Penyalahgunaan alkohol umumnya berkaitan dengan pankreatitis. Hubungan ini telah diketahui selama lebih dari 100 tahun, namun sampai hari ini bagaimana penyalahgunaan alkohol mempengaruhi pankreas terhadap penyakit tidak sepenuhnya dipahami [13]. Di negara berkembang, sekitar 35% kasus pankreatitis akut [9] dan sekitar 70% kasus pankreatitis kronis disebabkan oleh penyalahgunaan alkohol [14]. Selain itu, pasien yang didiagnosis dengan pankreatitis kronis 20 kali lebih mungkin terjadi kanker pankreas [15]. Diperkirakan bahwa perubahan yang terjadi pada pankreas selama cedera kronis menginisiasi terjadinya neoplasia pankreas. Hal ini telah menyebabkan klasifikasi pankreatitis kronis sebagai penyakit praneoplastik. Bagaimana penyalahgunaan alkohol berkontribusi pada pankreatitis alkohol tidak sepenuhnya dipahami. Meskipun ada hubungan antara penyalahgunaan alkohol dan pankreatitis, hanya sedikit orang yang menyalahgunakan alkohol mengalami pankreatitis alkohol. Fakta ini menunjukkan bahwa pankreatitis alkohol tidak hanya disebabkan oleh penyalahgunaan alkohol kronis [16-18]. Sebaliknya, tampaknya pankreas disensitisasi terhadap cedera melalui konsumsi alkohol, dan faktor eksternal atau lingkungan memicu inisiasi penyakit ini. Sejumlah faktor diyakini menjadi pemicu pankreatitis alkohol, di antaranya adalah: predisposisi genetik, diet tinggi lemak, merokok, dan infeksi [19]. Meskipun pankreatitis alkohol dapat terjadi secara akut, banyak kasus berkembang menjadi pankreatitis alkoholik kronis. Sering kali perkembangan dari penyakit akut menjadi kronis berkaitan dengan serangan pankreatitis akut berulang. Menariknya dilaporkan bahwa perkembangan dari pankreatitis akut ke kronis adalah paling umum terjadi pada orang yang terbiasa menyalahguna alkohol [20]. Hal ini menunjukkan bahwa konsumsi alkohol yang berlebihan berhubungan dengan pankreatitis akut yang kemudian berlanjut menjadi gangguan fibrotik kronis. Karena etanol saja tidak dapat menyebabkan pankreatitis, pertanyaannya adalah, bagaimana etanol mengubah fisiologi pankreas dan membuat organ menjadi sensitif terhadap penyakit? Dalam perkembangannya hati dan pankreas saling terkait [21]. Karena itu, tidak terlalu mengejutkan bahwa pankreas dapat memetabolisme etanol. Di pankreas, jalur metabolisme etanol nonoksidatif dan oksidatif fungsional dan telah terbukti memiliki sejumlah efek buruk pada pankreas (Gambar 1). Dua enzim, alkohol dehidrogenase (ADH) dan sitokrom P450 2E1 (CYP 2E1) mengkatalisasi metabolisme etanol oksidatif. Etanol yang dimetabolisme oleh ADH dan CYP 2E1 menghasilkan produksi reactive oxygen species (ROS) dan asetaldehida. Meskipun pankreas mengekspresikan ADH dan CYP 2E1, ekspresi enzim ini jauh lebih rendah daripada di hati. Akibatnya, metabolisme oksidatif etanol oleh pankreas juga jauh lebih rendah daripada di hati [22,23]. Asetaldehida, metabolit reaktif dari oksidasi etanol, memediasi beberapa efek yang merusak dalam sel asinar pankreas [24]. Metabolisme etanol nonoksidatif dilakukan oleh beragam kelompok enzim yang dikenal sebagai fatty acid ethyl ester (FAEE) sintase [25]. Metabolisme etanol oleh enzim ini menggabungkan free fatty acid (FA) dengan etanol yang menghasilkan FAFE. Pada pankreas aktivitas FAFE sintase relatif tinggi, oleh karena itu, metabolisme etanol oleh jalur nonoksidatif juga relatif tinggi [26]. Karena aktivitas ADH dan CYP 2E1 relatif rendah pada pankreas, metabolisme etanol oleh FAEE synthases dan produksi FAEEs cenderung memiliki peran penting dalam disfungsi pankreas terkait alkohol dan terjadinya pankreatitis alkoholik. Produk samping dari metabolisme etanol menyebabkan sejumlah perubahan pada pankreas. Di pankreas, etanol dimetabolisme oleh jalur nonoksidatif dan oksidatif. Produk sampingan utama dari metabolisme etanol nonoksidatif adalah FAEEs. Produk samping metabolisme utama dari metabolisme oksidatif etanol adalah asetaldehida. Metabolisme etanol oleh kedua jalur ini telah