Jurnal Infeksi dan Kemoterapi (Translate)

Jurnal Infeksi dan Kemoterapi
Volume 25, Edisi 8 , Agustus 2019 , Halaman 584-588
Artikel asli
Kemanjuran laninamivir octanoate pada
tikus dengan tahap peradangan lanjut yang
disebabkan oleh infeksi virus influenza
yang sangat mematikan ☆
Tautan penulis membuka panel
overlayTakanori Tomozawa a 1 2Kazuki Hoshino aMakoto Yamashita bShuku Kubo a 1 2
Sebuah
Lembaga Penelitian Vaksin, Kitasato Daiichi Sankyo Vaccine Co. Ltd., 1-16-13,
Kitakasai, Edogawa-ku, Tokyo, Jepang
b
Divisi Virologi, Institut Ilmu Kedokteran, Universitas Tokyo, Jepang
Diterima 17 Desember 2018, Direvisi 7 Februari 2019, Diterima 28 Februari 2019,
Tersedia online 29 Maret 2019 .
Abstrak
Empat penghambat neuraminidase (NA)
dan
penghambat sintesis
RNA baru-baru ini disetujui dan saat ini sedang digunakan secara klinis
untuk influenza. Di antara inhibitor NA, oseltamivir fosfat (OSE, Tamiflu ® )
dan zanamivir disetujui di seluruh dunia, sedangkan peramivir dan
laninamivir octanoate (LAN, Inavir ® ) secara regional disetujui untuk
penggunaan manusia. Oleh karena itu, OSE telah digunakan untuk
mengobati
infeksi virus
influenza
yang sangat
patogen ,
seperti H5N1 dan H7N9, yang menyebabkan epidemi di Asia Tenggara dan
Mesir, dan China, masing-masing. Umumnya, OSE diberikan dua kali sehari
selama 5 hari dengan pemberian oral , dan LAN sekali dengan inhalasi
untuk menyelesaikan terapi influenza. Dalam studi ini, kami membandingkan
kemanjuran OSE dan LAN yang diberikan sesuai dengan rejimen pada tikus
yang terinfeksi virus influenza yang sangat mematikan. Obat tersebut
diberikan pada tahap awal dan akhir infeksi, yang masing-masing
berhubungan dengan peradangan ringan dan parah di paruparu. Berdasarkan rejimen obat untuk manusia, satu administrasi LAN pada
kedua tahap peradangan menunjukkan kemanjuran yang unggul
dibandingkan pemberian OSE yang berulang . LAN, seperti pada OSE, juga
bisa manjur dalam mengobati influenza parah pada manusia.
Kata kunci
Virus flu; Laninamivir; Oseltamivir; Pengobatan; Tikus; Tahap meradang
Singkatan
NA, neuraminidase; OR, oseltamivir fosfat; LAN, laninamivir octanoate; HA,
hemagglutinin; HPAI, flu burung yang sangat pathogen; PFU, unit
pembentuk plak; BALF, lavage bronchoalveolar hilang; dpi, hari setelah
infeksi; HD, dosis manusia
1 . Pengantar
Influenza adalah penyakit pernapasan serius yang dapat melemahkan dan
menyebabkan komplikasi yang mengarah ke rawat inap dan kematian,
terutama pada orang lanjut usia. Penyakit pernapasan ini disebabkan
oleh virus influenza A dan B , yang merupakan patogen yang sangat
menular pada manusia. Virus influenza A diklasifikasikan ke dalam subtipe
berdasarkan antigenitas molekul HA dan NA. Sampai saat ini, 18 subtipe HA
(H1 ke H18) dan 11 subtipe NA (N1 hingga N11) telah
dilaporkan [1] . Epidemi influenza atau influenza musiman disebabkan
oleh virus influenza A, H1N1 dan H3N2 , dan virus influenza B [2]. Setiap
tahun, beban global epidemi influenza diyakini 3,5 juta kasus penyakit parah,
dan antara 291.000 dan 646.000 orang di seluruh dunia meninggal akibat
penyakit pernapasan terkait influenza musiman setiap tahun menurut
perkiraan baru-baru ini [3] . Selain itu, dalam 100 tahun terakhir, manusia
telah mengalami empat pandemi influenza : yang pertama pada tahun 1918
(H1N1), yang kedua pada tahun 1957 (H2N2), yang ketiga pada tahun 1968
(H3N2), dan yang keempat pada tahun 2009 (H1N1pdm). Ratusan ribu
hingga puluhan juta kematian dilaporkan dari setiap pandemi di seluruh
dunia [4] , [5] , [6] , [7] . Kekhawatiran lain yang mungkin terjadi adalah
pandemi yang disebabkan oleh HPAI, seperti H5N1 dan / atauVirus H7N9 ,
dimana manusia secara naif secara imun . Sejak 2003, virus H5N1 telah
menyebar ke seluruh Asia, Eropa, dan Afrika dengan morbiditas dan
mortalitas yang tinggi di antara spesies unggas, dengan penularan sesekali
dengan mortalitas tinggi kepada manusia. Lebih dari 50% kematian (454
kematian dari 860 kasus yang dikonfirmasi) dilaporkan pada Desember
2018 [8] . Kekhawatiran baru-baru ini yang lebih serius adalah penyebaran
virus HPAI H7N9 di Tiongkok sejak 2013 [9] , [10] , [11] . Sekitar 40%
kematian dilaporkan pada September 2018 (615 kematian dari 1567 kasus
yang dikonfirmasi) [12] . Meskipun penularan dari manusia ke manusia
jarang terjadi, begitu virus H5N1 dan / atau H7N9 memperoleh kemampuan
ini, pandemi yang menghancurkan mungkin tidak dapat dihindari.
