olahraga NBA di babak play-off, mungkin Anda
mengingat nama Manute Bol, 47, yang memiliki
tinggi badan sekitar 7 kaki, sebagai mantan pemain
NBA asal Sudan. Manute divonis mengalami gagal
ginjal akut serta kelainan kulit yang langka yang
konon disebut Steven-Johnson Syndrome. Kelainan
tersebut menunjukkan gejala kulit dan selaput lendir
56
MEDICINUS
menumpahkan reaksi berlebih
terhadap obat. Diperkirakan
bahwa infeksi Manute berkembang menjadi ruam kulit stadium tinggi setelah dirawat karena
infeksi ginjal di sebuah rumah
sakit di Sudan. Berangkat dari
pengalamannya, Manute akhirnya mendirikan sebuah yayasan
sosial, Sudan Sunrise, yang ikut andil dalam pembangunan serangkaian sekolah di Sudan.
Berdasarkan Jurnal Mayo Clinic, Stevens-Johnson
Syndrome merupakan gangguan langka dan serius
dimana kulit dan selaput lendir bereaksi parah terhadap obat hingga penderita mengalami infeksi.
Stevens-Johnson Syndrom seringkali diawali dengan gejala mirip dengan flu, diikuti dengan ruam
kulit berwarna merah tua atau keunguan yang
menyebar, lecet, dan rasanya sangat menyakitkan.
Pada akhirnya, sindrom ini menyebabkan lapisan
kulit bagian atas menjadi mati.
Penyakit langka lainnya disebut Progeria dan
memunyai gejala yang mirip dengan StevensJohnson Syndrome. Gejala diawali dengan gagalnya pertumbuhan kulit seperti skleroderma lokal.
Seperti halnya anak bayi yang sedang tumbuh
kembang, kondisi tambahan menjadi jelas. pertumbuhan menjadi terhambat, alopecia, dan
memunculkan penampilan yang khas, seperti
wajah dan rahang yang sangat kecil. Tanda-tanda
itu adalah karakteristik penderita Progeria. Orang
yang terdiagnosis gangguan ini pada umumnya
memiliki tubuh yang kecil, rapuh seperti orang tua.
Kondisi kulit menjadi berkerut, aterosklerosis, mengalami gagal ginjal, kehilangan daya penglihatan,
mengalami kerontokan rambut yang parah, dan
masalah pada organ kardiovaskular.
Oleh karena itu, komunitas medis global terus
berupaya dan berharap untuk dapat menemukan beberapa jawaban terhadap penyakit langka,
dengan mencanangkan penelitian besar terhadap
penyakit-penyakit tersebut pada tahun 2020. Dari
penelitian tersebut, diharapkan akan ditemukan
solusi terapi pengobatan yang efektif dan bisa
mengurangi angka kematian yang disebabkan
serangan tersebut.
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Calendar event
MEI 2011
Simposium&Workshop Indonesia
Gynaecological Endoscopy Society
Theme: 1st Indonesia Gynaecological Endoscopy
Society National Meeting
5-8 Mei 2011, Hotel Gran Melia, Jakarta
Secretariat:
CP: Ida Iriani
HP: 0811 155 956
E-mail: [email protected]
11th Jakarta Nephrology And
Hypertension Course
Theme: Clinical Nephrology Update : Focus On
Kedney Stone And Infection, Diabetic Nephropathy
And Hypertension Nephrosclerosis
20-22 Mei 2011, Hotel Borobudur, Jakarta
Secretariat:
Gedung Yarnati Lt. 1 Ruang 103
Jl. Proklamasi No. 44, Jakarta Pusat
Phone: 021-314 9208
Fax: 021-315 5551
E-mail: [email protected]
Temu Ilmiah GERIATRI 2011
Theme: Chronic Degenerative Diseases in Elderly:
Update in Diagnostic & Management
28-29 Mei 2011, Gran Sahid Hotel
Secretariat:
Perhimpunan Gerontologi Medik Indonesia Cab.
Jakarta (PERGEMI JAYA) Divisi Geriatri Departemen
Ilmu Penyakit Dalam, RS Dr. Cipto Mangunkusumo
Jl. Diponegoro No.71 Jakarta Pusat
Phone: 021-31900275
HP: 081510979441
Fax: 021-3146633
Email: [email protected]
15th IAPS 2011
Theme: Emergency In Plastic Surgery
Symposium&Born Wouncare Workshop For General
Practitioner
8 Mei 2011, Gumaya Tower Hotel, Semarang
Secretariat:
Plastic Surgery Division,Surgical Departement,
Karyadi General Hospital
JL.Dr. Sutomo No.16-18, Semarang
Telp / Fax : 024 – 8443443
Cp : Riza / Donna (08122930099)
Email : [email protected]
Website : www.pitperapi2011.com
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
JUNI 2011
Jakarta Allergy and Clinical Immunology
Networks Simposium
Theme: Improving Quality of Allergy and Clinical
Immunology Service
3-5 Juni 2011, Shangri-La Hotel, Jakarta
Secretariat:
CP: Farida Sukandar Sutan Assin: 081 229 064 457
Email: [email protected], [email protected]
Website: www.jacinetwork.org
3rd ORL Head and Neck Oncology Conference
Theme: Update Management of Head and Neck
Cancer
4-5 Juni 2011, JW Marriott, Surabaya
Secretariat:
CP: dr. Marlinda, Sp.THT-KL(K): 0819 812363
dr. Ika Mayangsari, Sp.THT-KL: 0855 8009 264
Annual Meeting Neuroscience Research Unit
Faculty of Medicine Indonesia University
Theme: Bridging The Gap Between The Basic and
the Clinic
18-19 Juni 2011, Sumba Room, Hotel Borobudur,
Jakarta
Secretariat:
The Neuroscience Research Unit,
Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia
Departemen Neurologi,
Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo|
Jl. Salemba Raya No. 6.
