DISTRIBUSI DAN METABOLISME TOKSIKAN DISUSUN OLEH : AJENG TRIA RISMA (1801004) CLARA NABILA (1801010) HAFIZ ARDHI (1801017) LUSSYANI LISDA PUTRI (1801022) PRICILLIA RAHAYU (1801030) RIZKY AMANDAS (1801036) PROGRAM STUDI S1 FARMASI SEKOLAH TINGGI ILMU FARMASI RIAU YAYASAN UNIVERSITAS RIAU PEKANBARU 2019 KATA PENGANTAR Puji dan syukur kami ucapkan kehadirat TUHAN Yang Maha Esa, karena berkat rahmat dan izin-Nya kami dapat menyusun makalah yang berjudul “Distribusi Dan Metabolisme Toksikan”. Kami ingin mengucapkan terimakasih kepada segala pihak yang telah membantu kami dalam penyelesaian makalah ini. Kami juga mengucapkan terimakasih kepada dosen pengampu mata kuliah toksikologi, atas bimbingan dan arahan yang diberikan selama penyelesaian makalah ini. Kami menyadari makalah yang kami sajikan jauh dari kesempurnaan, maka dari itu kami mengharapkan kritik dan saran yang membangun dari para pembaca demi perbaikan dari makalah ini. Kami juga mengharapkan makalah ini dapat memberi manfaat untuk para pembacanya. Pekanbaru, September 2019 Tim Penulis i DAFTAR ISI KATA PENGANTAR ........................................................................................................ i DAFTAR ISI....................................................................................................................... ii BAB I PENDAHULUAN ................................................................................................... 1 1.1 Latar Belakang........................................................................................................... 1 1.2 Rumusan Masalah ..................................................................................................... 2 1.3 Tujuan Penulisan ....................................................................................................... 2 BAB II PEMBAHASAN .................................................................................................... 3 2.1. Distribusi Toksikan ................................................................................................... 3 2.2. Metabolisme Toksikan .............................................................................................. 7 BAB III PENUTUP ............................................................................................................ 15 3.1 Kesimpulan ................................................................................................................ 15 3.2 Saran ......................................................................................................................... 16 DAFTAR PUSTAKA ......................................................................................................... 17 ii BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Toksikan merupakan suatu zat asing yang terakumilasi berlebih dalam tubuh. Biasanya toksikan akan bersifat toksik yang akan berefek merugikan. Seperti ketika di dalam tubuh kelebihan karbondioksida dapat menyebabkan kematian. Maka dari itu terdapat cabang ilmu yang khusus membahas tentang toksin maupun toksikan yang disebut dengan toksikologi. Toksikologi sendiri mencakup seluruh berbagai zat kimia yang ada di bumi, maka dari itu ilmu toksikologi cenderung terbagi ke dalam beberapa subjudul sesuai kebutuhan para pengguna, contohnya jika toksikologi yang didalami oleh para medis lebih fokus kepada toksikan yang terpapar pada manusia. Ada berbagai jenis cara agar tubuh terpapar toksikan. Seperti obat obatan yang apabila dikonsumsi berlebih akan berujung overdosis dan dapat menimbulkan kematian. Selain dengan cara dikonsumsi, kemungkinan lain tubuh dapat terpapar toksikan yaitu berkontak fisik. Toksikan didalam tubuh tentunya akan diproses oleh tubuh, mulai dari absorbsi hingga diekskresikan atau bahkan disekresikan. Pada makalah kali ini akan terfokus pada cara toksikan terdistribusi di dalam tubuh dan bagaimana metabolismenya. Dengan mengetahui cara pendistribusian toksikan dan cara metabolismenya pada tubuh manusia, kita dapat mendeteksi kerusakan yang akan dialami dan mencari pengobatan yang sesuai dengan sifat dan cara kerja toksikan itu sendiri. Xenobiotika yang masuk ke dalam tubuh akan diperlakukan oleh sistem enzim tubuh, sehingga senyawa tersebut akan mengalami perubahan struktur kimia dan pada akhirnya dapat dieksresi dari dalam tubuh. Proses biokimia yang dialami oleh ”xenobiotika” dikenal dengan reaksi biotransformasi yang juga dikenal dengan reaksi metabolisme. Biotransformasi atau metabolisme pada umumnya berlangsung di hati dan sebagian kecil di organ-organ lain seperti: ginjal, paru-paru, saluran pencernaan, kelenjar susu, otot, kulit atau di darah. 