Proceeding Book PIKAB XV Proceeding Book PIKAB XV Enhancing Competence of Pediatric Cases Management in Secondary Health Care Bandung, 1-2 Desember 2018 Hotel Horison, Bandung Editor : Prof. Herry Garna, dr., Sp.A(K), Ph.D DEPARTEMEN/KSM ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PADJAJARAN RSUP Dr. HASAN SADIKIN BANDUNG 2018 Proceeding Book PIKAB XV Improving Knowledge and Skill in Pediatric Health Care Bandung, 1-2 Desember 2018 ISBN: 978-602-71594-7-1 Editor: Prof. Herry Garna, dr., Sp.A(K), Ph.D Diterbitkan oleh Departemen/KSM Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung Jl. Pasteur No. 38 Bandung 40161 Telp. & Faks. 022– 2035957; E-mail: [email protected] Cetakan pertama, Desember 2018 Hak Cipta dilindungi oleh undang-undang. Dilarang memperbanyak sebagian atau seluruh isi buku ini tanpa izin tertulis dari penerbit SAMBUTAN KETUA PANITIA Ilmu pengetahuan selalu berkembang dari masa ke masa, begitu pula ilmu pengetahuan di bidang kedokteran. Karena hal itulah para dokter dituntut untuk selalu belajar. Medicine is never ending study. Ilmu kedokteran selalu berkembang dan semakin baik dari masa ke masa serta menghasilkan ilmu pengetahuan yang baru. Oleh karena itu, seorang dokter dituntut untuk selalu mengembangkan ilmu pengetahuannya demi meningkatkan kualitas penanganan pasien terutama dalam era Jaminan Kesehatan Nasional (JKN/BPJS). Pada tanggal 1 – 2 Desember 2018 KSM Ilmu Kesehatan Anak FK UNPAD/RSHS menyelenggarakan acara PIKAB XV dengan tema ‘Enhancing Competence of Pediatric Cases Management in Secondary Health Care’. Kegiatan ini merupakan wujud upaya KSM Ilmu Kesehatan Anak FK UNPAD/RSHS untuk memfasilitasi proses pengembangan profesionalitas berkelanjutan di bidang kesehatan anak. Proceeding book ini merupakan makalah lengkap memuat semua materi yang disampaikan dalam kuliah umum PIKAB XV yang bertujuan agar peserta dokter umum dan dokter spesialis anak dapat meningkatkan kemampuan dan keahliannya dalam menghadapi dan menangani masalah kesehatan anak. Kami mengucapkan terima kasih kepada seluruh penulis yang telah meluangkan waktu dan tenaga untuk menyiapkan naskah dalam buku ini. Kami sangat yakin bahwa buku ini akan bermanfaat bagi para pembaca, meningkatkan pengetahuan dan ketrampilan klinis kita, memperbaiki kualitas pelayanan para klinisi dalam praktik, dan meningkatkan kesehatan anak Indonesia. Tentu saja dalam proses penyusunan buku ini tidak luput dari berbagai kesalahan, namun kami mengharapkan hal tersebut tidak mengurangi makna dari buku ini. Kami harap buku ini dapat bermanfaat bagi sejawat sekalian dan menjadi rujukan bagi para sejawat. Selamat mengikuti kegiatan Pendidikan Ilmu Kedokteran Anak Berkelanjutan. Ketua Panitia, Dr. Sri Endah Rahayuningsih, dr., Sp.A(K) SAMBUTAN KETUA KSM ILMU KESEHATAN ANAK FK UNIVERSITAS PADJADJARAN / RSHS BANDUNG Pertama-tama kita panjatkan puji syukur ke hadirat Allah SWT atas rahmat dan hidayah-Nya, sehingga proceeding book (buku prosiding) ini dapat diselesaikan dengan baik. Buku ini mencakup semua materi yang dibahas dalam Pendidikan Ilmu Kesehatan Anak Berkelanjutan (PIKAB) XV. Penyelenggaraan PIKAB XV dengan tema ‘Enhancing Competence of Pediatric Cases Management in Secondary Health Care’ ini merupakan upaya Departemen/KSM Ilmu Kesehatan Anak FK Unpad/RSHS Bandung untuk membantu memfasilitasi proses pengembangan profesionalisme berkelanjutan bagi para tenaga medis, dokter umum, dan dokter spesialis yang berada di berbagai tingkat fasilitas kesehatan, khususnya fasilitas kesehatan sekunder yang bertujuan untuk menjaga kesinambungan pelayanan pasien-pasien anak terkait penanganan kasus-kasus prarujukan dan pascarujukan. Pada PIKAB XV ini telah dipresentasikan berbagai topik menarik berupa aplikasi klinis melalui pendekatan diagnostik dan tata laksana baru yang rasional berbasis bukti. Kami sampaikan penghargaan yang sebesar-besarnya kepada panitia PIKAB XV serta berbagai pihak yang telah memberi kontribusi besar dalam pelaksanaan kegiatan ini. Semoga buku ini bermanfaat bagi para pembaca khususnya dan bagi upaya peningkatan kesejahteraan anak Indonesia pada umumnya. Semoga Allah senantiasa meridhai usaha kita semua. Ketua KSM Ilmu Kesehatan Anak Dr. dr. Susi Susanah, Sp.A(K), M.Kes DAFTAR ISI Sambutan Ketua Panitia iii Sambutan Ketua KSM Ilmu Kesehatan Anak FK UNPAD/RSHS iv Daftar Isi vii Susunan Panitia viii Daftar Kontributor Susunan Acara Ix x Simposium Hari Pertama Growth Disorder due to Vitamin D Deficiency 16 Recurrent abdominal pain in children: clinical approach and 31 treatment Infection prevention and control in pediatric setting 49 The role of vitamin D in pediatric lupus 61 How to manage heart failure in out-patient clinic 74 Simposium Hari Kedua Childhood asthma “What is the New Insight” 88 How to simplified diagnosing musculosceletal pain in children? 117 Diagnosis and management of cholestasis jaundice in infant 140 The prudent use of antimicrobal agents 156 Identification pulmonary hypertension in daily practice 167 Growth disorder due to congenital adrenal hyperplasia 187 SUSUNAN PANITIA Pelindung Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran Direktur Utama RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung Penasihat Prof. Dr. Nanan Sekarwana, dr., Sp.A(K)., MARS Prof. Dr. Dwi Prasetyo, dr., Sp.A(K), M. Kes Penanggung Jawab Dr. Susi Susanah, dr., Sp.A(K)., M.Kes Ketua Dr. Sri Endah Rahayunngsih, dr., Sp.A(K) Sekretaris Mia Milanti Dewi, dr., Sp.A(K) Nur Melani Sari, drr., Sp.A., M.Kes Bendahara Sri Sudarwati, dr., Sp.A(K) Gartika Sapartini, dr., Sp.A(K) Seksi Ilmiah Dr. Meita Dhamayanti, dr., Sp.A(K)., M. Kes Prof. dr. Haerry Garna, Sp.A(K), Ph.D Rahmat Budi Kuswiyanto, dr., Sp.A(K)., M. Kes Dr. Anggraini Alan, dr. Sp.A(K) dr. Aris Primadi, Sp. A (K) Seksi Dana Dr. Nelly Amalia Risan, dr., Sp.A(K) Prof. dr. Cissy B. Kartasasmita, Sp.A(K)., M.Sc, Ph.D Prof. Dr. dr. Sjarief Hidajat Effendi, Sp.A(K) Prof. Dr. Budi Setiabudiawan, dr., Sp.A(K)., M. Kes Dr. Tetty Yuniati, dr., Sp.A(K)., M. Kes Viramitha Kusnandi Rusmil, dr., Sp.A., M. Kes Seksi Pameran Faisal, dr., Sp.A., M. Kes Seksi Sidang dan Acara Nur Suryawan, dr., Sp.A(K)., M. Kes Fina Meilyana, dr., Sp.A., M. Kes Seksi Publikasi, Dokumentasi dan M. Akbar Tirtosudiro, dr., Sp.A Dekorasi Seksi Konsumsi Dewi Hawani, dr., Sp.A(K)., M. Kes Seksi Logistik dan Perlengkapan Riyadi, dr., Sp.A(K)., M. Kes Seksi Keamanan dan Kesehatan Rodman Tarigan,dr.,Sp.A(K).,M.Kes Editor Prof.Herry Garna,dr., Sp.A(K), Ph.D ISBN 978-602-71594-7-1 Penerbit Departemen/KSM Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Padjajaran/ RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung Jl. Pasteur No 38 Bandung 40161 Telp./Fax. (022) 2035957, E-mail : [email protected] DAFTAR KONTRIBUTOR Prof. Dr. Heda Melinda N. Nataprawira, dr., Sri Sudarwati ,dr.,Sp.A (K) Sp.A(K),MKes Divisi Respirologi Divisi Respirologi Novina, dr., Sp.A, MKes. Rd. Reni Ghrahani, dr., Sp.A(K), MKes. Divisi Endokrinologi Divisi Alergi dan Imunologi Yudith Setiati Ermaya, dr., Sp.A, MKes. Dr. Dwi Prasetyo, dr., SpA(K)., MKes. Divisi Gastroenterohepatologi Divisi Gastroenterohepatologi Prof. Dr. Budi Setiabudiawan, dr., Sp.A(K), MKes. Prof.Dr Kusnandi Rusmil ,dr.,Sp.A(K),MKes Divisi Alergi dan Imunologi Divisi Tumbuh Kembang dan Pediatri Sosial Dr. Djatnika Setiabudi, dr., Sp.A(K)., Anggraini Alam, dr., Sp.A(K) MCTM(Trop.Ped.) Divisi Infeksi dan Penyakit Tropis Divisi Infeksi dan Penyakit Tropis Rahmat Budi Kuswiyanto, dr., Sp.A(K), MKes. Dr. Sri Endah Rahayuningsih, dr., Sp.A(K) Divisi Kardiologi Divisi Kardiologi Prof. Cissy B. Kartasasmita, dr., Sp.A(K), MSc., Ph.D Faisal,dr.,Sp.A MKes Divisi Respirologi Divisi Endokrinologi SUSUNAN ACARA Sabtu, 01 Desember 2018 07.30–08.00 Registrasi Opening ceremony 08.00–08.15 Menyanyikan Indonesia Raya Laporan Ketua Panitia PIKAB 15 Sambutan Kepala Departemen/KSM Ilmu Kesehatan Anak Sambutan Dekan FKUP Pembukaan pameran Plenary session 08.15–08.35 Ethical Issues in Pediatric Health Practice Prof.Dr.Nanan Sekarwana,dr.,SpA(K),MARS 1st Session Moderator: Prof. Azhali M.S, dr., Sp.A(K) 08.35–08.55 The Updating Tuberculosis in Children Prof. Dr. Heda Melinda Nataprawira, dr., Sp.A(K)., M.Kes 08.55–09.15 Growth Disorder due to Vitamin D Deficiency Novina Andriana, dr., Sp.A, M.Kes 09.15–09.35 Recurrent abdominal pain in children: clinical approach and treatment Yudith Setiati Ermaya, dr., SpA(K), M.Kes 09.35–09.45 Diskusi 09.45–10.00 Coffee break Coffee break symposium (SOHO) 10.00–10.45 Implementation of children cough guideline: Rationalization of Hedera Helix as a natural mucolytic in children cough therapy Moderator: Prof.Dr.Heda Melinda DN,dr.,SpA(K),MKes Pembicara: Prof.Dr.Cissy B.Kartasasmita,dr.,SpA(K),MSc.,PhD nd 2 Session Moderator: Prof. Dr. Kusnandi Rusmil, dr., Sp.A(K)., MM. 10.45–11.05 The Role of vitamin D in pediatric lupus Prof. Dr. Budi Setiabudiawan, dr., Sp.A(K), M.Kes 11.05–11.25 Infection prevention and control in pediatric setting Dr.Djatnika Setiabudi, dr., Sp.A(K), MCTM (TropPed) 11.25–11.45 How to manage heart failure in out-patient clinic Rahmat Budi K, dr., Sp.A(K), M.Kes 12 11.45–11.55 Diskusi Lunch Symposium 11.55–12.55 Lunch symposium 1 (GSK) The impact of PCV on overall Pneumococcal disease Moderator: Prof. Dr. Ponpon Idjradinata, dr., Sp.A(K) Pembicara: Prof.Dr.Cissy B.Kartasasmita,dr.,SpA(K), MSc.,PhD 12.55–14.00 ISHOMA Workshop 14.00–17.00 Endokrinologi Respirologi Neonatologi Infeksi ERIA Imunologi Gastrohepatologi Lunch symposium 2 (Combiphar) Using of IVIG in pediatric cases Moderator: Pembicara: Dr.Sri Endah Rahayuningsih, dr., SpA(K) Prof. Dr. Budi Setiabudiawan, dr., SpA(K), Mkes Growth: when it is abnormal Comprehensive diagnosis and management of asthma in children Neonatology made easy (Ventilation support, TPN, intravenous access) TORCH: Diagnosis and management Sepsis and septic shock, the first hour is golden hour Antihistamin uses in children: pro and contra Management of constipation in practice 13 Minggu, 02 Desember 2018 3rd Session Moderator: Prof.Dr.Dedi Rachmadi,dr.,SpA(K),Mkes 08.00–08.20 Childhood Asthma “What is the New Insight” Sri Sudarwati,dr.,SpA(K) 08.20–08.40 How To Simplified Diagnosing Musculoskeletal Pain in Children? Rd.Reni Grhahani,dr.,SpA(K),Mkes 08.40–09.00 Diagnosis and Management of Cholestasis Jaundice in Infant Prof.Dr.Dwi Prasetyo,dr.,SpA(K),Mkes 09.00–09.10 Diskusi 09.10–09.25 Coffee break Coffee break symposium (Pfizer) 09.25–10.10 Preventing Pneumococcal disease Moderator: Dr.Anggraini Alam,dr.,SpA(K) Pembicara: Prof.Dr.Kusnandi Rusmil,dr.,SpA(K),MM 4th Session Moderator: Prof.Dr.Dida A.Gurnida,dr.,SpA(K),Mkes 10.10–10.30 The Prudent Used of Antimicrobal Agents Dr.Anggraini Alam,dr.,SpA(K),Mkes 10.30–10.50 Identification pulmonary hypertension in daily practice Dr.Sri Endah Rahayuningsih,dr.,SpA(K),Mkes 10.50–11.10 Growth Disorder due to Congenital Adrenal Hyperplasia Faisal,dr.,SpA(K),Mkes 11.10–11.20 Diskusi 11.20–12.30 ISHOMA Workshop 12.30–16.00 Endokrinologi Comprehensive management of type 1 DM in secondary health care: from diagnosis to insulin therapy Respirologi Comprehensive diagnosis and management of asthma in children Neonatologi Neonatology made easy (Ventilation support, TPN, intravenous access) 14 Infeksi ERIA Imunologi Gastrohepatologi TORCH: diagnosis and management Sepsis and septic shock, the first hour is golden hour Musculosceletal pain in children: a guide for diagnosing autoimmune disease Cholsetasis: clinical approach and treatment 15 GANGGUAN PERTUMBUHAN AKIBAT KEKURANGAN VITAMIN D Novina PENDAHULUAN Karakteristik yang paling khas pada seorang anak adalah pertumbuhan dan perkembangan. Dalam keadaan normal anak tumbuh mengikuti suatu pola tertentu yang dapat diprediksikan.1 Pertumbuhan anak merupakan proses interaksi berbagai hal seperti aktor genetik dan lingkungan terutama nutrisi serta pengaruh faktor endokrin. Pertumbuhan linier pada anak terjadi terutama pada lempeng epifisis yang merupakan tempat terjadinya deposisi tulang sehingga terjadi penambahan tinggi badan.2 Defisiensi vitamin D mengganggu mineralisasi lempeng epifisis tulang. Vitamin D memegang peranan penting dalam memelihara kesehatan tulang melalui regulasi kadar kalsium tubuh.3,4 Defisiensi vitamin D berkaitan dengan hipokalsemia, rickets, osteomalacia, dan osteoporosis pada anak dan dewasa. Kejadian defisiensi vitamin D akibat kurang paparan sinar matahari dan asupan dalam makanan juga terkait dengan beberapa penyakit kronik pada anak. Risiko terbesar menderita defisiensi vitamin D terdapat pada anak dengan penyakit ginjal kronik, cystic fibrosis, asma, penyakit sickle cell, berkulit gelap, kurang gizi, dan bayi yang mendapat ASI eksklusif tanpa suplementasi vitamin D. Penggunaan beberapa obat-obatan tertentu dalam jangka waktu lama seperti glukokortikoid, cytochrome P450 3A4 inducers, antikonvulsan, dan antiretroviral juga berkaitan dengan kejadian defisiensi vitamin D.3 Penulis akan mencoba memaparkan gangguan pertumbuhan akibat kekurangan vitamin D dalam makalah ini. VITAMIN D Lebih dari satu abad yang lalu sinar matahari dikenal sebagai terapi yang manjur untuk dua penyakit yang sering diderita, yaitu rickets dan tuberkulosis. 16 Tuberkulosis ialah penyakit menular yang disebabkan oleh bakteri intraseluler, sedangkan rickets merupakan gangguan pembentukan tulang yang terjadi pada anak. Seiring dengan bergulirnya waktu, penelitian menunjukkan kedua penyakit tersebut dapat disebabkan oleh defisiensi vitamin D3 (colecalciferol), sebuah molekul yang disintesis oleh kulit manusia di bawah radiasi sinar UV-B (ultraviolet B).5 Dahulu minyak hati ikan Kod dikenal sebagai obat kelainan tulang pada anak. Kemajuan ilmu pengetahuan menunjukkan minyak tersebut mengandung molekul berkonsentrasi tinggi yang dinamakan vitamin D, setelah ditemukannya vitamin A, B, dan C. Saat itu belum diketahui bahwa manusia dapat menyintesis molekul itu sehingga tidak tepat bila disebut vitamin. 5 Vitamin D larut dalam lemak, dua bentuk utamanya adalah kolekalsiferol (vitamin D3) dan ergokalsiferol (vitamin D2). Sumber utama vitamin D3 berasal dari sintesis langsung pada kulit sebanyak >90%. Prekursor vitamin D3 adalah 7-dehidrokolesterol (provitamin D3) yang terdapat di dalam kulit, terutama di stratum spinosum dan basale. Dengan paparan sinar ultraviolet (UV) matahari (panjang gelombang 280-310 nm), 7-dehidrokolesterol dikonversi menjadi pre-kolekalsiferol (previtamin D3), kemudian mengalami isomerisasi menjadi vitamin D3. Vitamin D2 diproduksi oleh iradiasi ergosterol, yaitu suatu steroid yang terdapat pada jamur dan ragi. Sumber vitamin D (vitamin D2 dan D3) dari makanan alami sangat sedikit. Makanan yang mengandung vitamin D antara lain minyak hati ikan, fatty fish (salmon, mackerel, dan herring), dan kuning telur serta makanan yang telah difortifikasi seperti margarin, sereal, dan susu.5, Vitamin D3 beredar dalam sirkulasi darah berikatan pada transporter-nya, yaitu vitamin-D binding protein (DBP), kemudian masuk ke dalam hati. Di dalam retikulum endoplasma sel hati, vitamin D yang berasal dari makanan (vitamin D2 dan D3) dan hasil konversi sinar UV matahari (vitamin D3) dihidroksilasi menjadi 25-hidroksivitamin D [25-(OH)D] oleh enzim 25-hidroksilase. Selanjutnya, 25-(OH)D beredar di dalam sirkulasi darah dan berikatan dengan DBP untuk masuk ke dalam ginjal. Bentuk 25-(OH)D merupakan bentuk 17 metabolit vitamin D terbanyak yang terdapat di dalam sirkulasi darah sehingga konsentrasi 25-(OH)D dalam plasma dijadikan parameter status vitamin D seseorang.5,6 Di tubulus proksimal ginjal, 25-(OH)D dihidroksilasi oleh enzim 1αhidroksilase menjadi 1,25-dihidroksivitamin D [1,25-(OH)2D] dan oleh enzim 24-hidroksilase menjadi 24,25-dihidroksivitamin D [24,25-(OH)2D]. Bentuk 1,25-(OH)2D merupakan bentuk hormonal, yaitu metabolit aktif dari vitamin D. Kedua bentuk metabolit vitamin D hasil hidroksilasi ini sangat berperan dalam regulasi hormon paratiroid dan mineralisasi tulang. Sebagian besar metabolit vitamin D diekskresikan dalam feses melalui jalur katabolisme empedu.5,6 Bagan mengenai metabolisme vitamin D dapat dilihat pada Gambar 1 di bawah ini. Gambar 1 Metabolisme Vitamin D Sumber : Carlberg5 18 PERAN VITAMIN D DALAM PERTUMBUHAN Vitamin D berperan dalam meningkatkan absorpsi kalsium di berbagai tempat (usus, ginjal, dan tulang). Pada usus, vitamin D meningkatkan absorbsi kalsium dan fosfat di jejunum dan ileum. Pada tulang, vitamin D meningkatkan pelepasan kalsium dan fosfat melalui peningkatan aktivitas osteoklas. Sintesis osteoblas dan osteocalcin juga ditingkatkan sehingga pada tulang, vitamin D memiliki efek yang meningkatkan pembentukan dan resorpsi. 5,6 Peran vitamin D dalam metabolisme kalsium dapat dilihat pada Gambar 2.5 Kalsium merupakan zat yang esensial bagi banyak proses di dalam tubuh. Kalsium merupakan mediator yang penting dalam pengaturan membran potensial sel pada saraf dan otot, aktivasi dan inhibisi enzim, serta pelepasan hormon. Kalsium juga penting pada pembentukan tulang dan aktivasi faktor koagulasi. Pengatur kalsium yang utama adalah hormon paratiroid (PTH), vitamin D (vitamin D), serta kalsitonin yang bekerja pada tulang, ginjal, dan usus. Konsentrasi kalsium dalam plasma adalah 2,4 mmol/L. Sekitar 45% dalam keadaan terikat dengan protein (albumin) dan sisanya bebas (47%) sehingga aktif atau membentuk kompleks dengan zat lain.6,7 Gambar 2 Regulasi Metabolisme Vitamin D Sumber: Kelly dan Levine 6 19 BATASAN KADAR VITAMIN D Batasan kadar defisiensi vitamin D dalam serum berbeda-beda berdasar atas ketetapan beberapa kelompok ahli. Konsentrasi 25-(OH)D serum yang diperiksa karena waktu paruhnya yang panjang sekitar 2-3 minggu, kadarnya yang tinggi, dan stabil terhadap fluktuasi hormon paratiroid. Berikut klasifikasi status vitamin D menurut beberapa kelompok ahli.3 Tabel 1 Status Vitamin D berdasar atas Kadar Calcidiol Status Vitamin D Defisiensi berat Defisiensi ringan sampai sedang Insufisiensi Cukup Kelebihan Intoksikasi 25-(OH)D /Calcidiol (ng/mL) AAP Endocrine society 2008, IOM <5 5–15 < 20 16–20 21–100 101–149 >150 21–30 31–60 KDOQI Dewasa-NEJM 2007 <5 5–15 <20 16–30 >30 20–30 31–60 >150 Sumber: Lee dkk.3 Ket: AAP, American Academy of Pediatrics; IOM, Institute of Medicine; KDOQI, Kidney Disease Outcomes Quality Initiative; NEJM, New England Journal of Medicine Penulis hanya menemukan beberapa pelitian yang berfokus pada status vitamin D di populasi anak Indonesia. Insufisiensi vitamin D pada anak di Indonesia tergolong tinggi berdasar atas hasil penelitian cross sectional oleh Soesanti dkk.8 pada 120 anak sehat usia 7-12 tahun di Jakarta. Sebanyak 75,8% mengalami insufisiensi vitamin D (15-31 ng/dL) dan 15% mengalami defisiensi vitamin D (<15 ng/dL). Anak perempuan lebih berisiko dibanding dengan laki.8 Studi yang dilakukan oleh Valentina dkk.9 pada 300 anak usia 2-12 tahun di 48 kabupaten di Indonesia juga menunjukkan kurangnya konsumsi makanan yang mengandung kalsium dan vitamin D disbanding dengan angka kecukupan gizi. Studi yang dilakukan Ernawati dan Budiman10 pada 350 anak dari 48 kabupaten 20 menunjukkan sebanyak 45,1% mengalami insufisiensi vitamin D. Kadar vitamin D pada anak di Indonesia berkorelasi positif dengan lamanya aktivitas di luar rumah. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara anak yang tinggal di kota dan di desa. GANGGUAN PERTUMBUHAN AKIBAT KEKURANGAN VITAMIN D Defisiensi vitamin D berakibat abnormalitas kadar kalsium, fosfor, dan gangguan metabolisme tulang. Secara khusus, defisiensi vitamin D menyebabkan penurunan penyerapan kalsium dan fosfor di saluran intestinal berakibat kadar hormon paratiroid/parathyroid hormone (PTH) meningkat. Kondisi ini bertujuan menjaga kadar kalsium serum berada dalam batas normal dengan cara mobilisasi kalsium dari tulang dan meningkatkan pengeluaran fosfor di ginjal. PTH meningkatkan aktivitas osteoklas sehingga terbentuk fokus area tulang yang lemah, penurunan desitas mineral tulang, serta berakibat terjadi osteopenia dan osteoporosis. Kadar kalsium dan fosfat yang tidak adekuat menyebabkan defek mineralisasi skeletal.11,12 Hipokalsemia Hipokalsemia neonatal merupakan kondisi yang paling sering dihadapi oleh dokter spesialis anak baik di unit rawat inap maupun ruang intensif, yaitu bila kadar kalsium ion serum < 2,5 mg/dL (0,63 mmol/L) atau kalsium total serum <7,5 mg/dL (1,75 mmol/L). Pada bayi sampai usia 3 bulan, batasan hipokalsemia bila kadar kalsium total <8,8 mg/dL atau kalsium ion <4,9 mg/dL. Hipokalsemia pada bayi kurang menunjukkan tanda dan gejala yang spesifik, terdeteksi hanya dengan pemeriksaan darah rutin. Gejalanya adalah gangguan neuromuskular seperti gerakan mioklonik, twitching, respons tubuh yang berlebihan bila dikejutkan, dan kejang. Gejala lain yang dapat ditemukan adalah apnea, sianosis, takipnea, takikardia, muntah-muntah, serta spasme laring atau gagal jantung. Gambaran EKG tampak interval Q-Tc dan ST yang memanjang dan kontraktilitas jantung menurun. Terapi hipokalsemia simtomatik adalah injeksi kalsium 21 glukonas 10% sebanyak 1-2 mL/kgBB diberikan perlahan secara intravena. Hindari ekstravasasi cairan karena dapat menyebabkan nekrosis jaringan. Untuk menjaga kadar normal kalsium diberikan kalsium laktat atau glukonas dengan dosis 75 mg/kgBB/hari pada neonatus dan 50 mg/kgBB/hari pada bayi yang lebih besar.6 Kondisi hipokalsemia pada anak dan remaja sangat bervariasi mulai tanpa gejala sampai mengancam jiwa. Manifestasi hipokalsemia terutama karena peningkatan eksitabilitas (tetani) neuromuskular sistem saraf pusat dan perifer akibat penurunan kalsium ion, bukan kalsium total. Pasien anak dengan hipokalsemia kronik memiliki gangguan neuromuskular seperti tetani, kebas di area sirkumoral, parestesia ekstremitas distal, kram otot, kelelahan, hiperiritabilitas, ansietas, dan depresi. Tanda Chovstek, Trosseau, dan Erb menandakan hiperiritabilitas dan berguna untuk pemeriksaan klinis tetani laten. Kejang menyerupai epilepsi dapat terjadi. Pengukuran kadar kalsium plasma harus rutin dilakukan pada pemeriksaan pasien kejang. Hipokalsemia kronik dan tidak mendapat terapi dapat berakibat retardasi mental dan gangguan belajar. Karena itu, penting melakukan investigasi menyeluruh pada hipokalsemia bayi, anak, dan remaja.6 Diagnosis banding penyebab hipokalsemia pada bayi, anak, dan remaja melibatkan beberapa kelainan yang harus ditelusuri. Hipokalsemia dapat berujung pada osteopenia dan osteoporosis. Defisiensi vitamin D, defisiensi enzim 25-α-hidroksilase, defisiensi enzim 1-α-hidroksilase, defek reseptor vitamin D, hipoparatiroid, psudohipoparatiroid, dan mutasi di reseptor kalsium adalah penyebab hipokalsemia yang harus dirujuk ke ahli endokrinologi agar dapat diintervensi segera secara tepat sebelum terjadi gangguan metabolisme tulang lebih lanjut.6 Perawakan Pendek yang Disebabkan oleh Kekurangan Vitamin D Definisi perawakan pendek adalah hasil pengukuran panjang/tinggi badan berada <-2 SD atau <persentil 3 pada kurva pertumbuhan sesuai usia dan jenis 22 kelamin.13,14 Stunting pada anak didefinisikan sebagai hasil pengukuran anak usia 0-59 bulan dengan panjang/tinggi badan sesuai usia < -2 SD (moderate) dan < -3 SD (severe) dari median kurva pertumbuhan WHO 2006.15 Vitamin D berperan penting dalam pertumbuhan, mineralisasi, dan perkembangan tulang. Gangguan pertumbuhan dan perkembangan skeletal telah terjadi sejak dalam kandungan bila ibu menderita insufisiensi vitamin D.4,16 Rickets ialah gangguan mineralisasi pada lempeng epifisis tulang pada bayi, anak, dan remaja. Bila gangguan mineralisasi terjadi saat pertumbuhan linear tulang selesai maka disebut osteomalasia karena tulang terus mengalami remodeling dan resorpsi. Klasifikasi Rickets dan osteomalasia terlihat pada Tabel 1. Rickets juga sering dibedakan menjadi kalsiopenik bila kekurangan vitamin D atau kalsium dan fosfopenik bila metabolism fosfat di ginjal terganggu. Rickets dapat terjadi akibat mutasi gen-gen tertentu dan dapat diturunkan.6,17 Rickets dapat terjadi pada masa neonatus dengan tampilan fraktur dan hipokalsemia bila ibunya mengalami defisiensi vitamin D berat. Manifestasi gangguan skeletal lain adalah ubun-ubun besar terlambat menutup, craniotabes (tulang tengkorak lunak), frontal bossing, dan craniosynostosis (jarang). Kelainan yang khas pada masa bayi adalah tulang lengan bawah bengkok, sedangkan pada masa anak karena beban massa tubuh berupa genu varum atau genu valgum. Kelainan lain adalah erupsi gigi terlambat dan pembentukan enamel yang terganggu, pectus carinatum, penonjolan area costochondral pada tulang iga (tampak seperti manik-manik rosario rakitis), flaring tulang iga bawah, kifosis, skoliosis, dan flaring metafisis tulang panjang. Pada balita dan anak defisiensi vitamin D dapat menjadi penyebab gangguan motorik kasar, kelemahan otot, anak terlambat berjalan, kelainan gaya berjalan, dan nyeri tulang tanpa sebab > 3 bulan.17 Defisiensi vitamin D pada ibu hamil selain berpengaruh terhadap kesehatan tulang ibu juga pada pertumbuhan bayinya saat masa anak dan dewasa kelak. Bayi yang lahir dari ibu yang mengalami kekurangan vitamin D memiliki panjang dan berat badan yang lebih rendah bila dibanding dengan bayi yang 23 lahir dari ibu tanpa defisiensi vitamin D. Suplementasi vitamin D pada ibu hamil berhubungan dengan peningkatan kadar 25-(OHD) dalam darah tali pusat. Neonatus dari ibu yang mendapat suplementasi vit D memiliki berat dan panjang badan yang lebih besar dibanding dengan neonatus dari ibu yang tidak mendapat suplementasi. Kadar kalsium dalam darah tali pusat juga lebih tinggi. Insufisiensi dan defisiensi vitamin D masa kehamilan berakibat gangguan homeostasis tulang pada bayi. Pengaruh jangka pendek berupa penurunan mineralisasi tulang, pertumbuhan yang lambat, rickets, dan berisiko tinggi terjadi fraktur. Pengaruh jangka panjang berupa penurunan massa dan