Dua tindakan pencegahan, vaksinasi dan antivirus, tersedia untuk
mengendalikan influenza manusia musiman. Namun, vaksinasi adalah alat
yang tidak memadai untuk profilaksis influenza musiman dan terhadap
pandemi influenza. Oleh karena itu, antivirus adalah alat penting untuk
pengobatan dan pencegahan influenza. Saat ini, tiga jenis obat antiinfluenza tersedia secara komersial: blocker saluran ion M2 (adamantine),
inhibitor NA dan inhibitor sintesis RNA .
Inhibitor NA mencegah pelepasan virus progeni yang efisien dari sel inang
dan memiliki aktivitas melawan virus influenza A dan B [13] . Dua inhibitor
NA, zanamivir (obat yang dihirup, 10 mg / dosis; Relenza ® ) dan oseltamivir
fosfat (obat oral, 75 mg / dosis; OSE, Tamiflu ® ), saat ini dilisensikan di
seluruh dunia untuk penggunaan manusia. Kedua obat tersebut harus
diberikan dua kali sehari selama 5 hari. Pada tahun 2010, inhibitor NA
lainnya, peramivir (obat infus infus, 300 mg / dosis; Rapiacta ® ) dan
laninamivir octanoate (obat yang dihirup, 40 mg / dosis; LAN, Inavir ® ),
dilisensikan sebagai perawatan influenza oleh satu administrasi.di
Jepang. Selain itu, inhibitor sintesis RNA, favipiravir dan baloxavir marboxil
(obat oral), juga baru-baru ini disetujui di Jepang untuk mengobati influenza
dengan menghambat genom virus dan sintesis protein . LAN juga telah
disetujui sebagai obat kemoprofilaksis dengan inhalasi tunggal. Alasan
mengapa dosis tunggal LAN cukup untuk mengobati dan / atau mencegah
influenza
dibahas
dengan
baik
dalam
penelitian
sebelumnya [14],[15],[16]. Secara singkat, LAN yang diberikan secara
intranasal ke tikus dengan cepat diubah menjadi metabolit aktif , laninamivir,
oleh karboksilesterasedi
Golgi. Akibatnya,
metabolit
aktif
dapat
dipertahankan untuk waktu yang lama di sel-sel organ pernapasan. Selain
itu, laninamivir memiliki kemampuan mengikat dengan ketat pada NAs
dari virus influenza . Dengan karakter unik LAN ini pada tikus, efek
penghambatan
kerja
jangka
panjang
dari
senyawa
dijelaskan [16],[17],[18]. Akhirnya, satu inhalasi LAN dipastikan berkhasiat
sebagai pengobatan dan profilaksis influenza dalam studi klinis[19],[20],[21].
Sulit untuk mendapatkan bukti pasti tentang kemanjuran inhibitor NA
terhadap HPAIV , seperti H5N1 dan H7N9, oleh studi klinis. Namun, obat
yang disetujui di seluruh dunia OSE dan zanamivir, keduanya menghambat
aktivitas NA H5N1, direkomendasikan oleh WHO untuk digunakan melawan
influenza H5N1 [22] dan sebenarnya infeksi H5N1 dan infeksi H7N9 juga
telah digunakan untuk pengobatan [9] , [11] , [24] , [25] . Laninamivir
dilaporkan memiliki aktivitas penghambatan terhadap NAs subtipe N19 [15] , H5N1 [17] , dan H7N9 [23] , termasuk H5N1 yang resisten
oseltamivir dengan mutasi H275Y [17]dan H7N9 dengan mutasi
R294K [23] . Dibandingkan dengan OSE, LAN menunjukkan kemanjuran
yang lebih tinggi pada musim epidemi virus H1N1 dengan mutasi H275Y
dalam studi klinis [19] , serta kemanjuran yang sebanding dengan
penghambat 3NA lainnya dalam pengawasan pasca pemasaran di
Jepang [26] . Oleh karena itu, LAN adalah alternatif yang memungkinkan
sebagai pengobatan untuk infeksi virus HPAI H5N1 dan / atau
H7N9. Umumnya, HPAIV menyebabkan peradangan parah pada sel-sel
pernapasan tikus [27] , [28] , dan manusia [29] , [30] . LAN disarankan untuk
memasukkan sel-sel pernapasan dan mengubahnya menjadi laninamivir
untuk menghambat replikasi virus pada tikus[16] . Namun, tidak jelas
apakah serapan LAN ke dalam sel yang meradang dan konversinya menjadi
laninamivir ditimbulkan atau tidak. Untuk mengeksplorasi kemungkinan LAN
sebagai pengobatan untuk infeksi HPAIV, kami mengevaluasi
kemanjurannya terhadap tahap peradangan tingkat lanjut dan ringan pada
tikus yang terinfeksi virus influenza A / PR / 8/34 yang diadaptasi oleh tikus
yang sangat mematikan, bukan virus HAPI, dan membandingkan
kemanjurannya dengan OSE.