1.2 Rumusan Masalah 1 1. Bagaimana distribusi toksikan dalam tubuh ? 2. Bagaimana metabolisme toksikan dalam tubuh ? 1.3 Tujuan Penulisan 1. Mengetahui proses distribusi toksikan dalam tubuh 2. Mengetahui metabolisme toksikan dalam tubuh BAB II 2 PEMBAHASAN 2.1 Distribusi Toksikan Setelah xenobiotika mencapai sistem peredahan darah, ia bersama darah akan diedarkan atau didistribusikan ke seluruh tubuh. Dari sistem sirkulasi sistemik (darah yang berasal dari paru-paru), toksikan akan terdistribusi lebih jauh melewati membran sel menuju sitem organ atau ke jaringan-jaringan tubuh. Distribusi suatu xenobiotika (zat asing yang masuk ke tubuh) di dalam tubuh dapat pandang sebagai suatu proses transpor reversibel (bolak-balik). Di beberapa buku referensi juga menjelaskan, bahwa distribusi adalah proses dimana xenobiotika secara reversibelmeninggalkan aliran darah dan masuk menuju interstitium (cairan ekstraselular) dan atau masuk ke dalam sel dari jaringan atau organ. Guna mempermudah pengertian tentang proses distribusi, para ahli farmakokinetik menggambarkan tubuh terdiri dari beberapa ruang distribusi, yang didukung oleh model sederhana. Model yang paling sederhana untuk itu adalah model kompartemen tunggal. Dimana pada model ini tubuh dipandang sebagai satu ruang yang homogen (seperti satu ember besar), dalam hal ini distribusi xenobiotika hanya ditentukan oleh daya konveksi di dalam ember. Namun padakenyataannya, agar xenobitika dapat ditransportasi dari saluran kapiler pembuluh darah menuju sel-sel pada jaringan tubuh, haruslah melewati membran biologis, yaitu membran yang menyeliputi sel-sel di dalam tubuh. Fakta menyatakan bahwa suatu transpor transmembran dapat terjadi apabila minimal terdapat dua ruang yang dibatasi oleh membran. Sehingga lebih lanjut tubuh minimal dibagi menjadi dua ruang, sebut saja kompartemen intraselular dan ekstraselular. Sekitar 75% dari bobot tubuh manusia merupakan ruang intrasel, sedangkan sisanya sekitar 22% merupakan ruang ekstrasel. Ruang intrasel yaitu cairan intrasel dan komponen sel yang padat. Ruang ekstrasel dibagi atas: air plasma, ruang usus, dan cairan transsel (seperti cairan serebrospinalia, air humor, perilimfe, dan endolimfe serta cairan dalam rongga tubuh dan organel berrongga). Perlu diingat disini, bahwa pembagian kompartemen ini hanya merupakan langkah abstraksi guna memudahkan pemahaman ruang distribusi xenobiotika di dalam tubuh. 3 Distribusi xenobiotika di dalam tubuh umumnya melalui proses transpor, yang mana dapat di kelompokkan ke dalam dua proses utama, yaitu konveksi (transpor xenobiotika bersama aliran darah) dan transmembran (transpor xenobiotika melewati membran biologis). Distribusi suatu xenobiotika di dalam tubuh dipengaruhi oleh seberapa tercampurnya xenobiotika di dalam darah, laju aliran darah, dan laju transpor transmembran. Umumnya faktor tercampurnya xenobiotika di darah dan laju aliran darah ditentukan oleh faktor psikologi, sedangkan laju transpor transmembran umumnya ditentukan oleh faktor sifat fisiko-kimia xenobiotika. Transpor transmembran dapat berlangsung melalui proses difusi pasif, difusi terpasilitasi, difusi aktif, filtrasi melalui poren, atau proses fagositisis. Secara kesuluruhan pelepasan xenobiotika dari cairan plasma menuju cairan intraselular ditentukan berbagai faktor, dimana faktor-faktor tersebut dapat dikelompokkan ke dalam dua kelompok yaitu: A. Faktor Biologis: 1. Laju Aliran Darah Di Organ Dan Jaringan Sirkulasi sistemik sangat memegang peranan penting dalam transpor xenobiotika antar organ dan jaringan di dalam tubuh. Sebelum