ukuran tulang saat masa kanak-kanak dan peningkatan risiko menderita diabetes melitus tipe 1.1 Pemeriksaan radiologis sangat khas pada rickets, awalnya lempeng epifisis tampak melebar, kemudian tampak cupping, splaying, dan fraying pada metafisis tulang panjang terutama tulang ulna distal, femur distal, dan tibia proksimal. Terlihat deformitas pada tulang panjang, garis-garis fraktur akibat tekanan, demineralisasi difus, dan patah tulang. Pemeriksaan laboratorium menunjukkan kekhasan sesuai etiologi rickets tertera di bawah ini.17 PENCEGAHAN Paparan sinar matahari yang cukup dan suplementasi vitamin D per oral dapat mencegah terjadinya rickets. Untuk sebagian besar anak dan remaja di seluruh dunia, paparan sinar matahari menjadi sumber utama vitamin D. Kapasitas kulit manusia untuk memproduksi vitamin D dari sinar matahari tergolong besar, namun dipengaruhi oleh beberapa faktor:3 1. usia anak; 2. luas kulit yang terpapar; 3. lama terpapar; 4. lokasi tempat tinggal secara geografis (lokasi garis lintang, musim, lamanya siang dibanding malam, keteduhan, polusi udara); 24 5. penggunaan sun block; 6. pigmen kulit. Tabel 2 Pemeriksaan Laboratorium Serum pada Rickets berdasar atas Etiologi Kadar dalam serum Tipe Rickets Nutrisional Hipofosfatemi k Vitamin Ddependent (VDD) rickets Uremik Kalsiu Fosfor Kalsium HCO3 25(OH)D 1,25(OH)D PTH m Urin Defisiensi vitamin D ↑↓ ↓ Normal ↓ ↑↓ ↑ ↓ Defisiensi kalsium ↓ ↓ Normal Normal ↑ ↑ ↓ X-linked (PHEX) ↓ Normal Normal Normal Normal Normal,↑ Normal,↑ Autosomal dominan FGF23/autosoma l resesif (DMP1) ↓ Normal Normal Normal Normal Normal Normal Hipofosfatemik rickets herediter dengan hiperkalsiuria (SLC34A3) ↓ Normal Normal Normal ↑ ↓ ↑ Sindrom Fanconi ↓ Normal ↓ Normal Normal, ↓ Normal,↑ Normal,↑ Tipe 1 (defisiensi 1α-hidroksilase, CYP27B1) Normal, ↓ ↓ Normal Normal ↓ ↑ ↓ Tipe 2 (resisten terhadap kalsitriol, VDR) Normal, ↓ ↓ Normal Normal ↑ ↑ ↓ Osteodistrofi ↑ ↑↓ ↓ Normal ↓ ↑ ↑↓ Sumber: Kelly dan Levine 6 Holick memperkirakan paparan sinar matahari ketika memakai pakaian renang 1 MED (minimal erythemal dose adalah dosis radiasi yang menyebabkan kulit menjadi pink kemerahan 24 jam setelah paparan sinar) setara dengan 20.000 IU vitamin D3. Paparan terhadap lengan dan tungkai sebesar 0,5 MED setara dengan 3.000 IU vitamin D3. Namun, American Association of Pediatrics merekomendasikan anak di bawah usia 6 tahun dihindarkan dari sinar matahari langsung untuk mencegah penyakit kanker kulit. Sampai saat ini tidak ada rekomendasi yang tervalidasi terkait durasi yang tepat untuk paparan sinar 25 matahari di populasi anak. Hal ini disebabkan oleh variabilitas sintesis vitamin D perorangan.3 Suplementasi Vitamin D Sumber alami vitamin D dari makanan terbatas variasinya untuk anak dan pemberian secara rutin sulit dilakukan sehingga fortifikasi makanan, jus jeruk, susu, dan susu formula telah dilakukan. Air susu dari seorang ibu dengan status vitamin D cukup mengandung sangat sedikit vitamin D (rerata 15-50 IU/L), terlebih lagi bila statusnya defisiensi. Dengan demikian, diperlukan suplementasi yang cukup untuk kebutuhan ibu dan bayi. Berikut adalah jumlah asupan vitamin D yang direkomendasikan oleh the IOM dan the Endocrine Practice Guideline Committee.11 Tabel 3 Rekomendasi Asupan Vitamin D oleh IOM dan Endocrine Practice Guidelines Committee (EPGC) Batas Atas yang Diperkenankan Rekomendasi EPGC untuk Pasien dengan Risiko Defisiensi Vitamin D Kebutuhan Batas Atas yang Harian Diperkenankan 1.000 IU (25 μg) 1.500 IU (38 μg) 400–1.000 IU 400–1.000 IU 2.000 IU 2.000 IU Rekomendasi IOM Golongan Usia Bayi (bulan) 0-6 6-12 Anak (tahun) 1-3 4-8 Laki-laki (tahun) 9-13 14-18 19-30 31-50 >70 Perempua n (tahun) 9-13 14-18 19-30 31-50 >70 Hamil (tahun) 14-18 19-30 31-50 Laktasi (tahun) 14-18 19-30 31-50 Asupan Adekuat Perkiraan rerata Kebutuhan RDA 400 IU (10 μg) 400 IU (10 μg) 400 IU (10 μg) 400 IU (10 μg) 600 IU (15 μg) 600 IU (15 μg) 2.500 IU (63 μg) 3.000 IU (75 μg) 600–1.000 IU 600–1.000 IU 4.000 IU 4.000 IU 400 IU (10 μg) 400 IU (10 μg) 400 IU (10 μg) 400 IU (10 μg) 400 IU (10 μg) 400 IU (10 μg) 600 IU (15 μg) 600 IU (15 μg) 600 IU (15 μg) 600 IU (15 μg) 600 IU (15 μg) 800 IU (20 μg) 4.000 IU (100 μg) 4.000 IU (100 μg) 4.000 IU (100 μg) 4.000 IU (100 μg) 4.000 IU (100 μg) 4.000 IU (100 μg) 600–1.000 IU 600–1.000 IU 1.500–2.000 IU 1.500–2.000 IU 1.500–2.000 IU 1.500–2.000 IU 4.000 IU 4.000 IU 10.000 IU 10.000 IU 10.000 IU 10.000 IU 400 IU (10 μg) 400 IU (10 μg) 400 IU (10 μg) 400 IU (10 μg) 400 IU (10 μg) 400 IU (10 μg) 600 IU (15 μg) 600 IU (15 μg) 600 IU (15 μg) 600 IU (15 μg) 600 IU (15 μg) 800 IU (20 μg) 4.000 IU (100 μg) 4.000 IU (100 μg) 4.000 IU (100 μg) 4.000 IU (100 μg) 4.000 IU (100 μg) 4.000 IU (100 μg) 600–1.000 IU 600–1.000 IU 1.500–2.000 IU 1.500–2.000 IU 1.500–2.000 IU 1.500–2.000 IU 4.000 IU 4.000 IU 10.000 IU 10.000 IU 10.000 IU 10.000 IU 400 IU (10 μg) 400 IU (10 μg) 400 IU (10 μg) 600 IU (15 μg) 600 IU (15 μg) 600 IU (15 μg) 4.000 IU (100 μg) 4.000 IU (100 μg) 4.000 IU (100 μg) 600–1.000 IU 1.500–2.000 IU 1.500–2.000 IU 4.000 IU 10.000 IU 10.000 IU 400 IU (10 μg) 400 IU (10 μg) 400 IU (10 μg) 600 IU (15 μg) 600 IU (15 μg) 600 IU (15 μg) 4.000 IU (100 μg) 4.000 IU (100 μg) 4.000 IU (100 μg) 600–1.000 IU 1.500–2.000 IU 1.500–2.000 IU 4.000 IU 10.000 IU 10.000 IU Sumber: Holick dkk.11 Keterangan: RDA: recommended dietary allowance/ angka kecukupan gizi 26 Suplementasi Vitamin D pada Anak dengan Penyakit Kronik Pada anak dengan penyakit kronik yang berhubungan dengan gangguan absorbsi vitamin D di hati dan saluran cerna seperti atresia bilier, stetorrhea, gagal hati, cystic fibrosis, pascareseksi usus halus, celiac disease, inflammatory bowel disease, serta penyakit ginjal kronik pemeriksaan vitamin D secara rutin sebaiknya dilakukan untuk mencegah rickets. Suplementasi vitamin D dan kalsium diberikan setiap hari selain paparan sinar matahari yang cukup.3,6,11 Pemberian antikonvulsan jangka panjang dapat menginduksi enzim sitokrom P450 seperti CYP3A4 yang diketahui berhubungan dengan kejadian rickets dan osteomalasia, osteopenia, dan osteoporosis. Kombinasi fenobarbital, fenitoin, primidon, dan karbamazepin meningkatkan aktivitas enzim CYP3A4 yang dapat mengakselerasi katabolisme 25-(OH)D dan kalsitriol menjadi lebih polar, inaktif berakibat kebutuhan harian meningkat.3,6,11 Anak yang menderita penyakit osteogenesis imperfecta, idiopathic juvenile arthritis, osteoporosis sekunder akibat terapi glukokortikoid jangka panjang dan penyakit tulang lainnya terindikasi untuk normalisasi kadar vitamin D sebelum mulai terapi definitif.6 Tabel 4 Rekomendasi Terapi Defisiensi Vitamin D Usia Dosis Sediaan Bayi sampai 1 2.000 IU/hari selama 6 minggu Vitamin D2 atau D3 tahun Atau 50.000 IU 1 kali seminggu selama 6 minggu Dilanjutkan dosis 400-1.000 IU/hari Anak usia 2.000 IU/hari selama 6 minggu Vitamin D2 atau D3 Atau >1-18 tahun 50.000 IU 1 kali seminggu selama 6 minggu Dilanjutkan dosis 600-1.000 IU/hari Sumber: Holick dkk.11 27 Perbaikan rickets terlihat dari gambaran radiologis dalam 2-4 minggu terapi. Dalam beberapa kasus, vitamin D dapat diberikan dalam dosis besar (100.000-600.000 IU) yang dinamakan terapi Stoss (berasal dari bahasa Jerman “stossen” berarti mendorong). Hiperkalsemia dapat terjadi dan biasanya diperuntukkan bagi pasien yang gagal mencapai respons yang diharapkan dengan regimen biasa atau tidak dapat rutin minum obat setiap hari.3,6 Vitamin D Dependency (VDD) Rickets Vitamin D dependency rickets adalah penyakit langka yang dapat diturunkan. Penyakit ini dibagi menjadi tipe 1 dan 2. VDD1 adalah penyakit rickets yang diturunkan secara autosomal dominan dan tergolong penyakit langka. Penyakit ini terjadi akibat defek gen pengatur enzim 1-α-hidroksilase di ginjal sehingga 25-(OH)D tidak dapat dikonversi menjadi kalsitriol. Nama lain penyakit ini adalah pseudovitamin D deficiency rickets. Manifestasi klinis sama dengan rickets pada umumnya, namun dengan riwayat asupan vitamin D yang cukup. Karakteristik khas adalah rickets tidak membaik dengan terapi vitamin D dosis terapeutik biasa, namun membaik dengan dosis 100 kali kebutuhan harian.6 Terapi untuk VDD1 adalah kalsitriol atau analog sintetiknya, 1-α(OH)D. Keduanya memiliki waktu paruh yang pendek dibanding dengan 25-(OH)D. Aktivitas biologi 1-α(OH)D dibanding dengan kalsitriol adalah setengah sampai dua pertiga. Dosis yang direkomendasikan dalam terapi rickets adalah 1-α(OH)D 2-8 μg/hari atau kalsitriol 1-4 μg/hari. Setelah terjadi perbaikan secara radiologis, substitusi seumur hidup harus diberikan dengan dosis 1-α(OH)D 1-3 μg/hari atau kalsitriol 0,5-2 μg/hari. Untuk menghindari terapi berlebihan, sebaiknya melakukan pemeriksaan rutin kalsium dan fosfat baik serum dan urin.6 Vitamin D dependency tipe 2 adalah penyakit rickets langka yang diturunkan secara autosomal resesif karena terdapat resistensi target organ terhadap kalsitriol. Poin penting adalah rickets yang timbul sejak dini, hipokalsemia, hiperparatiroid sekunder, dan kadar kalsitriol plasma yang sangat tinggi. 28 Tampilan klinis penderita VDD tipe 2 identik dengan VDD tipe 1, namun pada VDD tipe 2 hampir 50% menderita alopecia di area kepala dan tubuh. Penderita VDD tipe 2 tampak normal saat lahir dan gejala mulai timbul saat usia 2-8 bulan. Defek ektodermal lain yang pernah dilaporkan adalah oligodontia, kista epidermal, dan banyak milia.6 Terapi untuk VDD tipe 2 adalah kalsitriol atau 1-α(OH)D dosis tinggi dengan atau tanpa suplementasi kalsium. Rickets dapat membaik dengan terapi tersebut, namun alopecia tidak akan pernah sembuh. Kasus dengan resistensi ringan sampai sedang memberikan respons yang baik dengan vitamin D dosis tinggi 2.00.000-2.000.000 IU/hari. Pada kasus yang lebih berat memerlukan dosis vitamin D yang lebih tinggi dan kalsium dosis tinggi per oral atau intravena.6 SIMPULAN Vitamin D telah menarik banyak perhatian baik klinisi maupun akademisi dalam dua dekade terakhir. Kekurangan vitamin D adalah penyakit yang dapat luput dalam praktik kedokteran sehari-hari. Anamnesis dan pemeriksaan fisis yang menyeluruh serta pemeriksaan laboratorium yang tepat dapat mendiagnosis dan memberikan terapi sesegera sebelum gangguan pertumbuhan terjadi. DAFTAR PUSTAKA 1. Wales JK. Evaluation of growth disorders. Brook’s clinical pediatric endocrinology Edisi ke-6, 2009:124-54. 2. Nicol LE, Allen DB, Czernichow P, Zeitler P. Normal growth and growth disorders. Dalam Kappy MS, Allen DB, Geffner ME. Pediatric practice endocrinology. US: McGraw-Hill Co. 2010 h. 23-75. 3. Lee YJ, So TY, Thackray J. A review on vitamin D deficiency treatment in pediatric patients. J Pediatr Pharmacol Ther 2013;18:277-91. 4. Lamberg-Allardt C. Vitamin D in children and adolescents. Scand J Clin Lab Invest 2012;72 (suppl 243):124-8. 5. Carlberg C. Vitamin D. 2018. Els. John Wiley and Sons, Ltd: Chichester. DOI: 10.1002/9780470015902.a0027820. 6. Kelly A, Levine MA. Disorders of bone and mineral metabolism. Dalam Kappy MS, Allen DB, Geffner ME. Pediatric practice endocrinology. US: McGraw-Hill Co. 2010. h. 191-252. 29 7. Battault S, Whiting SJ, Peltier SL, Sadrin S, Gerber G, Maixent JM. Vitamin D metabolism, functions and needs: from science to health claims. Eur J Nutr 2012. DOI 10.1007/s00394-012-0430-5. 8. Soesanti F, Pulungan A, Tridjadja B, Batubara JRL. Vitamin D profile in healthy children aged 7-12 years old in Indonesia. 9. Valentina V, Palupi NS, Andarwulan N. Calcium and vitamin D intake of Indonesian children 2-12 years old. JTIP 2014;25: 83-9. 10. Ernawati F, Budiman B. Status vitamin D terkini anak Indonesia usia 2,012,9 tahun. Gizi Indon 2015;38: 73-80. 11. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, dkk. Evaluation, treatment and prevention of vitamin D deficiency: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2011; 96:0000-0000. 12. Huh SY, Gordon CM. Vitamin D deficiency in children and adolescent: epidemiology, impact and treatment. Rev Endocr Metab Disord 2008; 9: 16170. 13. Wit JM, Ranke MB, Kelnar CJH. ESPE classification of paediatric endocrine diagnoses. Horm Res 2007; 68 (Suppl 2): 1–120. 14. Perawakan pendek. Pujiadi AH, Hegar B, Handyastuti S, Idris NS, Gandaputra EP, Harmoniati ED, editor. Pedoman Pelayanan Medis Ikatan Dokter Anak Indonesia 2009. Available from http: idai.or.id/downloads/PPM/Buku-PPM.pdf 15. Improving child nutrition. The achievable imperative for global progress. 2103. https://www.unicef.org/gambia/Improving_Child_Nutrition__the_achievable_imperative_for_global_progress.pdf 16. Pacifici GM. Effects of vitamin D in neonates and young infants. Int J Pediatr 2016;4;1273-85. 17. Angham AM, Rajaa A. Types of rickets. Ann Orthop Rheumatol 2017;5:1085 30 NYERI PERUT BERULANG PADA ANAK: PENDEKATAN KLINIS DAN TERAPI Yudith Setiati Ermaya PENDAHULUAN Nyeri perut berulang (NPB) merupakan salah satu keluhan gastrointestinal yang umum terjadi pada anak, yaitu sekitar 10% anak usia sekolah dan remaja. Keluhan dapat berupa nyeri perut, mual, dispepsia atau gejala lain yang tidak spesifik, dapat disebabkan berbagai penyebab organik ataupun yang disebabkan oleh penyakit di luar saluran cerna.1 NBP terjadi 10–15% anak usia 4–16 tahun. Sebuah studi berbasis komunitas mengungkapkan bahwa 13% sampai 17% mengalami nyeri setiap minggu pada 20% kasus cukup parah yang memengaruhi aktivitas. Banyak faktor yang memengaruhi seperti sosial budaya, keluarga, serta emosional menentukan respons seorang anak terhadap rasa sakit, dan hal ini memengaruhi tata laksana serta pengobatan. Kejadian NBP antara anak laki– laki dan perempuan sama hingga usia 9 tahun, namun setelah usia 9 tahun kejadian pada wanita meningkat hingga usia 9–12 tahun, rasio wanita–pria adalah 1,5:1. Insidens keseluruhan mencapai puncak pada usia 10–12 tahun. NBP jarang terjadi pada anak usia lebih muda dari 5 tahun dan penyebab organik harus lebih pertimbangkan dalam kelompok usia yang lebih muda ini.2 DEFINISI Apley seorang dokter anak Inggris mempelajari nyeri perut pada anak usia sekolah dan didapatkan sekitar 10% mengalami episode nyeri perut berulang. Dia menamai gejala kompleks ini sebagai sindrom nyeri perut berulang dan mendefinisikannya sebagai "Nyeri perut yang dirasakan setidaknya tiga 31 episode, cukup parah, dan memengaruhi kemampuan anak untuk melakukan kegiatan normal selama lebih dari periode tiga bulan".3 ETIOLOGI Nyeri perut berulang sering dianggap sebagai nyeri perut fungsional (nonorganik), namun ditemukan pula penyebab organik sebanyak 5–10%.4 Selama setengah abad terakhir metode diagnostik baru telah banyak dilakukan untuk memperluas penelitian dan telah berkontribusi terhadap peningkatan pengetahuan tentang patofisiologi NPB. Dalam beberapa penelitian persentase anak NBP organik ditemukan lebih tinggi jumlahnya daripada yang dilaporkan oleh Apley. NBP organik ditemukan sebesar 23,6–54% pada anak.5,6 Pada kebanyakan anak, rasa sakit adalah fungsional, yaitu tanpa bukti kondisi patologis seperti anatomi, metabolisme, infeksi, inflamasi, atau gangguan neoplastik.7 Pada nyeri perut kronik yang fungsional atau functional gastrointestinal disorders (FGID) dapat ditemukan beberapa keadaan seperti fungsional dispepsia, irritable bowel syndrome (IBS), abdominal migrain, dan nyeri perut fungsional nonspesifik (Gambar 1). Pada anak remaja sering ditemukan pula nyeri perut kronik yang bersifat organik.8 PATOFISIOLOGI Nyeri perut dibagi ke dalam tiga kategori: nyeri viseral (splanchnic), nyeri parietal (somatik), dan nyeri yang menyebar (referred). Nyeri perut fungsional diduga melibatkan kelainan pada sistem saraf enterik (ENS), sistem saraf yang kaya dan kompleks yang menyelubungi seluruh saluran pencernaan. ENS juga dikenal sebagai "usus otak" atau "otak kecil di dalam usus."7,9 32 Tabel 1 Penyebab Nyeri Perut Berulang Gastrointestinal Konstipasi Kronik Inflammatory bowel disease Infeksi parasit (ameba, giardia) Intoleransi diet (laktosa) Penyakit refluks gastroesofagus Infeksi Helicobacter pylori Ulkus peptikum Gastritis Penyakit Celiac Hepatitis Batu Kandung Empedu Apendisitis Kronis Saluran Kemih Infeksi saluran kemih Batu saluran kemih Obstruksi pelvi-uretric junction Pankreatitis Kronik Dispepsia Fungsional Ginekologi Irritable bowel syndrome Kista ovarium Nyeri perut fungsional Abdominal migraine Aerophagia Endometriosis Penyakit radang pelvis Lain-lain Abdominal epilepsy Kekerasan fisis, emosional, dan seksual Sumber: Devanarayana dan Rajindrajith 8 Gambar 1 Gambaran Semua FGID (Functional Gastrointestinal Disorders) Sebagaimana Didefinisikan dalam Kriteria Roma IV dan berdasar atas Usia Sumber: Devanarayana dan Rajindrajith 8 Nyeri viseral terjadi apabila terdapat rangsangan pada otot dan mukosa organ berongga. Apabila terjadi kontraksi, ketegangan, peregangan, dan iskemia akan 33 merangsang saraf nyeri viseral atau rangsangan yang berlebihan pada otot yang menyebabkan iskemia, misalnya pada kolik atau radang. Pasien yang merasakan nyeri viseral tidak dapat menunjukkan secara tepat letak nyeri, rasa nyeri ini disebabkan oleh memiliki ujung saraf lebih sedikit di dalam usus, tidak bermielin, bilateral, dan masukan sumsum tulang belakang pada beberapa tingkatan.10,11 Nyeri parietal (somatik) terjadi karena rangsangan pada bagian yang dipersarafi oleh saraf tepi. Nyeri dirasakan seperti ditusuk–tusuk atau disayat dan pasien dapat menunjukkan secara tepat letak nyeri dengan jari.11 PEMERIKSAAN PENUNJANG Tabel 2 Pemeriksaan Penunjang Nyeri Perut Berulang Pemeriksaan Penunjang Investigasi dasar (investigasi lini pertama) • Pemeriksaan darah rutin lengkap • Tingkat sedimentasi eritrosit/protein C–reaktif • Analisis urine, kultur urine • Pemeriksaan telur, kista, dan parasit Investigasi lini kedua • X–ray abdomen polos • Tes fungsi hati, tes fungsi ginjal • USG abdomen • Tes napas hidrogen untuk tes intoleransi laktosa untuk Helicobacter pylori • Barium follow through • Manometri esofagus dan pH–metri • Endoskopi gastrointestinal atas dan bawah • Urografi intravena/micturition cystourethrogram Sumber: Devanarayana dkk. 1 Pada nyeri perut kronik dapat menggunakan pendekatan alogaritme seperti di bawah ini (Gambar 2) . 34 Gambar 2 Algoritme Pendekatan Diagnosis pada Nyeri Perut Kronik Sumber: Bishop12 IRRITABLE BOWEL SYNDROME Irritable bowel syndrome (IBS) atau sindrom iritasi usus adalah gangguan yang banyak dikeluhkan dan menyulitkan pada anak dengan prevalensi yang meningkat selama dua dekade terakhir. IBS adalah salah satu FGID yang paling umum pada anak. Sebuah metaanalisis pada nyeri perut dari tahun 1957 hingga tahun 2014 didapatkan IBS 8,8%, dispepsia fungsional 4,5% dan nyeri perut fungsional 3,5%, sedangkan IBS pada anak Asia menunjukkan hasil yang lebih tinggi prevalensi 12,4% dan di Amerika Serikat menunjukkan tingkat prevalensi yang lebih rendah (2,8% dan 5,1%).8 Faktor predisposisi terjadi IBS adalah jenis kelamin anak perempuan lebih banyak, usia prevalensi tertinggi pada usia 8–12 tahun, faktor psikologis termasuk stres, rasa takut, cemas, depresi, fisik, emosi, serta kekerasan seksual ataupun perilaku yang abnormal. Selain itu, keadaan periode awal kehidupan walaupun belum memiliki hubungan yang jelas, namun beberapa penelitian 35 memperlihatkan tingginya prevalensi pada pasien dengan exsposure gastric suction selama periode neonatal, lahir dari ibu dengan diabetes ataupun hipertensi, perawatan khusus bayi (NICU), memiliki hernia umbilikalis, stenosis pilorus, Henoch–scholein purpura, dan riwayat alergi susu sapi. Infeksi gastrointestinal seperti gastroenteritis. Asma dan atopi berdasar penelitian meningkatkan risiko IBS. Makanan yang dikonsumsi pedas dan digoreng dapat meningkatkan risiko IBS. Sosial ekonomi, keluarga, dan faktor lingkungan merupakan faktor yang berhubungan dengan IBS.8 Kriteria diagnostik IBS harus mencakup semua hal berikut: nyeri perut setidaknya 4 hari per bulan terkait dengan satu atau lebih dari yang berikut: terkait dengan buang air besar, perubahan frekuensi tinja, perubahan bentuk (penampilan) tinja.8 Pada anak dengan konstipasi, dan nyeri tidak hilang dengan tata laksana konstipasi (anak–anak yang mengalami nyeri mengalami konstipasi fungsional, bukan IBS). Setelah evaluasi yang tepat, gejala tidak dapat sepenuhnya dijelaskan oleh kondisi medis lain. Kriteria di atas harus dipenuhi setidaknya selama 2 bulan sebelum diagnosis.8 Patofisiologi Patofisiologi IBS dijelaskan dua model. Pertama adalah "model top–down" yang menunjukkan bahwa perubahan patofisiologi utama dimulai di otak. Menurut model ini, proses penyakit utama di otak berinteraksi dengan organ perifer melalui sumbu otak–usus untuk menghasilkan perubahan dalam usus yang mengarah ke ekspresi klinis IBS. Para "model bottom–up" faktor perifer dalam usus memainkan peran kunci dan perubahan dalam fungsi serebral adalah sekunder untuk interaksi usus–otak (Gambar 3).8 36 Gambar 3 Patofisiologi IBS Model Top–Down dan Bottom–Up Sumber: Devanarayana dan Rajindrajith 8 Keterangan: ENS: sistem saraf enterik; 5–HT: 5–hydroxytryptamin; Sumbu HPA: Sumbu hipotalamus–pituitari–adrenal. 37 Tabel 3 Red Flag pada IBS Tanda alarm IBS pada anak Riwayat keluarga penyakit radang usus, penyakit celiac, atau penyakit ulkus peptikum. Nyeri perut atas atau bawah kanan yang persisten. Disfagia, odynophagia. Muntah terus–menerus. Kehilangan darah gastrointestinal. Diare nokturnal. Radang sendi. Penyakit perirektal. Penurunan berat badan spontan, perlambatan pertumbuhan linear, pubertas tertunda. Sumber: Devanarayana dan Rajindrajith 8 Pemeriksaan Penunjang Investigasi IBS dapat dilakukan dengan pemeriksaan rutin seperti darah, urine, feses, skrining celiac, fecal calprotectin, endoskopi, pemeriksaan radiologi, serta pemeriksaan motilitas saluran cerna.8 Tata Laksana Hubungan dokter–orangtua–pasien yang efektif adalah komponen utama manajemen IBS yang efektif. Manajemen IBS melibatkan konseling dan pendidikan orangtua, serta terapi farmakologis dan non–farmakologis (Tabel 4).8 38 Tabel 4 Tata Laksana IBS pada Anak Pilihan Manajemen untuk Anak dengan IBS Konseling dan penjelasan kepada orangtua/anak. Kontrol respons ibu terhadap nyeri anak. Intervensi farmakologis Gastroprokinetik (domperidon). Antidepresan (amitriptyline, citalopram). Agen penekan asam (famotidin, omeprazol). Antispasmodik (minyak peppermint, mebavarin, dotavarin). Antihistamin (siproheptadin). Antibiotik (rifaksimin). Intervensi psikologis Gut directed hypnotherapy, terapi perilaku kognitif, terapi yoga. Neuromodulation Diet rendah fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols FODMAP. Probiotik. Sumber: Devanarayana dan Rajindrajith 8 DISPEPSIA FUNGSIONAL Dispepsia fungsional (FD) adalah masalah yang banyak terjadi pada anak, (3– 27%) serta menyebabkan dampak yang cukup besar pada kualitas hidup dan biaya perawatan kesehatan.13 Kriteria diagnosis dispepsia adalah satu atau lebih gejala berikut: kembung setelah makan, cepat kenyang, nyeri ulu hati, ataupun rasa terbakar di ulu hati yang mengganggu dan tidak ada bukti penyakit anatomis (termasuk dari hasil endoskopi atas) yang berhubungan dengan gejala sebelumnya. Gejala dialami selama 3 bulan terakhir dengan awitan gejala paling tidak 6 bulan sebelum diagnosis. 1. Postprandial Distress Syndrome Kriteria diagnosis harus memiliki satu atau kedua gejala berikut paling tidak 3 hari per minggu: a. kembung/begah setelah makan yang mengganggu (cukup berat untuk mengganggu aktivitas sehari–hari); b. cepat kenyang yang mengganggu (cukup berat untuk tidak menyelesaikan makan dengan porsi biasa). 