KONTROL GENETIK PADA RESPON IMUN RESUME Disusun untuk Memenuhi Tugas Matakuliah Genetika II yang dibina oleh Prof. Dr.agr.Mohamad Amin, S.Pd, M.Si. & Deny Setiawan, M.Pd. Oleh: Kelompok 7 Off K / 2017 1. Dimas Nur Ramadhani (170342615596) 2. Mohammad Fatikunnaja (170342615506) FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS NEGERI MALANG JURUSAN BIOLOGI September 2019 Komponen Sistem Imun Tiga jenis sel darah putih berperan penting dalam respons imun pada vertebrata. Ketiga sel tersebut yaitu sel limfosit B, limfosit T, dan makrofag. Komponen lain yang penting dalam sistem imun yaitu antibodi. Antibodi dihasilkan oleh sel limfosit B. Variasi Jenis Antibodi Ada tiga macam hipotesis yang mencoba menjelaskan bagaimana antibodi yang begitu beragam tersebut mampu dikodekan dalam genome manusia yaitu : a. Hipotesis germ line Setiap antibodi dikodekan oleh gen induk yang berbeda. b. Hipotesis mutasi somatik Hanya ada satu atau beberapa gen induk yang mengkodekan antibodi pada setiap jenisnya, sedangkan variasi antibodi dihasilkan oleh mutasi somatik. c. Hipotesis minigen Variasi antigen dihasilkan dari pengacakan beberapa segmen gen kedalam beberapa kombinasi. Struktur Antibodi Antibodi sebenarnya merupakan kelompok protein yang dikenal sebagai imunoglobulin (Ig) yang tersusun dalam bentuk tetramer yang terdiri atas dua rantai berat dan dua rantai ringan yang dihubungkan dengan ikatan disulfida. Setiap rantai pada Ig memiliki ujung amino yang berperan sebagai variable region sebagai tempat untuk mengenali antigen, sehingga umumnya area ini berbeda antara satu antibodi dengan antibodi lainnya. Selain variable region, antibodi juga memiliki constant region yang menentukan jenis Ig tersebut. Antibodi pada manusia dibagi menjadi lima jenis yaitu IgM, IgD, IgG, IgE, dan IgA. Pembagian lima jenis antibodi tersebut berdasarkan struktur pada effector function domain yang ada pada rantai beratnya. Terdapat dua jenis antibodi pada rantai ingan yaitu kappa dan lambda. Dua jenis ini ditentukan dari struktur constant region pada rantai ringan antibodi. Variasi Antibodi yang Disebabkan Oleh Modifikasi Saat Diferensiasi Limfosit B Informasi genetik yang mengkodekan antibodi disimpan dalam sekuens yang pendek, yang kemudian nantinya akan disusun sedemikian rupa sesuai dengan urutannya melalui proses penyusunan kembali genome saat perkembangan sel limfosit B dimana satu sel limfosti B akan menghasilkan satu jenis antibodi. Rantai Ringan Kappa Sintesis rantai ringan kappa ini dikontrol oleh tiga gen yang berbeda yaitu gen Vk yang mengkodekan asam amino terminal pada variable region, gen Jk yang mengkodekan 13 asam amino terakhir variable region, dan gen Ck yang mengkodekan C-terminal pada constant region. Selain ketiga gen tersebut, ada satu gen tambahan yaitu gen Lk yang mengkodekan hydrophobic leader sequence sepanjang 17-20 asam amino. Pada manusia, gen rantai kappa ini berada di kromosom yang sama (kromosom 2). Ada sekitar 300 segmen Vk yang didekatnya ada segmen Lk, satu segmen Ck, dan lima segmen Jk yang terletak antara segmen gen Vk dan Ck. Selama proses perkembangan sel limfosit B, rantai ringan kappa diekspresikan pada sel tersebut dari satu segmen Lk-Vk, satu segmen Jk, dan satu segmen Ck yang disusun melalui proses rekombinasi genetik. Rantai Ringan Lambda Rantai ringan lambda juga disusun ketika sel limfosit B berkembang, yang membedakannya dengan rantai ringan kappa adalah gen yang mengkodekannya. Setiap segmen gen Jλ akan selalu diikuti oleh segmen gen Cλ yang berguna pada proses sintesisnya dimana terdapat proses penggabungan segmen Lλ-Vλ dengan segmen Jλ-Cλ. Rantai Berat Informasi genetik yang mengkodekan rantai berat antibodi dikodekan dalam segmen gen LH-VH, JH, dan CH. Selain segmen gen diatas, juga ada segmen gen tambahan yaitu segmen gen D yang mengkodekan 2-13 asam amino pada variable region. Variable region dari