mencapai kesetimbangan distribusi, distribusi sebagian besar ditentukan oleh pasokan darah dari organ dan jaringan. Organ tubuh seperti ginjal, hati, otak, paru-paru, jantung, lambung dan usus, adalah organ-organ yang memiliki laju aliran darah (perfusi) yang baik. Akibat aliran darah yang cepat dan dengan demikian jangka waktu kontaknya yang sangat singkat dalam kapiler (sekitas 2 detik) maka mula-mula xenobiotika akan terdistribusi dengan cepat pada organ atau jaringan dengan perfusi yang baik.Ini berarti organ atau jaringan yang mempunyai banyak kapiler darah pada awal proses distribusi (sebelum kesetimbangan distribusi tercapai) akan mengambil jumlah xenobiotika yang lebih besar dibandingkan daerah yang pasokan darahnya kurang. Pada akhirnya setelah kesetimbangan distribusi tercapai, laju distribusi tidak lagi dipengaruhi oleh perfusi di organ atau jaringan. 2. Sifat Membran Biologis Telah dibahas sebelumnya, bahwa difusi berperan penting dalam transpor suatu xenobiotika diantara ekstra dan intra seluler. Xenobiotika agar dapat ditransportasi dari saluran kapiler pembuluh darah menuju sel-sel pada jaringan tubuh, haruslah melewati membran biologis, yaitu membran yang menyeliputi sel-sel di dalam tubuh. Secara keseluruhan luas permukaan kapiler tubuh (orang dewasa) diperkirakan berkisar antara 6000-8000 m2, dengan 4 panjang keseluruhan diduga sekitar 95000 km. Di bagian luar kapiler-endotel ini diselimuti oleh membran basal yang sangat halus dan elastis. Struktur membran basal dapat dibedakan menjadi: kapiler yang sangat tertutup (contoh: barier sawar darah otak) kapiler yang berjendela, pada jendela ini terjadi pertukaran cairan yang sangat intensiv, jarak jendela dalam kapiler ini adalah tidak beraturan (contoh:tubulus ginjal), kapiler yang terbuka, tidak terdapat hubungan antar sel-sel endotel, sehingga pada kapiler ini terdapat lubang-lubang yang besar, yang dapat dilewati oleh plasma darah (contoh: hati). Biologis akan ditentukan oleh struktur membran basal dan juga sifat lipofilitasnya. Senyawa-senyawa lipofil akan dapat menembus membran biologis dengan baik, sedangkan senyawa yang polar (larut air) haruslah melewati lubanglubang di membran biologis, yang dikenal dengan “poren“. Jumlah poren dalam membran biologis adalah terbatas, oleh sebab itu dapatlah dimengerti, bahwa senyawa lipofil akan terdistribusi lebih cepat dibandingkan senyawa hidrofil 3. Perbedaan pH Antara Plasma Dan Jaringan Faktor penting lain yang berpengaruh pada distribusi ialah ikatan pada protein terutama protein plasma, protein jaringan dan sel darah merah. Ikatan xenobiotika pada protein umumnya relatif tidak khas. Sesuai dengan struktur kimia protein, ikatan xenobiotika pada protein terlibat ikatan ion, ikatan jembatan hidrogen dan ikatan dipol-dipol serta interaksi hidrofob. Beragamnya kemungkinan ikatan yang terlibat memungkinkan berbagai xenobiotika yang dapat terikat pada protein, oleh sebab itu ikatan xenobiotika pada protein dikatakan tidak khas. Ikatan protein adalah bolak-balik (reversibel). Ikatan tak bolak-balik ”irreversibel” (misal ikatan kovalen), seperti ikatan reaksi sitostatika yang mengalkilasi protein, tidak termasuk ke dalam ikatan protein. Albumin adalah protein plasma yang paling banyak terlibat pada pembentukan ikatan pada protein plasma. Xenobiotika yang relatif lipofil, sedikit atau sedang kelarutannya dalam air, beredar di dalam plasma terutama terikat pada protein. Kekuatan ikatan pada protein ditentukan oleh tetapan afinitas xenobiotika pada protein. Sejauh tetapan afinitas ini berbeda terhadap berbagai protein tubuh (protein plasma, protein jaringan, dll), maka akan 5 mempengaruhi kesetimbangan distribusi dari xenobiotika tersebut. Umumnya xenobiotika akan terikat lebih kuat pada protein dengan tetapan afinitas yang lebih besar, sehingga kesetimbangan akan bergeser ke protein dengan tetapan afinitas yang lebih besar. Sebagai ilustrasi, apabila suatu xenobiotika mempunyai tetapan afinitas yang besar dengan protein plasma dibandingkan dengan protein jaringan, maka xenobiotika tersebut akan lebih banyak berada dalam cairan plasma dibandingkan di