39 2. Epigastric Pain Syndrome Kriteria diagnosis harus memiliki paling tidak satu gejala berikut paling tidak sehari per minggu: 1. nyeri ulu hati yang cukup mengganggu (cukup berat untuk mengganggu aktivitas sehari–hari); 2. rasa terbakar di ulu hati yang mengganggu (cukup berat untuk mengganggu aktivitas sehari–hari). Persepsi sensorik abnormal, disfungsi motorik, dan faktor psikososial telah terlibat dalam penyebab FD. Hipersensitivitas terhadap distensi lambung, pengosongan lambung mayoritas anak dengan dispepsia tidak memiliki lesi mukosa pada endoskopi yang tertunda, hipomotilitas antral, dan dysrhythmia lambung adalah beberapa kelainan yang telah dicatat pada FD. Diagnosis FD didasarkan pada riwayat dan pemeriksaan menyeluruh, dan pemilihan tes yang tepat berdasar atas penilaian klinis, keberadaan tanda–tanda alarm, dan respons terhadap pengobatan. Pengosongan lambung yang tertunda dapat terjadi hingga 70% anak dengan dispepsia.13 Untuk menilai keparahan dari dispepsia dapat menggunakan Glasgow Dyspepsia Severity Score (Tabel 5).14 40 Tabel 5 Glasgow Dyspepsia Severity Score Gejala Frekuensi Skor Intensitas nyeri: Ringan 1 Sedang 2 Berat 3 Durasi nyeri: < 15 menit 1 15–60 menit 2 >60 menit 3 Insiden nyeri: 1 kali setiap 10 hari 1 2–5 kali seminggu 2 Setiap hari 3 Terbangun malam hari: Tidak pernah 0 Jarang* 1 Sering 2 Ketidakhadiran: Kurang dari 1 hari setiap minggu 1 1 hari setiap minggu 2 Lebih dari 1 hari setiap minggu 3 Muntah: Tidak pernah 0 Jarang** 1 Sering 2 Sumber : Spiroglou dkk.14 Keterangan: * setidaknya dua kali selama tiga bulan terakhir ** 2–4 kali selama tiga bulan terakhir Skor berkisar dari 0 hingga 16, dengan skor tinggi menunjukkan keparahan, dispepsia ringan (skor <6), sedang (skor 7–10), dan berat (skor> 11). Endoskopi gastrointestinal atas untuk menyingkirkan esofagitis, penyakit ulkus peptik, infeksi Helicobacter pylori atau esophagitis dilakukan pada anak dengan dispepsia sedang dan berat.14 Tata Laksana Pendekatan biopsikososial terhadap pengobatan yang melibatkan obat–obatan, dukungan psikologis dan sosial, serta terapi komplementer. Inhibitor pompa proton (PPI) dan prokinetik biasanya digunakan obat lini pertama. PPI lebih disukai bila nyeri epigastrium adalah gejala utama, sedangkan prokinetik dapat 41 dipilih bila keluhan kenyang postprandial atau kenyang awal sebagai gejala utama.14 NYERI PERUT KRONIK ORGANIK Pada beberapa kondisi nyeri perut kronik dapat diketahui dari anamnesis dan pemeriksaan fisis serta beberapa tanda bahaya red flag sehingga kita lebih waspada terhadap pasien jika tanda–tanda tersebut muncul dalam memberikan tata laksana segera. “Red Flag” Tanda–tanda dari anamnesis dan pemeriksaan fisis penyebab organik sakit perut kronik pada anak dan remaja: ● Gejala persisten di kuadran kanan atas dan bawah ● Disfagia, mulas ● Hilangnya lebih dari 10% berat badan ● Gangguan pertumbuhan ● Muntah berulang ● Diare kronik ● Bukti kehilangan darah gastrointestinal (darah terlihat di feses atau tes darah samar positif) ● Demam yang tidak diketahui asalnya ● Temuan secara pemeriksaan fisis yang abnormal, misalnya teraba massa, hepatomegali, splenomegali ● Riwayat keluarga penyakit kronik inflamasi usus, penyakit celiac, penyakit ulkus peptikum, atau kondisi perut lainnya ● Artritis ● Gangguan berkemih ● Tertundanya pubertas ● Gangguan sistem reproduksi wanita (dismenore, amenore) ● Bangun di malam hari karena sakit Box 1 Tanda Bahaya pada Penyebab Organik Nyeri Perut Kronik Sumber: Bufler dkk.15 INFEKSI HELICOBACTER PYLORI Salah satu penyebab tersering secara organik adalah gastritis ataupun duodenitis yang disertai dengan ulkus peptikum. Nyeri perut berulang disebabkan oleh infeksi H. pylori pada anak berbeda dengan orang dewasa 42 dalam hal prevalensi infeksi, tingkat komplikasi, kecenderungan keganasan lambung, masalah obat–obatan, dan resistensi antibiotik yang tinggi dibanding dengan orang dewasa, ulkus peptikum jarang ditemukan pada anak terinfeksi yang dilakukan endoskopi bagian atas. Secara epidemiologi Helicobacter pylori dilaporkan menyebabkan infeksi 50% penduduk dunia, infeksi ini didapat sejak anak berusia muda terutama di negara berkembang. Prevalensi infeksi pada anak usia 0–4 tahun mencapai 4,5–42,11%.16–20 Dalam sebuah studi multisenter di Eropa dengan gejala infeksi H pylori, didapatkan ulkus peptikum <5% pada anak usia kurang dari 12 tahun dan 10% remaja.16,17 infeksi H. pylori dengan NPB pada anak usia 3-16 tahun di Finlandia didapatkan 22%.21 Berbeda dengan penelitian di Connecticut Amerika hanya mendapatkan 5 dari 127 anak dengan gejala dispepsia yang terinfeksi H. pylori.22 Di Singapura didapatkan 6,6% anak menderita NPB disebabkan oleh H. pylori.23 Di negara sedang berkembang umumnya didapatkan prevalensi yang lebih tinggi, seperti di Saudi Arabia didapatkan 73% anak sekolah usia 12-15 tahun dengan keluhan NPB yang disebabkan oleh infeksi H. pylori.24 Pada penelitian di RSHS sebagai rumah sakit rujukan tersier pada tahun 2015 didapatkan 90% nyeri perut berulang pada pasien anak dengan kondisi nyeri perut yang berat disebabkan oleh infeksi H. pylori, keluhan yang didapatkan dapat berupa mual, muntah, nyeri perut berulang, hingga muntah darah.18 Infeksi H. pylori pada umumnya bersifat asimtomatik dan sekitar 10-15% akan menimbulkan beberapa penyakit seperti gastritis, ulkus peptikum, adenokarsinoma gaster serta mucosa associated lymphoid tissue lymphoma (MALT lymphoma), anemia defisiensi besi, ataupun gangguan pertumbuhan. Penyakit yang disebabkan oleh infeksi Helycobacter pylori (HP) ditandai dengan biakan (+) biopsi gaster.16–18 Keganasan lambung yang berkaitan dengan infeksi H. pylori biasanya terjadi pada usia dewasa dan hanya beberapa laporan kasus limfoma di kelompok usia anak.17,19,20 Di negara berkembang infeksi H. pylori biasanya diperoleh pada tahun–tahun pertama kehidupan. Di Eropa dan Amerika Utara, epidemiologi 43 infeksi H. pylori pada anak telah berubah dalam beberapa dekade terakhir. Tingkat kejadian yang rendah ditemukan di negara–negara Utara dan Eropa Barat, mengakibatkan prevalensi jauh di bawah 10% pada anak dan remaja.17 Manifestasi klinis yang ditemukan sangat bervariasi, sebagian besar tidak bergejala dan jarang menimbulkan gejala khusus. Kelainan yang mungkin timbul adalah ulkus peptikum atau ulkus duodenum yang menimbulkan gejala dispepsia atau nyeri perut berulang, serta juga dilaporkan muntah dan hematemesis.16,18 Gambar 4 Infeksi Helicobacter pylori dan Perannya dalam Gastritis dan Penyakit Ulkus Peptikum Sumber: Marshall dan Warren 25 Bakteri Helicobacter pylori mempunyai gambaran yang unik, berbentuk spiral dengan flagel, terdapat 4–6 flagel pada satu sisinya, dan flagel berbentuk seperti pentolan (Gambar 5).18 44 Gambar 5 Histologi Antrum dengan Infeksi H. pylori Bakteri Spiral dengan Flagel, Ulkus Antrum Sumber:Campbell dan Thomas 26 Infeksi H. pylori menyebabkan sekitar 70% dari penyakit ulkus peptikum primer pada anak, tetapi sekitar 30% adalah idiopatik. Selain itu, penyakit ulkus sekunder mungkin terkait dengan konsumsi obat antiinflamasi nonsteroid, gastritis Crohn, dan bentuk gastritis erosiva lainnya.2 Pada anamnesis sering dijumpai keluhan dispepsia, nyeri perut berulang, muntah, dan hematemesis. Dengan pemeriksaan fisis didapatkan nyeri tekan epigastrum. Pemeriksaan penunjang sebagai baku emas adalah pemeriksaan endoskopi untuk mengetahui diagnosis anatomis dan histologis serta mengetahui infeksi HP.16–19 Tabel 6 Pemeriksaan Lain yang Menunjang Diagnosis Helicobacter pylori Pemeriksaan Invasif Pemeriksaan Noninvasif Histologi Uji serologis: darah, urin, saliva, feses Uji urease Uji napas dengan urea Kultur endoskopi Pemeriksaan DNA HP Polymerase chain reaction (PCR) Antigen HP dalam feses Sumber: Campbell dan Thomas 26 45 Bila terbukti didapatkan nyeri perut berulang disebabkan oleh infeksi HP, segera dilakukan eradikasi dengan tujuan penyembuhan ulkus dan menghilangkan gejala. Target hasil eradikasi >80%. Tata laksana dan pengobatan memiliki prinsip: tidak dianjurkan pemberian antibiotik tunggal, dianjurkan penggunaan 2 macam antibiotik, pilihan selanjutnya: 3 macam antibiotik + penghambat pompa proton (proton pump inhibitor/PPI).16–20 Terapi tripel adalah PPI, amoksisilin, dan klaritromisin/metronidazol. Pemberian eradikasi tripel berdasar atas The North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (NASPGHAN) menggunakan regimen eradikasi: amoksisilin, klaritromisin, dan PPI; atau amoksisilin, metronidazol, dan PPI; atau klaritromisin, metronidazol, dan PPI. PPI diberikan selama 1 bulan dan 2 antibiotik diberikan dua kali sehari selama 10 hingga 14 hari merupakan obat pilihan utama.16 Dosis harian maksimum untuk amoksisilin 2.000 mg, untuk metronidazol 1.000 mg, untuk klaritromisin 1.000 mg/hari.16 Kegagalan eradikasi (dengan kepatuhan yang baik) harus dipertimbangkan terapi lini kedua. Kegagalan pengobatan berulang merupakan indikasi melakukan endoskopi lebih lanjut sehingga kultur H. pylori dapat diperoleh untuk pengujian sensitivitas. Kemungkinan dilakukan pengujian non–invasif semua anggota keluarga untuk H. pylori, dan pengobatan semua kasus positif mungkin berguna dalam situasi ini. Pada penyakit spesifik seperti ulkus duodenum selain dilakukan eradikasi H. pylori dapat diberikan pula inhibitor pompa proton selama tiga bulan. 26 SIMPULAN Nyeri perut berulang masih menjadi masalah kesehatan pada anak dan remaja serat pada kondisi tertentu dapat mengganggu aktivitas juga berpengaruh terhadap pertumbuhan dan perkembangan anak. Hal tersebut menjadi perhatian khusus dalam mencari etiologi apakah fungsional atau organik karena tata laksana yang berbeda. Bila terbukti didapatkan nyeri perut berulang 46 disebabkan oleh infeksi H. pylori segera dilakukan eradikasi dengan tujuan penyembuhan ulkus dan menghilangkan gejala. Tabel 7 Pilihan Obat Terapi Tripel pada Infeksi Helicobacter pylori Jenis Obat Lini pertama Lini kedua 1. Amoksisilin Klaritromisin Proton pump inhibitor (omeprazol) Dosis 50 mg/kgBB/hari sampai 1 g sehari 2 kali 15 mg/kgBB/hari sampai 500 mg sehari 2 kali 1 mg/kgBB/hari sampai 20 mg 2 kali sehari 2. Amoksisilin Metronidazol Proton pump inhibitor 50 mg/kgBB/hari sampai 1 g sehari 2 kali 20 mg/kgBB 2 kali sehari sampai 500 mg sehari 2 1 mg/kgBB/hari sampai 20 mg 2 kali sehari 3. Klaritromisin Metronidazol Proton pump inhibitor 15 mg/kgBB/hari sampai 500 mg sehari 2 kali 20 mg/kgBB 2 kali sehari sampai 500 mg sehari 2 1 mg/kgBB/hari sampai 20 mg 2 kali sehari 1 Bismut subsalisilat Metronidazol Proton pump inhibitor Ditambah dengan antibiotik: Amoksisilin atau Tetrasiklin atau Klaritromisin 2 Ranitidin bismut–sitrat Klaritromisin Metronidazol 1 tablet (262 mg) sehari 4 kali atau 15 mL (17,6 mg sehari 4 kali) 20 mg/kgBB 2 kali sehari sampai 500 mg sehari 2 1 mg/kgBB/hari sampai 20 mg 2 kali sehari 50 mg/kgBB/hari sampai 1 g sehari 2 kali 15 mg/kgBB/hari, sampai 500 mg sehari 2 kali 1 tablet, sehari 4 kali 15 mg/kgBB/hari sampai 500 mg sehari 2 kali 20 mg/kgBB/hari sampai 500 mg sehari 2 kali Sumber: Campbell dan Thomas 26 DAFTAR PUSTAKA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Devanarayana NM, Rajindrajith S, De Silva HJ. Recurrent abdominal pain in children. Indian Pediatric. 2009;46:389–99. Thiessen PN. Recurrent abdominal pain. Pediatric Rev. 2002;23:39–46. Apley J, Naish N. Recurrent abdominal pain: a field survey of 1000 school children. Arch Dis Child. 1958;33:165–70. Reust CE, Williams A. Recurrent abdominal pain in children. Am Fam Physician. 2018;15(12):785–93. Devanarayana NM, de Silva GDH, de Silva HJ. Aetiology of recurrent abdominal pain in a cohort of Sri Lankan children. J Paediatr Child Health. 2008;44:195–200. Buch NA, Ahmad SM, Ahmad SZ, Ali SW, Charoo BA. Recurrent abdominal pain in children. Indian Pediatr. 2002;39:830–4. Lorenzo CD, Colletti RB, Lehmann, Boyle JT, Gerson WT. Chronic abdominal pain in children. American Academy of Pediatrics North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, And Nutrition Clinical report Guidance for the Clinician in Rendering Pediatric Care. Pediatrics. 2005;115(3):812–5. 47 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. Devanarayana NM, Rajindrajith S. Irritable bowel syndrome in children: current knowledge, challenges and opportunities. World J Gastroenterol. 2018;24(21):2211–35. Cooke HJ. Role of the “little brain” in the gut in water and electrolyte homeostasis. FASEB J. 1989;3:127–38. Leung A, Sigalet DL. Acute abdominal pain in children. Am Fam Physician. 2003;67:2321–6. Ross A, LeLeiko NS. Acute abdominal pain. Pediatrics Rev. 2010;31(4):135–44. Bishop WP. Chronic abdominal pain. McGraw–Hill Global Education. [diunduh 15 Oktober 2018]. Tersedia dari: https://accesspediatrics.mhmedical.com Ganesh M, Nurko S. Functional dyspepsia in children. Pediatr Ann. 2014;43(4):e101–5. Spiroglou K, Paroutoglou G, Nikolaides N, Xinias I, Giouleme O, Arsos G, dkk. Ann Gastroenterol. 2004;17(2):173–80. Bufler P, Gross M, Uhlig HH. Recurrent abdominal pain in childhood. Dtsch Arztebl Int. 2011; 108(17):295–304. Koletzko S, Richy F, Bontems P. Prospective multicenter study on antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains obtained from children living in Europe. Gut. 2006;55:1711–6. Koletzko S, Jones NL, Goodman KJ, Gold B, Rowland M, Cadranel S, dkk. Evidence– based guidelines from ESPGHAN and NASPGHAN for Helicobacter pylori infection in children. JPGN. 2011;53:230–43. Ermaya YS, Prasetyo D. Hubungan antara gambaran endoskopi dan manifestasi klinis nyeri perut berulang dan infeksi helicobakter pylori. Indonesian J Anesthesiol Crit Care. 2015;33(3):177–81. Moschovi M, Menegas D, Stefanaki K. Primary gastric Burkitt lymphoma in childhood: associated with Helicobacter pylori?. Med Pediatr Oncol. 2003;41:444– 7. Kurugoglu S, Mihmanli I, Celkan T. Radiological features in paediatric primary gastric MALT lymphoma and association with Helicobacter pylori. Pediatr Radiol. 2002;32:82–7. Ashorn M, Maki M, Ruuska T, Leo RK, Hallstorm M, Kokki M, dkk. Upper gastrointestinal endoscopy in recurrent abdominal pain of childhood. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1993;16(3):273–7. Plunkett A, Beattle R.M. Recurrent abdominal in childhood. J Royal Society Med. 2005;98:101-6. Quak SH, Wong CK. Recurrent abdominal pain: an etiological study among Singapore children [diunduh 10 Oktober 2018]. Tersedia dari: URL: http://www.asahi.net.or.jp Telmesani AMA. Helicobacter pylori: prevalence and relationship with abdominal pain in school children in Makkah city, Western Saudi Arabia. Saudi J Gastroenterol. 2009;15:100-3. Marshall BJ, Warren JR. For their discovery of the bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis and peptic ulcer disease". The Nobel Prize in Physiology or Medicine. 2005 [diunduh 18 Oktober 2018]. Tersedia dari: URL: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2005/press–release/ Campbell DI, Thomas JE. Best practice Helicobacter pylori infection in pediatric practice. Arch Dis Child Educ Prac Ed. 2005;90:25–30. 48 PENCEGAHAN INFEKSI DI RAWAT JALAN Djatnika Setiabudi PENDAHULUAN Penyakit infeksi masih merupakan salah satu masalah kesehatan global termasuk di Indonesia. Menurut asal terjadinya, penyakit infeksi dapat berasal dari komunitas (community acquired) dan berasal dari rumah sakit (hospital acquired) yang sebelumnya disebut sebagai infeksi nosokomial. Sejak tahun 2007 istilah infeksi nosokomial secara resmi telah diganti menjadi Health-care associated infections yang pengertiannya lebih diperluas, tidak saja terjadi di rumah sakit dan pada pasien, tetapi juga yang terjadi di fasilitas kesehatan lainnya dan pada petugas kesehatan berkaitan dengan pekerjaannya.1 Pencegahan dan pengendalian infeksi yang selanjutnya disingkat PPI adalah upaya untuk mencegah atau meminimalkan penularan infeksi. Penularan infeksi dapat terjadi antarsesama pasien, dari pasien ke petugas atau sebaliknya dari petugas ke pasien, bahkan dari pasien atau petugas ke para pengunjung atau pengantar. Pedoman PPI selama ini lebih banyak ditujukan untuk pasien yang menjalani rawat inap. Sehubungan dengan makin banyaknya penanganan pasien di tempat rawat jalan (ambulatory care setting) dan mempunyai potensi sebagai tempat penularan penyakit infeksi maka dipandang perlu ada pedomam pencegahan infeksi di tempat rawat jalan.2–5 Pelaksanaan pencegahan infeksi di rawat jalan yang efektif penting mengurangi transmisi penyakit infeksi, meningkatkan keselamatan pasien dan kesembuhan pasien, serta dapat mengurangi biaya pelayanan kesehatan.6 Anak (khususnya usia muda) lebih mudah terjadi penyakit infeksi karena kekebalan tubuhnya yang masih relatif rendah dibanding dengan usia yang lebih besar dan dewasa, juga sebaliknya potensial untuk menularkan penyakit infeksi. Dalam tubuh mereka sering terdapat organisme patogen dan dapat mengeluarkannya terutama virus sistem/saluran pernapasan dan pencernaan, 49 meskipun asimtomatik. Apabila mereka berkumpul bersama dan duduk saling berdekatan, mereka dapat saling menularkan penyakit infeksi. Beberapa sifat khas mereka seperti inkontinensia atau kebersihan yang kurang, sering memasukkan tangan dan mainan atau benda lain ke mulut, drooling, dan kontak langsung antarmereka sewaktu bermain dapat memfasilitasi penyebaran infeksi.7 Saat ini kegiatan pelayanan kesehatan di rawat jalan (termasuk untuk anak) tidak terbatas hanya pada poliklinik umum, tetapi dapat juga berupa poliklinik khusus onkologi (termasuk kemoterapi), poliklinik talasemia, poliklinik ginjal, dan poliklinik lainnya. American Academy of Pediatrics (AAP) sejak tahun 2007 dan direvisi pada 2017 telah menerbitkan rekomendasi pencegahan infeksi di tempat pelayanan kesehatan anak rawat jalan.8,9 Pada makalah ini akan dikemukakan pencegahan infeksi di rawat jalan, juga akan dibahas mengenai definisi rawat jalan, definisi Health-care associated infections, kewaspadaan isolasi, serta khusus sedikit mengenai kebersihan tangan. DEFINISI RAWAT JALAN Definisi rawat jalan (ambulatory/outpatient care setting) adalah perawatan atau pelayanan di fasilitas kesehatan yang pasien tidak menginap.4,5,9 Pelayanan yang dimaksud dapat berupa tempat konsultasi, tindakan medis (pengobatan, imunisasi, dan fisioterapi), juga tindakan untuk diagnostik (laboratorium, radiologi). Termasuk dalam rawat jalan, yaitu klinik (poliklinik) yang berada di dalam rumah sakit maupun di luar rumah sakit, unit atau pelayanan gawat darurat (emergensi) suatu rumah sakit, tempat praktik swasta, dan lainnya. Kemajuan dalam bidang kedokteran yang makin bertambah menyebabkan semakin banyak klinik khusus seperti klinik onkologi (kemoterapi), klinik ginjal (termasuk tindakan hemodialisis), klinik rawat jalan bedah, klinik tumbuh kembang, dan sebagainya. Dalam makalah ini yang dimaksud rawat jalan adalah terutama klinik (poliklinik) yang berada di dalam rumah sakit. 50 DEFINISI HEALTH-CARE ASSOCIATED INFECTIONS Istilah infeksi nosokomial yang sudah lama dipakai ternyata mempunyai keterbatasan, yaitu hanya digunakan pada infeksi yang terjadi di rumah sakit (saja) dan yang terjadi pada pasien (saja). Saat ini pelayanan kesehatan sudah sangat berkembang dan tidak hanya dilakukan di rumah sakit saja, tetapi juga di fasilitas kesehatan lainnya, sebagai contoh berkembangnya home care, klinikklinik khusus yang merawat pasien tidak menginap, dan yang lainnya. Begitu pula penularan infeksi pada saat melakukan pelayanan kesehatan pada pasien tidak hanya dapat terjadi antarpasien dan dari petugas ke pasien, tetapi dapat juga dari pasien ke petugas. Berdasar atas kedua hal tersebut maka sejak tahun 2007 secara resmi digunakan istilah Health-care associated infections.1 Definisi Health-care associated infections (HAIs) atau infeksi terkait pelayanan kesehatan adalah infeksi yang terjadi pada pasien selama perawatan di rumah sakit dan fasilitas pelayanan kesehatan lainnya, ketika masuk tidak ada infeksi dan tidak dalam masa inkubasi, termasuk infeksi yang terjadi di rumah sakit, tetapi muncul setelah pasien pulang, juga infeksi karena pekerjaan pada petugas rumah sakit dan fasilitas kesehatan lainnya terkait proses pelayanan kesehatan. Di Indonesia khusus untuk HAIs yang terjadi di rumah sakit disebut sebagai infeksi rumah sakit (IRS), sedangkan program pencegahan dan pengendaliannya disebut PPIRS.10 KEWASPADAAN ISOLASI Kewaspadaan isolasi (isolation precaution) ialah segala upaya atau tindakan yang ditujukan untuk mencegah atau meminimalkan penularan infeksi dari pasien ke pasien, dari pasien ke petugas atau sebaliknya, juga kepada para pengunjung rumah sakit. Kewaspadaan isolasi ini terdiri atas kewaspadaan standar (standard precaution) dan kewaspadaan berdasar atas transmisi (transmission based precaution). 51 1. Kewaspadaan standar Kewaspadaan standar ialah kewaspadaan yang utama diterapkan secara rutin dalam perawatan seluruh pasien di rumah sakit dan fasilitas pelayanan kesehatan lainnya, baik yang telah didiagnosis, diduga terinfeksi atau kolonisasi. Kewaspadaan standar ini diterapkan untuk mencegah transmisi silang sebelum pasien didiagnosis dan sebelum didapat hasil pemeriksaan laboratorium maupun setelah pasien ditetapkan menderita penyakit infeksi. Tenaga kesehatan seperti dokter dan perawat, petugas laboratorium, petugas binatu dan central supply sterilisation department (CSSD), pembuang sampah dan lainnya juga berisiko besar terinfeksi. Oleh karena itu, penting sekali pemahaman dan kepatuhan petugas tersebut untuk menerapkan Kewaspadaan Standar supaya tidak terinfeksi. Pada tahun 2007, CDC dan HICPAC merekomendasikan 11 komponen utama yang harus dilaksanakan dan dipatuhi dalam kewaspadaan standar, yaitu kebersihan tangan (hand hygiene), pemakaian alat pelindung diri (APD), dekontaminasi lingkungan, peralatan pengelolaan perawatan limbah, pasien, pemeliharaan penatalaksanaan linen, kesehatan perlindungan kesehatan petugas, penempatan pasien, etika batuk dan bersin (respiratory hygiene) serta praktik menyuntik dan praktik lumbal pungsi yang aman. 2. Kewaspadaan berdasar atas transmisi Kewaspadaan berdasar atas transmisi sebagai tambahan kewaspadaan standar yang dilaksanakan setelah terdiagnosis (atau diduga kuat) jenis infeksinya dan diketahui cara penularannya. Sebagaimana kita ketahui bahwa penularan/transmisi penyakit dapat terjadi melalui kontak (langsung atau tidak langsung), melalui droplet, melalui udara (airborne), melalui common vehicle atau vehikulum (makanan, air, obat, alat, dan peralatan), serta melalui vektor (lalat, nyamuk, dan tikus). Suatu infeksi dapat ditransmisikan lebih dari satu cara penularan. Secara umum kewaspadaan berdasar atas transmisi yang 52 dilaksanakan di rumah sakit adalah kewaspadaan berdasar atas transmisi kontak (contact precaution), kewaspadaan berdasar atas transmisi melalui droplet (droplet precaution), dan kewaspadaan berdasar atas transmisi udara (airborne precaution). KEBERSIHAN TANGAN (HAND HYGIENE) Kebersihan tangan merupakan komponen yang sangat penting dalam mencegah transmisi dan terjadi HAIs, meskipun angka kepatuhan petugas kesehatan belum optimal. Komite khusus pencegahan infeksi dari WHO (Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee/HICPAC) dan berbagai organisasi yang berhubungan dengan penyakit infeksi seperti Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA), Association for Professionals in Infection Control (APIC), dan Infectious Diseases Society of America (IDSA) telah mengeluarkan pedoman bersama mengenai kebersihan tangan ini.11,12 Pada tahun 2014 WHO mengeluarkan pedoman khusus kebersihan tangan di rawat jalan.13 Bingham dan kawan-kawan14 pada penelitiannya mengemukakan bahwa tangan petugas kesehatan yang terkontaminasi merupakan faktor risiko yang signifikan untuk transmisi patogen di rawat jalan. Untuk mengurangi transmisi tersebut peneliti menyarankan tiga hal, yaitu tersedia fasilitas untuk kebersihan tangan (khususnya cairan) langsung di tempat pelayanan (point of care), menggalakkan pemakaian sarung tangan, dan surveilans kepatuhan kebersihan tangan. PEDOMAN PENCEGAHAN INFEKSI DI RAWAT JALAN Pada makalah ini akan dikemukakan pedoman pencegahan infeksi di rawat jalan dari dua sumber utama, yaitu pedoman dari CDC (versi 2016) dan rekomendasi dari AAP tahun 2017.4,9 Pada prinsipnya tidak ada perbedaan yang nyata pada kedua sumber tersebut. Dari 11 elemen kewaspadaan standar yang dikemukakan oleh CDC tahun 2007, pedoman CDC tentang pencegahan infeksi 53 di rawat jalan merekomendasikan 6 elemen kunci, yaitu rekomendasi kunci tentang kebersihan tangan, penggunaan APD, tindakan injeksi yang aman, pembersihan dan disinfeksi (permukaan) lingkungan, pembersihan serta disinfeksi atau sterilisasi peralatan medis, dan respiratory hygiene/etika batuk.4 Pada rekomendasi dari AAP tahun 2017 terdapat 5 elemen mayor, yaitu kebersihan tangan, perlindungan untuk mencegah paparan pada kulit dan selaput lendir (penggunaan APD), respiratory hygiene dan etika batuk, penanganan instrumen/benda tajam untuk meminimalkan risiko tertusuk, serta penyediaan alat resusitasi (harus tersedia dengan mudah dan cepat dapat digunakan) dan menghindari resusitasi mulut ke mulut. Rekomendasi kunci dari Pedoman CDC 2016 1. Rekomendasi kunci untuk kebersihan tangan (hand hygiene) 1). Hand hygiene harus dilakukan pada keadaan berikut: a. sebelum kontak dengan pasien; b. sebelum melakukan tindakan aseptik (seperti pemasangan infus dan persiapan penyediaan obat injeksi); c. setelah kontak dengan pasien (langsung) atau objek/benda yang dekat dengan lingkungan pasien; d. setelah kontak dengan darah, cairan tubuh lain, dan permukaan /alat yang terkontaminasi darah atau cairan tubuh lainnya; e. bila melakukan pemeriksaan/tidakan dari daerah bagian tubuh pasien yang kotor (terkontaminasi) beralih ke daerah yang lebih bersih; f. setelah melepaskan APD. 2). Lakukan cuci tangan dengan air dan sabun bila tangan tampak kotor (mengandung darah atau cairan tubuh lainnya), atau setelah merawat pasien yang diketahui atau diduga terinfeksi Clostridium difficile atau norovirus sewaktu terjadi outbreak. Selain pada keadaan tersebut di atas, hand hygiene yang diajurkan adalah memakai alcohol-based hand rub. 54 2. Rekomendasi kunci untuk penggunaan APD 1). Tempat pelayanan harus selalu menyediakan APD yang cukup jumlahnya sesuai dengan kebutuhan dan mudah segera diakses bila diperlukan. 2) Beri edukasi semua petugas kesehatan tentang pemilihan APD yang tepat dan cara pemakaiannya. a. APD selain respirator harus dilepas dan dibuang (pada tempat yang sesuai) sebelum meninggalkan kamar/ruang periksa atau tempat penanganan pasien. Respirator harus dilepas dan dibuang (bila disposibel) setelah meninggalkan kamar/ruang periksa atau tempat penanganan pasien dan pintu harus dalam keadaan tertutup. b. Jangan lupa melakukan hand hygiene setelah melepas APD. 3). Pakai sarung tangan pada keadaan yang berpotensi kontak dengan darah, cairan tubuh, selaput lendir, kulit yang tidak utuh, atau peralatan kesehatan yang terkontaminasi. a. Jangan memakai satu (pasang) sarung tangan yang sama untuk merawat pasien lainnya. b. Jangan mencuci sarung tangan untuk kepentingan pemakaian ulang (reuse) dan harus segera dibuang (disposibel). 4). Pakai gaun untuk melindungi kulit dan pakaian kita sewaktu melakukan tindakan/prosedur yang berpotensi kontak dengan darah dan cairan tubuh lainnya. Jangan memakai gaun yang sama untuk merawat pasien lainnya. 5). Pakai pelindung mulut, hidung, dan mata (googles) sewaktu melakukan tindakan yang berpotensi kecipratan darah atau cairan tubuh lainnya. 3. Rekomendasi kunci untuk praktik injeksi yang aman 1). Lakukan tindakan aseptik pada saat mempersiapkan dan memberikan obat-obatan. 55 2). Bersihkan karet/diafragma penutup botol obat dengan alkohol sebelum memasukkan jarum ke dalam botol tersebut. 3). Jangan pernah memberi obat dengan syringe yang sama untuk pasien yang berbeda, meskipun jarumnya diganti atau penyuntikan dilakukan melalui selang infus. 4). Jangan menggunakan syringe bekas pakai (reuse) untuk mengambil obat dari vial atau tempat obat lainnya. 5). Jangan memberikan obat dari vial, ampul, kantong atau botol cairan infus yang single-dose atau single-use kepada lebih dari satu pasien. 