2 . Bahan dan Metode
2.1 . Senyawa
LAN dan OSE masing-masing diperoleh dari Daiichi Sankyo Chemical
Pharma Co., Ltd. dan Daiichi Sankyo Co., Ltd.
2.2 . Virus dan sel
The virus influenza A / Puerto Rico / 8/34 (A / PR / 8/34, H1N1) baik yang
disediakan oleh Dr Peter Palese (Gunung Sinai School of Medicine, New
York). Sel ginjal anjing Madin-Darby ( sel MDCK, ATCC CCL-34) diperoleh
dari American Type Culture Collection.
2.3 . Binatang
Tikus BALB / c (6 minggu, betina, bebas patogen spesifik ; Jepang SLC,
Inc.,) disimpan di ruang terkontrol selama percobaan. Kondisi pemeliharaan
ruangan adalah sebagai berikut: suhu 23 ± 2 ° C, kelembaban relatif 55 ±
10%, dan siklus cahaya / gelap 12 jam .
2.4 . Eksperimen in vivo
Pada hari ke-0, tikus dibius dengan 2,5% isofluran dan terinfeksi intranasal
dengan virus influenza pada 500 PFU / tikus. Tikus yang dianestesi
diberikan 50 μl (intranasal) atau 200 μl dari senyawa yang dilarutkan dalam
salin pada dosis dan waktu yang ditunjukkan, sebagaimana disebutkan
dalam masing-masing Gambar. Untuk percobaan titrasi virus , BALF dari 6
tikus dikumpulkan tiga kali menggunakan 0,7 ml phosphate buffered
saline (PBS). Setelah memusatkan fluida pada suhu 1100 × g selama 10
menit pada suhu 4 ° C, supernatan digunakan untuk titrasi virus oleh uji
plak . Fraksi yang diendapkan ditangguhkan dalam PBS untuk menghitung
jumlah sel darah putih. Semua prosedur eksperimental dilakukan sesuai
dengan aturan dan peraturan praktik studi hewan di Pusat Litbang Kasai
Kitasato Daiichi Sankyo Vaccine Co., Ltd.
2.5 . Uji plak
Sampel dilarutkan secara serial 10 kali lipat dalam medium esensial
minimum yang mengandung 0,2% BSA, 50 unit / ml penisilin , dan 50 μg /
ml streptomisin . Sel-sel MDCK yang tumbuh secara konfluen dalam
lempeng 6-sumur dicuci dengan PBS, dan 200 μl masing-masing sampel
encer ditambahkan dalam rangkap dua. Sel-sel diinkubasi pada suhu 37 ° C
di bawah 5% CO 2 dalam inkubator selama 1 jam, dan kemudian dicuci
dengan PBS. Selanjutnya, 2,5 ml media elang termodifikasi yang
mengandung 0,2% BSA, 25 mM buffer HEPES , 0,01% DEAE-Dextran , 1
μg / ml trypsin , 0,001% fenol merah , dan 0,6% agar-agar ditambahkan ke
dalam sumur. . Pelat ditempatkan di CO 2inkubator selama 2 hari. Setelah
mengeluarkan media agar, 0,1% kristal violet dalam 19% metanol
ditambahkan ke sumur untuk memperbaiki dan menodai sel. Jumlah plak di
setiap sumur dihitung.
2.6 . Pengukuran sitokin
TNFa di BALF diukur menggunakan TNF alpha mouse dilapisi ELISA Kit
(Thermo Fisher Scientific).
2.7 . Patologi
Paru-paru tikus yang difiksasi dalam larutan buffer formalin 10% diwarnai
dengan Hematoxylin dan Eosin (HE),
dan
dengan antibodi
poliklonal kelinci terhadap influenza A , B (Takara Bio). Gambar diimpor ke
NanoZoomer-HT (Hamamatsu Photonics) untuk observasi.
2.8 . Analisis statistik
Untuk percobaan pada efek LAN yang memperpanjang umur, analisis
statistik dilakukan dengan metode Kaplan-Meier dan uji log-rank
berdasarkan metode peringkat bersama. Untuk percobaan titrasi virus,
berdasarkan titer virus (log 10 PFU / paru-paru), dilakukan analisis varian
dua arah (ANOVA) untuk semua titer pada hari-hari titrasi. Analisis dilakukan
menggunakan SAS ® System Release 9.02 untuk Windows ® (SAS Institute,
Inc.). Nilai P kurang dari 0,05 dianggap signifikan secara statistik. Simbol *,
**, dan *** untuk p <0,05, p <0,01, dan p <0,001, masing-masing, juga
dijelaskan pada masing-masing gambar.