jaringan. Sebagai contoh, karbonmonoksida tertikat hampir seluruhnya pada hemoglobin dan mioglobin oleh karena afinitas yang tinggi terhadadap heme, sehingga pola distribusi dari karbonmonoksida sesuai dengan protein-protein tersebut. Beberapa turunan akridin terakumulasi dalam struktur jaringan basofil, terutama ke dalam inti sel. Arsen trioksida mempunyai afinitas yang tinggi terhadap jaringan yang menandung keratin (kulit, kuku, rambut), karena banyak mempunyai gugus SH. Ikatan protein berpengaruh juga pada intensitas kerja, lama kerja toksik dan eliminasi xenobiotika dari dalam tubuh. Umumnya xenobiotika yang terikat pada protein akan susah melewati membran sel, sehingga xenobiotika tersebut akan susah dieliminasi (biotransformasi dan ekstresi) karena xenobiotika yang terikat tidak mampu menuju tempat metabolisme (umumnya di dalam sel hati) atau tidak dapat melewati filtrasi glumerulus di ginjal. Xenobiotika tersebut akan berada di dalam cairan plasma dalam waktu yang lebih lama. Hal ini akan berpengaruh pada lama kerja toksiknya. Jumlah xenobiotika yang terikat pada protein juga ditentukan oleh konsentrasi protein plasma. Seperti pada kelainan hati atau ginjal sering diketemukan terjadi penurunan kadar plasma, akibat penurunan sintesa protein. Pemakaian dosis yang sama, pada penderita hati atau ginjal, akan meningkatkan konsentrasi obat bebas di dalam darah, sehingga dengan sendirinya akan meningkatkan potensi toksik. Karena ketidak khasan ikatan xenobiotika pada protein, sering dijumpai kompetisi tempat ikatan baik antar xenobiotika maupun dengan senyawa endogen. Seperti pada bayi prematur apabila ditangani dengan kemoterapi tertentu, misal sulfonamida, muncullah situasi kompetisi antara obat dan bilirubin, yang akan mengakibatkan icterus neonatorum. Jaringan lemak merupakan depot penyimpanan yang penting bagi zat yang larut dalam lipid seperti DDT, dieldrin, dan bifenilpoliklorin (PCB). Zatzat ini disimpan dalam jaringan lemak dengan pelarutan sederhana dalam lemak 6 netral. Ada kemungkinan bahwa kadar plasma zat yang disimpan dalam lemak naik tajam akibat mobilisasi lemak dengan cepat pada kelaparan. Konjugasi asam lemak dengan toksikan misalnya DDT, dapat juga merupakan suatu mekanisme penimbunan zat kimia dalam jaringan yang mengandung lipid dan dalam sel-sel badan. Tulang merupakan tempat penimbunan utama untuk toksikan fluorida, timbal, dan stronsium .Penimbunan ini terjadi dengan cara penyerapan silang antara toksikan dalam cairan interstisial dan Kristal hidroksiapatit dalam mineral tulang. Karena ukuran dan muatan yang sama, F- dengan mudah menggantikan OH- dan kalsium digantikan oleh timbale dan stronsium. Zat-zat yang ditimbun ini akan dilepaskan lewat pertukaran ion dan dengan pelarutan Kristal tulang lewat aktivitas osteoklastik. Penelitian menyatakan bahwa terjadi kematian yang tinggi pada bayi prematur yang ditangani dengan senyawa sulfonamida (umpamanya sulfisosazol). Disamping itu presentase kernik terus di dalam kelompok ini mencolok tinggi sebagai akibat akumulasi bilirubin di dalam sel otak. Disamping faktor di atas ikatan pada protein juga dipengaruhi oleh faktor lain, seperti sifat fisikokimia xenobiotika, pH cairan plasma, dan umur. Sebagai contoh pada pH plasma bersifat sangan asam ”asidosis” bagian barbiturat yang terikat pada protein menurun. Pada bayi yang baru lahir mempunyai kemampuan ikatan protein yang lebih rendah daripada ikatan protein pada manusia dewasa. B. faktor sifat molekul xenobiotika 2.2 1. ukuran molekul 2. ikatan antara protein plasma dan proteinjaringan 3. kelarutan 4. sifat kimia Metabolisme Toksikan Perubahan biokimia mengubah ciri-ciri fisikokimia xenobiotika, terutama sifat lipofilnya. Untuk xenobiotika, termasuk racun, sering tidak hanya ada satu alur penguraian tetapi biotransformasi mungkin terjadi dengan lebih dari satu cara. Jumlah metabolit yang terbentuk menyatakan seberapa jauh peranan suatu proses biokimia. Contohnya adalah setelah penggunaan asam salisilat, 50% dari jumlah yang 7 diekskresikan dalam urin ditemukan sebagai asam salisilurat. 