6). Jangan menggunakan cairan infus atau alat (infusion set) yang sama untuk lebih dari satu pasien. 7). Apabila memungkinkan, dedikasikan multi-dose vial untuk satu orang pasien. Jika obat tersebut akan diberikan kepada lebih dari satu orang pasien harus dipersiapkan dahulu secara sentralisasi dan tidak boleh dipersiapkan di tempat pelayanan pasien. 8). Buanglah segera benda/alat tajam (jarum) bekas pakai ke dalam kontainer benda tajam yang tertutup, tahan tusukan, dan tidak mudah bocor yang terdapat di tempat pelayanan. 9). Gunakan masker (bedah) bila akan melakukan tindakan pungsi lumbal (atau memasukkan jarum/kateter atau bahan lain ke dalam ruang epidural atau subdural (seperti tindakan mielogram, anestesi epidural, atau anestesi spinal). 4. Rekomendasi kunci untuk pembersihan dan disinfeksi permukaan lingkungan 1). Buat dan berlakukan kebijakan serta standar prosedur operasional (SPO) untuk pembersihan dan disinfeksi rutin permukaan lingkungan (environmental surfaces) di tempat pelayanan. Kebijakan dan SPO yang dibuat harus juga memuat tentang tata cara pembersihan dan disinfeksi 56 untuk tumpahan (spills) darah dan bahan-bahan lain yang mempunyai potensi menularkan infeksi. 2). Pilih atau seleksi bahan disinfektan dan deterjen yang telah terdaftar dan diyakinkan ada label untuk penggunaan dalam pelayanan kesehatan. 3). Ikuti petunjuk penggunaannya sesuai rekomendasi produsen (mengenai jumlah/dosis, cara pengenceran, contact time, penggunaan yang aman, serta tata cara pembuangannya). 5. Rekomendasi kunci untuk pembersihan dan disinfeksi atau sterilisasi peralatan medis 1). Fasilitas pelayanan kesehatan harus meyakinkan bahwa semua alat medis reusable (seperti alat glukometer dan alat-alat lain yang dipakai untuk pemeriksaan di tempat/point-of-care, instrumen bedah, dan endoskopi) telah dilakukan pembersihan dan dilakukan proses selanjutnya yang sesuai (disinfeksi atau sterilisasi) sebelum digunakan pada pasien lain berikutnya. 2). Alat-alat tersebut di atas dilakukan pembersihan dan proses selanjutnya serta penyimapan/pemeliharaannya harus sesuai dengan rekomendasi dari produsennya. Apabila produsen alat tersebut tidak mencantumkan instruksi penggunaannya maka harus dianggap sebagai hanya satu kali pakai (tidak boleh digunakan pada beberapa pasien). 3). Petugas kesehatan yang ditetapkan sebagai penanggungjawab untuk melakukan tugas tersebut di atas harus diberi pelatihan yang sesuai. a. Instruksi pemrosesan alat medis yang ditetapkan oleh produsen harus selalu tersedia salinannya di tempat kerja. Sebaiknya hal tersebut dibuat juga dalam bentuk poster. b. Pelatihan yang dimaksud (mengenai pemilihan cara pemrosesan, penggunaan APD yang sesuai dan tata cara (step by step) pemrosesannya harus dilakukan ulang setiap tahun. Apabila ada alat 57 medis baru atau ada perubahan dalam kebijakan atau SPO tata cara pemrosesan, petugas kesehatan harus mendapat pelatihan baru sehingga benar-benar kompeten dalam melaksanakan pekerjaannya. 4). Pastikan petugas kesehatan selalu memakai APD yang sesuai dengan akses yang mudah didapat ketika menangani dan memproses alat medis terkontaminasi. 6. Rekomendasi kunci untuk respiratory hygiene/etika batuk 1). Implementasikan tindakan untuk menghalangi penyebaran sekresi pernapasan dari pasien atau pengantarnya yang mempunyai tandatanda atau gejala infeksi pernapasan, mulai dari sejak pintu masuk tempat pelayanan sampai selama kunjungan. a. Tempatkan pengumuman atau poster yang berisi instruksi untuk pasien dengan gejala infeksi pernapasan untuk: i. pada saat awal di tempat pendaftaran memberitahu petugas bahwa pasien mempunyai gejala infeksi pernapasan; ii. menutup mulut/hidung pada saat batuk atau bersin; iii. gunakan kertas tisu dan buang pada tempat yang disediakan; iv. Lakukan hand hygiene setelah tangan kontak dengan sekret pernapasan. b. Sediakan tempat tisu dan tempat pembuangan tisu bekas pakai (yang dibuka tutup tanpa sentuhan). c. Sediakan semua kebutuhan untuk hand hygiene di (sekitar) tempat tunggu pasien. d. Anjurkan untuk memakai masker pada pasien dan orang lainnya dengan gejala batuk saat berada di tempat pelayanan, apalagi bila sedang ada peningkatan kasus infeksi pernapasan di masyarakat. e. Sedapat-dapatnya sediakan tempat untuk pasien/pengunjung yang mempunyai gejala infeksi pernapasan supaya dijauhkan dari pengunjung lainnya. Jika memungkinkan rumah sakit menyediakan 58 ruangan khusus yang terpisah untuk pasien tersebut selama menunggu giliran untuk mendapatkan pelayanan. 2). Beri edukasi semua petugas kesehatan bahwa tindakan pencegahan infeksi penting untuk mencegah penularan patogen penyebab infeksi pernapasan. DAFTAR PUSTAKA 1. Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, Chiarello L, Health-care Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). 2007 Guideline for isolation precautions: preventing transmission of infectious agents in Health care settings. Am J Infect Control. 2007;35(10 Suppl 2):S65–164. 2. Maki DG, Crnich CJ. History forgotten is history relived: nosocomial infection control is also essential in the outpatient setting. Arch Intern Med. 2005;165:2565–7. 3. Hefzya EM, Wegdana AA, Abdel Wahed WY. Hospital outpatient clinics as a potential hazard for healthcare associated infections. J Infect Public Health. 2016;9:88–97. 4. Centers for Disease Control and Prevention. Guide to infection prevention for outpatient settings: minimum expectations for safe care. Version 2.3 September 2016. 5. Steinkuller F, Harris K, Vigil KJ. Ostrosky-Zeichner L. Outpatient infection prevention: a practical primer. Open Forum Infect Dis. 2018;5(5):1–8. 6. Garrett JH. A review of the CDC recommendations for prevention of HAIs in outpatient settings. J AORN. 2015;101(5):519–25. 7. Moore DL, Canadian Paediatric Society (CPS) Infectious Diseases and Immunization Committee. Infection control in paediatric office settings. Paed Child Health. 2008;13(5): 408–19. 8. American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases. Infection preventionand control in pediatric ambulatory settings. Pediatrics. 2007;120(3):650–65. 9. Rathore MH, Jackson MA, Committee on Infectious Diseases. Infection prevention and control in pediatric ambulatory settings. Pediatrics. 2017;140(5):pii: e20172857 10. Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor 27 Tahun 2017 tentang Pedoman Pencegahan dan Pengendalian Infeksi di Fasilitas Pelayanan Kesehatan. Jakarta: Kemenkes RI; 2017.. 11. Boyce JM, Pittet D. Guideline for hand hygiene in Healthcare settings. Recommendations of the Healthcare Infection Control Practices Advisory 59 Committee and the HICPAC/SHEA/APIC/IDSA Hand Hygiene Task Force. MMWR Recomm. 2002;51:1– 45. 12. Pittet D, Allegranzi B, Boyce J. The World Health Organization guidelines on hand hygiene in health care and their consensus recommendations. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30:611–22. 13. World Health Organization. Hand hygiene in outpatient care, home-based care and long-term care facilities. Geneva, Switzerland: WHO; 2014. 14. Bingham J, Abell G, Kienast L, Lerner L, Matuschek B, Mullins W, dkk. Health care worker hand contamination at critical moments in outpatient care settings. Amn J Infect Control. 2016;44:1198–202. 60 PERANAN VITAMIN D PADA LUPUS ANAK Budi Setiabudiawan, Reni Ghrahani, Gartika Sapartini PENDAHULUAN Vitamin D secara luas diketahui memegang peranan penting dalam menjaga hemostasis kalsium. Dalam tahun–tahun terakhir, beberapa penelitian melaporkan vitamin D memiliki peran penting dalam modulasi respons imun bawaan dan adaptif. 1 Reseptor vitamin D yang meregulasi sekitar 3% genom manusia diekspresikan oleh sel-sel imun sehingga menimbulkan dugaan efek imunomodulator vitamin D terhadap sistem imun.2,3 Vitamin D dapat mencegah penyakit autoimun dengan meningkatkan jumlah atau fungsi sel T-Reg natural. Sel T-Reg adalah limfosit T yang berfungsi menekan sel-sel efektor sistem imun agar tidak bekerja secara berlebihan dan merugikan.4,5 Hasil penelitian tentang hubungan beberapa gangguan inflamasi dengan defisiensi vitamin D menunjukkan pentingnya vitamin D secara klinis. Defisiensi vitamin D dikaitkan dengan risiko timbul berbagai penyakit yang meningkat, antara lain penyakit infeksi, autoimun, alergi, dan keganasan.6 Hipotesis bahwa vitamin D mungkin terkait dengan gangguan autoimun didukung dari beberapa pengamatan epidemiologi di antaranya orang yang tinggal di dekat katulistiwa menunjukkan penurunan risiko mengembangkan autoimunitas dan penurunan kadar vitamin D pada pasien dengan sejumlah gangguan autoimun sistemik.7 Saat ini definisi defisiensi vitamin D masih kontroversial, tetapi rekomendasi secara umum minimal 20 ng/mL calcifediol (25-hidroksi-vitamin D-25 (OH) D) sebagai indikator cadangan vitamin D namun tingkat optimal fungsi sistem kekebalan belum ditentukan batasan yang jelas.7 Defisiensi vitamin D lebih umum di antara pasien lupus eritematos sistemik (LES).7 Pasien LES menunjukkan kadar vitamin D yang lebih rendah, hasil ini telah melalui pengamatan di seluruh dunia.7 Penjelasan lain yang erat 61 hubungannya antara defisiensi vitamin D dan LES terletak pada struktur genetik tentang polimorfisme vitamin D reseptor (VDR).7 Borba dkk. menemukan kadar yang lebih rendah dari 25 (OH) 2 D3 pada 12 pasien LES dengan aktivitas penyakit yang tinggi bila dibanding 24 pasien dengan aktivitas penyakit rendah. Hasil ini sesuai dengan hasil penelitian lain pada 25 dari 57 pasien LES, tingkat 25 (OH) 2D3 yang lebih rendah secara signifikan berkorelasi dengan aktivitas penyakit. 7 AlSaleem dkk.8 menemukan dari 28 anak Saudi yang terdiri atas 26 perempuan dengan LES yang diberikan vitamin D3 (2.000 IU setiap hari) dan caltrate (kalsium 600 mg dua kali sehari) menyelesaikan evaluasi selama 3 bulan menunjukkan perbaikan klinis berdasar atas titer anti-dsDNA dan skor SLEDAI. VITAMIN D Vitamin D dalam tubuh terdapat dalam 2 bentuk, yaitu vitamin D2 (ergocalciferol) dan vitamin D3 (cholecalciferol). Sumber utama vitamin D adalah produksi endogen dari 7-dehidrokolesterol di kulit melalui proses fotosintesis dengan bantuan energi ultraviolet B. Vitamin D juga diperoleh dari makanan seperti kuning telur, hati, dan produk susu. Vitamin D dibawa ke hati kemudian melalui proses hidroksilasi dengan bantuan enzim CYP2R1 menghasilkan 25(OH)D. 25(OH)D kemudian dibawa ke ginjal dan dihidroksilasi dengan enzim CYP27B1 sehingga menghasilkan 1,25(OH)2D atau kalsitriol. Kalsitriol merupakan metabolit aktif yang merupakan hormon steroid yang paling poten di tubuh manusia. Produksi kalsitriol di ginjal diregulasi oleh feedback mechanism kadar hormon paratiroid, calsium fibroblast-like growth factor (FGF23), dan fosfat.1 Kalsitriol juga diproduksi oleh jaringan tubuh lainnya seperti kulit, makrofag, kolon, pankreas, dan pembuluh darah. Vitamin D binding protein (VDBP) membawa 1,25(OH)2D kepada Vitamin D Receptor (VDR) pada inti sel. VDR merupakan salah satu reseptor nukleus ligand-regulated transcription factors. 1,25(OH)2D yang berikatan dengan VDR dapat memediasi transkripsi 62 DNA. Proses tersebut distimulasi oleh protein nuclear factor kappa-B (NFk-B) yang dijelaskan dalam Gambar 1.1 Gambar 1 Metabolisme Vitamin D Sumber: Mangin dkk.9 Kadar 25 (OH) D di dalam serum yang dianjurkan berkisar 30−100 ng/mL untuk mencegah gangguan kesehatan. Kadar 25 (OH) D di dalam darah 40−60 ng/mL atau 100−150 nmol/L dianggap paling baik. Oleh banyak pakar defisiensi vitamin D diberikan batasan sebagai kadar 25 (OH) D serum di bawah kadar 20 ng/mL atau 50 nmol/L. Kadar 25 (OH) D dengan rentang 21−29 ng/mL (52−72 nmol/L) yang dapat disebut sebagai defisiensi relatif vitamin D dan kadar >30 63 ng/mL dapat disebut cukup/berkadar normal. Keracunan vitamin D terjadi bila kadar 25(OH) D >150 ng/mL (374 nmol/L).10 Tabel 1 menunjukkan ambang batas diagnostik kadar 25 [OH] D serum. Tabel 1 Ambang Batas Diagnostik Kadar 25[OH]D Serum Level (ng/mL) < 20 20-32 54-90 25[OH]D Level 25[OH]D Diagnosis (nmol/L) Laboratorium < 50 Defisiensi 50-80 Insufisiensi 135-225 Normal di negara dengan paparan matahari banyak > 100 > 250 Berlebihan > 150 > 325 Intoksikasi Sumber: Alshahrani dan Aljohani.11 PERAN VITAMIN D PADA LUPUS ERITEMATOSUS SISTEMIK Bentuk aktif vitamin D berperan sebagai imunomodulator pada sel yang berperan dalam sistem kekebalan tubuh. Imunomodulasi adalah upaya untuk mengembalikan dan memperbaiki keadaan patologik tersebut mejadi normal kembali dengan cara menekan fungsi imun yang berlebihan (imunosupresi) atau memperbaiki sistem imun dengan merangsang sistem imun (imunipotensiasi). Terdapat hubungan defisiensi vitamin D dengan penyakit autoimun seperti LES, multipel sklerosis (MS), rematoid artritis (RA), diabetes melitus (DM) tipe 1, dan inflammatory bowel disease (IBD). Vitamin D merupakan faktor ekstrinsik yang memengaruhi prevalensi penyakit autoimun.4,12,13 Vitamin D 1,25 (OH)2D3 berkontribusi pada mekanisme penekanan autoimunitas. Vitamin D menekan inflamasi atau memengaruhi diferensiasi sel T CD4 dan meningkatkan fungsi sel supresor. 1,25(OH)2D menghambat proliferasi sel T dan mengurangi produksi sitokin Th1, seperti IL-2, TNF-α, dan IFN-γ. Sel Treg memainkan peran penting dalam menjaga toleransi perifer dan 64 mencegah terjadi penyakit autoimun dengan salah satu petandanya berupa FoxP3. Sel T CD4+ naif dapat berdiferensiasi menjadi sel Treg dengan stimuli IL2 dan TGF-β. Peran vitamin D dalam menekan reaksi autoimun, yaitu dengan menginduksi sel Treg dengan umpan balik positif untuk proliferasi sel Treg maupun konversi sel T naif menjadi sel Treg dengan meningkatkan produksi IL 4, IL-5, dan IL-10. 4,12,13 Vitamin D menginhibisi sitokin proinflamasi yang dihasilkan oleh monosit dan makrofag sehingga menghambat proliferasi sel T dan akan menginduksi sel Treg. Vitamin D juga berperan dalam menginhibisi maturasi sel dendritik sehingga menghambat proliferasi sel T. Vitamin D menginhibisi ekspresi dari CD8 pada sel T dengan menekan IFN-γ dan TNF-α serta menghinhibisi pembentukan sel B matur yang menghambat proliferasi sel T. Mekanisme tersebut dapat dilihat pada Gambar 5 dan Tabel 2. 4,12,13 65 Gambar 2 Efek Vitamin D pada Autoimun Sumber: Dankers dkk.4 66 Tabel 2 Aksi Vitamin D pada Sistem Imun. Populasi Target Sel Aksi yang Dimediasi oleh 1,25(OH)2D APCs (monosit, makrofag, sel dendritik) Limfosit T Sel B Sel NK Menginhibisi ekspresi dari molekul MHC kelas II. Menginhibisi ekspresi dari molekul co-stimulating (CD40, CD80, dan CD86) dan protein induksi maturasi lainnya (CD1a, CD83). Meningkatkan kemotaksis dan fagositosis dari monosit dan sitotoksitas terhadap sel tumor dan bakteri. Menginhibisi maturasi dari sel dendritik. Menginduksi sel dendritik tolerogenik yang mampu menginduksi sel Treg. Menginhibisi pelepasan dari IL12 p70. Menginhibisi sitokin proinflamasi (IL-1 dan TNF) oleh monosit dan makrofag. Menginhibisi proliferasi sel T, sekresi sitokin, dan progresi siklus sel dari G1a ke G1b. Meningkatkan produksi IL-4, IL5, dan IL-10. Menginhibisi IL-12, INF-γ, dan IL-2; menginhibisi aktivasi dari limfosit T spesifik terhadap antigen. Menginhibisi ekspresi dari FasL yang diaktivasi oleh limfosit T. Mengekspresikan VDR. Menekan sekresi IgE. Menginhibisi INF-γ. Sumber: Marques dkk.12 67 Pasien yang terkena LES memiliki beberapa faktor risiko defisiensi vitamin D. Penggunaan steroid kronik dapat menyebabkan perubahan metabolisme vitamin D, meskipun masih terdapat bukti yang kontradiktif. Pasien SLE juga mungkin memiliki keterlibatan ginjal. Pada penyakit ginjal yang signifikan, proses 1-hydroxylation untuk mengaktivasi 25(OH)D3 dapat terganggu.14 Penghindaran paparan sinar matahari yang dilakukan oleh pasien LES untuk mencegah fotosensitivitas dapat mengganggu metabolisme vitamin D.15 DEFISIENSI VITAMIN D DAN INSIDENSI LUPUS ERITEMATOSUS SISTEMIK Vitamin D memiliki efek regulasi pada pertumbuhan, proliferasi, apoptosis, dan fungsi sistem kekebalan yang berhubungan dengan patofisiologi LES.16 Kekurangan vitamin D sangat lazim pada LES berdasar atas berbagai faktor, di antaranya pasien yang menghindari sinar matahari, efek fotoproteksi, kondisi insufisiensi ginjal, dan penggunaan obat-obatan seperti glukokortikoid, antikonvulsan, antimalaria, serta inhibitor kalsineurin yang mengganggu metabolisme vitamin D atau menurunkan fungsi reseptor vitamin D. 16 Kadar 25hidroksivitamin D serum yang secara signifikan lebih rendah di antara pasien LES yang baru terdiagnosis setelah dibanding dengan kontrol dan tingginya prevalensi kekurangan vitamin D secara keseluruhan.16 Kadar 25OHD dan 1,25 (OH) 2D3 pada pasien LES dengan aktivitas tinggi menunjukkan kadar lebih rendah dibanding pasien dengan aktivitas minimal. Hanya satu pasien yang menunjukkan tingkat 25OHD yang diinginkan. Penyebab yang mungkin adalah penurunan produksi vitamin D karena kurang paparan sinar matahari, penggunaan tabir surya, atau oleh penyakit itu sendiri.16 Peningkatan metabolisme atau kerusakan 25-hidrosilasi yang disebabkan oleh obat-obatan atau bahkan oleh penyakit itu sendiri dapat menjadi penyebab kekurangan vitamin D.16 68 Gambar 3 Hubungan Sebab Akibat antara Vitamin D Dan LES Sumber: Hassanalilou dkk.16 Vitamin D mengatur sistem kekebalan tubuh dengan cara inhibisi kerja interleukin-2 (IL-2), produksi antibodi dan proliferasi limfosit. 1,25-dihidroksi vitamin D3 (1,25 (OH) 2 D3), menghambat sekresi IFN-ɣ, dan dengan menurunkan regulasi NF-κB berbanding terbalik mengontrol produksi IL-12. Secara in vivo, 1,25 (OH) 2 D3 ditemukan memiliki efek preventif pada penyakit autoimun.16 Hubungan antara vitamin D dan LES memiliki keterlibatan dua sisi, LES dapat menyebabkan kadar vitamin D rendah dan defisiensi vitamin D mungkin memiliki peran kausatif dalam etiologi LES dan atau berhubungan dengan tingkat keparahan LES yang dapat dilihat pada Gambar 3. 16 Studi in vitro menunjukkan bahwa 1,25-dihrosoksivitamin D dapat mencegah diferensiasi sel dendritik serta memodulasi fenotipe dan fungsi sel T. 69 1,25-dihidroksi vitamin D dapat menghambat proliferasi sel T dan produksi sitokin, menghambat proliferasi sel B teraktivasi, dan merusak pembentukan sel plasma. Diferensiasi sel dendritik dan produksi interferon tipe I merupakan hal penting dalam patogenesis LES. Oleh karena itu, dengan memengaruhi sistem kekebalan tubuh maka vitamin D dapat memainkan peran pencegahan dalam insiden LES. 16 Hubungan antara defisiensi vitamin D dan onset penyakit sebelumnya diperlukan untuk menentukan peran kausal potensial untuk vitamin D dalam LES. Deteksi distribusi musim pada permulaan terkait LES dengan puncak pada bulan April dan 6 bulan kemudian di bulan Oktober. Temuan ini menunjukkan faktor musim yang bervariasi terkait radiasi UVB dan sintesis vitamin D dalam etiologi penyakit. Vitamin D mungkin dapat memengaruhi risiko penyakit dengan mengatur gen terkait LES. Efek modulasi kekebalan dari vitamin D secara jelas dapat ditentukan sehingga kekurangan vitamin D lebih menjadi suatu faktor risiko daripada konsekuensi dari LES. 16 Aktivitas vitamin D bergantung pada Vitamin D Receptor (VDR), anggota dari keluarga superreseptor hormon inti. Gen VDR terletak pada kromosom 12q13.11, dan polimorfisme ketiga, BsmI, ApaI (keduanya dalam intron 8), dan TaqI (dalam ekson 9), telah teridentifikasi pada akhir gen ke-30. Karena vitamin D menyajikan efek imunosupresif dan memiliki hubungan potensial antara defisiensi vitamin D dan penyakit autoimun, polimorfisme VDR yang dapat memengaruhi aktivitas VDR, telah dievaluasi sebagai kemungkinan penyebab penyakit autoimun. Menurut penelitian selain kekurangan vitamin D, polimorfisme reseptor VDR dapat menyebabkan kerentanan terhadap penyakit terkait imunitas seperti LES. 16 HUBUNGAN DEFISIENSI VITAMIN D DENGAN LUPUS ERITEMATOSUS SISTEMIK Kadar vitamin D yang rendah sering ditemukan pada pasien LES dan hal tersebut erat hubungannya dengan aktivitas penyakit LES. Dibanding dengan sel 70 dan jaringan lain yang mengandung VDR, otot merupakan salah satu jaringan yang paling sensitif terhadap rendahnya kadar vitamin D yang menyebabkan kelemahan dan kelelahan pada otot. 16 Vitamin D receptor terdapat pada sebagian besar sel sistem kekebalan tubuh sehingga dapat dipahami bahwa vitamin D memiliki peran sebagai imunomodulator yang bermakna.16 Hubungan antara konsentrasi vitamin D serum dan perkembangan gangguan autoimun telah dilakukan pada beberapa penelitian.16 Telah terungkap bahwa aktivitas penyakit dan produksi autoantibodi pada kasus LES dapat diperburuk oleh kadar vitamin D yang rendah pada tubuh.16 Dapat disimpulkan bahwa kekurangan vitamin D merupakan faktor risiko timbulnya dan berpengaruh pada perkembangan aktivitas penyakit pada LES. Sebuah studi cross-sectional yang melibatkan 378 pasien LES dari Eropa dan Timur Tengah dan studi yang dilakukan oleh Mok dkk. menunjukkan hubungan yang berlawanan antara kadar D3 25hydroxyvitamin D serum dan skor aktivitas penyakit. Dalam laporan lain, Amital dkk. menjelaskan hubungan inversi yang signifikan antara tingkat aktivitas LES dan konsentrasi vitamin D serum. Hasil penelitian menunjukkan bahwa di antara faktor-faktor lain, kekurangan vitamin D mungkin dapat berkontribusi pada progresi penyakit pada pasien LES. Penelitian yang dilakukan pada sekelompok besar pasien Australia dengan LES telah ditunjukkan bahwa kadar vitamin D rendah dikaitkan dengan aktivitas penyakit yang lebih tinggi dan peningkatan kadar vitamin D serum dikaitkan dengan pengurangan aktivitas penyakit dari waktu ke waktu. 16 Pada penelitian terbaru terdapat hubungan terbalik antara kadar vitamin D dan kelelahan yang terjadi pada pasien LES. Individu LES pada kesehariannnya memiliki berbagai keterbatasan, di antaranya penurunan kemampuan aktivitas harian dan peningkatan kelelahan yang dapat menurunkan kualitas hidup. Lebih dari 50% orang LES menggambarkan kelelahan sebagai gejala penyakit yang paling menghambat aktivitas harian. Reseptor vitamin D telah ditemukan pada sel otot yang membuktikan teori efek langsung vitamin D pada jaringan otot. 71 Kekurangan vitamin D dapat menyebabkan kelemahan otot proksimal dengan penurunan serat otot tipe 2. Miositis pada LES adalah kondisi yang tidak umum, tetapi tergambarkan dengan penurunan kekuatan otot, peningkatan kreatinin kinase (CK) serum, disertai hasil abnormalitas pada biopsi otot. 16 SIMPULAN Kekurangan vitamin D sering terjadi pada pasien LES. Pasien LES memiliki risiko lebih tinggi mengalami defisiensi 25 (OH) D. Pemberian suplementasi vitamin D pada pasien LES memerlukan dosis yang lebih tinggi untuk meningkatkan kadar 25 (OH) D yang akan berefek pada pengendalian aktivitas penyakit dan perbaikan klinis. Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mendapatkan dosis harian suplemen vitamin D sebagai pencegahan ataupun pengobatan pada pasien LES. DAFTAR PUSTAKA 1. Yin K, Agrawal DK. Vitamin D and inflammatory diseases. J Inflamm Res. 2014;7:69. 2. Szodoray P, Nakken B, Gaal J, Jonsson R, Szegedi A, Zold E, dkk. The complex role of vitamin D in autoimmune diseases. Scand J Immunol. 2008;68(3):261–9. 3. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357(3):266–81. 4. Dankers W, Colin EM, van Hamburg JP, Lubberts E. Vitamin D in autoimmunity: molecular mechanisms and therapeutic potential. Front Immunol. 2017;7:697. 5. Yang CY, Leung PSC, Adamopoulos IE, Gershwin ME. The implication of vitamin D and autoimmunity: a comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol. 2013;45(2):217–26. 6. Yildirim I, Magden K, Hur E. Infection Inflammation and Vitamin D. Clin Microbial. 2013;4(2):116. 7. Shoenfeld Y, Giacomelli R, Azrielant S, Berardicurti O, Reynolds JA, Bruce IN. Vitamin D and systemic lupus erythematosus: The hype and the hope. Autoimmun Rev. 2018;17(1):19–23. 8. AlSaleem A, AlE’ed A, AlSaghier A, Al-Mayouf SM. Vitamin D status in children with systemic lupus erythematosus and its association with clinical and laboratory parameters. Clin Rheumatol. 2015;34(1):81–4. 9. Mangin M, Sinha R, Fincher K. Inflammation and vitamin D: the infection connection. Inflamm Res. 2014;63(10):803–19. 10. Pusparini P. Defisiensi vitamin D terhadap penyakit. Indones J Clin Pathol Med Lab. 2016;21(1):90–5. 11. Alshahrani F, Aljohani N. Vitamin D: deficiency, sufficiency and toxicity. Nutrients. 2013;5(9):3605–16. 72 12. Marques CD, Dantas AT, Fragoso TS, Duarte AL. The importance of vitamin D levels in autoimmune diseases. Bras J Rheumatol. 2010;50(1):67–80. 13. Visweswaran RK, Lekha H. Extraskeletal effects and manifestations of Vitamin D deficiency. Indian J Endocr Metab. 2017;17(4):602–10. 14. Jolliffe DA, Griffiths CJ, Martineau AR. Vitamin D in the prevention of acute respiratory infection: systematic review of clinical studies. Steroid Biochem Mol Biol. 2013;136:321–9. 15. Al-Daghri NM, Sabico S, Al-Saleh Y, Al-Attas OS, Alnaami AM, AlRehaili MM, dkk. Calculated adiposity and lipid indices in healthy arab children as influenced by vitamin D status. J Clin Lipidol. 2016;10(4):775–81. 16. Hassanalilou T, Khalili L, Ghavamzadeh S, Shokri A, Payahoo L, Bishak YK. Role of vitamin D deficiency in systemic lupus erythematosus incidence and aggravation. Autoimmun Highlights. 2018;9(1):1–10. 