3 . Hasil
3.1 . Tahap awal dan lanjut dari peradangan paru-paru pada
tikus yang terinfeksi virus A / PR / 8/34
Virus A / PR / 8/34 yang disesuaikan dengan tikus yang kami siapkan
menyebabkan infeksi mematikan yang parah pada 27 PFU, yang merupakan
50% dari dosis mematikan tikus , dan semua tikus yang terinfeksi mati pada
6-8 dpi [14] . Untuk menilai tingkat keparahan peradangan pada tikus yang
terinfeksi virus A / PR / 8/34 pada 500 PFU, titer virus di paru-paru,
jumlah sel darah putih (WBC) dan neutrofil , dan kadar TNFα pada BALF
diukur ( Gbr. 1 A – C). Selain itu, paru-paru juga diwarnai dengan pewarnaan
HE dan imunostaining oleh antibodi antivirus , dan gambar-gambarnya
ditunjukkan pada Gambar. 1. Virus titer dataran tinggi sekitar 10 7 PFU /
BALF pada 2-4 dpi dan secara bertahap menurun ( Gbr. 1 A). Pada 3 dpi,
berat badan turun sekitar 10% dari sebelum infeksi (data tidak
ditampilkan). Selain itu, jumlah WBC dan neutrofil, dan level TNFα sangat
meningkat pada 3 dpi ( Gbr. 1 B, C). Meskipun antigen virus diamati
sebagian dalam sel epitel bronkial dan sel alveolar terdekat , seperti yang
diamati dengan immunostaining pada 1 dpi, sel epitel bronkial sitopatik dan
deskuamasi dan infiltrasi sel inflamasi ke sel alveolar diamati dengan
pewarnaan HE dan virus antigen tersebar luas. dalam sel epitel bronkial dan
sel alveolar pada 3 dpi ( Gbr. 1D). Dari 1 hingga 3 dpi, proliferasi virus dan
peradangan yang terjadi terjadi dengan cepat di paru-paru tikus. Oleh
karena itu, kami mendefinisikan tahap infeksi pada 1 dpi dan 3 dpi sebagai
tahap awal dan lanjut dari peradangan.
Fig. 1 . Perbedaan tahap inflamasi tikus pada 1 dan 3 hari pasca infeksi virus
influenza . Perubahan titer virus dalam BALF tikus yang terinfeksi dari 1
hingga 6 dpi (A). Jumlah sel (B) dan jumlah TNFα (C) dalam BALF 1 dan 3
dpi. Gambar
paru-paru
tikus
yang
diwarnai
dengan hematoxylin dan eosin dan pewarnaan imunohistokimia pada 1 dan
3 dpi (D). Replikasi dan peradangan virus di paru-paru tikus pada 3 dpi
(stadium lanjut peradangan) adalah progresif dibandingkan dengan yang
pada 1 dpi (tahap awal peradangan).
3.2 . Kemanjuran inhibitor NA pada tahap awal peradangan
LAN dan OSE disetujui untuk mengobati influenza pada manusia dewasa
dengan inhalasi tunggal pada 40 mg sebagai bentuk hidrat, dan dua kali
sehari selama 5 hari masing-masing dengan 98,5 mg sebagai bentuk
fosfat. Mengingat bahwa berat tubuh manusia adalah 60 kg, dosisnya
dihitung menjadi 0,69 mg / kg untuk LAN dan 1,64 mg / kg untuk OSE. Untuk
model tikus dari tahap awal peradangan, LAN diberikan secara intranasal 1
dpi pada 0,692 mg / kg [sesuai dengan 1 × dosis manusia (1 × HD)] atau
0,0692 mg / kg (0,1 × HD), dan OSE adalah diberikan dua kali sehari dari 1
dpi pada 39,4 mg / kg (24 × HD) atau 3,94 mg / kg (2,4 × HD). Semua tikus
diberikan saline intranasal atau air secara oral sesuai dengan jadwal
pemberian kedua senyawa. Titer virus dalam BALF dari semua tikus yang
diberikan dengan salah satu senyawa menurun secara signifikan
dibandingkan dengan tikus kontrol,Gbr. 2 ). Pemberian tunggal LAN pada
0,1 × HD menunjukkan pengurangan titer virus yang sebanding
dengan pemberian berulang OSE pada 2,4 dan 24 × HD. Selain itu, LAN
pada 1 × HD menunjukkan pengurangan titer virus yang signifikan
dibandingkan dengan pemberian OSE berulang pada 24 × HD ( Gbr. 2 ).
Fig. 2 . Titer virus pada BALF tikus yang diberikan LAN dan OSE mulai dari
1 dpi, tahap awal peradangan. Titer virus dalam BALF 2, 4, dan 6 dpi diukur
dan dianalisis di antara masing-masing kelompok. Titer di semua 4
kelompok yang diobati dengan LAN dan OSE menurun secara signifikan
dibandingkan dengan kelompok kendaraan ( p <0,001). Orang-orang dari
LAN pada dosis manusia 0,1 × (HD) tidak berbeda secara signifikan dengan
orang-orang dari OSE pada 24 × HD ( p = 0,94). Mereka dari LAN pada 1 ×
HD berkurang secara signifikan dibandingkan dengan OSE pada 24 × HD
( p <0,001). ns: tidak signifikan. ***: p <0,001.