25% sebagai glukuronida dan sejumlah kecil dalam bentuk turunan produk oksidasi asam gentisat. Jenis produk ekskresi dari suatu zat dapat dipengaruhi juga oleh harga pH urin. Biotransformasi mempunyai aspek ke-stereoselektif-an beberapa reaksi biokimia, dimana salah satu isomer lebih cepat dimetabolisme dari isomer yang lain. Pada konsentrasi zat yang meningkat, jumlah yang dimetabolisme per satuan waktu naik, sehingga tercapai konsentrasi yang menyebabkan enzim yang berperan pada metabolisme menjadi jenuh. Peningkatan konsentrasi substrat selanjutnya tidak lagi mengakibatkan peningkatan jumlah metabolit yang dibentuk per satuan waktu. Namun pada umumnya konsentrasi substrat di dalam organisme tetap berada di bawah konsentrasi pada kejenuhan sehingga jumlah metabolit yang dibentuk per satuan waktu adalah sebanding dengan konsentrasi substrat. Aspek selanjutnya adalah gejala induksi atau pengimbasan, dimana dengan adanya substrat tertentu sering meningkatkan sistem enzim yang terlibat dalam metabolisme. Kapasitas enzim yang meningkat dalam hal ini dilandasi oleh peningkatan sintesis enzim. Karena enzim yang mengambil bagian dalam biotransformasi memetabolisme sejumlah besar zat, ada kemungkinan bahwa biotransformasi dari suatu zat A mengganggu biotransformasi zat B. Kemampuan pengimbasan enzim tidak terbatas hanya pada zat yang merupakan substrat untuk sistem enzim ini, tetapi juga zat yang tidak dimetabolisme, terutama zat yang lipofil, yang tinggal lama di dalam organisme. Induksi atau pengimbasan proses biotransformasi terutama terjadi pada kombinasi zat. Penyelidikan proses biokimia yang berperanan pada perubahan zat asing, dikenal sebagai xenobiokimia, mutlak diperlukan untuk pemahaman manifestasi toksikologi. Hal-hal yang berlangsung dalam hal ini, yaitu biotransformasi, dapat digolongkan menjadi: a. Reaksi fase I (Reaksi penguraian), yaitu: pemutusan hidrolitik, oksidasi dan reduksi. Umumnya reaksi fase I mengubah bahan yang masuk ke dalam sel menjadi lebih bersifat hidrofilik (mudah larut dalam air) daripada bahan asalnya. b. Reaksi fase II (Reaksi konjugasi), terdiri dari reaksi sintesis dan konjugasi. Oleh reaksi konjugasi maka zat yang memiliki gugus polar (-OH, -NH2, -COOH), dikonjugasi dengan pasangan reaksi yang berasal dari tubuh sendiri dan lazimnya diubah menjadi bentuk yang larut dalam air, dan dapat diekskresikan dengan baik oleh ginjal. Reaksi fase II ini merupakan proses biosintesis yang mengubah bahan asing atau metabolit dari fase I membuat ikatan kovalen dengan molekul endogen 8 menjadi konjugat. Reaksi penguraian (fase 1) biasanya disusul oleh reaksi konjugasi (fase 2). A. REAKSI PENGURAIAN 1. Pemutusan Hidrolitik Bila suatu molekul dihidrolisis ia dipecah menjadi dua molekul karena pengambilan satu molekul air. Contohnya adalah pemutusan ester oleh esterase dengan pembentukan alkohol dan asam. Namun dalam keadaan tertentu stabilitas ester yang toksik dapat merupakan kerugian, misalnya ester ftalat yang digunakan sebagai peliat (plasticizer) pada pembuatan bahan plastik. Ester ini sangat lipofil dan dapat berdifusi keluar dari wadah plastik, misalnya ke dalam bahan makanan yang mengandung lemak yang disimpan didalamnya atau wadah plastik yang digunakan pada transfusi darah. Bila peliat ini stabil terhadap berbagai esterase, maka organisme tidak mampu untuk menguraikannya menjadi alkohol dan asam dan tidak dapat menguraikannya.Senyawa-senyawa demikian yang stabil terhadap hidrolisis enzimatik dan sekaligus peliat yang lipofil, memperlihatkan kecenderungan tertimbun dalam jaringan lemak organisme. Mamalia memperlihatkan kadar esterase yang tinggi di dalam plasma dan di hati. Jadi kapasitas hidrolisis esternya tinggi tetapi sebaliknya pada serangga. Keadaan ini telah dimanfaatkan pada pengembangan jenis insektisida organofosfat yang bekerja selektif. Zat ini mengandung suatu gugus ester tambahan dalam molekul fosfat organik yang dihidrolisis oleh esterase menjadi asam karboksilat dan alkohol. Mamalia mampu untuk mendetoksifikasi dengan cepat zat tersebut dengan hidrolisis. Karena serangga lebih sedikit esterasenya, maka mereka tidak mampu untuk mendetoksifikasi senyawa ini. Tetapi ada pula usaha untuk pengembangan senyawa fosfat organik dengan toksisitas yang lebih tinggi pada manusia, seperti pengembangan senyawa fosfat organik sebagai gas saraf. Kecuali ester, amida juga dapat dihidrolisis oleh pengaruh katalisis amidase dengan pembentukan asam dan amina. Dalam hal ini stabilisasi mungkin dilakukan dengan memasukkan gugus amino dari substituen alkil yang bertetangga. Pada umumnya amida asam lebih stabil daripada ester karenanya juga lebih lambat dihidrolisis. Selain itu plasma mengandung relatif lebih sedikit amidase dibandingkan dengan esterase. 