73 STRATEGI TATAKELOLA GAGAL JANTUNG PADA PENYAKIT JANTUNG BAWAAN DI KLINIK RAWAT JALAN Rahmat Budi Kuswiyanto PENDAHULUAN Gagal jantung pada anak adalah sindrom klinis yang ditandai oleh kongesti pulmonal atau sistemik atau keduanya dan atau pengantaran oksigen yang tidak adekuat, baik saat istirahat ataupun saat aktivitas akibat kelainan struktural atau fungsional jantung.1-3 Gagal jantung pada anak dapat disebabkan oleh berbagai macam kelainan atau penyakit.1-3 Penyakit Jantung Bawaan (PJB) merupakan penyebab utama gagal jantung pada anak.3-5 Gagal jantung pada PJB terjadi dengan mekanisme yang beragam bergantung pada jenis defek dan perubahan hemodinamik yang menyebabkan gangguan fungsi jantung untuk memasok oksigen. Gagal jantung merupakan prediktor untuk kematian dan perawatan berulang pada anak dengan PJB.4,5 Pada era JKN saat ini dengan sistem rujukan berjenjang, banyak anak PJB dengan gagal jantung yang menunggu tindakan definitif di fasilitas kesehatan III yang memerlukan perawatan rutin di fasilitas kesehatan I atau II. Oleh karena itu, seorang dokter anak memerlukan pengetahuan dan keterampilan yang komprehensif untuk tata laksana gagal jantung di tempat praktik. Pengelolaan gagal jantung seyogianya mencakup identifikasi etiologi, mengenali gejala dan tanda klinis akibat perubahan hemodinamik yang terjadi, pemeriksaan penunjang yang harus dilakukan dan terapi yang sesuai dengan bentuk PJB, serta perubahan hemodinamiknya dengan tujuan mencapai tumbuh kembang dan meningkatkan kualitas hidup yang optimal, mencegah progresi, dekompensasi, atau kematian.4,5 74 PATOFISIOLOGI GAGAL JANTUNG PADA PJB Jantung merupakan pompa dengan output yang sebanding dengan volume pengisian dan berbanding terbalik dengan tahanan yang dialami oleh pompa tersebut. Curah jantung adalah volume darah yang dipompa setiap ventrikel per satuan waktu. Kemampuan jantung memompa darah untuk memenuhi kebutuhan tubuh dipengaruhi oleh preload (isi diastolik akhir), afterload (tahanan yang dialami ejeksi ventrikel), dan kontraktilitas miokardium. Curah jantung dapat meningkat sampai tahap tertentu dengan meningkatkan frekuensi jantung atau isi sekuncup. Isi sekuncup dapat ditingkatkan dengan meningkatkan preload dan kontraktilitas atau mengurangi afterload. Pengiriman oksigen ke jaringan bergantung pada curah jantung dan kandungan oksigen di dalam darah yang sebagian besar diangkut oleh hemoglobin. Kegagalan pengiriman oksigen dapat terjadi bergantung pada defek yang terjadi, apakah menganggu preload, afterload, kontraktilitas, irama, atau derajat sianosis. Sistem kardiovaskular yang tidak efektif pada PJB dapat bersifat kumulatif akibat kelainan katup, terdapat pirau, obstruksi, aritmia, atau defek anatomis persisten, atau disfungsi miokardium. Secara umum gagal jantung pada PJB dapat disebabkan oleh volume overload akibat pirau kiri ke kanan atau regurgitasi katup, pressure overload akibat kelainan katup atau lesi obstruktif, disfungsi miokardium instrinsik, hipertensi paru akibat lesi PJB, disfungsi ventrikel atau penyakit penyerta, hipertensi sistemik, kelainan koroner yang berhubungan dengan PJB atau penyakit penyerta, sianosis, dan aritmia yang intractable. Perbedaan ini menyebabkan manifestasi klinis yang berbeda dan juga berpengaruh terhadap perbedaan pendekatan tata laksana yang akan diberikan.4,5 75 TATAKELOLA GAGAL JANTUNG MENENTUKAN ETIOLOGI Tahap pertama adalah menentukan etiologi gagal jantung berdasar atas tanda dan gejala klinis serta pemeriksaan penunjang, dilanjutkan dengan menentukan klasifikasi gagal jantung dan menentukan obat atau tindakan yang diperlukan.13 Pemeriksaan klinis dan penunjang noninvasif dan tes laboratorium dilakukan untuk menentukan penyebab yang mendasarinya, konfirmasi diagnosis, dan memastikan keparahan gagal jantung yang terjadi. Evaluasi rutin mencakup foto dada, elektrokardiogram, dan ekokardiografi, serta kadang diperlukan pemeriksaan tambahan seperti pemeriksaan laboratorium bila memungkinkan seperti brain natriuretic peptide [BNP] atau N-terminal pro-BNP [NT-proBNP].2,3 Gejala dan Tanda Klinis Gagal Jantung pada Anak Gambaran klinis gagal jantung pada anak PJB sangat bervariasi dan unik bergantung pada bentuk defek dan usia, serta dapat dipakai untuk menegakkan diagnosis dan klasifikasi gagal jantung. Manifestasi klinis yang umum berupa mudah lelah, intoleransi aktivitas, napas cepat, sesak napas baik saat istirahat ataupun aktivitas, diaforesis, pucat, edema, hepatomegali, penurunan perfusi sistemik, dan sianosis. Selain itu, manifestasi klinis gagal jantung yang karakteristik pada bayi dan anak adalah kesulitan makan, gagal tumbuh, berat badan sulit naik, dan malnutrisi.2,3 Manifestasi klinis awal pada bayi baru lahir sering tidak terdeteksi. Umumnya bayi mengalami kesulitan minum karena dispnea, mudah lelah, dan anoreksia yang menyebabkan gagal tumbuh. Temuan fisis berupa takipnea, retraksi ringan hingga berat, atau dispnea dengan merintih, takikardia, irama gallop, dan hepatomegali. Kesulitan pemberian makan minum pada bayi dan balita dengan gagal jantung disebabkan oleh waktu yang lama dengan asupan yang menurun, intoleransi serta muntah, iritabilitas, berkeringat, dan bahkan penolakan makan. Kondisi ini akan menyebabkan gagal tumbuh dan malnutrisi serta defisiensi makro dan mikronutrien yang juga akan mengganggu fungsi 76 jantung.2,3,5 Bayi yang mengalami kesulitan makan dan gagal tumbuh dan anak dengan malnutrisi protein, kalori, atau mikronutrien harus dipertimbangkan kelainan jantung jika penyebab gastrointestinal primer atau penyebab umum lainnya sudah dieksklusi (Rekomendasi kelas I, peringkat bukti level B). Manifestasi klinis pada anak yang lebih besar berupa intoleransi terhadap latihan, anoreksia, batuk, mengi, rales, irama gallop, hepatomegali serta edema perifer, dan distensi vena jugularis.2,3,5 Manifestasi klinis yang lebih jarang berupa palpitasi, syncope, nyeri dada, edema, dan mual muntah. Namun, pasien PJB sering kali mampu beradaptasi dengan keterbatasan jangka panjang sehingga tidak mengeluh walaupun ada keterbatasan dalam gangguan aktivitas. Elektrokardiografi Semua pasien harus dilakukan pemeriksaan EKG 12-lead pada saat pertama kali datang dengan gejala gagal jantung untuk melihat iskemia, aritmia dan sindrom praeksitasi, serta penunjang penyakit jantung bawaan (Rekomendasi kelas I, peringkat bukti level B). EKG bersifat nonspesifik dengan temuan paling sering berupa sinus takikardia, hipertrofi ventrikel, blok atrioventrikular derajat pertama, perubahan ST-T, jarang berupa tanda iskemia. Gangguan irama jantung pada gagal jantung kronik menunjukkan gagal jantung tahap lanjut dan dekompensasi. EKG dapat mendiagnosis aritmia secara spesifik sebagai penyebab gagal jantung, seperti atrial takikardia ektopik, blok atrioventrikular, atau preeksitasi ventrikel. Terdapat gelombang Q inferolateral sangat khas pada anomali arteri koroner kiri yang berasal dari arteri pulmonalis (ALCAPA).1-3 Foto dada Foto dada diindikasikan sebagai pemeriksaan awal pada pasien dengan kecurigaan gagal jantung (Rekomendasi kelas I, peringkat bukti level C) dan harus dilakukan pada pasien gagal jantung dengan sesak napas akut atau perburukan gejala sistem pernapasan. Foto dada berguna untuk menilai kardiomegali, bentuk khas jantung untuk PJB tertentu, kongesti pulmonal, dan 77 untuk monitor efektivitas terapi gagal jantung. Pada gagal jantung akut ditemukan edema insterstitial pulmonal dan efusi pleura.6 Ekokardiografi Transthoracic echocardiography (TTE) merupakan evaluasi diagnostik penting pada gagal jantung anak untuk menentukan bentuk spesifik defek dari PJB. Ekokardiografi memberikan data langsung mengenai morfologi dan struktur jantung, dimensi dan fungsi ventrikel, serta dapat menilai hemodinamik yang diperlukan untuk membuat diagnosis yang benar dan tata laksana yang tepat. Semua pasien dengan gejala gagal jantung harus dilakukan pemeriksaan TTE di fasilitas kardiologi anak sedini-dininya karena penundaan deteksi kelainan struktural menyebabkan tata laksana yang tepat tertunda serta meningkatkan komplikasi dan kematian.1-3 Penilaian ekokardiografi mencakup:7 1. mendeteksi kelainan jantung kongenital (terutama arteri koroner); 2. penilaian miokardium sebagai penanda kardiomiopati dilatasi; 3. penilaian fungsi sistole dan diastole ventrikel kiri; 4. penilaian dimensi ventrikel kiri termasuk LV end-diastolic dimension; 5. penilaian regurgitasi katup; 6. penilaian fungsi dan tekanan RV secara kuantitatif dan kualitatif; 7. eksklusi trombus intrakardiak. (Rekomendasi kelas I, peringkat bukti level B) Magnetic Resonance Imaging (MRI) MRI Jantung berguna untuk membantu diagnosis PJB kompleks, miokarditis dan kardiomiopati spesifik, namun dengan penggunaan yang terbatas menyangkut aspek ketersediaan, biaya, dan aplikasi pada anak (Rekomendasi level IIb, peringkat bukti level D). MRI jantung dapat digunakan untuk menilai fungsi ventrikel dan derajat regurgitasi katup sehingga bermanfaat untuk menilai gagal jantung akibat penyakit jantung bawaan (PJB) kompleks.8 78 Kateterisasi Jantung Saat ini kateterisasi jantung tidak dipakai sebagai pemeriksaan rutin untuk gagal jantung anak, akan tetapi dikerjakan pada kondisi khusus seperti iskemia arteri koroner, kelainan katup kompleks, persiapan transplantasi, pascabedah jantung, dan apabila pemeriksaan noninvasif lainnya tidak konklusif atau untuk intervensi (Rekomendasi level I, peringkat bukti C). Menurut AHA (2011) indikasi kateterisasi diagnostik untuk gagal jantung pada anak adalah untuk evaluasi akurat gradien tekanan pada pasien dengan penyakit katup kompleks dan evaluasi parameter hemodinamik (resistensi vaskular paru dan sistemik, curah jantung, dan indeks jantung) pada pasien Fontan atau selama skrining pratransplantasi.9 Biomarker Jantung B-type natriuretic peptide (BNP) adalah salah satu biomarker yang diproduksi oleh miosit ventrikel sebagai respons terhadap tekanan dan volume yang berlebihan pada ventrikel. Pada pasien gagal jantung dewasa, kadar BNP serum telah berkorelasi dengan Klasifikasi New York Heart Association (NYHA) dan digunakan untuk memperkirakan keparahan penyakit dan memprediksi luaran klinis, namun terbatas pada pemakaian di populasi anak dengan PJB. Pada studi Pediatric Carvedilol Trial ditemukan bahwa kadar BNP yang tinggi merupakan prediktor untuk luaran klinis yang buruk.10 B-type natriuretic peptide (BNP)/NT-proBNP dapat digunakan sebagai penanda tambahan untuk evaluasi, membantu diagnosis dan pemantauan pasien dengan gagal jantung untuk menentukan keparahan, respons terapi, dan perkembangan penyakit (Rekomendasi IIb, peringkat bukti level B). Pemeriksaan troponin jantung belum dapat digunakan untuk manajemen pasien dengan gagal jantung (Rekomendasi III, peringkat bukti level C). Nilai pediatrik normal untuk isoform troponin jantung telah dilaporkan secara berbeda dan spesifisitasnya terbatas pada gagal jantung serta mempunyai 79 variabilitas yang luas. Kadar troponin I dilaporkan meningkat pada PJB dengan pirau kiri ke kanan akibat cedera miokardium karena peningkatan beban volume dan tekanan, namun pemakaiannya dalam gagal jantung sangat terbatas.11 MENENTUKAN KLASIFIKASI GAGAL JANTUNG Klasifikasi gagal jantung menurut kriteria New York Heart Association (NYHA) tidak dapat diaplikasikan pada populasi anak sehingga dikembangkan Klasifikasi dari Ross untuk membantu penilaian klinis gagal jantung. Klasifikasi atau kriteria Ross telah dimodifikasi dengan menggabungkan gejala gagal jantung pada anak seperti gangguan pemberian makan, gangguan pertumbuhan, dan gejala intoleransi aktivitas yang sebanding dengan klasifikasi NYHA pada dewasa serta beberapa pemeriksaan penunjang seperti fraksi ejeksi, insufisiensi katup, dan kadar NT-pro BNP (Tabel 2).12 Klasifikasi Ross dibuat untuk stratifikasi pasien berdasar atas gejala, tetapi bukan untuk menegakkan diagnosis atau menentukan prognosis gagal jantung pada anak (Rekomendasi kelas I, peringkat bukti level B), serta dipakai untuk pemantauan perkembangan penyakit dan manajemen pasien (Rekomendasi kelas I, peringkat bukti level C). MENENTUKAN TATA LAKSANA Tata laksana untuk gagal jantung anak bergantung pada etiologi dan klasifikasi gagal jantung. Terapi medikamentosa untuk pengobatan gagal jantung pada anak terutama berdasar atas studi pada dewasa dan dilakukan modifikasi untuk kasus tertentu berdasar atas konsensus ahli yang sebagian besar berdasar atas pengalaman klinis, serial kasus, dan penelitian fisiologis.2,3 Tujuan terapi anak dengan gagal jantung adalah untuk meredakan gejala, menurunkan morbiditas dan komplikasi, mengurangi risiko rawat inap berulang, memperlambat perkembangan gagal jantung, serta meningkatkan kelangsungan dan kualitas hidup anak.6,7 80 Tabel 1 Klasifikasi Gagal Jantung Kelas NYHA I Tidak terdapat batasan dalam melakukan aktivitas fisik. Aktivitas fisik sehari-hari tidak menimbulkan kelelahan, palpitasi, atau sesak napas. II Terdapat batasan aktivitas ringan. Tidak terdapat keluhan saat istrahat, namun aktivitas fisik sehari-hari menimbulkan kelelahan, palpitasi, atau sesak napas. III Terdapat batasan aktivitas bermakna. Tidak terdapat keluhan saat istrahat, tetapi aktivitas fisik ringan menyebabkan kelelahan, palpitasi, atau sesak. IV Tidak dapat melakukan aktivitas fisik tanpa keluhan. Terdapat gejala saat istrahat. Keluhan meningkat saat melakukan aktivitas. Sumber: Sugimoto dkk.12 Ross Asimtomatik, tidak ada pembatasan. Takipnea ringan dan/atau berkeringat saat minum pada bayi, Dispnea saat beraktivitas pada anak yang lebih besar. Tidak ada gagal tumbuh. Takipnea yang bermakna atau diaforesis saat minum atau aktivitas, waktu minum lama dengan gagal tumbuh. Gejala saat istirahat dengan takipnea, retraksi, merintih, atau berkeringat. Tabel 2 Sistem Skor Ross untuk Gagal Jantung pada Anak Minum (cc) Waktu minum (menit) Nausea/muntah Pola napas Laju napas/menit Laju jantung/menit Usia 0–3 bulan 4–36 bulan 0–3 bulan 0 >105 Normal 1 75–105 Menurun 2 <75 Bantuan <20 20–40 >40 4–18 tahun 0–18 tahun 0–3 bulan 4–12 1–3 4–8 tahun 9–18 tahun 0–3 Tidak Intermiten Sering Normal Takipnea Retraksi <50 <40 <30 <25 <20 50–60 40–50 30–40 25–35 20–30 >60 >50 >40 >35 >30 <160 160–170 >170 4–12 1–3 4–18 <120 <110 <100 120–130 110–120 90–100 >130 >120 >100 81 Perfusi Hepatomegali (cm) Pertumbuhan Wt% EF (%) AV insufisiensi NT-proBNP (pg/mL) 0–18 tahun 0–18 tahun 1–8 tahun Normal Menurun Shocky <2 2–3 >3 Normal Terganggu 4–12 bulan 0–18 tahun 0–18 tahun 0–3 tahun Normal ≥1 curved Sangat terganggu ≥2 curved >50 30–50 <30 Tidak ada Ringan Sedang-berat <450 450–1.700 >1.700 <300 >80 300–1.500 60–80 >1.500 <60 4–18 9–18 tahun Sumber: Sugimoto dkk.12 Maks. VO2 Keterangan: Klasifikasi Ross I (0–5), II (6–10), III (11–15), dan IV (16–20) Diuretika Penggunaan diuretika untuk memperbaiki status euvolemik direkomendasikan untuk anak gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang normal. Pilihan loop diuretik, yaitu furosemid dengan dosis 0,5 ̶ 1 mg/kgBB setiap 12 jam intravena atau oral setiap 6 ̶ 12 jam (Rekomendasi kelas I, peringkat bukti level C). Pada pasien gagal jantung dengan EF normal dan dalam terapi inisiasi serta titrasi terapi diuretik harus dilakukan pengawasan fungsi ginjal dan tekanan darah (Rekomendasi kelas I, peringkat bukti level C) Loop diuretika berperan sangat penting untuk manajemen akut pasien dengan gagal jantung simtomatik. Akan tetapi, sampai saat ini penelitian efektivitas dan efek samping loop diuretik pada populasi anak dengan gagal jantung sangat terbatas. Pada systematic review Cochrane didapatkan terapi diuretik dengan gagal jantung kronik pada dewasa efektif meredakan gejala, mengurangi episode perburukan gagal jantung, meningkatkan kapasitas latihan, dan meningkatkan kelangsungan hidup.13 Spironolakton merupakan diuretika jenis aldosteron antagonis yang dapat memberikan efek menguntungkan tambahan dengan mengurangi 82 perkembangan fibrosis miokardium yang diinduksi aldosteron dan pelepasan katekolamin. Manfaat terapi spironolakton sudah terbukti dengan berbagai uji klinis pada dewasa, akan tetapi belum ada uji klinis spironolakton pada anak. Pemberiaan spironolakton pada anak lebih berdasar atas konsensus dengan meta-analisis dan uji klinis acak randomisasi pada dewasa. Konsensus Canadian Cardiovascular Society merekomendasikan pemberian spironolakton pada anak dengan gagal jantung sistolik kronik dengan fungsi ginjal normal. Pengawasan fungsi ginjal dan kadar kalium darah diharuskan saat pemberiaan kombinasi aldosteron antagonis dengan ACE inhibitor.3 Komplikasi potensial terapi diuretik termasuk kelainan elektrolit (hiponatremia, hipo- atau hiperkalemia, dan hipokloremia) dan alkalosis metabolik. Keseimbangan elektrolit harus dimonitor dengan hati-hati, terutama selama terapi agresif diuretik karena miokardium pada gagal jantung lebih sensitif terhadap aritmia akibat gangguan elektrolit.2,3 ACE-inhibitor (ACEi) ACEi dapat diberikan pada gagal jantung dengan disfungsi LV simtomatik (gagal jantung kelas Ross III) yang dimulai dari dosis kecil yang dinaikkan bertahap, kecuali terdapat kontraindikasi (Rekomendasi kelas I, peringkat bukti level B). ACEi dapat diberikan pada gagal jantung dengan disfungsi LV asimtomatik (gagal jantung kelas Ross II) kecuali terdapat kontraindikasi spesifik (Rekomendasi kelas IIa, peringkat bukti level B). ACEi tidak boleh diberikan pada pasien PJB dengan single ventricle, tetapi dapat dipertimbangkan pada kondisi regurgitasi katup atau disfungsi ventrikel (Rekomendasi kelas IIb, peringkat bukti level B). Uji coba klinis acak pada pasien dewasa telah berulang kali menunjukkan bahwa terapi ACEi mengurangi gejala dan meningkatkan kelangsungan hidup pasien gagal jantung pada dosis optimal. Studi pada anak telah difokuskan terutama pada penanda hemodinamik. Beberapa data retrospektif menunjukkan manfaat ACEi untuk meningkatkan survival rate untuk anak 83 dengan kardiomiopati dilatasi dan gagal jantung. Meskipun banyak digunakan, namun belum ada randomized controlled trial terapi ACEi untuk menilai luaran kelangsungan hidup pada anak dengan gagal jantung simtomatik. ACEi dapat mencegah, mengurangi, dan menormalkan kembali proses patofisiologis remodeling miokardium. Selain itu, ACEi juga menurunkan afterload dengan mengambat aktivasi sistem renin-angiotensin. Dosis ACEi dimulai dengan dosis kecil saat awal pemberian untuk mencegah hipotensi berlebihan dan titrasi naik ke dosis target dengan pemantauan tekanan darah, fungsi ginjal, dan kalium serum secara hati-hati. Jenis ACEi pilihan pertama adalah captopril diberikan per oral dengan dosis harian 0,3 ̶ 1,5 mg/kgBB pada anak atau enalapril per oral dengan dosis 0,1 ̶ 0,5 mg/kgBB, satu atau dua kali sehari.14 Penggunaan ARA belum terbukti pada gagal jantung anak. Berdasar atas data uji klinis pada dewasa, konsensus ISLHT merekomendasikan penggunaan ARA pada anak dengan disfungsi sistolik ventrikel yang tidak toleran dengan ACEi.3 β-Adrenergic antagonists β-blocker dapat diberikan pada anak gagal jantung simtomatis dengan disfungsi sistolik LV, terutama bila ventrikel kiri sebagai pompa sistemik. Terapi dimulai dengan dosis rendah dan dinaikkan bertahap (Rekomendasi kelas IIa, peringkat bukti level B). β-Adrenergic antagonists pada dewasa bermanfaat karena menghambat respons maladaptif simpatis, menurunkan denyut jantung dan memperbaiki fungsi diastolik ventrikel, namun efikasi beta bloker pada anak belum jelas. Carvedilol (nonselective B-adrenoreceptor antagonist dengan α-adrenergic blocking) dapat digunakan pada anak dengan gagal jantung. Walaupun terdapat peningkatan fraksi ejeksi, pemberian carvedilol pada anak dan remaja dengan gagal jantung sistolik simtomatis dengan fisiologi single ventricle dan systemic right ventricle tidak menunjukkan perbaikan klinis setelah terapi 8 bulan. Dosis 84 carvedilol pada pasien anak bergantung pada usia dan berat badan. Berdasar atas simulasi dosis, semakin muda usia pasien semakin besar dosis yang dibutuhkan sesuai berat badan untuk mencapai kadar carvedilol darah yang sama dengan dewasa. Dosis harian untuk bayi (28 hari ̶ 23 bulan), anak (2 ̶ 11 tahun), dan remaja (12 ̶ 15 tahun) adalah 3, 2, dan 1 mg/kgBB, diberikan dalam 2 ̶ 3 dosis terpisah.15 Glikosida jantung Efektivitas digoksin pada pasen dewasa dengan gagal jantung sudah jelas dapat menurunkan kejadian rawat inap dan memperbaki kualitas hidup, tetapi tidak meningkatkan survival. Sampai saat ini tidak ada data yang mendukung penggunaan digoksin pada anak dengan struktur jantung normal dan disfungsi sistolik sehingga belum ada rekomendasi terhadap penggunaan digoksin pada anak.2,3 Konsensus ISHLT merekomendasikan pemberian digoksin pada anak gagal jantung simtomatis dengan penurunan fraksi ejeksi, namun tidak direkomendasikan untuk anak dengan struktur jantung normal dan disfungsi diastolik (Rekomendasi kelas I, peringkat bukti level C). Digoksin dapat diberikan untuk memperbaiki gejala pada anak gagal jantung simtomatis dan fraksi ejeksi rendah dengan dosis digoksin yang lebih rendah pada pemberian bersamaan dengan carvedilol dan amiodaron, serta disfungsi renal (Rekomendasi kelas IIa, peringkat bukti level C). Antiaritmia Aritmia merupakan penyebab utama mortalitas dan morbiditas anak gagal jantung dengan kardiomiopati dilatasi. Data efektivitas antiaritmia pada anak gagal jantung sangat kurang dan penggunaannya lebih didasar atas uji klinis pada pasien dewasa. Penggunaan antiaritmia terbatas untuk aritmia yang menetap setelah koreksi gangguan elektrolit dan metabolik, serta untuk aritmia yang tidak mampu ditoleransi anak (Rekomendasi kelas IIb, peringkat bukti level C). Antiaritmia tidak boleh digunakan secara rutin untuk gagal jantung 85 dengan fraksi ejeksi yang rendah (Rekomendasi kelas III, peringkat bukti level C) karena mempunyai efek inotropik negatif dan dapat mencetuskan aritmia baru. Amiodaron merupakan antiaritmia yang sering digunakan dengan toleransi yang baik pada anak, akan tetapi pemberian intravena berhubungan dengan hipotensi dan kolaps kardiovaskular.2,3 DAFTAR PUSTAKA 1. Hsu DT, Pearson GD, Fail CH. Heart failure in children part I: history, etiology, and pathophysiology. Circ Heart Fail. 2009;2:63–70. 2. Masarone D, Valente F, Rubino M, Vastarella R, Gravino R, Rea A, dkk. Pediatr heart fail: a practical guide to diagnosis and management. Pediatr Neonatol. 2017;58:303–12. 3. Kantor PF, Lougheed J, Dancea A, McGillion M, Barbosa N, Chan C, dkk. Presentation, diagnosis, and medical management of heart failure in children: Canadian cardiovascular society guidelines. Can J Cardiol. 2013; 29:1535–52. 4. Stout KK, Broberg CS, Book WM, Cecchin F, Chen JM, Dimopoulos K, dkk. Chronic heart failure in congenital heart disease. Circulation. 2016;133:770 ̶ 801. 5. Hinton RB, Ware SM. Heart failure in pediatric patients with congenital heart disease. Circ Res. 2017;120:978–94. 6. Satou GM, Lacro R V, Chung T, Gauvreau K, Jenkins KJ. Heart size on chest Xray as a predictor of cardiac enlargement by echocardiography in children. Pediatr Cardiol. 2001;22:218–22. 7. Lopez L, Colan SD, Frommelt PC, Ensing GJ, Kendall K, Younoszai AK, dkk. Recommendations for quantification methods during the performance of a pediatric echocardiogram: a report from the Pediatric Measurements Writing Group of the American Society of Echocardiography Pediatric and Congenital Heart Disease Council. J Am Soc Echocardiogr. 2010;23:465–95. 8. Valsangiacomo BER, Grosse-Wortmann L, Fratz S, Eichhorn J, Sarikouch S, Greil GF, dkk. Indications for cardiovascular magnetic resonance in children with congenital and acquired heart disease: an expert consensus paper of the Imaging Working Group of the AEPC and the Cardiovascular Magnetic Resonance Section of the EACVI. Eur Hear J. 2015;16:281–97. 9. Feltes TF, Bacha E, Iii RHB, Cheatham JP, Feinstein JA, Gomes AS, dkk. Indications for cardiac catheterization and intervention in pediatric cardiac disease: a scientific statement from the American Heart Association. AHA journal. 2011;12;2607–52. 10. Ross RD. The Ross classification for heart failure in children after 25 years: a review and an age-stratified revision. Pediatr Cardiol. 2012;33:1295–300. 86 11. Auerbach SR, Richmond ME, Lamour JM, Blume ED, Addonizio LJ, Shaddy RE, dkk. BNP levels predict outcome in pediatric heart post hoc analysis of the Pediatric Carvedilol Trial. Circ Hear Fail. 2010;3:606–11. 12. Sugimoto M, Ota K, Kajihama A, Nakau K, Manabe H, Kajino H. Volume overload and pressure overload due to left-to-right shunt-induced myocardial injury. Circ J. 2011;75:2213–9. 13. Faris RF, Flather M, Purcell H, Poole-Wilson PA, Coats AJ. Diuretics for heart failure. Cochrane Database Syst Rev. 2012;2:CD003838. 14. Momma K. ACE inhibitors in pediatric patients with heart failure. Paediatr Drugs. 2006;8:55-69. 15. Albers S, Meibohm B, Mir TS, Läer S. Population pharmacokinetics and dose simulation of carvedilol in paediatric patients with congestive heart failure. Br J Clin Pharmacol. 2007;65(4):511–22. 