3.3 . Kemanjuran inhibitor NA pada stadium lanjut
peradangan
LAN diberikan secara intranasal sekali pada 3 dpi pada 1 × HD atau 0,1 ×
HD, dan OSE diberikan dua kali sehari pada 3 dpi pada 24 × HD atau 2,4 ×
HD. Titer virus di BALF tikus kontrol meningkat menjadi sekitar 10 7 PFU
pada 3 dpi dan kemudian menurun secara bertahap. Titer virus pada tikus
yang diobati dengan kedua senyawa secara signifikan lebih rendah daripada
yang di kontrol setelah 4 dpi ( Gbr. 3 A). Dengan membandingkan antara
senyawa, ada kurva penurunan yang sama antara 1 × HD LAN dan 24 × HD
OSE, dan antara 0,1 × HD LAN dan 2,4 × HD OSE. Ada juga penurunan titer
yang signifikan sebesar 1 × HD LAN dibandingkan dengan 2,4 × HD OSE
( Gambar 3 A).
Fig. 3 . Titer virus dalam BALF dan kelangsungan hidup tikus yang diberikan
LAN dan OSE mulai dari 3 dpi, tahap lanjut peradangan. Titer virus dalam
BALF pada 4 dan 6 dpi diukur dan dianalisis antara masing-masing
kelompok. Mereka dari semua 4 kelompok yang diobati dengan LAN dan
OSE menurun secara signifikan dibandingkan dengan kelompok kendaraan
( p <0,001). Orang-orang dari LAN pada 1 × dosis manusia (HD) berkurang
secara signifikan dibandingkan dengan OSE pada 2,4 × HD ( p <0,001) dan
tidak berbeda secara signifikan dengan orang-orang dari OSE pada 24 × HD
( p = 0,52). (SEBUAH). Kelangsungan hidup tikus dipantau sampai 18
dpi. Tidak ada perbedaan signifikan dalam kelangsungan hidup antara OSE
dan kelompok kendaraan yang diamati. Kelangsungan hidup secara
signifikan diperpanjang pada kelompok LAN pada 1 × HD dibandingkan
dengan pada kelompok OSE pada 24 × HD ( p <0,041). ns: tidak
signifikan. *: p <0,05.
Kurva kelangsungan hidup disediakan pada Gambar. 3 B. Semua tikus
berulang kali diobati dengan OSE pada 24 × HD atau 2,4 × HD mati pada
10 dpi dan hanya ada 1-2 hari kelangsungan hidup yang lama dibandingkan
dengan pada tikus kontrol. Sebaliknya, 3 tikus dan 1 tikus dari 6 tikus yang
diobati dengan LAN pada 1 × HD dan 0,1 × HD masing-masing bertahan
pada 18 dpi. Efek kelangsungan hidup yang signifikan oleh LAN pada 1 ×
HD diamati dan dibandingkan dengan OSE pada 24 × HD dengan analisis
Kaplan-Meier . Selain itu, 5 dari 6 tikus selamat karena pemberian tunggal
LAN pada 1,8 × HD, yang merupakan dosis maksimum yang mungkin
karena pembatasan kelarutannya dalam saline.
4 . Diskusi
Pada 1 dpi, ablasi pada sel epitel trakea tikus yang terinfeksi virus
influenza tidak diamati oleh pewarnaan HE dan antigen virus sebagian
diamati dengan immunostaining dalam sel epitel trakea dan alveoli
sekitarnya. Pada tahap awal infeksi ini, infeksi virus terbatas
pada trakea atas tanpa kematian sel yang jelas dan penyebaran virus tidak
berkembang secara mendalam ke paru-paru. Oleh karena itu, kami
mendefinisikan stadium pada 1 dpi sebagai tahap awal peradangan. Pada 3
dpi, ablasi dan sitopat dari sel epitel trakea, dan infiltrasi sel-sel
inflamasi , monosit , danlimfositke dalam sel alveolarsekitar trakea diamati
dengan pewarnaan HE. Antigen virus diwarnai secara luas dari trakea ke
sel-sel alveolar yang tumpang tindih dengan area peradangan. Karena
infeksi virus dan peradangan yang terjadi di paru-paru menyebar secara luas
pada stadium lanjut setelah infeksi, kami mendefinisikan stadium pada 3 dpi
sebagai stadium lanjut peradangan.
Pada tahap awal peradangan, pemberian tunggal LAN dengan dosis 1 × HD
menunjukkan
kemanjuran
yang
lebih
baik
dibandingkan
dengan pemberian OSE berulang dengan dosis 24 × HD dalam hal
pengurangan virus. Hasil ini mendukung data sebelumnya yang diterbitkan
di tempat lain [14] , [15] . Pada tahap lanjut peradangan, satu administrasi
LAN dengan dosis 1 × HD menunjukkan pengurangan virus yang sama dan
kelangsungan hidup yang secara signifikan lebih lama dibandingkan dengan
pemberian OSE berulang dengan dosis 24 × HD. Farmakokinetik LAN dan
OSE dilaporkan sangat jauh berbeda satu sama lain. Pada tikus normal,
bentuk aktif LAN di paru-paru menghilang perlahan dengan t1 / 2 dari 41,4
jam [18], di sisi lain, bentuk aktif OSE dalam darah menghilang dengan cepat
dengan t1 / 2 dari 2,8 jam [31] . Seperti ditunjukkan pada Gambar. 3 ,
perbedaan antara titer virus dan tingkat kelangsungan hidup pada 1 × HD
LAN dan 24 × HD OSE diamati. Perbedaan ini mungkin disebabkan oleh
penahan LAN aktif dalam organ / sel target yang lama dan waktu paruh
pendek bentuk aktif OSE. Temuan ini menunjukkan bahwa dosis tunggal
LAN bekerja baik pada tahap awal dan lanjut peradangan yang disebabkan
oleh infeksi virus.
