Uploaded by Tania Tia

Penyalahgunaan alkohol umumnya berkaitan dengan pankreatitis

advertisement
Penyalahgunaan alkohol umumnya berkaitan dengan pankreatitis. Hubungan ini telah diketahui
selama lebih dari 100 tahun, namun sampai hari ini bagaimana penyalahgunaan alkohol
mempengaruhi pankreas terhadap penyakit tidak sepenuhnya dipahami [13]. Di negara
berkembang, sekitar 35% kasus pankreatitis akut [9] dan sekitar 70% kasus pankreatitis kronis
disebabkan oleh penyalahgunaan alkohol [14]. Selain itu, pasien yang didiagnosis dengan
pankreatitis kronis 20 kali lebih mungkin terjadi kanker pankreas [15]. Diperkirakan bahwa
perubahan yang terjadi pada pankreas selama cedera kronis menginisiasi terjadinya neoplasia
pankreas. Hal ini telah menyebabkan klasifikasi pankreatitis kronis sebagai penyakit
praneoplastik.
Bagaimana penyalahgunaan alkohol berkontribusi pada pankreatitis alkohol tidak sepenuhnya
dipahami. Meskipun ada hubungan antara penyalahgunaan alkohol dan pankreatitis, hanya
sedikit orang yang menyalahgunakan alkohol mengalami pankreatitis alkohol. Fakta ini
menunjukkan bahwa pankreatitis alkohol tidak hanya disebabkan oleh penyalahgunaan alkohol
kronis [16-18]. Sebaliknya, tampaknya pankreas disensitisasi terhadap cedera melalui konsumsi
alkohol, dan faktor eksternal atau lingkungan memicu inisiasi penyakit ini. Sejumlah faktor
diyakini menjadi pemicu pankreatitis alkohol, di antaranya adalah: predisposisi genetik, diet
tinggi lemak, merokok, dan infeksi [19].
Meskipun pankreatitis alkohol dapat terjadi secara akut, banyak kasus berkembang menjadi
pankreatitis alkoholik kronis. Sering kali perkembangan dari penyakit akut menjadi kronis
berkaitan dengan serangan pankreatitis akut berulang. Menariknya dilaporkan bahwa
perkembangan dari pankreatitis akut ke kronis adalah paling umum terjadi pada orang yang
terbiasa menyalahguna alkohol [20]. Hal ini menunjukkan bahwa konsumsi alkohol yang
berlebihan berhubungan dengan pankreatitis akut yang kemudian berlanjut menjadi gangguan
fibrotik kronis. Karena etanol saja tidak dapat menyebabkan pankreatitis, pertanyaannya
adalah, bagaimana etanol mengubah fisiologi pankreas dan membuat organ menjadi sensitif
terhadap penyakit?
Dalam perkembangannya hati dan pankreas saling terkait [21]. Karena itu, tidak terlalu
mengejutkan bahwa pankreas dapat memetabolisme etanol. Di pankreas, jalur metabolisme
etanol nonoksidatif dan oksidatif fungsional dan telah terbukti memiliki sejumlah efek buruk
pada pankreas (Gambar 1).
Dua enzim, alkohol dehidrogenase (ADH) dan sitokrom P450 2E1 (CYP 2E1) mengkatalisasi
metabolisme etanol oksidatif. Etanol yang dimetabolisme oleh ADH dan CYP 2E1 menghasilkan
produksi reactive oxygen species (ROS) dan asetaldehida. Meskipun pankreas mengekspresikan
ADH dan CYP 2E1, ekspresi enzim ini jauh lebih rendah daripada di hati. Akibatnya,
metabolisme oksidatif etanol oleh pankreas juga jauh lebih rendah daripada di hati [22,23].
Asetaldehida, metabolit reaktif dari oksidasi etanol, memediasi beberapa efek yang merusak
dalam sel asinar pankreas [24].