9 2. Oksidasi Enzim yang berperanan pada oksidasi zat asing berada di dalam sel, terutama di dalam retikulum endoplasma sel hati. Penyelidikan di bidang ini sering dilakukan dengan mikrosoma, yang diperoleh dari retikulum endoplasma setelah homogenisasi sel hati. Substrat yang paling cocok untuk reaksi oksidasi ini adalah senyawa alkohol, aldehida, asam karboksilat, senyawa dengan rantai samping alifatik yang tidak bercabang dan amina alifatik. Senyawa asam fenilalkil karboksilat, fenilalkilamina dan sebagainya dengan rantai samping yang panjang tidak bercabang, dioksidasi menjadi asam benzoat, bila rantai sampingnya mengandung atom karbon berjumlah ganjil dan menjadi asam fenilasetat, bila rantai sampingnya mengandung atom karbon berjumlah genap. Proses demikian merupakan mekanisme detoksifikasi yang penting. Proses penguraian secara oksidasi yang serupa berperanan pada proses self-purification sungai dan kanal. Sabun yang klasik, yaitu garam natrium dan kalium dari asam-asam lemak yang panjang, tidak bercabang, merupakan substrat yang baik untuk banyak mikroorganisme yang terdapat di dalam air. Mula-mula deterjen sintetik dibuat dari parafin (hidrokarbon) yang bercabang banyak yang dihasilkan sebagai produk samping pada pengilangan minyak bumi karena tidak cocok untuk dipakai sebagai bahan bakar. Zat hidrokarbon yang bercabang ini tahan terhadap proses oksidasi yang berperanan dalam self-purification air, sehingga merupakan deterjen kuat yaitu deterjen yang tidak dapat diuraikan. Mereka menyebabkan pencemaran air yang berat dan terus menerus yang nampak dari pembentukan busa dalam sungai dan kanal. Salah satu tanda pertama dari pencemaran air oleh deterjen adalah menghilangnya serangga yang bergerak di atas air. Deterjen menurunkan tegangan permukaan, sehingga serangga tenggelam ke dalam air dan mati terbenam. Solusinya adalah dengan menggunakan deterjen dengan rantai samping yang tidak bercabang, jadi zat yang dapat diuraikan secara biologi. Deterjen lunak yaitu deterjen yang dapat diuraikan sudah banyak digunakan sekarang. Oksidasi xenobiotika selanjutnya dapat menghasilkan pembentukan peroksida tokson atau pembentukan H2O2. Peroksida ini kemudian menyerang 10 substrat biologi dan dengan cara ini menimbulkan lesi kimia, misalnya methemoglobinemia. 3. Reduksi Sebagai reaksi biotransformasi, reaksi reduksi relatif jarang terjadi. Senyawa nitro dapat direduksi menjadi amina dan senyawa azo diuraikan melalui reduksi menjadi amina yang sesuai. Senyawa keton dan aldehida yang tahan oksidasi mungkin terjadi reduksi menjadi senyawa alkohol yang sesuai. B. REAKSI KONJUGASI Reaksi konjugasi yang penting adalah konjugasi dengan asam glukuronat, asam amino (terutama glisina), asam sulfat, dan asam asetat. Kecuali pada konjugasi dengan asam asetat atau reaksi metilasi, pada konjugasi selalu dimasukkan gugus asam ke dalam molekul yang meningkatkan sifat hidrofil secara nyata. Konjugat asam ini cepat diekskresikan oleh ginjal melalui proses aktif. Reaksi konjugasi bersifat sebagai reaksi detoksifikasi, karena produk konjugasi hampir selalu tidak aktif secara biologi. Namun dalam beberapa kasus konjugat dapat dihidrolisis kembali menjadi senyawa asalnya. Hal ini sering terjadi bila konjugat bersama empedu, mencapai usus. 1. Konjugasi Dengan Asam Glukuronat Senyawa alkohol sekunder dan tersier – yang dapat cepat dioksidasi – dikonjugasi dengan asam glukuronat. Gugus OH-fenolik, gugus karboksil dan gugus NH2 juga dapat dikonjugasi dengan asam glukuronat. Asam glukuronat adalah suatu asam yang relatif kuat, yang mengandung gugus OH-alkohol tambahan dan karena itu sangat hidrofil. Pada pembentukan glukuronida sifat ini dipindahkan ke metabolit. 