terbukti menyebabkan sejumlah perubahan yang dapat mempengaruhi pankreas menjadi pankreatitis akut. FAEE: Asam lemak etil ester; NF-κB: Nuclear factor-κB. Efek etanol pada mobilisasi seluler kalsium dan aktivasi enzim pankreas yang tidak tepat Umumnya diketahui bahwa salah satu kejadian awal pankreatitis akut adalah aktivasi tripsinogen dan enzim pencernaan intraseluler lainnya yang diproduksi oleh sel asinar. Aktivasi enzim yang tidak tepat ini dimediasi oleh peningkatan konsentrasi kalsium sitoplasma [27,28]. Kalsium intraseluler memiliki peran penting dalam kerja sel asinar normal dan yang patologis. Mayoritas kalsium dalam sel asinar disimpan dalam retikulum endoplasma (ER), meskipun ada reservoir granular asidik yang penting yang terletak di daerah apikal sel. Granul zymogen mengandung sejumlah besar kalsium dan merupakan bagian utama dari reservoir asidik dalam sel asinar [29]. Sekresi zymogen dari sel asinar dikendalikan oleh pelepasan kalsium dalam jumlah kecil dari butiran yang mengandung zymogen. Sebaliknya, pelepasan kalsium berkelanjutan secara global dari penyimpanan intraseluler beraksi dalam sejumlah perubahan patologis dalam sel asinar (Gambar (Gambar 2) .2). Dengan demikian, kalsium intraseluler terlibat baik dalam proses normal dan patologis sel asinar [30]. Konsekuensi dari peningkatan kalsium intraseluler pada sel asinar pankreas. Etanol dan produk samping metaboliknya dapat menyebabkan peningkatan kadar kalsium intraseluler yang berkelanjutan. Peningkatan kalsium intraseluler menyebabkan perubahan sel yang dapat merusak sel asinar pankreas. Banyak dari perubahan ini dapat mempengaruhi terjadinya pankreatitis alkoholik akut. MPTP: Mitochondrial permeability transition pore; ER: Endoplasmic reticulum. Stimulasi inositol trisphosphate (IP3) tipe 2 dan 3 reseptor (IP3Rs) dan pada tingkat yang lebih kecil reseptor ryanodine, yang terletak di ER dan granul zymogen menghasilkan pelepasan kalsium [30]. Etanol dan FAEE menginduksi pelepasan kalsium berkelanjutan dari penyimpanan intraseluler melalui aktivasi IP3Rs [31]. Peran penting IP3R dalam pelepasan kalsium intraseluler berkelanjutan patologis telah dibuktikan oleh penelitian di mana antibodi spesifik untuk IP3R2 dan 3, penghambatan farmakologis IP3R, dan penggunaan tikus yang dimodifikasi secara genetik yang kekurangan IP3R2 dan 3, menipiskan intensitas kalsium melepaskan, serta sejauh mana aktivasi trypsinogen dan nekrosis jaringan [30-33]. Sel asinar mengandung cadangan kalsium yang terbatas. Sebagai respon peningkatan konsentrasi kalsium sitosolik, ATP-dependent Calcium channel yang terletak di membran plasma diaktifkan dan membuang kalsium. Oleh karena itu, untuk mempertahankan peningkatan kadar kalsium yang berkelanjutan harus ada mekanisme di mana sel asinar mengambil kalsium dari lingkungan ekstraseluler. Calcium-release activated calcium (CRAC) terletak di bagian basolateral dari membran plasma sel asinar. Ketika konsentrasi kalsium di RE berkurang, calcium sensing protein (STIM1) yang terletak di RE dipindahkan ke saluran CRAC ini di mana ia berinteraksi dengan Orai1. Channel ini diaktifkan dan kalsium ekstraseluler diambil dari lingkungan ekstraseluler. Uptake ini mempertahankan peningkatan kadar kalsium intraseluler [34]. Yang penting, telah ditunjukkan bahwa penghambat saluran CRAC, GSK-7975A, menghambat masuknya kalsium ke dalam sel asinar. Penghambatan masuknya kalsium mampu membatalkan aktivitas trypsin dan protease, serta nekrosis yang disebabkan oleh pengobatan sel asinar dengan FAEEs [32]. Sel asinar bukannya tanpa perlindungan dari efek buruk dari peningkatan kadar kalsium yang berkelanjutan. Menggunakan 2-foton sel asinar permeabilisasi Gerasimenko et al [33] menunjukkan bahwa tindakan perlakuan etanol ditekankan dalam sel permeabilisasi dibandingkan dengan sel utuh. Peningkatan keparahan ini dapat diatasi jika konsentrasi fisiologis kalmodulin dimasukkan dalam media ekstraseluler. Para penulis