1. maedica-12-174 Hiperglikemia adalah kejadian umum pada pasien sakit kritis, bahkan pada mereka yang tidak memiliki riwayat diabetes mellitus. Selama stres, cedera atau trauma, metabolisme glukosa akan diubah karena perubahan sekresi endokrin dan resistensi insulin perifer, yang mengakibatkan hiperglikemia (1-3). Prevalensi hiperglikemia pada pasien yang menerima dukungan nutrisi jauh lebih tinggi daripada pasien lain (4, 5). Peningkatan glukosa darah dapat terjadi dengan peningkatan produksi glukosa hati dan penurunan konsumsi dalam jaringan perifer. Perubahan tersebut akan muncul selama tekanan rumah sakit, termasuk keadaan penyakit akut, pembedahan, dan trauma (6). Ini dapat memberikan keadaan untuk perubahan metabolisme karbohidrat. Hiperglikemia ini dapat dianggap sebagai respons fisiologis yang teratur dan normal selama stres atau trauma, tetapi pada pasien non-diabetes yang dirawat di Unit Perawatan Intensif (ICU), telah diakui berhubungan dengan hasil yang memburuk seperti peningkatan mortalitas dan morbiditas (7). Studi menunjukkan bahwa kisaran 70-200 mg / dL aman untuk meningkatkan kelangsungan hidup (1, 8). Secara umum, hiperglikemia akut di ICU telah didefinisikan sebagai gula darah puasa (BS) lebih tinggi dari 126 mg / dL atau gula darah acak lebih tinggi dari 200 mg / dL (9). Telah diusulkan oleh AACE / ADA bahwa glukosa darah pada pasien dengan situasi kritis akut harus dipertahankan dalam kisaran 140-180 mg / dL (10). Menurut tinjauan sistematis yang diterbitkan oleh ASPEN, mengendalikan kadar glukosa darah dalam kisaran 180-200 mg / dL telah dilaporkan sebagai rentang yang lebih aman untuk pasien yang sakit kritis (11). Studi sebelumnya telah melaporkan bahwa hiperglikemia dapat diamati pada 32-38% pasien (dengan atau tanpa diabetes mellitus) (12), dengan kejadian sekitar 30% pada pasien dengan nutrisi enteral (EN) (13), sedangkan yang tidak bentuk diabetes ditemukan pada sekitar 12% pasien (7). Studi sebelumnya lainnya (2, 14, 15) telah menunjukkan prevalensi ICU hiperglikemia pada 15-17% pasien dengan pemberian makanan enteral. Melaporkan angka-angka yang berbeda di antara penelitian mungkin terkait dengan waktu memulai nutrisi, rute pemberian nutrisi, penyediaan kalori, target glikemik, dan metode pengujian glukosa darah (11). Dalam penelitian sebelumnya, berbagai faktor seperti jenis nutrisi enteral, kandungan formula, waktu mulai nutrisi enteral (16), tingkat resep dan volume nutrisi enteral (2), jenis diagnosis, lama rawat inap telah dilaporkan sebagai faktor yang dapat mempengaruhi tingkat glukosa darah (3, 11, 17). Penelitian ini dilakukan untuk mengevaluasi prevalensi hiperglikemia dan beberapa korelasi yang sebelumnya ditangani atau diantisipasi pada pasien yang menerima nutrisi enteral di ICU. Hyperglycemia, Insulin, and Acute Ischemic Stroke 1. A Mechanistic Justification for a Trial of Insulin Infusion Therapy Mekanisme Kerusakan Otak yang Dimediasi oleh Hiperglikemia Kemungkinan mekanisme peningkatan ukuran infark serebral yang dimediasi glukosa termasuk aliran darah yang buruk ke penumbra iskemik; 20,21 perubahan metabolisme serebral; 22 peningkatan entri N-metil-D-aspartat (NMDA) yang dimediasi reseptor kalsium ke dalam neuron ; 23 peningkatan edema lokal; 24 dan, yang paling penting, peningkatan stres oksidatif dan inflamasi yang dimediasi glukosa.25,26 Mekanisme ini mungkin saling terkait. Pengurangan perfusi terkait hiperglikemia Pada tikus percobaan, injeksi glukosa intraperitoneal untuk menghasilkan hiperglikemia selama induksi iskemia otak dikaitkan dengan penurunan 24% dalam aliran darah regional, sedangkan injeksi D-manitol untuk menghasilkan peningkatan setara osmolalitas plasma yang mengurangi aliran darah otak dengan hanya 10% bila dibandingkan dengan kontrol yang menerima salin normal.20 Selain itu, hiperglikemia terlihat menyebabkan pengurangan sirkulasi darah ke area iskemik marginal setelah oklusi arteri serebral tengah. Ini menunjukkan bahwa penumbra di sekitar area infark berubah menjadi infark di hiperglikemia. Fenomena ini analog dengan cacat pada aliran darah