rantai berat yang disusun oleh ketiga segmen gen tersebut juga akan disatukan dalam proses perkembangan sel limfosit B. Pada manusia, terdapat 9 gen CH fungsional yaitu gen CHμ, CHδ, CHγ1, CHγ2, CHγ3, CHε1, CHε2, CHα1, dan CHα2. Selain gen yang fungsional, terdapat juga dua pseudogene. Class Switching Class Switching adalah penggantian jenis antibodi. Pada saat tahap perkembangan limfosit B seluruh segmen gen C masih ada namun terpisah dari segmen LVDJ. Seluruh antibodi memiliki heavy chain IgM. Sehingga menempel pada membran.Ketika patogen datang maka otomatis antibodi akan menyesuaikan berdasarkan tipe yang spesifik. Otomatis heavy chain IgM akan diubah membentuk tipe antibodi yang lain. Variasi Antibodi Disebabkan oleh Proses Modifikasi Transkrip Macam pembentukan antibodi pada saat perkembangan sel limfosit B juga terjadi pada level RNA. Seperti pada IgM dan IgD. RNA transkrip pada kedua jenis limfosit ini identik. Ketika proses modifikasi berlangsung, jika IgM yang akan dibentuk, maka CHδ akan dibuang hingga menyisakan CHμ yang menempel pada segmen gen VHDJH. Sedangkan apabila IgD yang akan dibentuk, maka CHμ akan dibuang dan menyisakan CHδ yang menempel pada segmen gen VHDJH. contoh lainnya adalah pembentukan IgM yang menempel pada membran sel dan yang akan disekresikan. Segmen gen CHμ memiliki 6 ekson, pada ekson ke 4 memiliki sekuens pemotongan serta triplet terminasi translasi. Signal Squence Mengatur Penyusunan Genome Signal squence umumnya dekat dengan segmen V . Signal Squence mengontrol penggabungan segmen gen V-J, V-D, dan D-J. Terdiri atas sekuens heptamer (7 nukleotida) dan Nanomer (9 nukleotoida). Dipisahkan oleh spacer memiliki panjang 12 nukleotida untuk V dan 22 nukleotida untuk J. Berkomplemen membentuk loop sehingga segmen V dan J dapat bergabung. Variasi antibodi yang disebabkan oleh penggabungan sites dan Mutasi Somatik Saat penggabungan segmen V-J terjadi rekombinasi gen yang menvariasikan asam amino. Variasi antibodi yang disebabkan oleh penggabungan sites dan mutasi somatik Saat penggabungan segmen V-J terjadi rekombinasi gen sehinnga akan menvariasikan asam aminonya. Contohnya yaitu pada saat penggabungan segmen gen Vk41 dan J5 terjadi rekombinasi pada kodon yang menyusun asam amino ke 96 berperan dalam proses pengikatan antigen oleh antibodi. Adanya rekombinasi ini menyebabkan variasi pada antibodi yang nantinya akan dihasilkan. Fenomena ini dihasilkan dari mekanisme mutasi somatik. Karena mutasi ini terjadi dengan frekuensi yang tinggi, maka fenomena ini dikenal juga sebagai hipermutasi somatik. Jumlah Kombinasi Gen Maksimum Variasi Pada Antibodi Hitungan kasar menunjukkan ada 300 segmen gen Vk dan 5 segmen gen Jk sehingga kemungkinan ada sekitar 1500 kombinasi segmen gen Vk-Jk yang dihasilkan untuk membentuk rantai ringan kappa. kira-kira ada 67.500.000 antigen binding site yang bisa dibentuk hanya dari rantai ringan kappa, belum ditambah dengan antigen binding site yang bisa dibentuk dari rantai ringan lambda Regulasi Transkripsi: Enhancer Spesifik Pada Jaringan Tertentu Jumlah Antibodi limfosit B sekitar 10-20 persen mRNA yang dihasilkannya merupakan mRNA yang berasal dari gen yang mengkodekan protein antibodi. Proses rearansemen kembali menyebabkan promoter berpindah ke posisi upstream. Setiap segmen gen LH-VH memiliki sebuah promotor di sisi upstreamnya. Enhencer terlalu jauh sehingga tidak terjadi proses karena jaraknya 100.000 nukleotida dengan promoter. Namun ketika terjadi rearansemen gen saat diferensiasi sel limfosit B, maka enhancer tersebut mendekat ke promoter hingga jaraknya kurang dari 2.000 nukleotida sehingga dapat mempengaruhi promoter untuk memulai proses transkripsi. Seleksi Klonal Seluruh antibodi yang diproduksi sel limfosit B tunggal memiliki spesifikasi antigen binding site yang sama, tapi jika sel yang berbeda pada populasi sel limfosit B berbeda maka akan