berspekulasi bahwa calmodulin hilang dari sel permeabilisasi dan bahwa dimasukkannya calmodulin dalam media ekstraseluler memungkinkan calmodulin masuk kembali ke dalam sel dan melindunginya dari aksi peningkatan kalsium [33]. Untuk mendukung pendapat ini, penulis menunjukkan bahwa penghambatan farmakologis dari calmodulin dengan peptida penghambat calmodulin mengakibatkan aktivasi trypsin dalam sel permeabilisasi. Sebaliknya, aktivasi farmakologis dari tenangodulin dengan aktivator tenang permulin yang permeabel, CALP-3, secara substansial menghapuskan tindakan etanol yang merusak baik pada sel yang permeabilisasi dan utuh [33]. Temuan bahwa penambahan calmodulin dan penghambatan saluran CRAC melemahkan efek buruk dari peningkatan kadar kalsium sitosol yang berkelanjutan memberikan target baru untuk intervensi terapi dan pengobatan pankreatitis akut [30]. Disfungsi mitokondria pada alkoholik Selama dekade terakhir, terdapat berbagai upaya untuk menjelaskan mekanisme yang alkohol merusak pankreas. Efek merusak dari etanol pada pankreas dimediasi oleh mekanisme yang berbeda [71] (1) sensitisasi sel asinar terhadap cholecystokinin (CCK) yang menginduksi aktivasi dini zymogens [72]; (2) potensiasi efek CCK pada aktivasi faktor transkripsi, faktor nuklir-ĸB dan protein aktif-1 [73,74]; (3) pembentukan metabolit toksik seperti ester asetaldehida dan asam lemak; (4) sensitisasi pankreas terhadap efek toksik dari coxsackievirus B3 [75]; dan (5) aktivasi sel-sel stellat pankreas oleh asetaldehida dan stres oksidatif dan selanjutnya meningkatkan produksi kolagen dan protein matriks lainnya [76]. Paparan alkohol kronis menyebabkan gangguan eksositosis akibat disfungsi mikrotubular yang diinduksi asetaldehida dan reorganisasi sitoskeleton apikal dalam sel asinar, diikuti dengan akumulasi enzim intraseluler [77]. Selain itu, alkohol menurunkan stabilitas zymogen dan membran sumbatanlisosom dan meningkatkan sensibilitas sel asinar terhadap CCK yang semakin meningkatkan kerentanan terhadap aktivasi enzim patologis [78,79]. Beberapa teori juga menunjukkan bahwa etanol secara fisiologis mengarah pada pembentukan plug sekresi protein yang menghambat saluran pankreas, spame sfingter Oddi atau penurunan nada sfingter yang menyebabkan refluks [80-82]. Etanol dan metabolit utamanya, asetaldehida, diklasifikasikan oleh International Agency for Research on Cancer sebagai kelompok 1 karsinogen [83]. Metabolisme alkohol bergantung pada enzim yang mengubah etanol. Gen untuk enzim pengubah ini memiliki polimorfisme spesifik yang berbeda antara subjek dan ras sehingga menyebabkan perbedaan kerentanan terhadap efek alkohol dan ketergantungan alkohol [47]. Meskipun hati adalah organ metabolisme etanol utama dalam tubuh, pankreas juga dapat memetabolisme alkohol baik melalui jalur oksidatif maupun non-oksidatif. Jalur oksidatif dikatalisis oleh enzim alkohol dehidrogenase (ADH) dan sitokrom P450 dan menghasilkan metabolit asetaldehida. Metabolisme alkohol oksidatif menghasilkan pembentukan spesies oksigen (ROS) [84] dan menipisnya scavenger ROS glutathione [85]. Peningkatan produksi ROS (yang merusak DNA dan protein) dan menurunnya protein yang menghilangkan ROS ini (glutathione dan enzim terkait) menyebabkan stres oksidan dan kerusakan yang terjadi pada jaringan. Stres ini dapat menginduksi pankreatitis alkohol seperti yang telah ditunjukkan oleh beberapa model [86-88]. Tetapi dalam pankreas, jalur non-oksidatif mungkin lebih penting daripada metabolisme oksidatif, menghasilkan asam lemak etil ester (FAEE) oleh asam lemak etil ester sintase (FAEE synthases) [89]. Telah ditunjukkan bahwa pankreas menunjukkan aktivitas sintase FAEE yang lebih tinggi daripada hati [90] dan akumulasi FAEE telah diamati pada pankreas manusia dan tikus setelah konsumsi alkohol [91-93]. Produk oksidasi alkohol (asetaldehida dan ROS) dan metabolisme non-oksidatif telah dilaporkan menyebabkan cedera sel asinar. Asetaldehida menyebabkan