otak pada penderita diabetes. Peningkatan CO2 yang diinduksi dalam aliran darah otak menurun pada penderita diabetes.27 Vasodilatasi otak yang diinduksi CO2 dimediasi melalui NO, dan penderita diabetes diketahui mengalami penurunan produksi NO endotelial NO. Selain itu, spesies oksigen reaktif yang diinduksi glukosa (ROS) dapat menetralkan NO di dinding pembuluh (Gambar 1). Pengurangan yang diinduksi oleh hiperglikemia dalam aliran darah otak dapat dimediasi melalui netralisasi NO atau gangguan produksinya. Perubahan Metabolik Terkait Hiperglikemia Perubahan metabolisme otak mungkin merupakan mekanisme lain peningkatan kerusakan otak oleh hiperglikemia. Kucing hiperglikemik telah secara signifikan mengurangi fosfat energi tinggi serebral, asam laktat yang meningkat, dan lesi iskemik yang lebih besar di wilayah arteri serebri tengah yang terhambat.28 Hipometabolisme fokus iskemik terlihat awal dan meluas lebih ke dalam penumbra pada hewan hiperglikemik bila dibandingkan dengan hewan normoglikemik. Dalam penelitian pada manusia, hipometabolisme serebral yang dinilai dengan positron emission tomography pada infark serebral iskemik akut lebih parah pada pasien dengan konsentrasi glukosa 6,7 mmol / L. 29 Hipometabolisme mungkin terkait dengan akumulasi asam laktat yang menyebabkan disfungsi mitokondria pada disfungsi iskemik. jaringan. Hiperglikemia selama iskemia serebral menyebabkan akumulasi asam laktat yang lebih tinggi dalam jaringan iskemik karena kadar glukosa jaringan berkurang selama iskemia dalam keadaan normoglikemik. Hiperglikemia juga dapat secara langsung mempengaruhi fungsi mitokondria pada penumbra iskemik dan menyebabkan asidosis otak intraseluler yang signifikan. Asidosis kortikal mengarah pada perekrutan penumbra iskemik ke zona infark. Homeostasis Kalsium Gangguan Terkait Hiperglikemia Asam amino eksitasi, terutama glutamat, memainkan peran sentral dalam kematian neuron dengan aktivasi reseptor glutamat postinaptik, terutama reseptor NMDA. Aktivasi ini menyebabkan masuknya kalsium yang berlebihan melalui saluran ion, cedera mitokondria, dan akhirnya kematian sel. Telah ditunjukkan bahwa peningkatan konsentrasi glutamat ekstraseluler setelah iskemia otak depan lebih jelas pada tikus hiperglikemik daripada pada hewan normoglikemik.23 Perbedaan diamati pada daerah neokortikal otak dan berkorelasi dengan peningkatan kerusakan sel. Dengan demikian, hiperglikemia, oleh meningkatkan ketersediaan glutamat, dapat menginduksi kematian sel neuron yang diperantarai kalsium. Hiperglikemia juga dapat membahayakan pemulihan kalsium selama periode perfusi awal setelah iskemia serebral fokal, sehingga meningkatkan kalsium intraseluler untuk waktu yang lebih lama.32 Inflamasi dan Cedera Terkait Radikal Bebas Hiperglikemia diketahui berhubungan dengan peradangan dan stres oksidatif (Gambar 1) . Tantangan glukosa 75 g telah terbukti menginduksi peningkatan generasi superoksida oleh leukosit sebesar 140% di atas basal di samping meningkatkan ekspresi p47phox, subunit NADPH oksidase, enzim yang mengubah O2 molekul menjadi radikal superoksida.25 Glukosa asupan juga menghasilkan peradangan komprehensif sebagaimana tercermin dalam peningkatan ikatan faktor B (NF-B) nuklir dan penurunan ekspresi inhibitor kappa B (I B). 26 NF-B adalah faktor transkripsi nuklir yang biasanya tetap dalam sitoplasma dalam hubungannya dengan I B.33 Sebagai tanggapan terhadap stimulus inflamasi, ada peningkatan I B kinase- dan I B kinase-, yang memfosforilasi I B dan menghasilkan di manamana dan degradasi proteosomal di mana-mana . Degradasi I B menghasilkan pelepasan NF-B dan dalam translokasi dari sitoplasma ke nukleus, di mana ia merangsang transkripsi sitokin proinflamasi.33 Aktivasi NF-B dan generasi superoksida telah terbukti terlibat dalam cedera jaringan setelah oklusi arteri serebral tengah.34-36 Aktivasi NF-B menyebabkan peningkatan produksi sitokin inflamasi dan kemokin seperti faktor nekrosis tumor- dan protein chemoattractant monosit (MCP-1). Ini menarik leukosit ke daerah iskemik. Radikal superoksida dapat menyebabkan kerusakan