87 ASMA PADA ANAK: ADAKAH SESUATU YANG BARU? Sri Sudarwati PENDAHULUAN Meskipun penyakit asma telah dikenal sejak 1800 tahun yang lalu, namun definisi asma berkembang pelan-pelan dalam 3 dekade terakhir ini berdasar atas patofisiologi yang mendasari dan manifestasi klinis yang berbeda-beda pada setiap individu. Gejala respiratori dan penurunan fungsi paru (aliran udara ekspirasi) bervariasi setiap waktu (hilang timbul) dipengaruhi oleh faktor pencetus (trigger) seperti aktivitas fisik, alergen, pajanan iritan, perubahan cuaca, dan infeksi virus saluran respiratori. Gejala respiratori dan penurunan aliran udara ekspirasi ini dapat hilang spontan atau berkat pengobatan dan dapat tidak muncul beberapa minggu atau bulan. Pasien dapat mengalami perburukan gejala klinis secara tiba-tiba, disebut eksaserbasi akut asma dan dapat menimbulkan kondisi mengancam jiwa.1,2 Fenotip asma sebagai dasar memberikan terapi meliputi asma alergik dan nonalergik, asma onset lambat, asma pada obesitas, serta asma dengan penurunan fungsi paru yang menetap. Diagnosis asma dibuat berdasar atas gejala pada saluran respiratori dan bukti penurunan aliran udara ekspirasi. Penilaian asma meliputi derajat kontrol dan evaluasi pengobatan termasuk evaluasi catatan harian asmanya serta mencari faktor komorbid. Selanjutnya, pengobatan asma yang efektif memerlukan kerjasama yang baik antara dokter dan pasien asma karena tujuan pengobatan asma adalah mencapai derajat kontrol penuh dan meminimalkan risiko eksaserbasi, memperbaiki fungsi paru, dan mengurangi efek samping obat. Pengobatan jangka panjang asma meliputi pemberian obat pengendali (cotroller), obat pereda serangan (reliever), dan bila perlu obat tambahan pada asma derajat persisten berat. Penanganan eksaserbasi asma meliputi penanganan di rumah, di ruang gawat darurat, ruang rawat sehari, dan ruang intensif bergantung pada derajat beratnya 88 eksaserbasinya. Strategi pencegahan asma adalah menghindari alergen lingkungan yang dimulai sejak bayi berada dalam kandungan, kemudian awal kehidupan dan seterusnya. Perjalanan asma dikendalikan oleh interaksi faktor genetik dan lingkungan. Rekomendasi terbaru pada strategi pencegahan asma antara lain menghindari asap rokok terutama sejak dalam kandungan sampai tahun pertama kehidupan, persalinan diupayakan per vaginam, serta memberikan air susu ibu (ASI) eksklusif.1-3 Dengan perkembangan pengetahuan dan berbagai hasil penelitian terdapat beberapa hal baru tentang asma yang perlu kita ketahui bersama. EPIDEMIOLOGI Asma adalah penyakit respiratori kronik yang ditemukan pada 1–18% seluruh populasi di berbagai negara. Penyakit saluran respiratori kronik termasuk asma ditemukan pada lebih dari 1 miliar penduduk dunia, dan persentase terbesar adalah asma termasuk asma anak. Beberapa barier dalam mendiagnosis asma di Indonesia antara lain prevalensi penyakit infeksi masih tinggi sehingga perhatian para dokter terhadap penyakit asma menjadi kurang menyebabkan diagnosis dan manajemen asma terlambat. Selain itu, juga karena akses memperoleh fasilitas kesehatan dalam diagnosis dan pengobatan asma masih kurang. Alat inhalasi untuk pengobatan asma yang masih mahal, edukasi asma yang masih kurang, dan kurang penulisan buku harian asma (written asthma action plan) semuanya menjadi barier tata laksana asma di Indonesia. Mekipun Pedoman Nasional Asma Anak (PNAA) Indonesia telah direvisi kembali pada tahun 2015, namun penggunaan alat-alat pemeriksaan penunjang untuk asma seperti spirometer masih belum banyak digunakan sehingga diagnosis asma anak lebih berdasar atas klinis. Sejak tahun 2015 Kementerian Kesehatan Republik Indonesia bersama PP IDAI mengadakan pelatihan asma anak di beberapa provinsi serta mendukung pengadaan obat-obat asma inhalasi melalui BPJS agar pengobatan asma lebih baik dan angka kejadian asma dapat lebih dipastikan.3 89 Salah satu upaya dalam Sustainable Development Goals (SDGs) antara lain meliputi penyakit tidak menular termasuk penyakit kronik saluran napas seperti asma. Angka kematian akibat penyakit tidak menular diharapkan turun seperempatnya pada tahun 2030. Kemampuan dalam tata laksana asma termasuk pemeriksaan uji fungsi paru dengan spirometri dan pemberian steroid inhalasi sebagai obat pengendali asma sampai saat ini belum tersedia di fasilitas kesehatan tingkat pertama (FKTP) di Indonesia. Global Asthma Report 2018 menekankan isu penting, yaitu pencegahan dan tata laksana termasuk akses untuk mendapatkan obat asma yang tepat. Angka kejadian asma anak di beberapa provinsi di Indonesia menurut hasil survei (2008–2017) menggunakan kuesioner dari International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) bervariasi antara 4% sampai 11% pada kelompok usia 6–7 tahun dan 6–13% pada kelompok usia 13–14 tahun. Sampai saat ini belum tersedia data secara nasional mengenai jumlah kunjungan ke instalasi gawat darurat (IGD), jumlah anak dirawat, dan jumlah anak meninggal akibat asma di Indonesia. Prevalensi asma anak meningkat meskipun manajemen dan tata laksana asma mengalami kemajuan. Setiap tahun terjadi peningkatan prevalensi asma anak sebesar 50%. Studi yang dilakukan di 97 negara 233 pusat studi menggunakan metode ISAAC fase 3 mendapatkan angka prevalensi wheezing pada usia 6–7 tahun bervariasi 2,4–37,6% dan pada usia 13–14 tahun 0,8– 32,6% serta prevalensi ini cenderung lebih besar pada anak di wilayah urban.1 DEFINISI Asma merupakan penyakit heterogen yang ditandai inflamasi kronik saluran respiratori yang bermanifestasi sebagai wheezing (mengi), sesak napas (napas pendek), rasa dada tertekan (dada terasa berat), dan batuk dengan intensitas bervariasi dari waktu ke waktu, disertai penurunan aliran udara ekspirasi yang bervariasi pula.2,4 90 Pada seputar tahun 1980 asma dikenal sebagai penyakit inflamasi saluran respiratori yang disertai oleh suatu perubahan struktur (remodeling) yang terjadi sejak awal perjalanan penyakit. Selanjutnya, pada abad 20 para peneliti menyatakan bahwa gambaran utama asma adalah konstriksi otot polos disertai peningkatan sensitivitas yang berlebihan pada saluran respiratori (hyperresponsiveness). Studi prevalensi asma pada anak umumnya menggunakan kuesioner yang berisi pertanyaan tentang gejala klinis asma dalam 12 bulan terakhir. Simtom atau gejala klinis asma adalah wheezing (mengi), sesak napas, rasa dada tertekan, batuk, dan produksi lendir berlebihan. Tiga komponen yang digunakan untuk mendiagnosis asma, yaitu inflamasi kronik saluran respiratori, obstruksi saluran respiratori yang bersifat reversibel, dan peningkatan reaktivitas bronkus.4 PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI Imunopatogenesis. Komponen utama patogenesis asma anak adalah berkembangnya sensitisasi alergi pada saluran respiratori. Sensitisasi terhadap makanan atau aeroalergen dimulai dari epitel mukosa saluran respiratori atau permukaan barier mukosa, mukosa saluran respiratori ini akan terpapar terus menerus berbagai antigen, mikroorganisme, dan polutan yang akan menyebabkan respons imun berlebihan pada individu asma. Pada asma permukaan barier mukosa saluran respiratori ini mengalami kebocoran sehingga antigen dapat menembus masuk epitel selanjutnya ditangkap oleh antigen presenting cells (APC) dan dendritic cells (DC). Antigen yang telah dikenali ini akan dipresentasikan ke sel reseptor di seluruh permukaan lumen saluran respiratori untuk dibawa ke dalam aliran limfe mediastinum, kemudian direspons oleh sel T yang berdiferensiasi menjadi T-Helper 2 di bawah pengaruh interleukin (IL)-4. Selanjutnya, TH-2 masuk sel-sel parenkim paru, bila terjadi reaksi alergi selanjutnya maka akan melepas sitokin IL-5 dan IL-13 serta dipresentasikan ke sel B menyebabkan peningkatan sekresi imunoglobulin (Ig) 91 E dan dilepas ke dalam sirkulasi darah dan parenkim paru sebagai persiapan menghadapi antigen selanjutnya. Mediator pada reaksi alergi yang terjadi pada asma adalah IL-4, IL-5, dan IL-13. Sel-sel yang berperan pada respons imun anak asma adalah sel mast, eosinofil, limfosit T, sel dendritik, makrofag, dan neutrofil.2 Gambar 1 Patogenesis Asma Sumber: Kendigs2 Sel mast yang teraktivasi akan melepaskan histamin, leukotrien, prostaglandin D2, dan menimbulkan bronkokonstriksi otot polos saluran respiratori yang terkait dengan hiperreaktivitas. Eosinofil berperan melepaskan protein yang merusak epitel saluran respiratori, pelepasan growth hormone, dan meningkatkan remodeling. Limfosit T meningkatkan produksi IL-4, IL-5, IL-9, dan IL-13 melalui sel Th2. Sel Th2 ini diproduksi oleh sel dendritik melalui migrasinya ke kelenjar limfe mediastinum. Makrofag yang teraktivasi oleh IgE berperan dalam memproduksi mediator inflamasi dan sitokin-sitokin. Neutrofil meningkat pada dahak pasien asma berat dan perannya dalam patogenesis belum jelas. Edema saluran respiratori disebabkan oleh peningkatan kebocoran 92 mikrovaskular sebagai respons terhadap mediator-mediator inflamasi berperan selama eksaserbasi akut asma. Penebalan saluran napas karena perubahan struktural sering kali disebut remodeling. Hipersekresi mukus terjadi akibat penumpukan eksudat inflamasi.2 Patofisiologi. Patofisiologi yang terjadi pada asma adalah obstruksi dan hiperreaktivitas saluran respiratori. Asma merupakan inflamasi kronik saluran respiratori yang spesifik ditandai peningkatan eosinofil pada lumen dan dindingnya, menyebabkan perubahan struktur dinding saluran respiratori diikuti oleh remodeling, kondisi demikian menimbulkan penurunan fungsi paru. Perubahan struktural lain termasuk penebalan subepitel reticular basement membrane (RBM) sehingga jumlah dan ukuran otot polos saluran respiratori bertambah. Demikian pula dengan jumlah vaskular bertambah (angiogenesis). Seluruh perubahan ini terjadi pada asma usia sekolah sampai dewasa. Perubahan struktur saluran respiratori yang terjadi asma alergi adalah airway hyperrensponsiveness, inflamasi, eosinofil, dan airway remodeling yang ketiganya berjalan bersama-sama secara paralel. Meskipun patologi yang terjadi pada asma anak terutama disebabkan oleh inflamasi eosinofil, tetapi pengendalian asma melalui proses ini saja tidak cukup untuk mengatasi asma. Profil inflamasi bervariasi pada setiap anak asma. Fenotip asma berdasar atas pola inflamasi saluran respiratori dibagi menjadi asma eosinofilik, neutrofilik, pauci-granulositik (asma noninflamasi), serta kombinasi. Fenotip inflamasi ini dapat berubah-ubah pada setiap pasien pada setiap waktu yang sangat dipengaruhi oleh infeksi virus akut pada saluran respiratori yang dapat mengubah tipe eosinofilik menjadi neutrofilik. Perubahan fenotip inflamasi ini tidak bergantung pada gejala klinis, eksaserbasi, manifestasi penyakit, dan pergantian terapi sehingga pengendalian asma hanya ditujukan untuk eosinofilik menjadi kurang efektif. Patofisiologi yang terjadi pada asma meliputi penurunan aliran udara ekspirasi akibat proses obstruksi, edema mukosa, 93 bronkospasme, dan sumbatan mukus. Proses obstruksi bervariasi bergantung pada usia anak, anatomi saluran respiratori, dan faktor pencetus obstruksi. Selanjutnya, obstruksi ini akan meningkatkan tahanan saluran respiratori dan menurunkan aliran udara ekspirasi sehingga terjadi hiperinflasi paru dan upaya otot pernapasan meningkat. Perubahan aliran udara ekspirasi ini tidak sama pada seluruh saluran respiratori. Pada asma terjadi obstruksi pada saluran respiratori yang besar dan kecil-kecil, hanya beberapa pasien yang mengalami obstruksi pada saluran yang kecil. Terjadi tekanan intraalveolar yang tinggi dan tidak sesuai dengan penurunan perfusinya menyebabkan ketidakpadupadanan ventilasi-perfusi (ventilation-perfussion missmatch). Pada eksaserbasi yang singkat terjadi bronkospasme dan edema mukosa. Pada sebagian kecil eksaserbasi hanya terjadi bronkospasme dengan sekresi mukus yang minimal. Bila inflamasi makin meningkat maka terjadi produksi mukus berlebihan yang menyebabkan obstruksi bersama dengan kerusakan epitel saluran respiratori dan penurunan fungsi bersihan mukosilier.2 DIAGNOSIS DAN KLASIFIKASI Diagnosis asma anak dibuat berdasar atas riwayat gejala obstruksi saluran respiratori yang reversibel dan episodik. Untuk konfirmasi diagnosis asma pada anak diperlukan anamnesis, pemeriksaan fisis, dan uji fungsi paru menggunakan spirometri pada anak usia 7 tahun atau lebih. Gejala yang paling banyak dikeluhkan adalah wheezing ekspiratoar yang berulang, meskipun orangtua atau anak lebih besar sering tidak dapat menggambarkan keluhan ini dengan jelas, sering dikeluhkan sebagai mengorok atau napas grok-grok sehingga demo video wheezing sangat diperlukan sebagaimana yang dilakukan pada penelitian ISAAC dalam menentukan prevalensi asma pada anak. Kadang hanya dikeluhkan batuk dan sesak napas tanpa wheezing bila obstruksi terjadi pada percabangan saluran respiratori yang kecil-kecil. Batuk jarang sekali menjadi gejala klinis tunggal dan umumnya disertai dengan gejala asma yang lain. Batuk yang membaik dengan pemberian bronkodilator kerja cepat 94 misalnya salbutamol dan memburuk bila salbutamol diberhentikan. Anak lebih besar juga sering mengeluhkan bila mengalami selesma terasa sampai ke dada. Semua gejala ini lebih sering muncul atau memberat pada malam hari atau awal pagi hari. Pada anamnesis sering didapatkan riwayat atopi (rinitis alergi, ekzema, asma) pada orangtua dan riwayat penyakit atopi selain asma pada 2/3 anak dengan asma.2 Pada pemeriksaan fisis asma anak di luar eksaserbasi, paru sering normal, wheezing dapat tidak ditemukan atau terdengar melalui manuver ekspirasi kuat, kadang hanya ditemukan pemanjangan fase ekspirasi tanpa disertai wheezing. Pada asma berat sering tidak terdengar wheezing karena terlalu sedikit udara yang masuk melalui inspirasi sehingga tidak menimbulkan perubahan suara. Pada pemeriksaan uji fungsi paru ditemukan penurunan forced-expiratory volume in one second (FEV1) yang dapat normal bila tidak ada eksaserbasi, serta penurunan rasio FEV1/FVC atau forced vital capacity yang lebih akurat dibanding dengan nilai FEV1 saja. Bila pasien sedang tidak eksaserbasi maka dapat dilakukan tes reversibilitas menggunakan salbutamol inhalasi dan peningkatan FEV1 12% atau lebih mempunyai nilai diagnostik.2,4–6 95 Berikan b - agonis selama 3 – 5 hari Tambahan steroid sistemik 3 – 5 hari Gambar 2 Alur Diagnosis Asma pada Anak Sumber: PNAA3 Batuk hilang timbul dan wheezing fase ekspirasi merupakan gejala klinis kronik yang paling banyak ditemukan pada asma anak. Anak yang lebih besar sering mengeluhkan rasa dada tertekan atau dada terasa berat, kadang rasa sakit dada yang tidak terlokalisir. Semua gejala respiratori ini umumnya memburuk pada malam hari dan mengganggu tidur terutama serangan asma yang dipicu oleh infeksi virus serta alergen inhalan. Gejala klinis serangan pada siang hari umumnya berhubungan dengan aktivitas fisik (exercise-induced 96 asthma). Kadang gejala klinis serangan asma tidak tampak secara jelas dan tidak spesifik misalnya kemampuan aktivitas fisik yang terbatas atau kelemahan umum. Riwayat perbaikan gejala klinis setelah pemberian bronkodilator dan kortikosteroid dapat menyokong diagnosis asma. Apabila gejala klinis tetap setelah pemberian bronkodilator dan kortikosteroid maka perlu dipertimbangkan kondisi lain yang mirip asma.2,4 Tabel 1 Kriteria Diagnosis Asma Anak Gejala Mengi, batuk, sesak napas, rasa dada tertekan, produksi sputum banyak Karakteristik Umumnya gejala respiratori lebih dari 1. Intensitas gejala fluktuasi setiap waktu. Gejala memberat pada malam hari. Gejala muncul bila ada pencetus. Gambaran obstruksi saluran respiratori FEV1 < 80% nilai prediksi. Rasio FEV1/FVC ≤ 90%. Uji reversibilitas Peningkatan FEV1 >12%. Variabilitas Perbedaan PEFR harian >13%. Uji provokasi Penurunan FEV1 >20% atau PEFR >15%. Sumber: PNAA3 Klasifikasi berdasar atas kekerapan munculnya gejala ditentukan setelah dibuat diagnosis kerja sesuai derajat penyakit asmanya serta dilakukan tata laksana secara umum terlebih dahulu (pengendalian faktor lingkungan dan penghindaran faktor pencetus selama 6 minggu). Tata laksana diberikan sesuai dengan klasifikasi derajat asma atau klasifikasi kekerapan pada kunjungan awal. Apabila ada keraguan dalam menentukan klasifikasi kekerapan, maka sebaiknya dimasukkan kelompok klasifikasi yang lebih berat. Bila pasien telah mendapat obat pengendali maka klasifikasinya dibuat berdasar atas derajat kendali (kontrol)nya setiap 6 – 8 minggu. 97 Tabel 2 Klasifikasi Kekerapan Gejala Asma Derajat Asma Kekerapan Gejala Asma Intermiten Gejala 6X/tahun atau jarak antar gejala ≥ 6 minggu Persisten ringan Gejala > 1X/bulan , < 1X/minggu Persisten sedang Gejala > 1X/minggu, tetapi tidak setiap hari Persiten berat Gejala asma hampir setiap hari Sumber: PNAA3 Tabel 3 Derajat Kontrol Asma Parameter Kontrol Terkontrol Penuh Terkontrol Sebagian Tidak Terkontrol ≤2 hari/minggu. >2 hari/minggu. Setiap hari. Tidak lebih 1x/hari. Tidak setiap hari. Bangun malam ≤1x/bulan. ≥2x/bulan. ≥2x/minggu. Aktivitas terbatas Tidak ada. Beberapa. Sangat banyak. Pemakaian salbutamol ≤2 hari/minggu. >2 hari/minggu. 0–1x/tahun. ≥2x/tahun. Beberapa kali/hari. Gejala Pemakaian steroid pada eksaserbasi Pernah dirawat FEV1 atau PEFR >80% prediksi. 60–80% prediksi. FEV1/FVC >80%. 75–80%. karena asma/ICU <60% prediksi. <75%. Sumber: Kercsmar dan McDowell2 Asma eksaserbasi akut adalah episode peningkatan progresif (perburukan) salah satu atau lebih dari gejala klinis batuk, sesak napas, mengi (wheezing), rasa dada tertekan (chest tightness) yang dipicu oleh faktor pencetus atau pajanan terhadap alergen, dapat pula karena ketidakpatuhan pemakaian obat 98 pengendali (controller). Pada episode eksaserbasi akut tersebut akan terjadi penurunan uji fungsi paru. Eksaserbasi asma dapat dipicu oleh berbagai kondisi atau pajanan terhadap alergen antara lain aktivitas fisik, hiperventilasi (tertawa), udara dingin atau kering, berbagai iritan saluran respiratori (alergen indoor, aeroalergen, polutan, bau menyengat, lingkungan, komorbid, dan obat-obatan). Beberapa pajanan yang memicu inflamasi saluran respiratori adalah infeksi patogen saluran metapneumovirus, napas atas (rhinovirus, parainfluenza virus, respiratory influenza syncitial virus, virus, adenovirus, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae), alergen inhalasi serta udara dingin atau kering. Terdapat faktor risiko seperti penyakit alergi lain misalnya rinitis, konjungtivitis, dermatitis atopik, alergi makanan, dan riwayat asma pada orangtua dapat menyokong diagnosis asma. Sebagian besar pasien asma yang berkunjung ke poli rawat jalan tidak menunjukkan gejala klinis serangan akut dan hanya diperoleh anamnesis yang dapat ditemukan wheezing pada saat pasien diminta melakukan inhalasi dan ekspirasi maksimal, serta perbaikan gejala klinis setelah pemberian bronkodilator dapat pula menyokong diagnosis asma.1,2 Pada eksaserbasi akut asma ditemukan wheezing ekspiratoir dan pemanjangan fase ekspirasi yang terdengar saat auskultasi. Obstruksi saluran respiratori menyebabkan hipoventilasi yang bermanifestasi penurunan suara napas pada beberapa area paru terutama lobus inferior kanan bagian belakang. Kadang terdengar crackles akibat produksi mukus yang sangat banyak dan eksudat inflamasi saluran respiratori. 99 Tabel 4 Derajat Keparahan Serangan Asma Akut Asma Serangan Ringan Sedang Asma Serangan Berat • Bicara dalam kalimat • Lebih nyaman duduk daripada berbaring • Tidak gelisah • Frekuensi napas meningkat • Frekuensi nadi meningkat • Retraksi minimal • SpO2 (udara kamar): 90 – 95 % • PEF >50% prediksi atau terbaik Sumber: PNAA 20153 • Bicara dalam kata • Duduk bertopang lengan • Gelisah • Frekuensi napas meningkat • Frekuensi nadi meningkat • Retraksi jelas • SpO2 (udara kamar): <90% • PEF ≤50% prediksi atau terbaik Serangan Asma Dengan Ancaman Henti Napas • Mengantuk • Letargi • Suara napas tak terdengar Penilaian derajat eksaserbasi (serangan) asma akut pada anak dibagi menjadi serangan asma derajat ringan-sedang, berat, dan ancaman henti napas. Derajat serangan asma akut berbeda dengan derajat penyakit asma (lebih bersifat aspek kronik). Seorang anak asma persisten berat dapat saja mengalami serangan asma derajat ringan-sedang, sebaliknya anak dengan asma intermiten dapat mengalami serangan asma derajat berat bahkan acaman henti napas yang dapat mengakibatkan kematian. Faktor-faktor yang meningkatkan risiko terjadi serangan asma fatal antara lain: • riwayat pernah serangan asma akut yang memerlukan bantuan ventilator; • ada riwayat kunjungan ke ruang gawat darurat atau dirawat karena asma dalam satu tahun terakhir; • pemberian steroid sistemik baru berhenti (untuk serangan asma sebelumnya); 100 • penggunaan short-acting β2 agonist (SABA), salbutamol inhaler lebih dari 1 canister per bulan; • ada gangguan psikososial atau psikiatri; • sudah lama menggunakan steroid inhalasi; • tidak patuh dalam pemakaian obat pengendali asma (controller); • pasien asma dengan riwayat alergi makanan. Eksaserbasi asma adalah perburukan gejala klinis dan penurunan fungsi paru dibanding dengan sebelumnya. Penurunan aliran udara ekspirasi pada eksaserbasi asma dapat dinilai melalui pengukuran uji fungsi paru forcedexpiratory volume in 1 second (FEV1) atau peak expiratory flow-rate (PEFR). Beberapa pasien asma menunjukkan gejala klinis eksaserbasi akut yang minimal, namun fungsi parunya sangat rendah. Hal ini sering terjadi pada pasien yang pernah mengalami serangan asma akut yang mengancam jiwa.3 TATA LAKSANA ASMA Tata laksana asma dibagi menjadi: 1. tata laksana jangka pendek (tata laksana eksaserbasi asma); 2. tata laksana jangka panjang (pengendalian/pencegahan). Tata laksana jangka pendek (tata laksana eksaserbasi) Tata laksana eksaserbasi diberikan berdasar atas derajat serangannya sehingga penentuan derajat serangan asma harus dinilai dengan benar. Beberapa gejala yang menunjukkan peningkatan obstruksi aliran udara ekspirasi seperti penggunaan otot pernapasan tambahan, wheezing, saturasi O2 < 92%, penurunan udara masuk, dan gelisah (parameter untuk menghitung pediatric respiratory assessment measure atau PRAM). Tata laksana eksaserbasi asma meliputi tata laksana di rumah, di ruang gawat darurat, dan di ruang rawat. Tata laksana di rumah 101 Pasien dan orangtuanya diberi edukasi untuk membuat buku catatan harian asma atau Asthma Action Plan untuk memberi petunjuk cara mengenali gejala klinis serangan asma dan memberikan pertolongan sementara di rumah, cara penggunaan obat-obat asma, dan rambu-rambunya. Pengenalan dini suatu serangan asma akut dan memberikan pertolongan segera dengan obat yang direkomendasikan dapat mencegah perburukan asma atau mencegah serangan menjadi berat. Buku catatan harian asma ini dapat mengurangi kejadian kematian akibat eksaserbasi asma sampai sebesar 70%. Penanganan sementara di rumah yang dapat diberikan oleh orangtua/keluarga. 1. Via Nebulizer Salbutamol nebul 1 ampul dinebulisasikan selama 10–15 menit (anak usia <8 tahun memakai face-mask (sungkup nebulizer), anak usia >8 tahun boleh menggunakan mouth piece maupun face mask → dinilai setelah 30 menit, bila masih ada gejala boleh diulang sekali lagi → bila dengan 2x pemberian tidak membaik maka harus segera dibawa ke ruang gawat darurat. 2. Via inhaler atau pressurized metered dose inhaler (pMDI) + Spacer Salbutamol pMDI 2 semprotan melalui spacer, setiap satu semprot diikuti tarikan napas biasa 6–8 kali yang terlihat melalui gerakan klep pada spacer → evaluasi setelah 30 menit, jika gejala belum membaik, boleh diulang 2 semprotan lagi seperti yang pertama → bila tetap tidak membaik setelah 30 menit maka harus dibawa ke ruang gawat darurat. Penanganan serangan asma di rumah tidak boleh dilakukan bila ada faktor risiko terjadinya fatal asma atau mengalami serangan asma akut derajat berat. Pada pemberian salbutamol inhalasi, gejala klinis serangan asma biasanya akan hilang dalam 1–4 jam kemudian. Tetapi salbutamol tetap diberikan sampai 24–48 jam selanjutnya.3,4,7,8 Tata laksana di Fasyankes atau UGD Tata laksana asma di UGD bertujuan mengurangi hipoksemia, memperbaiki obstruksi saluran respiratori, dan mencegah serangan. Intervensi yang dilakukan pada saat pasien datang harus berdasar atas beratnya serangan, responsnya 102 terhadap bronkodilator, dan faktor risiko terjadi serangan asma fatal. Pasien serangan asma akut yang rawat di UGD dapat dipulangkan apabila sudah ada perbaikan klinis, pemeriksaan fisis normal, PEFR >70% prediksi nilai normal, dan saturasi oksigen >92%. Pada serangan derajat ringan sedang, tata laksana awal diberikan nebulisasi salbutamol atau via pMDI + spacer, dapat diulang 2x selama 1 jam, pada nebulisasi ketiga ditambahkan Ipratropium bromida. Bila membaik dapat dipulangkan, namun bila tidak ada perbaikan maka harus dipasang jalur intravena untuk memberikan obat-obat intravena.3,4 Bila respons baik, pasien dipulangkan - Saat pulang dibekali salbutamol hirupan atau oral (0,1 mg/kgBB/kali) yang diberikan setiap 4–6 jam selama 3–5 hari, atau seperlunya sampai tidak ada gejala. Juga diberi steroid sistemik oral berupa prednison atau metilprednisolon 1–2 mg/kgBB/hari dibagi 3 dosis selama 3–5 hari tanpa tappering off. Pemberian steroid sistemik tidak dapat diulang sendiri oleh pasien, diupayakan pasien asma tidak mendapat steroid sistemik lebih dari 1x dalam sebulan. - Bila sebelum serangan pasien sudah mendapat obat pengendali (controller) maka dilanjutkan. - Evaluasi di poli rawat jalan 3–5 hari kemudian. Bila respons buruk, pasien dirujuk untuk rawat inap - Dirujuk/dirawat bila setelah nebulisasi ketiga, respons tidak ada atau malah memburuk. - Artinya serangan berat sehingga harus masuk rawat inap atau PICU bila ada ancaman henti napas. Tata laksana eksaserbasi derajat berat (rawat inap atau PICU) Pasien serangan asma yang tidak membaik dengan pengobatan intensif dalam 1– 2 jam harus dirawat di rumah sakit minimal 1 hari. Indikasi rawat pada serangan 103 asma juga berlaku pada asma yang memiliki faktor risiko terjadi serangan fatal (kematian). Bila ada gagal napas atau distres napas yang berat dan tidak memberi respons terhadap bronkodilator maka pasien harus dirawat di ruang rawat intensif. Tata laksana di Ruang Rawat Sehari - O2 tetap diberikan. - Nebulisasi dilanjutkan dengan salbutamol + ipratropium bromida setiap 2 jam. - Berikan steroid sistemik per oral prednisolon atau prednison sampai 3–5 hari. - Bila dalam 12 jam klinis membaik maka dipulangkan dengan dibekali salbutamol hirupan atau oral 0,1 mg/kgBB/kali setiap 4–6 jam dan steroid oral berupa prednison atau prednisolon 1–2 mg/kgBB/hari dibagi 3 dosis selama 3–5 hari. - Bila dalam 12 jam klinis tidak membaik maka masuk ruang rawat. Tata laksana di ruang rawat inap - Pasang akses intravena, atasi dehidrasi bila ada - Steroid intravena diberikan setiap 6–8 jam - Nebulisasi salbutamol + ipratropium bromida dilanjutkan setiap 1–2 jam, bila klinis mengalami perbaikan maka nebulisasi dijarangkan menjadi tiap 4–6 jam. - Berikan aminofilin intravena mula-mula bolus 6–8 mg/kgBB dilarutkan dalam dekstrosa 5% atau NaCl fisiologis sebanyak 20 mL, diberikan dalam 30 menit (drip). Dilanjutkan rumatan 0,5–1 mg/kgBB/jam. - Bila pasien sudah pernah mendapat aminofilin dalam 8 jam terakhir maka dosis aminofilin di atas dikurangi menjadi setengahnya. - Pemantauan efek samping aminofilin berupa mual, muntah, takikardia, dan agitasi. Bila berat dapat berupa aritmia, hipotensi, dan kejang. 