Pos Box 1358
Jakarta 10430
Kampus Salemba
Phone
: 085718367055
E-mail : [email protected]
Website : www.fk.ui.ac.id/nru
Email for registration : nru.registration@
yahoo.com
Email for scientific prog : [email protected]
13th Annual National Congress of PERDOSKI
(Perhimpunan Dokter Spesialis Kulit dan Kelamin Indonesia)
Theme: Social Dermato-Venerolog
22-25 Juni 2011, Novotel Menado Convention Center,
Manado
Secretariat:
IPKK Manado
Email: [email protected]
MEDICINUS
57
Tips Sukses
Pencegahan Penyakit Kardiovaskular
Dr. Lubbi Ilmiawan
Medical Affairs Department, PT Dexa Medica, Jakarta,
Penyakit kardiovaskular merupakan salah satu
penyebab kematian tertinggi di dunia. Penyakit ini
meliputi jantung koroner, penyakit serebrovaskular, penyakit arteri perifer, penyakit jantung rematik, penyakit jantung congenital, thrombosis vena
dalam, dan emboli paru. Diperkirakan sekitar 17,1
juta penduduk dunia (29% dari kematian global)
meninggal akibat penyakit kardiovaskular di tahun
2004. Dengan komposisi sekitar 7,2 juta meninggal
akibat penyakit jantung koroner, dan 5,7 juta meninggal akibat stroke. Pada tahun 2030 angka kematian akibat penyakit kardiovaskular diperkirakan
meningkat menjadi 23,6 juta jiwa, terutama akibat
penyakit jantung dan stroke.
Tingginya angka kematian akibat penyakit kardiovaskular ini menarik perhatian para ahli untuk
mengatasi, mengurangi dan mencegah kejadian
penyakit ini. Untuk itu perlu diketahui apa saja
faktor penyebab penyakit kardiovaskular yang
dapat dikendalikan. Ada beberapa faktor yang
menyebabkan seseorang terkena penyakit kardiovaskular. Untuk lebih memudahkan, beberapa
faktor tersebut dibagi menjadi dua, yaitu modified
factor dan unmodified factor. Berikut ini beberapa
faktor yang mengakibatkan seseorang lebih mudah terkena penyakit kardiovaskular:
UNMODIFIED FACTOR
Faktor berikut ini merupakan faktor yang meningkatkan seseorang terkena penyakit kardiovaskular,
namun tidak bisa dimodifikasi/dihindari seperti:
1.Usia
Semakin bertambahnya usia, semakin tinggi juga
risiko terkena penyakit kardiovaskular. Hal ini kemungkinan berhubungan dengan lamanya seseorang terpajan dengan beberapa faktor risiko yang
lain. Semakin lama terpajan dengan faktor risiko,
semakin tinggi juga risiko terkena penyakit kardiovaskular. Yang termasuk risiko tinggi untuk laki-laki
adalah di atas usia 45 tahun, sedangkan perempuan di atas 55 tahun.
2.Jenis kelamin
Seorang laki-laki akan memiliki risiko penyakit kardiovaskular lebih tinggi dibanding perempuan.
3.Riwayat keluarga
Adanya anggota keluarga yang terkena penyakit
58
MEDICINUS
kardiovaskular akan meningkatkan risiko seseorang juga terkena penyakit kardiovaskular.
4. Riwayat penyakit kardiovaskular sebelumnya
Seseorang yang pernah mengalami penyakit kardiovaskular sebelumnya, seperti angina, infark
miokard, stroke, PTCA, dan kejadian kardiovaskular lain memiliki risiko lebih tinggi untuk serangan
berikutnya.
MODIFIED FACTOR
Sedangkan faktor risiko pada kelompok ini, masih
bisa dimodifikasi untuk mengurangi risiko terjadinya penyakit kardiovaskular, diantaranya:
1.Dyslipidemia
Kadar kolesterol LDL, trigliserida, dan kolesterol
total yang tinggi, serta kadar HDL yang rendah
merupakan faktor risiko penyakit kardiovaskular.
2.Diabetes mellitus
Seseorang yang menderita DM memiliki risiko
yang lebih tinggi terkena penyakit kardiovaskular.