Metabolisme etanol nonoksidatif dilakukan oleh beragam kelompok enzim yang dikenal sebagai
fatty acid ethyl ester (FAEE) sintase [25]. Metabolisme etanol oleh enzim ini menggabungkan
free fatty acid (FA) dengan etanol yang menghasilkan FAFE. Pada pankreas aktivitas FAFE
sintase relatif tinggi, oleh karena itu, metabolisme etanol oleh jalur nonoksidatif juga relatif
tinggi [26]. Karena aktivitas ADH dan CYP 2E1 relatif rendah pada pankreas, metabolisme etanol
oleh FAEE synthases dan produksi FAEEs cenderung memiliki peran penting dalam disfungsi
pankreas terkait alkohol dan terjadinya pankreatitis alkoholik.
Produk samping dari metabolisme etanol menyebabkan sejumlah perubahan pada pankreas. Di
pankreas, etanol dimetabolisme oleh jalur nonoksidatif dan oksidatif. Produk sampingan utama
dari metabolisme etanol nonoksidatif adalah FAEEs. Produk samping metabolisme utama dari
metabolisme oksidatif etanol adalah asetaldehida. Metabolisme etanol oleh kedua jalur ini
telah terbukti menyebabkan sejumlah perubahan yang dapat mempengaruhi pankreas menjadi
pankreatitis akut. FAEE: Asam lemak etil ester; NF-κB: Nuclear factor-κB.
Efek etanol pada mobilisasi seluler kalsium dan aktivasi enzim pankreas yang tidak tepat
Umumnya diketahui bahwa salah satu kejadian awal pankreatitis akut adalah aktivasi
tripsinogen dan enzim pencernaan intraseluler lainnya yang diproduksi oleh sel asinar. Aktivasi
enzim yang tidak tepat ini dimediasi oleh peningkatan konsentrasi kalsium sitoplasma [27,28].
Kalsium intraseluler memiliki peran penting dalam kerja sel asinar normal dan yang patologis.
Mayoritas kalsium dalam sel asinar disimpan dalam retikulum endoplasma (ER), meskipun ada
reservoir granular asidik yang penting yang terletak di daerah apikal sel. Granul zymogen
mengandung sejumlah besar kalsium dan merupakan bagian utama dari reservoir asidik dalam
sel asinar [29].
Sekresi zymogen dari sel asinar dikendalikan oleh pelepasan kalsium dalam jumlah kecil dari
butiran yang mengandung zymogen. Sebaliknya, pelepasan kalsium berkelanjutan secara global
dari penyimpanan intraseluler beraksi dalam sejumlah perubahan patologis dalam sel asinar
(Gambar (Gambar 2) .2). Dengan demikian, kalsium intraseluler terlibat baik dalam proses
normal dan patologis sel asinar [30].
Konsekuensi dari peningkatan kalsium intraseluler pada sel asinar pankreas. Etanol dan produk
samping metaboliknya dapat menyebabkan peningkatan kadar kalsium intraseluler yang
berkelanjutan. Peningkatan kalsium intraseluler menyebabkan perubahan sel yang dapat
merusak sel asinar pankreas. Banyak dari perubahan ini dapat mempengaruhi terjadinya
pankreatitis alkoholik akut. MPTP: Mitochondrial permeability transition pore; ER: Endoplasmic
reticulum.
Stimulasi inositol trisphosphate (IP3) tipe 2 dan 3 reseptor (IP3Rs) dan pada tingkat yang lebih
kecil reseptor ryanodine, yang terletak di ER dan granul zymogen menghasilkan pelepasan
kalsium [30]. Etanol dan FAEE menginduksi pelepasan kalsium berkelanjutan dari penyimpanan
intraseluler melalui aktivasi IP3Rs [31]. Peran penting IP3R dalam pelepasan kalsium intraseluler
berkelanjutan patologis telah dibuktikan oleh penelitian di mana antibodi spesifik untuk IP3R2
dan 3, penghambatan farmakologis IP3R, dan penggunaan tikus yang dimodifikasi secara
genetik yang kekurangan IP3R2 dan 3, menipiskan intensitas kalsium melepaskan, serta sejauh
mana aktivasi trypsinogen dan nekrosis jaringan [30-33].