104 - Bila pasien mengalami perbaikan klinis, nebulisasi dilanjutkan setiap 6 jam hingga mencapai 24 jam, bila stabil pasien dipulangkan dan dibekali obat seperti yang dilakukan pada ruang rawat sehari atau UGD. Tabel 5 Pilihan dan Dosis Steroid Sistemik pada Serangan Asma Nama Generik Sediaan Dosis Metilprednisolon Tablet 4 mg 1–2 mg/kgBB/hari, dibagi 4 Tablet 8 mg Metilprednisolon suksinat Vial 125 mg 1–2 mg/kgBB tiap 12 jam Injeksi Vial 500 mg Maksimal 60 mg/hari Prednison Tablet 5 mg 1–2 mg/kgBB/hari, dibagi 2 Hidrokortison suksinat Vial 100 mg 2–4 mg/kg/kali, tiap 6 jam Deksametason injeksi Ampul 4 mg/mL 0,5–1 mg/kgBB bolus Ampul 10 mg/mL Dilanjut 1 mg/kgBB/hari Diberikan tiap 6 – 8 jam Betametason injeksi Ampul 6 mg/mL 0,05–0,1 mg/kgBB tiap 6 jam Sumber: PNAA3 Tata laksana di ruang rawat intensif Pasien serangan asma dengan distres napas sangat berat, tidak memberikan respons terhadap tata laksana awal, dan ada potensi terjadi gagal napas harus dirawat di ruang intensif. Pasien mungkin akan memerlukan intubasi dan ventilasi mekanik. Pemasangan ventilator pada gagal napas akibat serangan asma berat bertujuan mengurangi hiperinflasi paru akibat obstruksi saluran respiratori dan tekanan ventilasi harus dibuat seimbang agar tidak menimbulkan barotrauma yang dapat menyebabkan pneumotoraks atau pneumomediastinum. Pasien dengan serangan asma berat dan ada ancaman henti napas sebaiknya 105 rawat di PICU karena intubasi dan pemasangan ventilator di PICU lebih aman dibanding dengan setting emergensi. Secara garis besar tata laksana serangan asma di ruang rawat intensif adalah: - oksigen suplemental sedapat-dapatnya menghindari pemakaian ventilator; - salbutamol nebulisasi setiap 20 menit selama 1 jam pertama (nebulisasi yang ketiga adalah salbutamol + ipratropium bromida) atau continous nebulization salbutamol 5–15 mg/jam disertai monitoring jantung (efek samping: takikardia, tremor, hipokalemia); - steroid sistemik diberikan intravena; - pemeriksaan penunjang darah rutin, analisis gas darah, elektrolit, dan foto toraks diperlukan untuk mengetahui komorbid, infeksi, dan dehidrasi; - fisioterapi dada, pemeriksaan uji fungsi paru dan pemberian mukolitik tidak direkomendasikan karena dapat memicu bronkonstriksi yang lebih berat; - pemberian aminofilin sesuai dengan serangan asma berat; - magnesium sulfat 25–75 mg/kgBB dengan dosis maksimum 2,5 gram diberikan secara intravena pelan (dalam 20 menit); - pada pemberian aminofilin dan magnesium sulfat harus dilakukan monitoring kardiologi; - pada pasien yang tidak memberikan respons terhadap nebulisasi salbutamol dapat diberikan epinefrin subkutan 0,01 mL/kgBB, maksimal 0,5 mL. Penelitian menunjukkan bahwa pemberian MgSO4 intravena pada serangan asma derajat berat yang berkunjung ke IGD memberikan hasil baik, serangan teratasi, dan tidak sampai memerlukan pemasangan ventilator.9,10 106 Gambar 3 Alur Tata Laksana Serangan Asma Anak Sumber: PNAA3 107 Gambar 4 Lanjutan Alur Tata Laksana Serangan Asma Anak Sumber: PNAA3 Tata laksana jangka panjang 108 Tata laksana asma jangka panjang bertujuan mengurangi serangan, mengurangi bronkokonstriksi yang menetap, mengurangi efek samping obat-obat pereda (reliever) asma sehingga tercapai pengendalian asma yang baik dan dapat meningkatkan kualitas hidup anak asma. Bila kualitas hidup meningkat maka seorang anak asma akan mampu beraktivitas fisik seperti anak normal, tidak mengalami gejala klinis dan eksaserbasi asma, dan tidak mengalami ekfek samping obat. Tata laksana jangka panjang ini dibagi menjadi tata laksana medikamentosa dan nonmedikamentosa. Tata laksana nonmedikamentosa Tata laksana nonmedikamentosa ini meliputi edukasi, pengendalian faktor risiko, dan pengendalian pajanan pemicu dari lingkungan. Edukasi dilakukan kepada pasien asma anak besar dan keluarganya untuk penanganan eksaserbasi asma di rumah serta pengisian buku catatan harian asma atau Asthma Action Plan. Pasien diberi pengetahuan mengenai asma dan cara penanganannya serta rambu-rambu kapan harus membawa pasien ke UGD atau fasilitas pelayanan kesehatan. Pasien dan keluarganya harus selalu dievaluasi partisipasinya dalam manajemen asma sehari-hari dan setiap kontrol harus dipastikan bahwa cara pemakaian alat inhalasi yang digunakan sudah tepat. Selain itu, pasien asma dan keluarganya perlu diberi pengertian mendasar tentang penyakit asma bahwa proses inflamasi kronik dan hiperreaktivitas saluran respiratori merupakan mekanisme serta dapat terjadi serangan (eksaserbasi) setiap saat bila terpajan pemicu (pencetus). Dengan edukasi yang baik, pasien dan keluarganya akan memahami pemberian steroid inhalasi secara rutin penting untuk menekan proses inflamasi kronik pada saluran respiratori anak asma dan juga mampu memberi penanganan bila anak mengalami serangan di rumah. Pasien asma tetap harus evaluasi reguler setiap 2 bulan untuk menilai derajat kontrolnya serta berkomunikasi secara langsung dokter-pasien. Pengendalian lingkungan dan faktor komorbid merupakan bagian dari tata laksana jangka panjang yang nonmedikamentosa. Sebagian besar asma 109 termasuk jenis alergi sehingga penghindaran pemicu (pencetus) menjadi sangat penting. Tes alergi sebaiknya dilakukan terutama pada asma persisten. Bila pasien asma alergi terhadap alergen dalam rumah maka menghilangkan atau mengurangi alergen dalam rumah sangat diperlukan. Alergen dalam rumah termasuk bulu binatang peliharaan, tungau debu rumah (TDM), jamur, kecoak, asap rokok, bau yang menyengat, serta asap pembakaran masak kecuali gas elpiji. Penghindaran faktor pencetus asma juga berlaku untuk lingkungan sekolah dan tempat penitipan anak. Pemberian vaksin influenza setiap tahun merupakan salah satu pengendalian faktor pencetus. Salah satu pengendalian asma adalah memberi tata laksana penyakit komorbid (rinitis, sinusitis, gastro esophageal reflux/GER) yang dapat menyebabkan asma sulit diatasi. Pada 43% anak dengan asma persisten ditemukan GER yang memperburuk asmanya melalui mekanisme aspirasi makro maupun mikro dari isi gaster, serta mekanisme vagal yang menyebabkan spasme bronkus. Bila anak asma mengalami GER maka harus diberikan H-2 reseptor antagonis misalnya simetidin atau ranitidin selama 8–12 minggu. Rinitis ditemukan pada 90% anak asma. Tata laksana rinitis dengan benar harus diberikan bersama-sama dengan tata laksana asmanya. Pasien asma juga sering disertai dengan dengan penyakit sinus yang sering ditemukan bukti pada pemeriksaan radiologis sinus. Bila didapatkan sinusitis pada pasien asma maka diberikan kortikosteroid intranasal dan antibiotik selama 2–3 minggu. Tata Laksana Medikamentosa Tujuan tata laksana jangka panjang pada asma meminimalkan gejala klinis dan eksaserbasi (serangan), memperbaiki kualitas hidup dan aktivitas fisik seharihari, meningkatkan fungsi paru, menghindari efek samping obat, dan menghindari terjadi eksaserbasi asma yang fatal. Keberhasilan tata laksana asma akan tercapai bila sesuai dengan tahap penanganan yang harus diberikan 110 berdasar atas derajat penyakit asmanya. Selanjutnya, akan dibahas jenis-jenis obat pengendali asma. Steroid inhalasi Untuk menekan inflamasi saluran respiratori merupakan obat pengendali asma paling efektif. Mempunyai potensi topikal yang kuat dan relatif tidak menimbulkan efek sistemik karena tidak diabsorpsi oleh pembuluh darah dan metabolisme untuk menjadi inaktif sangat cepat. Obat steroid inhalasi meliputi flutikason propionat, budesonid, beklometason, mometason, dan siklosonid. Agonis β2 kerja panjang (Long acting β2-agonist atau LABA). Tidak dapat digunakan sebagai obat tunggal melainkan selalu bersama steroid inhalasi. Berfungsi untuk memperbaiki fungsi paru dan menurunkan eksaserbasi (serangan) asma akut. Kombinasi steroid inhalasi dan LABA dapat diberikan pada anak usia di atas usia 5 tahun bila steroid inhalasi dosis rendah tidak memberikan hasil. Formoterol memiliki onset of action yang cepat sehingga dapat berfungsi sebagai obat pereda di samping fungsi utamanya sebagai pengendali. Antileukotrien Leukotrien merupakan mediator poten pada proses terjadinya bronkokonstriksi otot polos pada serangan asma dan meningkatkan permiabilitas vaskular, hipersekresi mukus, menyebabkan edema saluran respiratori, serta memobilisasi sel-sel inflamasi ke dalam saluran respiratori. Pemberian anti-leukotrien akan menurunkan gejala klinis asma, tetapi secara umum tidak lebih unggul daripada steroid inhalasi. Leukotrien yang aman digunakan pada anak adalah montelukas. Umumnya digunakan bersama dengan steroid inhalasi. Pada anak usia 2–5 tahun diberikan 4 mg tablet chewable atau granul per hari. Pada ank usia 6–14 tahun diberikan 5 mg per hari dan pada anak usia remaja diberikan 10 mg per hari.2,11 Teofilin lepas lambat. Teofilin lepas lambat diberikan bersama dengan steroid inhalasi berguna menurunkan dosis steroid inhalasi. Eliminasinya bervariasi pada tiap-tiap individu sehingga pemberian teofilin lepas lambat memerlukan monitoring 111 kadar teofilin dalam darah. Efek samping berupa mual, muntah, anoreksia, sakit kepala, palpitasi, takikardia, aritmia, nyeri perut, dan diare. Tabel 6 Dosis Berbagai Preparat Steroid Inhalasi pada Anak Asma Sumber PNAA3 AntiImunoglobulin E (Anti-IgE). Omalizumab merupakan salah satu dari preparat Anti-IgE merupakan antibodi monoklonal yang dapat mengurangi kadar IgE bebas dalam serum. Omalizumab dapat diberikan pada anak usia >5 tahun diberikan pada anak asma yang telah mendapat steroid inhalasi dosis tinggi dan LABA, namun tidak memberikan respons positif. Diberikan secara injeksi subkutan setiap 2–4 minggu. Efek samping yang pernah dilaporkan berupa urtikaria, kemerahan dan gatal. Efikasi omalizumab belum diteliti secara mendetail pada anak. 112 Gambar 5 Tahap-tahap Tata Laksana Asma Jangka Panjang Sumber: PNAA3 Gambar 6 Tahaptahap Tata Laksana Asma Jangka Panjang Sumber: Kercsmar dan McDowell2 Pedoman awal dalam menentukan tata laksana jangka panjang menggunakan klasifikasi kekerapan. Setelah mendapat tata laksana jangka panjang selama 6–8 minggu maka derajat kekerapan dinilai kembali. Bila asma belum terkendali maka tata laksana dinaikkan ke jenjang yang lebih tinggi (step-up). Bila tata laksana jangka 113 panjang sudah berlangsung 8–12 dan dalam penilaian asmanya sudah terkendali penuh maka tata laksana boleh diturunkan ke jenjang bawahnya (step-down). Penentuan naik turunnya jenjang tata laksana ini harus mempertimbangkan aspek penghindaran pencetus, penyakit komorbid, dan kepatuhan pemakaian obat jangka panjang. Bila tata laksana sudah sampai jenjang 4, tetapi asma belum terkendali maka ditambahkan omalizumab. Formoterol sebagai pereda. Formoterol yang selama ini digunakan sebagai LABA mempunyai struktur kimia lipofilik sedang dan strukturnya sangat berbeda dengan salmeterol. Formoterol masuk ke dalam sel melalui membran sel sangat cepat membentuk deposit obat dan berdifusi secara progresif serta berinteraksi dengan sel target yang aktif. Formoterol memiliki onset kerja yang cepat, yaitu 5 menit, lebih cepat dibanding dengan salbutamol, dan mempunyai durasi kerja cukup panjang, yaitu 12 jam. Sediaan formoterol tunggal belum ada di Indonesia dan yang sudah ada merupakan gabungan budesonid dan formoterol dalam alat inhalasi dry powder inhaler (DPI), yaitu turbuhaler. Sediaan formoterol tunggal dalam bentuk DPI atau metered-dose inhaler (MDI) maupun gabungan dengan budesonid atau mometason sudah tersedia di United States (US). Pemakaian LABA rutin dalam jangka lama akan menyebabkan perubahan efek biologis. Pemakaian LABA dalam waktu lama (2– 4 minggu) dapat menurunkan kepekaan reseptor short-acting beta agonist (SABA) melalui down regulation adrenoresptor β2. Umumnya LABA tidak memiliki efek antiinflamasi.12–14 Budesonid inhalasi dosis tinggi. Sejauh ini untuk mengatasi serangan asma masih digunakan SABA. Pemberian steroid inhalasi pada serangan (eksaserbasi akut) asma dapat mengurangi efek samping steroid sistemik yang selama ini digunakan sebagai salah satu obat pereda serangan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pemberian budesonid inhalasi 500 mikrogram memberikan hasil yang sama efektifnya atau sedikit lebih unggul dibanding dengan pemberian metilprednisolon sistemik. Penelitian lain menunjukkan 114 bahwa pemberian budesonid inhalasi 500 mikrogram memperbaiki serangan asma derajat sedang sampai berat.15,16 SIMPULAN Hal-hal baru mengenai asma yang telah dibicarakan pada topik ini, yaitu sedikit perubahan pengertian mengenai patogenesis asma, perubahan klasifikasi penyakit asma dan derajat serangan asma, serta tata laksana jangka pendek dan jangka panjang. Perubahan tata laksana masih memerlukan bukti penelitian klinis lebih lanjut. DAFTAR PUSTAKA 1. Liu AH, Covar RA, Spahn JD, Sicherer SH. Childhood asthma. Dalam: Kliegman RM, Stanton BF, St Geme JW, Schor NF, Behrman RE, penyunting. Nelson textbook of pediatric. Edisi ke-20. Philadhelpia: Elsevier; 2016. hlm 1095 – 115. 2. Kercsmar CM, McDowell KM. Wheezing in older children: asthma. Dalam: Wilmott RW, DeterdingR, Li A, Ratjen F, Sly P, Zar HJ, Bush A, penyunting. Kendig’s disorders of the respiratory tract in children. Edisi ke-9. Philadhelpia: Elsevier; 2018. hlm. 684 – 735. 3. UKK Respirologi PP IDAI. Pedoman nasional asma anak. Edisi ke-2. Jakarta: Badan Penerbit Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2016. 4. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma 2018 (diunduh 24 November 2016). Tersedia dari: http://www.ginasthma.org. 5. Papi A, Caramori G, Adcock IA, barnes PJ. Rescue treatment in asthma. More than as-needed bronchodilation. Chest. 2009;135:1628–33. 6. Williams LK, Peterson EL, Wells K, Ahmedani BK, Kumar R, Burchard EG, dkk. Quantifying the proportion of severe asthma exacerbations attributable to inhaled corticosteroid nonadherence. J Allergy Clin Immunol. 2011;128:1185–91. 7. Patel M, Pilcher J, Hancox RJ, Sheahan D, Pritchard A, Braithwaite I, dkk. The use of β2 agonist therapy before hospital attendance for severe asthma exacerbations: a post-hoc analaysis. Npj Primary Care Respiratory Med. 2015;25:140–99. 115 8. Stanford RH, Shah MB, D’Souza AO, Dhamane AD, Schatz M. Short acting β agonist use and its ability to predict future asthma-related outcomes. J Allergy Asthma Immunol. 2012;109:403–7. 9. Torres S, Sticco N, Bosch JJ, Iolster T, Siaba A, Rivarola MR, dkk. Effectiveness of magnesium sulfate as initial treatment of acute severe asthma in children, conducted in tertiary-level university hospital. A randomized, controlled trial. Arch Argent Pediatr. 2012;110(4):291–6. 10. Albuali WH. The use of intravenous and inhaled magnesium sulphate in management of children with bronchial asthma. J Matern Fetal Neonatal Med (diunduh 26 November 2016). Tersedia dari: Informa UK Ltd. http://informahealthcare.com/jmf. 11. Walla M, Lodha R, Kabra SK. Montelukast in pediatric asthma management. Indian J Pediatr. 2006;73:275–82. 12. Pohunek P, Kuna P, Jorup C, Boeck KD. Budesonide/formoterol improves lung function compared with budesonide alone in children with asthma. Pediatr Allergy Immunol. 2006;17:458–65. 13. Beasly R, Braithwaite I, Fingleton J, Weatherall M. The inhaled corticosteroid/long-acting β agonist maintenance and reliever therapy regimen: where to from here? Eur Respir J. 2018;51:1702–338. 14. O’Byrne PM, Fitzgerald JM, Zhong N, Bateman E, Barnes PJ, Keen C, dkk. The SYGMA programme of phase 3 trials to evaluate the efficacy and safety of budesonide/formoterol given ‘as needed’ in mild asthma: study protocols for two randomised controlled trials. 2017;18:12. 15. Yanagida N, TomikawaShukuya A, Iguchi M, Ebisawa M. Budesonide inhalation suspension versus methylprednisolone for treatment of moderate bronchial asthma attacks. World Allergy Organization. 2015;8:14. 16. Chen A, Zeng G, Chen R, Zhan J, Sun L, Huang S, dkk. Effects of nebulized high-dose budesonide on moderate-to-severe acute exacerbation of asthma in children: a randomized, double blind, placebo-controlled study. Respirology. 2013;18:47–62. 116 PENDEKATAN DIAGNOSIS NYERI MUSKULOSKELETAL PADA ANAK Reni Ghrahani PENDAHULUAN Nyeri muskuloskeletal merupakan salah satu dari tiga keluhan nyeri berulang tersering pada masa anak-anak selain nyeri kepala dan nyeri abdomen, serta prevalensinya diperkirakan mengenai 10-20% anak usia sekolah. Pada usia remaja keluhan nyeri muskuloskeletal merupakan urutan kedua sesudah keluhan masalah kulit.1 Sebagian besar nyeri muskuloskeletal bukan merupakan akibat dari penyakit yang mendasari, namun dapat pula disertai penyakit yang mengancam jiwa. Keluhan nyeri muskuloskeletal pada anak memerlukan anamnesis dan pemeriksaan yang teliti, oleh karena itu diperlukan keterampilan penilaian klinis yang mendalam dengan mempertimbangkan anak bukanlah “dewasa kecil”. Nyeri muskuloskeletal sangat memengaruhi kualitas hidup sesorang, bahkan bila bersifat kronik dapat menyebabkan gangguan tidur, fatigue, depresi, serta gangguan aktivitas sehari-hari. 2 Diagnosis banding nyeri muskuloskeletal pada anak sangat luas, selain penyakit reumatik harus dipikirkan juga kemungkinan infeksi, penyakit keganasan, ataukah sekunder akibat trauma. Nyeri muskuloskeletal sering dikaitkan dengan artritis, namun tidak semua nyeri muskuloskeletal merupakan suatu artritis.2,3 Nyeri muskuloskeletal pada anak umumnya berkaitan dengan trauma, biasanya nyeri bersifat ringan dan self-limiting; namun dapat pula disertai gejala sistemik yang berat dan mengancam jiwa seperti pada keganasan, sepsis, vaskulitis, dan non-accidental injury. Hal ini memerlukan anamnesis dan pemeriksaan fisis yang teliti mengingat keterbatasan anak untuk menceritakan keluhannya. Keluhan ini dapat pula menjadi bagian dari penyakit kronik seperti inflammatory bowel disease, cystic fibrosis, dan psoriasis. Pemanfaatan maksimal 117 pemeriksaan penunjang sesuai ketersediaan diharapkan dapat mengefisienkan proses diagnosis sebelum proses rujukan benar-benar diperlukan. Hingga saat ini belum ada data insidensi dan prevalensi yang pasti untuk semua populasi mengingat banyak perbedaan dalam definisi dan klasifikasi. Survei pada suatu layanan primer di Spanyol, nyeri muskuloskeletal sekitar 5% pada pasien anak usia 3-14 tahun dan 10% pasien remaja.4 Insidensi artritis kronik di Jerman 35/100.000, lebih tinggi dari Amerika, yaitu 11,7/100.000.5 Di Indonesia belum ada data insidensi yang pasti artritis akut maupun kronik pada anak. Di RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung frekuensi artritis kronik akibat juvenile idiopatic arthritis ditemukan 28 penderita selama kurun waktu 5 tahun selama periode 2006-2011.6 Sebuah penelitian di Jerman menyatakan hampir sepertiga populasi anak anak dan remaja mengalami nyeri muskuloskeletal yang mengganggu aktivitas sehari-hari yang prevalensinya meningkat sesuai usia hingga usia remaja dan terbanyak diderita oleh remaja perempuan. 4, 7 EVALUASI AWAL Nyeri muskuloskeletal harus dapat dibedakan dengan artralgia (nyeri sendi) dengan artritis, growing pain, dan bone pain. Growing pain adalah nyeri sendi yang terjadi akibat peregangan tendon dan otot pada saat tulang-tulang kaki memanjang, biasanya pada anak usia 4-8 tahun. Growing pain terjadi pada malam hari, umumnya anak terbangun di tengah malam karena nyeri, terutama setelah anak banyak beraktivitas di siang hari. Keluhan nyeri pada growing pain selalu terjadi pada sendi besar seperti lutut, biasanya pada bagian depan atau belakang lutut dengan pemeriksaan fisis lain dan laboratorium normal.8, 9 Bone pain adalah sensasi nyeri tulang yang bersifat dalam dan tumpul yang tidak dapat ditentukan lokasinya oleh penderita. Nyeri terutama dirasakan pada malam hari dan semakin berat dengan aktivitas. 10 Tumor jinak seperti osteoid sarcoma dan tumor ganas seperti osteogenic sarcoma dan Ewing sarcoma adalah penyebab utama nyeri sendi terlokalisir pada anak. Osteoid osteoma sering 118 disertai keluhan nyeri pada malam hari yang akan membaik secara cepat dengan antiinflamasi nonsteroid. Leukemia limfoblastik atau neuroblastoma sering disertai nyeri muskuloskeletal.3 Trauma sering dianggap sebagai penyebab nyeri muskuloskeletal pada anak. Keluhan bengkak sendi dan nyeri setelah suatu trauma yang sering membuat anak dibawa berobat. Suatu keadaan “overuse” adalah tipe cedera yang sering terjadi pada atlet muda. Bengkak sendi yang terjadi setelah trauma ringan pada anak laki-laki mendukung kemungkinan suatu hemofilia. Fraktur patologis dapat terjadi pada anak yang mengalami osteoporosis karena pemakaian kortikosteroid kronik.3 Infeksi sendi atau tulang dapat menjadi dugaan pada anak dengan keadaan umum tampak sakit berat, demam, disertai tulang serta sendi yang sangat nyeri dan tidak dapat digerakkan. Eritema pada area yang nyeri adalah tanda menyokong keadaan infeksi. Umumnya tulang atau sendi yang terkena infeksi hanya pada satu area walaupun beberapa area dapat terjadi khususnya pada anak dalam keadaan imunosupresif. 1. Lokalisasi Anatomis Artikular atau nonartikular Kelainan muskuloskeletal harus ditentukan apakah bersifat artikular (berkaitan dengan sendi) atau nonartikular. Struktur sendi terdiri atas sinovium, cairan sinovial, ligamen intraartikular, kapsul sendi, dan tulang jukstaartikular. Struktur nonartikular terdiri atas ligamen ekstraartikular, tendon, bursa, otot, fasia, tulang, saraf, dan kulit yang menyelubungi. Rasa nyeri, nyeri pada garis sendi, dan keterbatasan range of motion (ROM) baik aktif maupun pasif merupakan sifat gangguan sendi. Demikian juga instabilitas, locking, krepitus, serta deformitas merupakan tanda keterlibatan sendi. Tabel 1 Gambaran untuk Membedakan Nyeri Muskuloskeletal Ringan dengan Berat 119 Kondisi Ringan Nyeri berkurang dengan istirahat & memberat dengan aktivitas. Nyeri di sore/malam hari. Nyeri nokturnal membaik dengan analgetik ringan dan pijatan pada daerah yang nyeri. Secara objektif tidak terlihat bengkak sendi. Sendi hipermobilitas. Tidak ada nyeri tulang. Kekuatan normal. Pola pertumbuhan normal. Hematologi rutin dan laju endap darah (LED) normal. Radiologis normal. Kondisi Berat Nyeri berkurang dengan aktivitas & timbul pada saat istirahat. Nyeri & kaku di pagi hari. Nyeri nokturnal tidak berkurang dengan analgetik ringan & memberat dengan pijatan. Secara obyektif terlihat bengkak sendi. Sendi kaku. Terdapat nyeri tulang. Kekuatan menurun/lemah. Pertumbuhan buruk, berat badan menurun. Hematologi rutin abnormal & LED tinggi. Radiologis abnormal: edema jaringan lunak, osteopenia, garis metafise radiolusen. Sumber: Malleson & Beauchamp3 Terlokalisir atau difus Dalam mengevaluasi nyeri muskuloskeletal penting untuk dibedakan apakah nyeri bersifat terlokalisir atau difus; serta keadaan umum apakah baik, adakah febris, anoreksia, letargis, dan lain-lain (Tabel 2). 2. Proses Patologis Kelainan muskuloskeletal juga harus dibedakan apakah merupakan proses inflamasi ataukah non-inflamasi. Inflamasi terjadi pada keadaan infeksi, reaksi imunologis, atau proses idiopatik; sedangkan proses noninflamasi umumnya karena penyebab mekanik. Tanda klasik inflamasi adalah teraba hangat, eritem, edema/efusi, dan nyeri. Pasien dapat merasakan morning stiffness, gelling (kekakuan setelah lama tak beraktivitas), gejala sistemik (demam, fatigue dan penurunan berat badan). Pada pemeriksaan penunjang didapatkan peningkatan laju endap darah (LED)/C-reactive protein (CRP) meningkat serta peningkatan trombosit. Pada artrosentesis, cairan sinovial dapat mengandung leukosit lebih dari 2.000 sel/mm3.1 120 Tabel 2 Penyebab Nyeri Muskuloskeletal pada anak Nyeri Terlokalisir Anak Tampak Anak Tampak Baik Sakit Sistemik Berat Growing pain Artritis septik Nyeri lutut mekanik Osteomielitis Strains dan sprains Tumor tulang JIA oligoartritis Spondiloartropati Nyeri Difus Anak Tampak Anak Tampak baik Sakit Sistemik Berat Hipermobilitas Leukemia Sindrom nyeri difus Neuroblastoma idiopatik JIA sistemik JIA poliartrikuler SLE Sumber: Malleson & Beauchamp3 Keterangan: JIA: Juvenile Idiopathic Arthritis, SLE: Systemic Lupus Erythematosus 3. Etiologi Diagnosis banding nyeri muskuloskeletal pada anak sangat luas, harus dipikirkan kemungkinan infeksi, penyakit reumatik, ataukah sekunder akibat trauma. Harus dilakukan anamnesis dan pemeriksaan fisis secara menyeluruh untuk mendiagnosis secara akurat. Diagnosis banding nyeri muskuloskeletal pada anak dan remaja dapat dilihat pada Tabel 3. 