LAN disarankan untuk membutuhkan penyerapan ke dalam sel epitel trakea,
yang merupakan sel target virus influenza, menghasilkan bentuk
aktifnya, laninamivir , dalam sel, dan tetap di sana untuk waktu yang lama
untuk mengerahkan kemanjuran dengan pemberian tunggal [16] , [
19] . Kemanjuran dosis tunggal LAN diyakini disebabkan oleh fitur
farmakokinetik serupa di kedua tahap awal dan lanjut peradangan. Dalam
kasus infeksi virus influenza ringan, seperti influenza musiman , khasiat
terapeutik dan profilaksis dari inhalasi tunggal LAN telah dibuktikan oleh
studi
klinis [19] , [20] , [21] , [32], [33] . Mengingat
NA
kegiatan
menghambat H5N1 dan H7N9 virus [17] , [23] ,
mekanisme
lamatindakan [16] , [18] , data studi hewan dalam laporan ini dan studi klinis
bersama-sama, LAN mungkin dapat digunakan sebagai terapi dan
profilaksis untuk infeksi HPAIV , seperti virus influenza H5N1 dan
H7N9. Selain itu, 2 inhibitor sintesis RNA , favipiravir dan baloxavir
marboxil, yang memiliki mekanisme kerja yang berbeda dari LAN, tersedia
untuk penggunaan klinis di Jepang. Keduanya menunjukkan kemanjuran
aditif dengan terapi kombinatorial dengan inhibitor NA pada model infeksi
tikus [34], [35] . Terapi kombinasi LAN dengan inhibitor sintesis RNA
mungkin merupakan pilihan yang baik untuk mengobati infeksi HAPIV. ”
Referensi
[1]
S. Tong , X. Zhu , Y. Li , M. Shi , J. Zhang , M. Bourgeois , dkk.Kelelawar
dunia baru memiliki beragam virus influenza A
PLoS Pathog , 9 ( 2013 ) , Artikel e1003657
CrossRefGoogle Cendekia
[2]
PF Wright , G. Neuman , Y. KawaokaOrthomyxoviruses
DM Knipe , PM Howley (Eds.) , Bidang virologi ( ed keenam ) , Lippincott
Williams & Wilkins , Philadelphia, PA ( 2013 ) , hlm. 1186 - 1243
Lihat Catatan dalam ScopusGoogle Cendekia
[3]
AD Iuliano , KM Roguski , HH Chang , DJ Muscatello , R. Palekar , S. Tem
pia , dkk.Perkiraan mortalitas pernapasan terkait influenza musiman
global: studi pemodelan
Lancet ( 2018 ) , 10.1016 / s0140-6736 (17) 33293-2
beasiswa Google
[4]
CJL Murray , AD Lopez , B. Chin , D. Feehan , KH HillPerkiraan potensi
kematian akibat pandemi influenza global berdasarkan data registrasi
vital dari pandemi 1918-1920: analisis kuantitatif
Lancet , 368 ( 2006 ) , hlm. 2211 - 2218
ArtikelUnduh PDFLihat Catatan dalam ScopusGoogle Cendekia
[5]
FS Dawood , AD Iuliano , C. Reed , MI Meltzer , DK Shay , PY Cheng , dkk
.Diperkirakan kematian global terkait dengan 12 bulan pertama tahun
2009 sirkulasi virus pandemi influenza A H1N1: sebuah studi
pemodelan
Lancet Infect Dis , 12 ( 2012 ) , hlm. 687 - 695
ArtikelUnduh PDFLihat Catatan dalam ScopusGoogle Cendekia
[6]
L. Simonsen , P. Spreeuwenberg , R. Lustig , RJ Taylor , DM Fleming , M.
Kroneman , et al.Perkiraan kematian global untuk Pandemi Influenza
2009 dari proyek GLaMOR: studi pemodelan
PLoS Med , 10 ( 2013 ) , Artikel e1001558
CrossRefGoogle Cendekia
[7]
C. Viboud , L. Simonsen , R. Fuentes , J. Flores , MA Miller , G. ChowellDa
mpak kematian global pandemi influenza 1957-1959
J Infect Dis , 213 ( 2016 ) , hlm. 738 - 745
CrossRefGoogle Cendekia
[8]
WHO (Organisasi Kesehatan Dunia). Jumlah kumulatif kasus manusia yang
dikonfirmasi untuk flu burung A (H5N1). Dilaporkan ke WHO, 20032018. https://www.who.int/influenza/human_animal_interface/2018_12_13_
tableH5N1.pdf?ua=1 . [Diakses 24 Januari 2019].