Sel asinar mengandung cadangan kalsium yang terbatas. Sebagai respon peningkatan
konsentrasi kalsium sitosolik, ATP-dependent Calcium channel yang terletak di membran plasma
diaktifkan dan membuang kalsium. Oleh karena itu, untuk mempertahankan peningkatan kadar
kalsium yang berkelanjutan harus ada mekanisme di mana sel asinar mengambil kalsium dari
lingkungan ekstraseluler.
Calcium-release activated calcium (CRAC) terletak di bagian basolateral dari membran plasma
sel asinar. Ketika konsentrasi kalsium di RE berkurang, calcium sensing protein (STIM1) yang
terletak di RE dipindahkan ke saluran CRAC ini di mana ia berinteraksi dengan Orai1. Channel ini
diaktifkan dan kalsium ekstraseluler diambil dari lingkungan ekstraseluler. Uptake ini
mempertahankan peningkatan kadar kalsium intraseluler [34]. Yang penting, telah ditunjukkan
bahwa penghambat saluran CRAC, GSK-7975A, menghambat masuknya kalsium ke dalam sel
asinar. Penghambatan masuknya kalsium mampu membatalkan aktivitas trypsin dan protease,
serta nekrosis yang disebabkan oleh pengobatan sel asinar dengan FAEEs [32].
Sel asinar bukannya tanpa perlindungan dari efek buruk dari peningkatan kadar kalsium yang
berkelanjutan. Menggunakan 2-foton sel asinar permeabilisasi Gerasimenko et al [33]
menunjukkan bahwa tindakan perlakuan etanol ditekankan dalam sel permeabilisasi
dibandingkan dengan sel utuh. Peningkatan keparahan ini dapat diatasi jika konsentrasi
fisiologis kalmodulin dimasukkan dalam media ekstraseluler. Para penulis berspekulasi bahwa
calmodulin hilang dari sel permeabilisasi dan bahwa dimasukkannya calmodulin dalam media
ekstraseluler memungkinkan calmodulin masuk kembali ke dalam sel dan melindunginya dari
aksi peningkatan kalsium [33]. Untuk mendukung pendapat ini, penulis menunjukkan bahwa
penghambatan farmakologis dari calmodulin dengan peptida penghambat calmodulin
mengakibatkan aktivasi trypsin dalam sel permeabilisasi. Sebaliknya, aktivasi farmakologis dari
tenangodulin dengan aktivator tenang permulin yang permeabel, CALP-3, secara substansial
menghapuskan tindakan etanol yang merusak baik pada sel yang permeabilisasi dan utuh [33].
Temuan bahwa penambahan calmodulin dan penghambatan saluran CRAC melemahkan efek
buruk dari peningkatan kadar kalsium sitosol yang berkelanjutan memberikan target baru untuk
intervensi terapi dan pengobatan pankreatitis akut [30].
Disfungsi mitokondria pada alkoholik
Selama dekade terakhir, terdapat berbagai upaya untuk menjelaskan mekanisme yang alkohol
merusak pankreas.
Efek merusak dari etanol pada pankreas dimediasi oleh mekanisme yang berbeda [71] (1)
sensitisasi sel asinar terhadap cholecystokinin (CCK) yang menginduksi aktivasi dini zymogens
[72]; (2) potensiasi efek CCK pada aktivasi faktor transkripsi, faktor nuklir-ĸB dan protein aktif-1
[73,74]; (3) pembentukan metabolit toksik seperti ester asetaldehida dan asam lemak; (4)
sensitisasi pankreas terhadap efek toksik dari coxsackievirus B3 [75]; dan (5) aktivasi sel-sel
stellat pankreas oleh asetaldehida dan stres oksidatif dan selanjutnya meningkatkan produksi
kolagen dan protein matriks lainnya [76].