sel langsung melalui peroksidasi lipid, karbonilasi protein, dan kerusakan DNA. Superoksida juga menetralkan NO yang diproduksi oleh endotelium dengan mengubah NO menjadi peroksinitrit. NO sangat penting dalam menjaga aliran darah ke jaringan otak iskemik dengan menyebabkan vasodilatasi arteri. Asupan glukosa juga menyebabkan peningkatan 2 faktor transkripsi proinflamasi lainnya: aktivator protein-1 (AP-1) dan respons pertumbuhan awal-1 (Egr-1) .37 AP-1 mengatur transkripsi matriks metalloproteinases (MMPs), sedangkan Egr -1 memodulasi transkripsi faktor jaringan (TF). Dengan demikian, asupan glukosa meningkatkan ekspresi MMP-2 dan MMP-9 serta TF.37 MMP-9, juga terlibat dalam proses penyebaran depresi pusat38 setelah stroke akut, memainkan peran penting dalam kerusakan otak dengan meningkatkan edema otak. Depresi penyebaran sentral ditandai oleh depolarisasi neuron dan glial, yang diikuti 3 sampai 6 jam kemudian oleh peningkatan ekspresi MMP-9 pada awalnya di pembuluh darah kortikal, menyebar kemudian ke lapisan neuron dan akhirnya ke pia dan arachnoid. 38 Peningkatan MMP-9 menghasilkan pengurangan laminin, antigen penghalang endotelial, dan zona occludens.38 Ketiga protein ini penting dalam pemeliharaan sawar darah-otak. Penurunan konsentrasi mereka mempengaruhi integritas sawar darah-otak dan peningkatan permeabilitas sawar, mengakibatkan edema dengan kebocoran protein plasma dan sel-sel inflamasi. Pasien stroke dengan hiperglikemia memang mengembangkan edema serebral yang lebih jelas.24 Peningkatan TF yang diinduksi glukosa dapat mengaktifkan jalur koagulasi ekstrinsik. Inhibitor aktivator plasminogen-1 (PAI-1), inhibitor fibrinolisis, diketahui meningkat pada hiperglikemia. Peningkatan TF dan PAI-1 dapat memperburuk kerusakan iskemik dengan mempromosikan koagulasi di kapiler lokal. Dengan demikian, hiperglikemia dapat meningkatkan kerusakan otak dengan mengganggu sirkulasi mikro dan meningkatkan pengaturan inflamasi dan mekanisme trombotik / fibrinolitik terkait di otak. Stroke adalah penyebab umum ketiga kematian di dunia setelah penyakit jantung koroner dan kanker terutama pada orang tua. (1, 2) Pada 2010, prevalensi stroke di seluruh dunia adalah 33 juta. (3) Bertentangan dengan penurunan kejadian penyakit pada populasi barat, beban penyakit di negara-negara Asia Selatan (India, Pakistan, Bangladesh, dan Sri Lanka) cenderung dan diperkirakan akan meningkat (3) Hiperglikemia selama masa akut penyakit dapat disebabkan oleh beberapa obat seperti kortikosteroid sistemik, tiazid, fenitoin, fenotiazin, protease-inhibitor, dan beta-agonis atau akibat "stres hiperglikemia" di mana hormon pengatur regulasi seperti glukagon, kortisol, katekolamin, dan pertumbuhan hormon mempromosikan glukoneogenesis hati. Hiperglikemia yang terdeteksi selama penyakit akut mungkin juga menjadi bukti klinis pertama dari diabetes tipe 2 yang tidak terdiagnosis .ellitus (4). Proporsi tinggi pasien dapat mengalami hiperglikemia setelah stres akut seperti stroke atau infark miokard bahkan tanpa adanya diagnosis diabetes mellitus yang sudah ada sebelumnya.5 Hiperglikemia selama masuk rumah sakit, pada pasien yang tidak diketahui memiliki diabetes terkait dengan hasil yang merugikan (5, 6) Hiperglikemia setelah stroke meningkat selama 12 jam pertama dan kemudian menurun atau terbentuk dalam satu hingga beberapa minggu. Hiperglikemia stres yang berkepanjangan pada pasien stroke iskemik meningkatkan risiko mortalitas 28 hari di rumah sakit, terutama pada pasien non-diabetes. (7, 8, dan 9) Beberapa penelitian regional telah dilakukan pada subjek ini terutama di wilayah Asia, (10, 11) di mana kejadian stroke dan diabetes mellitus keduanya meningkat. Oleh karena itu ada kebutuhan untuk mengumpulkan data yang mewakili populasi kami untuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik dan untuk menentukan besarnya hiperglikemia pada pasien yang sebelumnya non-diabetes setelah stroke akut. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan frekuensi stres akibat hiperglikemia pada pasien nondiabetes dengan stroke iskemik atau hemoragik.