beasiswa Google
[9]
R. Gao , B. Cao , Y. Hu , Z. Feng , D. Wang , W. Hu , et al.Infeksi manusia
dengan virus avian-origin influenza A (H7N9) yang baru
N Engl J Med , 368 ( 2013 ) , hlm. 1888 - 1897
CrossRefLihat Catatan di ScopusGoogle Cendekia
[10]
W. Zhu , J. Zhou , Z. Li , L. Yang , X. Li , W. Huang , et
al.Karakterisasi
biologis dari virus avian influenza (HPAI) A (H7N9) yang muncul sangat
patogen pada manusia, di daratan Cina, 2016 hingga 2017
Euro Surveill , 22 ( 2017 ) , hlm. 30533
beasiswa Google
[11]
X. Wang , H. Jiang , P. Wu , TM Uyeki , L. Feng , S. Lai , et
al.Epidemiologi virus flu burung H7N9 pada manusia di lima epidemi di
Cina daratan, 2013-17: sebuah studi epidemiologi dari serangkaian
kasus yang dikonfirmasi oleh laboratorium
Lancet Infect Dis , 17 ( 2017 ) , hlm. 822 - 832
ArtikelUnduh PDFLihat Catatan dalam ScopusGoogle Cendekia
[12]
WHO (Organisasi Kesehatan Dunia)Kesiapsiagaan darurat, tanggapan
Infeksi manusia dengan virus avian influenza A (H7N9) - Cina:
Pembaruan
Berita Dis Outbreak ( 5 September 2018 )
https://www.who.int/csr/don/05-september-2018-ah7n9-china/en/ , Diakses
24 Januari 2019
beasiswa Google
[13]
LV GubarevaMekanisme molekuler resistensi virus influenza terhadap
inhibitor neuraminidase
Virus Res , 103 ( 2004 ) , hlm. 199 - 203
ArtikelUnduh PDFLihat Catatan dalam ScopusGoogle Cendekia
[14]
M. Yamashita , T. Tomozawa , M. Kakuta , A. Tokumitsu , H. Nasu , S. Kub
oCS-8958, seorang prodrug penghambat neuraminidase baru R-
125489, menunjukkan aktivitas virus anti-influenza kerja jangka
panjang
Antimicrob Agents Chemother , 53 ( 2009 ) , hlm. 186 - 192
CrossRefLihat Catatan di ScopusGoogle Cendekia
[15]
S. Kubo , T. Tomozawa , M. Kakuta , A. Tokumitsu , M. YamashitaLanina
mivir prodrug CS-8958, penghambat neuraminidase yang bekerja lama,
menunjukkan aktivitas virus anti-influenza yang unggul setelah satu
kali pemberian
Antimicrob Agents Chemother , 54 ( 2010 ) , hlm. 1256 - 1264
CrossRefLihat Catatan di ScopusGoogle Cendekia
[16]
M. Yamashita , T. Hirai , K. Kubota , S. KuboKarakteristik
unik
dari
inhibitor neuraminidase kerja jangka panjang laninamivir octanoate
(CS-8958) yang menjelaskan aktivitas jangka panjangnya
Influenza Virus Respir Lain , 5 ( Suppl. 1 ) ( 2011 ) , hlm. 93 - 95
Lihat Catatan dalam ScopusGoogle Cendekia
[17]
M. Kiso , S. Kubo , M. Ozawa , QM Le , CA Nidom , M. Yamashita , dkk.Ke
manjuran inhibitor neuraminidase baru CS-8958 terhadap virus
influenza H5N1
PLoS Pathog , 6 ( 2010 ) , Artikel e1000786
CrossRefGoogle Cendekia
[18]
M. YamashitaLaninamivir dan prodrugnya, CS-8958:
neuraminidase jangka panjang untuk pengobatan influenza
Antivir Chem Chemother , 21 ( 2010 ) , hlm. 71 - 84
CrossRefLihat Catatan di ScopusGoogle Cendekia
inhibitor
[19]
N. Sugaya , Y. OhashiLong-acting neuraminidase inhibitor laninamivir
octanoate (CS-8958) dibandingkan oseltamivir sebagai pengobatan
untuk anak-anak dengan infeksi virus influenza
Antimicrob Agents Chemother , 54 ( 2010 ) , hlm. 2575 - 2582
CrossRefLihat Catatan di ScopusGoogle Cendekia
[20]
A. Watanabe , SC Chang , MJ Kim , DW Chu , Y. Ohashi , Kelompok Studi
MARVELinhibitor neuraminidase long-acting laninamivir octanoate
versus oseltamivir untuk pengobatan influenza: uji klinis double-blind,
acak, non-inferioritas.