perubahan morfologis pada pankreas tikus dan anjing [94] dan telah ditunjukkan bahwa menghambat sekresi sel asinar yang distimulasi CKK 95]. Juga, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa asupan alkohol menyebabkan stres oksidan dalam pankreas [86-88] yang mungkin berperan dalam destabilisasi butiran zymogen dan lisosom akibat alkohol. Selain itu, oksidasi alkohol berkontribusi terhadap kerusakan asinar yang mengubah keadaan redoks intraseluler (penurunan rasio NAD / NADH dan peningkatan rasio laktat / piruvat). Hasil lain yang diperoleh dalam sel asinar pankreas tikus yang diisolasi menunjukkan bahwa FAEE menyebabkan kerusakan mitokondria, kehilangan ATP dan peningkatan kalsium bebas sitosolik, yang mengarah pada toksisitas sel asinar [96]. Penulis lain telah menunjukkan bahwa penggunaan etanol akut pada konsentrasi 1-50 nmol / L pada sel asinar isolated akan menyebabkan influks kalsium karena produksi metabolit oksidatif alkohol [97]. Dataata ini menunjukkan bahwa peran metabolit alkohol dalam kerusakan sel asinar dapat disebabkan oleh sinyal kalsium yang menyimpang [98]. FAEE dapat meningkatkan Kalsium lebih besar dari etanol saja. Selain itu, FAEEs dan produk-produknya, asam lemak menginduksi nekrosis pada sel asinar dan proses ini dapat dihindari dengan chelation kalsium [99]. Perubahan fisiologis ini mengarah pada patobiologi yang ditemukan pada pankreatitis alkohol termasuk peradangan akut dan kronis, eliminasi sel parenkim pankreas dengan deregulasi apoptosis / nekrosis dan / atau modifikasi dalam proliferasi sel [49]. Hipotesis yang disebut '' necrosis-fibrosis sequence '' menunjukkan perubahan patologis ini di mana pada episode awal pankreatitis, pasien menunjukkan nekrosis fokal dan fibrosis ringan sementara pasien yang dievaluasi bertahun-tahun kemudian dari timbulnya gejala menunjukkan fibrosis dan kalsifikasi, namun bukan nekrosis [100] . Tetapi fakta bahwa hanya sebagian kecil peminum berat yang memiliki pankreatitis menunjukkan bahwa faktor suseptibilitas lain seperti toleransi lipid, merokok atau faktor keturunan memainkan peran penting. Dalam beberapa dekade terakhir, kerentanan genetik telah dipertimbangkan pada perkembangan penyakit pankreas alkoholik. Satu studi menunjukkan hubungan antara polimorfisme gen untuk satu enzim FAEE synthase, lipase karboksilester dan risiko pengembangan pankreatitis alkohol [101]. Selain itu, varian G191R pada gen trypsinogen anionik PRSS2, telah terbukti menghasilkan bentuk trypsin yang mudah terdegradasi, lebih jarang pada pasien pankreatitis alkohol dibandingkan dengan kontrol yang sehat [102]. Studi lain telah menunjukkan bahwa mutasi N34S pada gen SPINK1 ditemukan pada 5% -5,8% pasien dengan pankreatitis dibandingkan dengan 1% pada kontrol yang sehat [103,104]. Tetapi konsekuensi fungsional dari mutasi ini masih belum diketahui. Salah satu enzim yang juga terkait dengan alkoholisme dan ketergantungan obat selama beberapa dekade adalah ADH. Li et al [105] melakukan meta-analisis baru-baru ini dan mengkonfirmasi hubungan kuat gen ADH1B dan ALDH2 dengan alkoholisme dan penyakit medis terkait alkohol [106]. Baru-baru ini, Celorrio et al [107] menunjukkan bahwa beberapa polimorfisme spesifik pada gen TH, ADH1B meningkatkan risiko untuk terjadi penyakit akibat konsumsi alkohol yang berlebihan. Kesimpulannya, saat ini jelas bahwa konsumsi alkohol adalah penyebab pankreatitis tersering nomor satu atau dua. Berdasarkan berbagai studi epidemiologi yang diterbitkan dalam literatur, persentase kasus pankreatitis yang disebabkan oleh penyalahgunaan alkohol bervariasi sejak 30% hingga 90% antara negara. Asosiasi statistik telah ditunjukkan dengan ambang batas ≥ 5 minuman per hari dengan dosis alkohol ≥ 50 g / d. Namun meskipun konsumsi alkohol yang berlebihan berperan dalam sebagian besar kasus pankreatitis, asupan alkohol saja tidak cukup untuk menyebabkan penyakit ini, karena kurang dari 10% peminum berat mengalami pankreatitis.