2. Konjugasi Dengan Glisina Asam karboksilat, khususnya asam karboksilat yang tidak dapat diuraikan lanjut secara oksidasi, dapat membentuk konjugat dengan glisina. Contohnya adalah asam hipurat yang dibentuk dari asam benzoat dan asam salisilurat yang terjadi dari asam salisilat. 3. Konjugasi Dengan Asam Sulfat Senyawa fenol terutama membentuk konjugat dengan asam sulfat sehingga terbentuk ester parsial dari asam sulfat. Residu asam sulfat adalah asam 11 kuat sehingga konjugat sangat hidrofil dan dapat diekskresikan dengan mudah. Karena itu senyawa fenol sering diekskresikan ke dalam urin sebagai ester asam sulfat. Perbandingan antara sulfat organik dan sulfat anorganik meningkat kuat dalam urin setelah penggunaan senyawa fenol atau zat yang diuraikan menjadi senyawa fenol. 4. Pembentukan Turunan Asam Merkapturat Pada reaksi biotransformasi ini terlibat reaksi konjugasi yang berlangsung melalui beberapa tingkat. Hal ini menyangkut terutama senyawa klor dan brom organik yang pada proses ini atom halogen diganti oleh gugus asam merkapturat. Zat aromatik tertentu juga dapat juga dikonjugasi dengan cara ini. Turunan asam merkapturat sangat hidrofil dan dapat diekskresikan dengan mudah. Turunan asam merkapturat adalah substrat yang baik untuk sistem transpor aktif dalam ginjal dan hati 5. Metilasi Metilasi jarang terdapat dalam lingkup reaksi biotransformasi. Contohnya adalah pembentukan N-metilnikotinamida dari nikotinamida. Basa amonium kuaterner yang dibentuk dengan cara ini adalah hidrofil dan dapat diekskresikan secara aktif. Reaksi ini menghasilkan suatu bioinaktivasi dan menjadi suatu detoksikfikasi meskipun produk yang dihasilkan lebih kurang hidrofil dari zat asal. 6. Asetilasi Xenobiotika dengan gugus amino yang tidak dapat diuraikan secara oksidasi, sering diasetilasi. Contohnya adalah senyawa amina aromatik, yaitu gugus amino langsung terikat pada cincin aromatik dan senyawa alkilamina yang gugus aminonya terdapat pada atom karbon tersier. Asetilasi sulfonamida menghasilkan penurunan kehidrofilan, sehingga menimbulkan komplikasi kristaluria sebagai kerja samping sulfonamida. Asetilasi dapat mengurangi daya kerja, karena gugus amino yang biasanya bermakna untuk aktivitas biologi tertutup karena asetilasi. Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme xenobiotika Induksi enzim , banyak xenobitika dapat meningkatkan sintesa sistem enzim metabolisme (induksi), induksi sistem enzim tertentu dapat meningkatkan laju biotransformasi senyawa tertentu. Contoh xenobiotika yang bersifat 12 inkduksi enzim adalah fenobarbital. Fenobarbital dapat meningkatkan jumlah CYP450 dan NADPH-sitokrom c reduktase. Inhibisi enzim, penghabantan sistem enzim biotransformasi akan mengakibatkan perpanjangan efek farmakologi dan meningkatnya efek toksik. Inhibisi sistem enzim CYP2D6 oleh quinidin, secara nyata dapat menekan metabolime spartain, debrisoquin atau kodein. Faktor genetik , Telah dikenal dari hasil penelitian pengembangan dan penemuan obat baru, bahwa variabilitas genetik berperan penting pada reaksi metabolisme. Perbedaan variabilitas ini dapat disebabkan oleh Genotipe dari masing-masing sel, sehingga dapat mengakibatkan kekurangan atau kelebihan suatu sistem enzim. Pada kenyataanya perbedaan aktivitas metabolisme ditentukan oleh fenotipe, yang tergantung pada genotipe dan satuan dari ekspresinya. Perbedaan fenotipe ini mengantarkan peneliti untuk mengelompokkan individu ke dalam populasi pematabolit cepat ”extensive metabolizer” dan pemetabolit lambat ”poor metabolizer”. Dalam berbagai kasus penekanan metabolisme melalui pengontrolan laju polimorfisasi dari enzim dapat mengakibatkan peningkatnya efek samping (efek toksik) pada pemetabolit lambat. Sebagai contoh faktor genetik adalah cacat pada system enzim glukuse-6-fosfat-dihidrogenase, hal ini diakibatkan oleh kerusakan genetik dari X-kromosomal. Contoh lainnya adalah polimorfismus dari sistem enzim CYP2D6 yang lebih dikenal dengan polimorfismus spartain atau