Paparan alkohol kronis menyebabkan gangguan eksositosis akibat disfungsi mikrotubular yang
diinduksi asetaldehida dan reorganisasi sitoskeleton apikal dalam sel asinar, diikuti dengan
akumulasi enzim intraseluler [77]. Selain itu, alkohol menurunkan stabilitas zymogen dan
membran sumbatanlisosom dan meningkatkan sensibilitas sel asinar terhadap CCK yang
semakin meningkatkan kerentanan terhadap aktivasi enzim patologis [78,79]. Beberapa teori
juga menunjukkan bahwa etanol secara fisiologis mengarah pada pembentukan plug sekresi
protein yang menghambat saluran pankreas, spame sfingter Oddi atau penurunan nada sfingter
yang menyebabkan refluks [80-82].
Etanol dan metabolit utamanya, asetaldehida, diklasifikasikan oleh International Agency for
Research on Cancer sebagai kelompok 1 karsinogen [83].
Metabolisme alkohol bergantung pada enzim yang mengubah etanol. Gen untuk enzim
pengubah ini memiliki polimorfisme spesifik yang berbeda antara subjek dan ras sehingga
menyebabkan perbedaan kerentanan terhadap efek alkohol dan ketergantungan alkohol [47].
Meskipun hati adalah organ metabolisme etanol utama dalam tubuh, pankreas juga dapat
memetabolisme alkohol baik melalui jalur oksidatif maupun non-oksidatif.
Jalur oksidatif dikatalisis oleh enzim alkohol dehidrogenase (ADH) dan sitokrom P450 dan
menghasilkan metabolit asetaldehida. Metabolisme alkohol oksidatif menghasilkan
pembentukan spesies oksigen (ROS) [84] dan menipisnya scavenger ROS glutathione [85].
Peningkatan produksi ROS (yang merusak DNA dan protein) dan menurunnya protein yang
menghilangkan ROS ini (glutathione dan enzim terkait) menyebabkan stres oksidan dan
kerusakan yang terjadi pada jaringan. Stres ini dapat menginduksi pankreatitis alkohol seperti
yang telah ditunjukkan oleh beberapa model [86-88].
Tetapi dalam pankreas, jalur non-oksidatif mungkin lebih penting daripada metabolisme
oksidatif, menghasilkan asam lemak etil ester (FAEE) oleh asam lemak etil ester sintase (FAEE
synthases) [89]. Telah ditunjukkan bahwa pankreas menunjukkan aktivitas sintase FAEE yang
lebih tinggi daripada hati [90] dan akumulasi FAEE telah diamati pada pankreas manusia dan
tikus setelah konsumsi alkohol [91-93].
Produk oksidasi alkohol (asetaldehida dan ROS) dan metabolisme non-oksidatif telah dilaporkan
menyebabkan cedera sel asinar. Asetaldehida menyebabkan perubahan morfologis pada
pankreas tikus dan anjing [94] dan telah ditunjukkan bahwa menghambat sekresi sel asinar
yang distimulasi CKK 95]. Juga, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa asupan alkohol
menyebabkan stres oksidan dalam pankreas [86-88] yang mungkin berperan dalam destabilisasi
butiran zymogen dan lisosom akibat alkohol. Selain itu, oksidasi alkohol berkontribusi terhadap
kerusakan asinar yang mengubah keadaan redoks intraseluler (penurunan rasio NAD / NADH
dan peningkatan rasio laktat / piruvat). Hasil lain yang diperoleh dalam sel asinar pankreas tikus
yang diisolasi menunjukkan bahwa FAEE menyebabkan kerusakan mitokondria, kehilangan ATP
dan peningkatan kalsium bebas sitosolik, yang mengarah pada toksisitas sel asinar [96]. Penulis
lain telah menunjukkan bahwa penggunaan etanol akut pada konsentrasi 1-50 nmol / L pada sel
asinar isolated akan menyebabkan influks kalsium karena produksi metabolit oksidatif alkohol
[97]. Dataata ini menunjukkan bahwa peran metabolit alkohol dalam kerusakan sel asinar dapat
disebabkan oleh sinyal kalsium yang menyimpang [98]. FAEE dapat meningkatkan Kalsium lebih
besar dari etanol saja. Selain itu, FAEEs dan produk-produknya, asam lemak menginduksi
nekrosis pada sel asinar dan proses ini dapat dihindari dengan chelation kalsium [99].