Clin Infect Dis , 51 ( 2010 ) , hlm. 1167 - 1175
CrossRefLihat Catatan di ScopusGoogle Cendekia
[21]
T. Nakano , N. Ishiwada , T. Sumitani , M. Uemori , K. IsobeLaninamivir
kelompok studi profilaksis. laninamivir octanoate inhalasi sebagai
profilaksis untuk influenza pada anak-anak
Pediatri , 138 ( 2016 ) , Artikel e20160109
CrossRefGoogle Cendekia
[22]
HJ Schünemann , Bukit SR , M. Kakad , R. Bellamy , TM Uyeki , FG Hayde
n , dkk.Panduan Nasihat Cepat WHO untuk manajemen farmakologis
infeksi manusia sporadis dengan virus avian influenza A (H5N1)
Lancet Infect Dis , 7 ( 2007 ) , hlm. 21 - 31
ArtikelUnduh PDFLihat Catatan dalam ScopusGoogle Cendekia
[23]
T. Watanabe , M. Kiso , S. Fukuyama , N. Nakajima , M. Imai , S. Yamada ,
dkk.Karakterisasi virus influenza A H7N9 diisolasi dari manusia
Nature , 501 ( 2013 ) , hlm. 551 - 555
CrossRefLihat Catatan di ScopusGoogle Cendekia
[24]
W. Adisasmito , PK Chan , N. Lee , AF Oner , V. Gasimov , F. Aghayev , dk
k.Efektivitas pengobatan antivirus pada infeksi influenza A (H5N1) pada
manusia: analisis Global Patient Registry
J Infect Dis , 202 ( 2010 ) , hlm. 1154 - 1160
CrossRefLihat Catatan di ScopusGoogle Cendekia
[25]
M. Zaman , V. Gasimov , AF Oner , N. Dogan , W. Adisasmito , R. Coker ,
dkk.Mengenali infeksi H5N1 yang sebenarnya pada manusia selama
wabah yang dikonfirmasi
J Infect Dev Ctries , 8 ( 2014 ) , hlm. 202 - 207
CrossRefLihat Catatan di ScopusGoogle Cendekia
[26]
H. Ikematsu , N. Kawai , N. Iwaki , S. KashiwagiDurasi demam dan gejala
lainnya
setelah
menghirup
laninamivir
octanoate
hydrate; perbandingan musim influenza Jepang 2011/12 hingga
2015/16
J Infect Chemother , 23 ( 2017 ) , hlm. 627 - 633
ArtikelUnduh PDFLihat Catatan dalam ScopusGoogle Cendekia
[27]
JK Dybing , S. SchultzCherry , DE Swayne , DL Suarez , ML PerduPatogenesis berbeda virus
H5N1 asal Hong Kong pada tikus dibandingkan dengan virus flu
burung H5 lain yang sangat patogen.
J Virol , 74 ( 2000 ) , hlm. 1443 - 1450
Lihat Catatan dalam ScopusGoogle Cendekia
[28]
AL Suguitan , Y. Matsuoka , YF Lau , CP Santos , L. Vogel , LI Cheng , dkk
.Situs pembelahan multibasic dari hemagglutinin dari virus avian
influenza A / Vietnam / 1203/2004 (H5N1) yang sangat patogen
bertindak sebagai faktor virulensi dalam cara khusus inang pada
mamalia tertentu.
J Virol , 86 ( 2012 ) , hlm. 2706 - 2714
CrossRefGoogle Cendekia
[29]
J. Gu , Z. Xie , Z. Gao , J. Liu , C. Korteweg , J. Ye , et al.Infeksi H5N1
pada saluran pernapasan dan sekitarnya: studi patologi molekuler
Lancet , 370 ( 2007 ) , hlm. 1137 - 1145
ArtikelUnduh PDFLihat Catatan dalam ScopusGoogle Cendekia
[30]
M. Uiprasertkul , R. Kitphati , P. Puthavathana , R. Kriwong , A. Kongchana
gul , K. Ungchusak , et al.Apoptosis dan patogenesis virus avian
influenza A (H5N1) pada manusia
Emerg Infect Dis , 13 ( 2007 ) , hlm. 708 - 712
CrossRefLihat Catatan di ScopusGoogle Cendekia
[31]
JS Shin , KB Ku , Y. Jang , YS Yoon , D. Shin , OS Kwon , dkk.Perbandin
gan aktivitas virus anti-influenza dan farmakokinetik dari basis bebas
oseltamivir dan oseltamivir fosfat
J Microbiol , 55 ( 2017 ) , hlm. 979 - 983
CrossRefLihat Catatan di ScopusGoogle Cendekia
[32]
S. Kashiwagi , A. Watanabe , H. Ikematsu , S. Awamura , T. Okamoto , M.
Uemori , dkk.Laninamivir octanoate untuk profilaksis influenza pasca
pajanan dalam kontak rumah tangga: uji coba terkontrol plasebo
double blind acak
J Infect Chemother , 19 ( 2013 ) , hlm. 740 - 749
ArtikelUnduh PDFCrossRefLihat Catatan di ScopusGoogle Cendekia
[33]
S. Kashiwagi , A. Watanabe , H. Ikematsu , M. Uemori , S. Awamura , Kelo
mpok
Studi
Profilaksis
Laninamivir , Penghambatneuraminidase
laninamivir octanoate, sebagai profilaksis pasca pajanan untuk
influenza
Clin Infect Dis , 63 ( 2016 ) , hlm. 330 - 337
CrossRefLihat Catatan di ScopusGoogle Cendekia
[34]
M. Kiso , T. Lopes , S. Yamayoshi , M. Ito , M. Yamashita , N. Nakajima , d
kk.Terapi kombinasi dengan neuraminidase dan inhibitor polimerase
pada tikus telanjang yang terinfeksi virus influenza
J Infect Dis , 217 ( 2018 ) , hlm. 887 - 896
CrossRefLihat Catatan di ScopusGoogle Cendekia
[35]
K. Fukao , T. Noshi , A. Yamamoto , M. Kitano , Y. Ando , T. Noda , dkk.Pe
ngobatan kombinasi dengan inhibitor endonuklease yang bergantung
pada cap, baloxavir marboxil dan inhibitor neuraminidase pada model
tikus dari infeksi virus influenza A
J Antimicrob Chemother ( 2019 ) , 10.1093 / jac / dky462
beasiswa Google