debrisoquin, polimorfismus sistem enzim CYP2C19 (polimorfismus mefenitoin dan polimorfismus N-asetil-transferase). Hampir 10% dari orang eropah memiliki gangguan dalam polimorfismus sistem enzim CYP2D6, yang mengakibatkan lambatnya metabolisme dari spartain, debrisoquin, kodein. Penyakit , Hati adalah organ utama yang bertanggungjawab pada reaksi biotransfromasi. Penyakit hepatitis akut atau kronis, sirosis hati dan nekrosis hati secara signifikan dapat menurunkan laju metabolisme xenobiotika. Pada sakit hati terjadi penurunan sintesa sistem enzim dan penurunan laju aliran darah melalui hati. Senyawa yang memiliki clearance hati (eliminasi persatuan volume) yang tinggi, penurunan laju aliran darah di hati secara signifikan akan menurunkan laju metabolismenya. Dilain hal senyawa- 13 senyawa dengan clearan hati rendah, penurunan laju metabolisme pada kasus ini lebih ditentukan oleh penurunan aktivitas enzim metabolisme. Umur, pada bayi telah dikenal, kalau sistem einzim biotranformasi belum sempurna terbentuk. Pada bayi yang baru lahir (fetus) sistem enzim-enzim, yang terpenting (seperti: CYP-450, glukoronil-trensferase dan Acetilengaruh faktor fisik dan faktor sosial dalam biotransformasi masih sangat sedikit diketemukan di literatur. Namun faktor-faktor ini sering didiskusikan sebagai salah satu faktor, yang dapat berpengaruh pada laju metabolisme. 14 BAB III PENUTUP 3.1 Kesimpulan Distribusi toksikan adalah istilah untuk peredaran toksikan di dalam darah dan masuk ke dalam sel tubuh. Jalur distribusi toksikan di dalam tubuh dapat dikatakan terbagi menjadi dua yaitu : a. Toksikan tersebar melalui peredaran b. Proses toksikan masuk kedalam sel Transpor transmembran dapat berlangsung melalui proses difusi pasif, difusi terpasilitasi, difusi aktif, filtrasi melalui poren, atau proses fagositisis. Didalam peredaran darah ada beberapa faktor yang memengaruhi persebaran toksikan, seperti kenapa toksikan mudah tertumpuk di ginjal karena perederan darah di ginjal tergolong peredaran darah yang cepat dan membutuhkan banyak darah jikaka dibandingkan peredaran darah di otot dan kelenjar lemak. Selain itu faktor dari toksikan itu sendiri. Suatu toksikan yang larut air akan mudah tersebar ke seluruh tubuh karena 80% penyusun tubuh adalah cairan. Tetapi untuk toksikan yang larut lemak akan mudah menembus membran sel karena penyusun dari membran sel adalah lipid. Penyelidikan proses biokimia yang berperanan pada perubahan zat asing, dikenal sebagai xenobiokimia, mutlak diperlukan untuk pemahaman manifestasi toksikologi. Hal-hal yang berlangsung dalam hal ini, yaitu biotransformasi, dapat digolongkan menjadi: c. Reaksi fase I (Reaksi penguraian), yaitu: pemutusan hidrolitik, oksidasi dan reduksi. Umumnya reaksi fase I mengubah bahan yang masuk ke dalam sel menjadi lebih bersifat hidrofilik (mudah larut dalam air) daripada bahan asalnya. d. Reaksi fase II (Reaksi konjugasi), terdiri dari reaksi sintesis dan konjugasi. Oleh reaksi konjugasi maka zat yang memiliki gugus polar (-OH, -NH2, -COOH), dikonjugasi dengan pasangan reaksi yang berasal dari tubuh sendiri dan lazimnya diubah menjadi bentuk yang larut dalam air, dan dapat diekskresikan dengan baik oleh ginjal. Reaksi fase II ini merupakan proses biosintesis yang mengubah bahan asing atau metabolit dari fase I membuat ikatan kovalen dengan molekul endogen menjadi konjugat. Reaksi penguraian (fase 1) biasanya disusul oleh reaksi konjugasi (fase 2) 15 3.2 Saran Demikian yang dapat kami paparkan mengenai materi yang menjadi pokok bahasan dalam makalah ini, tentunya masih banyak kekurangan dan kelemahannya, karena terbatasnya pengetahuan dan kurangnya rujukan atau referensi yang ada hubungannya dengan judul makalah ini. Penulis banyak berharap para pembaca dapat memberikan kritik dan saran yang membangun kepada penulis demi sempurnanya makalah ini. 16 DAFTAR PUSTAKA Bradbury, M.W.B (1984) the Structure And Function Of The Blood-Brain Barrier. Fed. Proc. New york: Elvesier Guthrie F.E. (1980) Absorbtion And Distribition. In: Introduction To Biochemical Toxicology. Eds. E. Hodgson and F.E. Guthrie. Amsterdam: elsevier 17