Perubahan fisiologis ini mengarah pada patobiologi yang ditemukan pada pankreatitis alkohol
termasuk peradangan akut dan kronis, eliminasi sel parenkim pankreas dengan deregulasi
apoptosis / nekrosis dan / atau modifikasi dalam proliferasi sel [49]. Hipotesis yang disebut ''
necrosis-fibrosis sequence '' menunjukkan perubahan patologis ini di mana pada episode awal
pankreatitis, pasien menunjukkan nekrosis fokal dan fibrosis ringan sementara pasien yang
dievaluasi bertahun-tahun kemudian dari timbulnya gejala menunjukkan fibrosis dan kalsifikasi,
namun bukan nekrosis [100] .
Tetapi fakta bahwa hanya sebagian kecil peminum berat yang memiliki pankreatitis
menunjukkan bahwa faktor suseptibilitas lain seperti toleransi lipid, merokok atau faktor
keturunan memainkan peran penting. Dalam beberapa dekade terakhir, kerentanan genetik
telah dipertimbangkan pada perkembangan penyakit pankreas alkoholik.
Satu studi menunjukkan hubungan antara polimorfisme gen untuk satu enzim FAEE synthase,
lipase karboksilester dan risiko pengembangan pankreatitis alkohol [101].
Selain itu, varian G191R pada gen trypsinogen anionik PRSS2, telah terbukti menghasilkan
bentuk trypsin yang mudah terdegradasi, lebih jarang pada pasien pankreatitis alkohol
dibandingkan dengan kontrol yang sehat [102].
Studi lain telah menunjukkan bahwa mutasi N34S pada gen SPINK1 ditemukan pada 5% -5,8%
pasien dengan pankreatitis dibandingkan dengan 1% pada kontrol yang sehat [103,104]. Tetapi
konsekuensi fungsional dari mutasi ini masih belum diketahui.
Salah satu enzim yang juga terkait dengan alkoholisme dan ketergantungan obat selama
beberapa dekade adalah ADH. Li et al [105] melakukan meta-analisis baru-baru ini dan
mengkonfirmasi hubungan kuat gen ADH1B dan ALDH2 dengan alkoholisme dan penyakit medis
terkait alkohol [106]. Baru-baru ini, Celorrio et al [107] menunjukkan bahwa beberapa
polimorfisme spesifik pada gen TH, ADH1B meningkatkan risiko untuk terjadi penyakit akibat
konsumsi alkohol yang berlebihan.
Kesimpulannya, saat ini jelas bahwa konsumsi alkohol adalah penyebab pankreatitis tersering
nomor satu atau dua. Berdasarkan berbagai studi epidemiologi yang diterbitkan dalam literatur,
persentase kasus pankreatitis yang disebabkan oleh penyalahgunaan alkohol bervariasi sejak
30% hingga 90% antara negara. Asosiasi statistik telah ditunjukkan dengan ambang batas ≥ 5
minuman per hari dengan dosis alkohol ≥ 50 g / d.
Namun meskipun konsumsi alkohol yang berlebihan berperan dalam sebagian besar kasus
pankreatitis, asupan alkohol saja tidak cukup untuk menyebabkan penyakit ini, karena kurang
dari 10% peminum berat mengalami pankreatitis.
Download
Random flashcards
hardi

0 Cards oauth2_google_0810629b-edb6-401f-b28c-674c45d34d87

Rekening Agen Resmi De Nature Indonesia

9 Cards denaturerumahsehat

Nomor Rekening Asli Agen De Nature Indonesia

2 Cards denaturerumahsehat

Create flashcards