mengalami proses penyusunan ulang genome yang berbeda sehingga menghasilkan antibodi dengan spesifikasi yang berbeda. Allelic Exclusion Setiap sel limfosit B hanya akan menghasilkan satu macam antibodi. Karena pada sel yang dimiliki mamalia hanya terdapat satu genom set sehingga hanya menghasilkan satu antibodi pada satu sel limfosit. Namun kejadian ini belum sepenuhnya diketahui penyebabnya. Variasi Reseptor Pada Sel T Sel limfosit T memiliki peran dalam respons imun seluler. Sel T mengenali antigen pada permukaan sel lalu membunuh sel target tersebut. Sel T memproduksi reseptor membran yang mirip dengan antibodi pada sel limfosit B. Protein yang dapat ditemui pada seluruh permukaan sel yang ada di manusia dikodekan dalam major histocompatibility complex (MHC). Dengan demikian maka sel T dapat mengenali sel yang memproduksi antigen tertentu di dalam tubuh.Reseptor pada sel T tersusun dari dua rantai polipeptida yaitu α dan β yang dikodekan oleh segmen gen L-V, D, J, dan C sama seperti pada antibodi. Major Histocompatibility Complex (MHC) Mekanisme imun dikontrol oleh kompleks multigen yang dikenal sebagai major histocompatibility complex. Pada manusia, protein MHC dikodekan oleh kompleks Human Leukocyte Antigene (HLA) yang ada di kromosom 6. Lokus MHC sangat besar yaitu lebih dari 2x106 nukleotida dan mengandung gen dalam jumlah besar dan sangat beragam sehingga kemungkinan adanya dua individu yang memiliki gen MHC yang sama persis sangat kecil. Gen MHC sangat polimorfik karena banyaknya alel gen individual yang umumnya tersegregasi pada populasi. Gen MHC mempunyai 3 jenis protein yang berperan dalam mekanisme imun yaitu, 1. Gen kelas I mengkodekan antigen transplantasi yang berupa glikoprotein yang tertanam pada membran sel Antigen ini akan membantu limfosit T untuk menentukan mana jaringan dari dirinya sendiri dan mana jaringan “asing”. Berada pada sel manusia kecuali makrofag. 2. Gen kelas II mengkodekan polipeptida yang terletak pada permukaan limfosit B dan makrofag sehingga bisa berkomunikasi dengan sel T helper. 3. Gen kelas III mengkodekan protein komplemen yang akan berikatan dengan kompleks antibodi-antigen dan menginduksi lisisnya sel target. . Nama: Dimas Nur Ramadhani NIM: 170342615596 OFF: K Pertanyaan: 1. Bagaimana sel limfosit B melakukan clonal selection? 2. Bagaimana antibodi yang begitu beragam tersebut mampu dikodekan dalam genome manusia Jawaban: 1. Seluruh antibodi yang diproduksi sel limfosit B tunggal memiliki spesifikasi antigen binding site yang sama, tapi jika sel yang berbeda pada populasi sel limfosit B berbeda maka akan mengalami proses penyusunan ulang genome yang berbeda sehingga menghasilkan antibodi dengan spesifikasi yang berbeda. 2. Ada 3 Hipotesis, Yaitu : a. Hipotesis germ line Setiap antibodi dikodekan oleh gen induk yang berbeda. b. Hipotesis mutasi somatik Hanya ada satu atau beberapa gen induk yang mengkodekan antibodi pada setiap jenisnya, sedangkan variasi antibodi dihasilkan oleh mutasi somatik. c. Hipotesis minigen Variasi antigen dihasilkan dari pengacakan beberapa segmen gen kedalam beberapa kombinasi. Nama: Mohammad Fatikunnaja NIM: 170342615506 OFF: K Pertanyaan 1. Bagaimana komponen dari sistem imun secara umum? 2. Apa perbedaan kappa light chains dengan lambda light chains ? Jawaban: 1. Sistem imun pada vertebrata dibagi menjadi 2 yaitu sistem imun humoral. Dan sistem imun seluler. Sistem imun humoral memiliki melibatkan sel B yang merespon antigen untuk gumpalkan, selanjutnya akan hancurkan oleh makrofag melalui mekanisme fagositosis. Sedangkan untuk sistem imun seluler melibatkan sel T yang mempunyai reseptor sehingga akan langsung untuk dihancurkan. 2. perbedaan kappa light chains dengan lambda light chains yaitu pada kappa light chains mempunyai 5 elemen J dan 1 elemen C sejara terpisah. Sedangkan lambda light chain mempunyai elemen J dan C yang telah berpasangan.