Hal ini antara lain berhubungan dengan adanya
dislipidemia yang sering terjadi pada pasien DM.
Diperkirakan jumlah penderita DM di Indonesia
pada tahun 2030 sekitar 12 juta di daerah urban dan
8,1 juta di daerah rural.
3.Hipertensi
Hipertensi merupakan salah satu faktor risiko yang
dapat menyebabkan penyakit kardiovaskular.
Dalam salah satu penelitian menunjukkan angka
kematian meningkat 2 kali lipat pada setiap peningkatan tekanan darah sistolik sebesar 20 mmHg
atau diastolik sebesar 10 mmHg.
4.Merokok
Merokok juga tentunya dapat meningkatkan risiko
penyakit kardiovaskular.
5.Obesitas
Seseorang dengan berat badan obesitas akan lebih
berisiko terkena penyakit kardiovaskular dibandingkan dengan orang yang memiliki berat badan
ideal. Obesitas, terutama pada obesitas sentral berhubungan dengan sindroma metabolik (hipertensi,
hiperglikemi, dislipidemia) yang didasari oleh insulin.
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
TIPS PENCEGAHAN KARDIOVASKULAR
Dari beberapa faktor risiko di atas, tentunya kita
harus bisa mengendalikan berbagai faktor risiko
tersebut agar dapat mengurangi risiko terjadi penyakit kardiovaskular.
Berikut ini beberapa tips yang dapat dilakukan untuk mengurangi risiko terjadinya penyakit kardiovaskular:
1.Mengendalikan kadar kolesterol darah
Pemeriksaan kadar kolesterol pada seseorang tanpa risiko atau dengan faktor risiko ≥ 2 dan LDL < 130
mg/dL sebaiknya dilakukan setiap 1-2 tahun. Apabila kadar kolesterol tinggi sebaiknya diet rendah
kolesterol, diberikan terapi yang tepat dan periksa
ulang setiap 3 bulan. Apabila terdapat dislipidemia,
maka harus diberikan terapi yang tepat.
Berikut ini bisa dilihat kategori kadar kolesterol
dalam darah.(PERKENI)
JENIS KOLESTEROL
Kolesterol Total
Kolesterol LDL
Kolesterol HDL
Trigliserida
4.Berhenti merokok
Kebiasaan merokok merupakan salah satu faktor
risiko yang banyak ditemukan di Indonesia. Dengan mengurangi merokok seseorang dapat menurunkan risiko penyakit kardiovaskular.
5.Menurunkan berat badan
Penurunan berat badan diperlukan dalam pengendalian hipertensi, dislipidemia dan DM. Sehingga
diharapkan dengan penurunan berat badan akan
menurunkan risiko penyakit kardiovaskular. Penurunan 5-10% berat badan dapat menurunkan risiko
KADAR KOLESTEROL (mg/dL)
KATEGORI
< 200
200-239 B
T
< 100
100-129
130-159
160-189
S
< 40 R
Yang diinginkan
atas tinggi
inggi
Optimal
Mendekati optimal
Batas tinggi
Tinggi
angat tinggi
endah
Tinggi
Normal
Batas tinggi
Tinggi
angat tinggi
<150
150-199
200-499
S
2.Mengendalikan gula darah
Dengan cara melakukan pemeriksaan rutin kadar
gula darah dan HbA1c, kadar gula darah dapat
dikendalikan dengan baik. Apabila kadar gula darah tinggi, maka harus dilakukan pengaturan pola
makan dan pemberian terapi antidiabetik yang tepat.
Target pengendalian gula darah pada pasien DM
menurut PERKENI:
-Gula darah puasa
: < 110 mg/dL
-Gula darah postprandial : < 140 mg/dL
-HbA1c
: < 6,5 %
3.Mengendalikan tekanan darah
Dengan menurunkan tekanan darah dapat mengurangi 20-25% risiko miokard infark, 34-40%.
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
stroke dan lebih dari 50% gagal jantung. Sehingga
menjadi penting untuk selalu menjaga tekanan darah dalam batas normal. Target penurunan tekanan
darah untuk pasien DM adalah < 130/80 mmHg. Hal
ini bisa dilakukan dengan kontrol tekanan darah
secara rutin dan terapi antihipertensi yang tepat,
minimal dilakukan setiap bulan sekali untuk penderita hipertensi.
penyakit kardiovaskular. Hal ini bisa dilakukan dengan perubahan perilaku pola makan dan peningkatan aktivitas jasmani.
Literatur
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al, and the National
High Blood Pressure Education Program Coordinating
Committee. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA.
2003;289:2560-2572.
PB Perkeni. Petunjuk Praktis. Penatalaksanaan dislipidemia. PERKENI. Jakarta.
PB PERKENI. Konsensus Pengelolaan & Pencegahan DM
Tipe 2 di Indonesia 2006. PERKENI. Jakarta. p1
WHO
www.depkes.go.id
Lewington et al. Lancet 2002;360:1903–13
MEDICINUS
59
60 MEDICINUS
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
MEDICINUS
61