4. Kronologi Untuk nyeri muskuloskeletal yang berupa artritis berdasar atas kronologi terjadinya menurut International League of Association for Rheumatology (ILAR), artritis diklasifikasikan sebagai artritis akut yang berlangsung kurang dari 6 minggu dan artritis kronik, yaitu artritis yang berlangsung lebih dari 6 minggu. Artritis adalah bengkak pada sendi atau ditemukan 2 dari: nyeri pada pergerakan, gerakan terbatas, atau teraba hangat pada persendian. Sendi yang mengalami inflamasi akan menunjukkan gejala kardinal inflamasi sebagai berikut: edema, nyeri, fungsi yang berkurang, dan kadang disertai eritema. Pada artritis didapatkan cairan sinovial yang lebih banyak, mungkin pula didapatkan kerusakan kartilago dan tulang. Tabel 3 Diagnosis Banding Nyeri Muskuloskeletal pada Anak dan Remaja 121 Penyakit yang mengancam jiwa: - Keganasan (leukemia, limfoma, tumor tulang) - Sepsis (artritis septik, osteomielitis) - Non-accidental injury (NAI) Nyeri sendi dengan minimal atau tanpa bengkak: - Sindrom hipermobilitas Sindrom ortopedik (mis. penyakit Osgood-Schlatter, penyakit Perthes) Sindrom nyeri idiopatik ( reflex sympathetic dystrophy, fibromyalgia) - Metabolik (mis. hipotiroidisme, lysosomal storage diseases) - Tumor: jinak dan ganas Nyeri sendi dengan bengkak: - Trauma (hemartrosis) - Infeksi Artritis septik dan osteomielitis (viral, bakterial, mikobakterial): artritis septik, terkait infeksi - Juvenile idiopatic arthritis (JIA) - Artritis terkait inflammatory bowel disease - Penyakit jaringan ikat (systemic lupus erythemathosus, skleroderma, dermatomiositis, vaskulitis) - Metabolik (osteomalasia, cystic fibrosis) - Hematologis (hemofilia, hemoglobinopati) - Tumor (jinak dan ganas) - Kromosom (artritis terkait sindrom Down) - Auto-inflammatory syndrome (mis. periodic syndrome, chronic recurrent multifocal osteomyelitis) - Sarcoidosis - Perkembangan/kongenital (achondroplasia) Sumber: Foster & Brogan11 Artritis akut yang berlangsung dalam beberapa jam sampai beberapa hari antara lain artritis bakteri, trauma dan koagulopati, sedangkan artritis akut yang berlangsung beberapa hari hingga 6 minggu antara lain artritis pada infeksi virus, demam reumatik akut, vaskulitis, obat-obatan, neoplasia, dan artritis noninflamasi. Sementara itu yang tergolong artritis kronik antara lain juvenile idiopatik arthritis (JIA), dan infeksi indolen (TB, fungus dan brucella), seperti terlihat pada Gambar 1. Juvenile idiopatik arthritis adalah jenis artritis kronik yang paling sering terjadi pada anak.1 122 AKUT (<6 minggu) KRONIK (>6 minggu) JAM HAR I Artritis bakterial Trauma Koagulopati hingga hingga hingga MINGG U Infeksi Demam reumatik akut Penyakit jaringan ikat Vaskulitis Obat Neoplasia Non-inflamasi Lain-lain BULA N JIA Infeksi indolen TB, fungus, Brucella Lain-lain Gambar 1 Klasifikasi dan Etiologi Artritis berdasar atas Kronologi Sumber: Khubchandani & D’Souza1 5. Deskripsi keterlibatan sendi Beberapa hal perlu dinilai dalam mengevaluasi keterlibatan sendi. - Topografi (sendi aksial ataukah perifer) dapat dilihat pada joint homunculus (Gambar 2). - Oligoartikular ataukah poliartikular. - Lokasi sendi yang terlibat. - Apakah berpindah atau intermiten. - Distribusi sendi: simetrik/asimetrik (Tabel 4). Tabel 4 Penyebab Artritis Simetris dan Asimetris1 Inflamasi Infeksi Simetris JIA (sistemik, poliartikular), SLE, MCTD, sarkoid viral, Lyme Asimetris JIA (oligoartikular, enthesitis related arthritis (ERA)) Artritis bakterial, infective endocarditis (IE) Sumber: Khubchandani & D’Souza1 Keterangan: SLE: systemic lupus erythematosus, MCTD: mixed connective tissue disease 123 Gambar 2 Joint Homunculus untuk Menilai dan Mendokumentasikan Nyeri, Bengkak dan Kaku pada Sendi.2 Sumber: Malleson & Beauchamp3 6. Keterlibatan sistemik Pada artritis oleh sebab inflamasi dapat disertai dengan gejala sistemik, seperti demam, fatigue, dan penurunan berat badan, juga merupakan tanda inflamasi sistemik. 7. Profil pasien Usia saat onset menunjukkan pola penyakit tertentu. Pada usia 1-4 tahun, merupakan usia onset oligoartritis JIA (oJIA), juvenile psoriatic arthritis, penyakit Kawasaki, dan artritis septik. Pada usia 7-11 tahun merupakan usia onset poliartikular JIA, dermatomiositis (DMS), Henoch Schonlein purpura (HSP), dan polyarteritis nodosa (PAN). Pada anak yang lebih besar dan remaja merupakan usia onset juvenile ankylosing spondylitis (JAS). Penyakit reumatik 124 seperti gout, penyakit deposit kalsium pirofosfat, polimialgia rematika, dan osteoartritis primer, tidak pernah terjadi pada masa anak.1 Beberapa penyakit dapat khas menurut gender. Penyakit JAS dominan pada anak laki dibanding dengan perempuan, sedangkan SLE dominan pada perempuan. Beberapa penyakit juga dikaitkan dengan riwayat keluarga seperti psoriasis, hemofilia, dan inflammatory bowel disease (IBD).1 8. Pengenalan pola Mengenali gejala klinis secara akurat adalah kunci untuk menuntun arah terapi. Impak dari penyakit reumatik dapat sangat besar. Penyakit reumatik atau penyakit autoimun disebut juga penyakit vaskular kolagen karena melibatkan jaringan ikat, protein kolagen, dan pembuluh darah. Penyakit reumatik umumnya bersifat fluktuatif sesuai dengan derajat inflamasi sistemik. 4 Usia, gender, jumlah, dan lokasi sendi yang terlibat merupakan faktor penting dalam pengenalan pola penyakit tertentu.1 PENDEKATAN DIAGNOSIS Anamnesis dan pemeriksaan fisis perlu dilakukan secara menyeluruh untuk penegakan diagnosis yang tepat. Keterampilan penilaian klinis yang mendalam memerlukan pengetahuan tentang perkembangan normal, cara berjalan yang normal dan abnormal, serta pemahaman presentasi klinis yang berbeda menurut usia dengan mempertimbangkan anak bukanlah “dewasa kecil”. 12 Anamnesis Anamnesis sebaiknya dilakukan dengan pertanyaan terbuka mengarah pada kelainan mekanis atau tanda inflamasi yang mendukung pada suatu penyakit sistemik. Anamnesis dapat diperoleh dari orangtua ataupun pengasuh. Anak yang cukup besar dapat diminta menjelaskan nyeri yang dirasakannya; kadang anak usia 4-5 tahun pun menambahkan beberapa informasi yang berguna. 10 Beberapa hal yang perlu terkandung pada anamnesis adalah sebagai berikut:10 125 1. kualitas nyeri: nyeri tajam ataukah nyeri tumpul; 2. lokasi nyeri yang tepat: misalkan bagian depan, samping, ataukah bagian atas lutut; 3. lama nyeri: berapa lama nyeri telah berlangsung dan bagaimana nyeri pada awalnya; 4. perkembangan nyeri: hubungan temporer dengan waktu apakah membaik ataukah semakin nyeri; 5. faktor yang memengaruhi derajat nyeri: hal apa saja yang mengurangi nyeri dan apa yang menambah nyeri. Penyakit sendi akibat kelainan mekanis akan terasa nyeri setelah sendi digunakan, berkurang dengan istirahat, dan nyeri akan timbul lagi saat sendi tersebut digunakan kembali. Pada penyakit sendi akibat inflamasi anak akan mengeluh kaku sendi setelah beberapa lama tidak beraktivitas (gelling), misalnya setelah duduk lama di kendaraan atau setelah menonton di bioskop, sendi akan terasa kaku pada saat memulai melangkah dan akan membaik setelah beberapa langkah; keluhan seperti ini tidak terdapat pada penyakit sendi akibat mekanis.10 Pada kelainan seperti chondromalacia patella, keluhan utama adalah nyeri lutut yang terasa setelah berjalan lama tanpa disertai dengan kekakuan; nyeri akan bertambah saat langkah turun tangga, sedangkan anak yang menderita dermatomiositis, keluhan berupa nyeri tungkai atau lutut yang akan terasa terutama pada saat langkah menaiki tangga. Pada penyakit sendi mekanis ataupun pada artritis terdapat keluhan baik pada naik maupun turun tangga. Pada penyakit sendi akibat inflamasi tidak terdapat keluhan nyeri tidak menyingkirkan adanya artritis selain itu sering didapatkan gejala: gelling (kekakuan setelah duduk lama di kendaraan), gangguan aktivitas: bermain, menulis halus, kemunduran milestones, serta gangguan perilaku: irritable, gangguan tidur. 1, 3 Bila dari anamnesis didapatkan gejala sistemik seperti demam, penurunan berat badan, banyak berkeringat, selalu terbangun di malam hari 126 harus diwaspadai tanda infeksi atau keganasan. Pada keadaan ini perlu dilakukan pemeriksaan semua sendi untuk menyingkirkan artritis yang asimtomatik. Tabel 5 memperlihatkan perbedaan nyeri sendi akibat mekanis (noninflamasi) dengan akibat inflamasi muskuloskeletal. Tabel 5 Membedakan Nyeri Sendi Akibat Mekanik dengan Akibat Inflamasi Muskuloskeletal Mekanik Inflamasi Nyeri Bertambah dengan aktivitas Bengkak sendi Morning stiffness atau kaku setelah istirahat Instability Locking Keterbatasan gerak Ringan dan sementara Biasanya tidak ada Berkurang dengan aktivitas. Nyeri sendi pada anak akan tampak sebagai perubahan perilaku atau menghindari suatu aktivitas. Cenderung persisten Selalu ada Mungkin ada Mungkin ada Mungkin ada Biasanya tidak ada Biasanya tidak ada Sering ada Sumber: Foster & Brogan11 Anak dengan riwayat trauma akan mengetahui bagaimana awal mula nyeri terjadi, namun anak dengan artritis sering tidak dapat menceritakan awal mula nyeri. Penderita dan orangtua penderita oligoartritis jarang dapat menceritakan bagaimana awal mula nyeri sendi pada anaknya terjadi. Pemeriksaan Fisis Pemeriksaan pada nyeri muskuloskeletal juga ditujukan untuk membedakan apakah nyeri sendi tersebut akibat inflamasi ataukah non-inflamasi. Gangguan akibat inflamasi dapat terjadi akibat infeksi, proses yang diperantarai respons imun atau idiopatik; sedangkan gangguan noninflamasi biasanya diakibatkan oleh faktor mekanis. Tanda utama inflamasi adalah teraba hangat, eritema, edema persisten (efusi), dan nyeri tekan. Terdapatnya morning stiffness, gelling 127 (kekakuan setelah lama tidak beraktivitas) dan gejala sistemik seperti demam, fatigue, dan penurunan berat badan juga merupakan tanda inflamasi. Indikator lain yang sensitif pada artritis aktif adalah nyeri pada akhir pergerakan sendi. 1 Nyeri yang terjadi setelah aktivitas fisik membaik dengan aktivitas dan bertambah nyeri dengan aktivitas mengarah pada penyakit sendi akibat mekanis. Penyakit sendi noninflamasi biasanya tidak disertai dengan edema, hangat pada perabaan, gejala sistemik, dan tersering mengenai lutut serta pergelangan kaki. Edema pada penyakit sendi noninflamasi umumnya hanya sementara dengan pemeriksaan laboratorium yang normal. 1 Untuk penapisan dilakukan pemeriksaan dengan penilaian pGALS (pediatric gait, arms, legs, spine). Penilaian pGALS adalah evaluasi sederhana yang memiliki sensitivitas tinggi untuk mendeteksi kelainan sendi dengan hanya sedikit negatif palsu. Penilaian ini terutama pada anak usia sekolah, namun dapat pula pada anak yang lebih kecil, dilakukan dengan cara seperti sebuah permainan meniru pemeriksa. Penilaian pGALS terdiri atas pertanyaan penapisan dan gerakan untuk menilai cara berjalan (gait), sendi-sendi tangan (arm), sendi-sendi kaki (legs), dan tulang belakang (spine).12 Penilaian pGALS dapat dilihat pada Lampiran 1. Pemeriksaan Penunjang Pemeriksaan mendukung penunjang diharapkan suatu diagnosis mendapatkan tertentu. Pemeriksaan tanda-tanda yang penunjang dapat menunjukkan bukti suatu inflamasi memonitor toksisitas terapi serta memahami patogenesis suatu penyakit. Pemeriksaan yang dapat dilakukan antara lain:11, 13 1. hematologi rutin, morfologi darah tepi: terdapat anemia menunjukkan penyakit kronik. Leukositosis dapat terjadi pada infeksi, keganasan, atau JIA sistemik. Gambaran darah tepi bermanfaat untuk menyingkirkan leukemia, dikonfirmasi dengan pemeriksaan apus sumsum tulang bila terdapat kecurigaan; 128 2. protein fase akut (C-reactive protein, CRP) dan LED dapat meningkat atau sangat tinggi pada JIA sistemik; 3. feritin: dapat meningkat dan sangat tinggi pada JIA sistemik atau macrophage activation syndrome; 4. faktor antinuklear: antinuclear antibody (ANA) dapat negatif pada 50% penderita JIA, namun dapat positif pada infeksi virus dan penyakit nonreumatik dan sebagian kecil anak sehat. Bila didapatkan ANA positif pada JIA merupakan risiko tinggi (30%) terjadinya uveitis anterior dengan potensi kebutaan bila tidak terdeteksi dan tidak diobati; 5. rheumatoid factor (RF): jarang ditemukan pada anak penderita JIA (<10%), bila ditemukan positif, berkaitan dengan prognosis yang buruk; 6. pemeriksaan slit lamp: semua anak yang diduga JIA memerlukan skrining terhadap uveitis; 7. pemeriksaan cairan sinovial: dapat menyingkirkan sepsis pada anak dengan monoartritis. Pemeriksaan cairan sinovial membantu untuk mendiagnosis banding artritis pada anak. Tabel 6 menjelaskan perbedaan analisis cairan sinovial pada berbagai keadaan; 8. artroskopi dan biopsi sinovial: dilakukan hanya atas indikasi untuk menyingkirkan diagnosis lain selain JIA; 9. foto rontgen: pada artritis berat dapat diperoleh hilangnya joint space serta kerusakan sendi. Gambaran sendi dapat tampak normal pada fase awal JIA. Pemeriksaan ini perlu untuk menyingkirkan keganasan; 10. ultrasonografi: USG sensitif mendeteksi perubahan dan mudah dilakukan pada anak;. 11. magnetic resonance imaging (MRI): sensitif terhadap perubahanperubahan awal pada inflamasi sendi, namun pada anak memerlukan sedasi; 12. urinalisis: merupakan pemeriksan sederhana dan cepat yang sangat berguna pada suspek SLE. Hematuria atau proteinuria yang bermakna, disertai peningkatan LED dan limfopenia mendukung dugaan SLE. 129 Tabel 6 Karakteristik Cairan Sinovial pada Berbagai Keadaan Kelompo k Kadar Komplemen Non-inflamasi Normal Traumatik N N Osteoartritis N Inflamasi SLE Demam Reumatik Artritis kronik Warna & Kejernihan Viskositas Kuning & jernih Xanthochrome & keruh Kuning & jernih ­­ ­ ­ Mucin Clot Hit ung Leukosit PMN (%) Baik Sedangbaik Sedangbaik <200 <2.000 <25 <25 1.000 <25 N hingga ­ Kuning & berawan Kuning & berawan Kuning & opak N ¯ N Sedang 5.000 5.000 10 10-50 ¯ Buruk ¯ Buruk 15.00020.000 20.000 75 Artritis reaktif ¯ N hingga ­ N hingga ­ ­ Piogenik Artritis Tuberkulosis Artritis septik N hingga ­ ­ Kuning putih berawan Serosangui nous dan keruh ¯ Buruk 25.000 50-60 ¯ Buruk 50.000300.000 >75 Miscellaneo us Debris Sel LE 80 BTA Glukosa rendah, bakteri Keterangan: LE: lupus erythematosus, BTA: bakteri tahan asam Sumber: Petty & Cassidy 14 Penapisan Reumatologi Pemeriksaan anti-nuclear antibody (ANA) dan rheumatoid factor (RF) sering digunakan sebagai penapisan penyakit reumatik, padahal hal ini adalah hal yang tidak tepat. Sebagian besar anak penderita JIA serta penyakit reumatik lain dapat diperoleh tes ANA negatif. Namun, pada SLE sangat jarang didapatkan hasil ANA negatif. Tes RF pun memiliki nilai diagnostik yang rendah dan jarang didapatkan positif pada anak. Hanya sekitar 10% anak JIA didapatkan hasil RF positif.3 Perbandingan anamnesis dan pemeriksaan fisis artritis berdasar atas kronologis dan etiologinya dijelaskan dalam Lampiran 2. SIMPULAN Nyeri muskuloskeletal merupakan salah satu dari tiga keluhan nyeri berulang tersering pada masa anak-anak selain nyeri kepala dan nyeri abdomen. Keluhan nyeri muskuloskeletal pada anak memerlukan anamnesis dan pemeriksaan yang teliti, oleh karena itu diperlukan keterampilan penilaian klinis dengan mempertimbangkan bahwa anak bukanlah “dewasa kecil”. Nyeri 130 muskuloskeletal sangat memengaruhi kualitas hidup sesorang, bahkan bila bersifat kronik dapat menyebabkan gangguan tidur, fatigue, depresi serta gangguan aktivitas sehari-hari.2 Diagnosis banding nyeri muskuloskeletal pada anak sangat luas karena selain penyakit reumatik harus dipikirkan juga kemungkinan infeksi, penyakit keganasan ataukah sekunder akibat trauma. Nyeri muskuloskeletal sering dikaitkan dengan artritis, namun tidak semua nyeri muskuloskeletal merupakan artritis. Namun, artritis kini merupakan masalah yang sering yang dihadapi oleh dokter spesialis anak. Gejala artritis harus dapat dibedakan dengan artralgia, growing pain, dan bone pain. Pemanfaatan maksimal pemeriksaan penunjang yang tersedia di lapangan diharapkan dapat mengefisienkan proses diagnosis sebelum proses rujukan benar-benar diperlukan. DAFTAR PUSTAKA 1. Khubchandani R, D'Souza S. Initial evaluation of a child with arthritis-an algorithmic approach. Indian J Pediatr. 2002;69(10):875-80. 2. Hawker GA. The assessment of musculoskeletal pain. Clin Experimental Rheumatol. 2017;35 Suppl 107(5):8-12. 3. Malleson PN, Beauchamp RD. Rheumatology: 16. Diagnosing musculoskeletal pain in children. CMAJ: 2001;165(2):183-8. 4. Kamper SJ, Henschke N, Hestbaek L, Dunn KM, Williams CM. Musculoskeletal pain in children and adolescents. Braz J Phys Ther. 2016;20(3):275-84. 5. Berkun Y, Padeh S. Environmental factors and the geoepidemiology of juvenile idiopathic arthritis. Autoimmunity Rev. 2010;9(5):A319-24. 6. Ghrahani R, Setiabudiawan B, Sapartini G, Puspasari H. Distribusi subtype Juvenile Idiopathic Arthritis di Bandung. MKB. 2012;44(2):101-5. 7. Roth-Isigkeit A, Thyen U, Stöven H, Schwarzenberger J, Schmucker P. Pain among children and adolescents: restrictions in daily living and triggering factors. Pediatrics. 2005;115(2):e152-62. 8. Cassidy J, Petty R, Laxer R, Lindsley C. Introduction to the study of rheumatic diseases in children. Textbook of pediatric rheumatology. Edisi ke-6. Philadelphia: Saunders; 2011. 131 9. Miller M. Evaluation of suspected rheumatic diseases. Dalam: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF, penyunting. Nelson textbook of pediatric. Edisi ke-18. Philadelphia: Lippincot; 2007: hlm. 995-7. 10. Lehman TJ. A clinician's guide to rheumatic diseases in children. New York: Oxford; 2009. 11. Foster HE, Brogan PA. Paediatric rheumatology. Edisi ke-1. United Kingdom: Oxford University Press; 2012. 12. Foster HE, Jandila S. pGALS-A screening examination of the musculosceletal system in school-aged children. Hands on Practical advice on management of rheumatic disease Dalam: Louise Warburton GP, Frances Mawer, penyunting. Reports on the rheumatic disease series Edisi ke-1. Newcastle: Arthritis Research Campaigne; 2008. 13. Petty RE, Cassidy JT. Structure and function. Dalam: Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, penyunting. Textbook of pediatric rheumatology. Edisi ke-6. Philadelphia: Saunders; 2011. hlm. 6-15. 14. Petty RE, Cassidy JT. Chronic arthritis in childhood. Dalam: Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, penyunting. Textbook of pediatric rheumatology. Edisi ke-6. Philadelphia: Saunders; 2011: hlm. 211-35. 132 LAMPIRAN 1 pGALS- a Screening Examination of the Musculosceletal System in School-aged Children1 133 134 135 Sumber: Foster HE, Jandila S. pGALS-A Screening examination of the musculosceletal system in school-aged children. Hands On Practical advice on management of rheumatic disease. 2008(15). 136 LAMPIRAN 2 Tabel Perbandingan Anamnesis, Pemeriksaan Fisis dan Pemeriksaan Penunjang Artritis Berdasarkan Etiologi Kondisi Artritis akut Demam rematik akut Intraartrikular Ekstraartrikular Sendi besar: lutut, pergelangan kaki, pergelangan tangan dan siku. Bersifat migran Berawal sebagai monoartritis Demam Gerakan involunter: simetris & inkoordinasi muskular (chorea Sydenham) Karditis Erythema marginatum Nodul subkutan Artritis viral Artralgia lebih dominan Nyeri, edema, efusi, teraba hangat Umumnya sendi kecil: rubela, hepatitis B, grup alfavirus Mengenai 1 – 2 sendi besar: mumps, varicella Nyeri sendi hebat, edema, teraba panas, eritem Nyeri gerak aktif & pasif Terbanyak mengenai ekstremitas bawah Bone pain Dapat bersifat migran Rubella: demam, ruam, limfadenopati Artritis septik Artritis karena keganasan Keterangan Peningkatan LED, CRP Peningkatan titer anti streptokokal EKG: PR interval memanjang Kultur apus tenggorok positif streptokokal Positif tes terhadap antigen streptokokal Gejala infeksi sistemik: demam, muntah, nyeri kepala Leukositosis, peningkatan CRP dan LED Demam, pucat, fatigue, berat badan turun Parameter hematologi dapat normal, meningkat atau menurun 137 Artritis kronik JIA SLE Nyeri, edema, teraba panas, morning stiffness Nyeri saat bergerak aktif dan pasif Nyeri, edema, teraba panas, morning stiffness Nyeri saat bergerak pasif Hepatomegali, splenomegali, limfadenopati Sel blas pada apus darah tepi Demam, ruam, anoreksia, berat badan turun, pertumbuhan & perkembangan terganggu, Anemia hipokromik Leukositosis Trombositosis/trombositopenia Demam, ruam, anoreksia, berat badan turun, oral ulcer, serositis, hairloss Anemia hemolitik Leukopenia Antibodi anti Sm Antibodi antifosfolipid ANA Anti ds-DNA 138 139 CHOLESTATIC JAUNDICE: PERMASALAHAN DIAGNOSIS DAN TATA LAKSANA Dwi Prasetyo PENDAHULUAN Kolestasis secara fisiologis adalah hambatan aliran empedu dan secara histopatologis sebagai penumpukan empedu pada hepatosit serta saluran empedu, sedangkan secara klinis sebagai akumulasi substrat yang terdapat pada empedu, yakni bilirubin, asam empedu, dan kolesterol dalam darah serta jaringan ekstrahepatik yang tampak sebagai ikterik pada pasien, feses yang berwarna pucat seperti dempul, serta urin yang berwarna pekat seperti air teh. Kolestasis dapat diakibatkan oleh gangguan pembentukan empedu pada hepatosit atau oleh sumbatan aliran empedu di dalam intrahepatik dan ekstrahepatik.1 Deteksi dini kolestasis oleh dokter umum dan dokter spesialis anak sangat penting, kemudian diagnosis yang akurat oleh ahli gastrohepatologi anak sangat diperlukan bagi tata laksana dan prognosis yang optimal.2 Penelitian sebelumnya menyatakan bahwa rujukan tepat waktu hanya didapatkan 47% kasus, sedangkan sebagian besar sisanya walau telah didapatkan tanda ikterus dan buang air besar (BAB) pucat, namun masih sering didapatkan keterlambatan rujukan.3 Ikterus yang merupakan diskolorasi kuning pada kulit, sklera, membran mukosa, serta cairan tubuh akibat penumpukan pigmen bilirubin (hiperbilirubinemia) cukup sering ditemukan pada bayi baru lahir dengan angka kejadian berkisar 2,4–15%. Ikterus yang menetap pada bayi adalah suatu kondisi abnormal yang dapat merupakan tanda awal kelainan hepatobiliaris atau metabolik yang serius. Apabila didapatkan ikterus menetap pada bayi pada usia 2 minggu setelah kelahiran harus dipikirkan 140 mengenai kemungkinan terjadinya kolestasis pada bayi yang ditandai dengan peningkatan kadar bilirubin total dan bilirubin direk pada bayi.4 Kolestasis terjadi pada 1 dari 2.500 kelahiran cukup bulan. Penyebab kolestasis yang paling sering ditemukan ialah atresia biliaris (25–40%). Pada atresia biliaris penegakan diagnosis tepat waktu amat penting untuk mengoptimalkan luaran pasien setelah menjalani tindakan Kasai hepatic portoenterostomy (HPE) yang bertujuan melancarkan aliran empedu yang terhambat. Apabila HPE terlambat maka prognosis menjadi buruk. Diagnosis atresia biliaris yang terlambat masih merupakan masalah dan tantangan bagi para tenaga kesehatan di seluruh dunia hingga kini, dengan penyebab utama ialah kesulitan dalam membedakan kolestasis dengan hiperbilirubinemia indirek, serta belum ada metode skrining sistematis yang dapat diterapkan pada bayi baru lahir.2 DEFINISI Kolestasis ialah suatu kondisi patologis terdapat gangguan pembentukan ataupun hambatan aliran empedu sehingga terjadi penumpukan bahanbahan yang seharusnya diekskresikan pada empedu, yakni bilirubin, asam empedu, serta kolesterol yang berujung pada kerusakan seluler. Kolestasis dapat dibagi menjadi 2 berdasar atas mekanisme yang mendasarinya, yakni obstruktif (ekstrahepatal) dan hepatoseluler (intrahepatal). Kolestasis obstruktif disebabkan oleh hambatan anatomis ataupun fungsional saluran empedu intrahepatik dan ekstrahepatik, sedangkan kolestasis hepatoseluler disebabkan oleh gangguan dalam pembentukan empedu.5 Ikterus atau jaundice ialah diskolorasi kuning pada kulit, sklera, membran mukosa, serta cairan tubuh yang disebabkan oleh penumpukan pigmen bilirubin, baik bilirubin indirek/hiperbilirubinemia tidak tidak terkonjugasi terkonjugasi), (hiperbilirubinemia maupun bilirubin terkonjugasi (hiperbilirubinemia direk/hiperbilirubinemia terkonjugasi).4,6 141 Ikterus atau jaundice akan tampak pada anak yang lebih besar apabila kadar bilirubin dalam darah mencapai 2–3 mg/dL, namun neonatus baru akan tampak kuning apabila kadar bilirubin dalam darah telah melebihi 5 mg/dL.1 Kolestasis ditandai oleh peningkatan kadar bilirubin direk dalam darah, yaitu kadar bilirubin direk >1 mg/dL pada kadar bilirubin total <5 mg/dL, atau kadar bilirubin direk >20% dari kadar bilirubin total darah apabila kadar bilirubin total >5 mg/dL.7 EPIDEMIOLOGI Kolestasis pada anak dapat ditemukan pada 1 dari 2.500 kelahiran hidup. Pada studi terdahulu, insidensi idiopathic neonatal hepatitis adalah 1 dari 4.800–9.000 kelahiran hidup.4 Dalam suatu studi yang dilakukan baru-baru ini di Australia, dikatakan bahwa etiologi kolestasis ialah idiopatik pada 25% kasus, metabolik/genetik pada 23% kasus, obstruksi biliaris pada 20% kasus, nutrisi parenteral pada 20% kasus, infeksi pada 9% kasus, dan hipoplasia saluran empedu pada 3% kasus.1 ETIOLOGI Kolestasis merupakan gejala yang dapat bermanifestasi pada berbagai macam kondisi penyakit dan sebagai penyebab umumnya dibagi dua, yaitu obstruksi dan hepatoseluler. Beberapa diagnosis banding kolestasis pada anak dapat dilihat pada Tabel 1 di bawah. 142 Tabel 1 Diagnosis Banding Kolestasis pada Anak Kolestasis Obstruktif Atresia biliaris Kista koledokus Batu empedu atau billiary sludge Sindrom Allagile Inspissated bile Cystic fibrosis Neonatal sclerosing cholangitis Fibrosis hepatic congenital/Caroli’s disease Kolestasis Hepatoseluler Idiopatik hepatitis neonatal Infeksi virus Cytomegalovirus HIV Infeksi bakteri Infeksi saluran kemih Sepsis Sifilis Genetik/kelainan metabolik Defisiensi alpha-1 antitripsin Tirosinemia Galaktosemia Hipotiroid Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) Cystic fibrosis Panhipopituitarisme Toksik/sekunder Nutrisi parenteral Sumber: Moyer7 KOLESTASIS EKSTRAHEPATAL Atresia Biliaris Atresia biliaris didapatkan 1 dari 6.000–18.000 kelahiran hidup. Atresia bilier merupakan proses fibrosis kolangiopati idiopatik yang etiologinya tidak diketahui, kemudian sekitar 1 bulan setelah lahir dapat menyebabkan obstruksi saluran empedu ekstrahepatal.4 143 Atresia biliaris merupakan penyebab tersering kolestasis pada neonatus. Bayi dengan atresia biliaris sering tanpa gejala saat lahir dan muncul gejala kuning saat minggu pertama setelah lahir serta tampak seperti bayi sehat. Warna feses dapat normal dan berwarna akolik atau dempul pada saat lahir. Bila menemukan bayi dengan feses akolik harus dicurigai atresia biliaris.8 KOLESTASIS INTRAHEPATAL Infeksi Cytomegalovirus Cytomegalovirus (CMV) merupakan infeksi kongenital yang sering dijumpai, sekitar 1–2% kelahiran. Banyak infeksi pada bayi adalah asimtomatik; 5– 10% memiliki tanda awal berat badan lahir rendah, mikrosefal, kalsifikasi periventrikular, korioretinitis, dan tuli. Hepatosplenomegali dan bilirubin direk yang tinggi merupakan tanda awal masalah hati.2 Diagnosis pasti CMV kongenital dengan pemeriksaan kultur atau PCR dari nasofaring, saliva, darah, atau urine. Antibodi IgM CMV merupakan pemeriksaan spesifik yang dapat digunakan walaupun relatif kurang sensitif.2 Diagnosis Anamnesis Anamnesis yang lengkap dan terarah sangat dibutuhkan dalam diagnosis kolestasis pada anak. Anamnesis yang ditanyakan harus mencakup skrining neonatal yang telah dilakukan, riwayat pemberian vitamin K saat lahir, dan asupan nutrisi selama ini. Selanjutnya, riwayat maternal toxoplasma, others, rubella, cytomegalovirus, herpes (TORCH), bayi lahir prematur, berat badan lahir rendah, riwayat sepsis, dan penggunaan total parenteral nutrition (TPN). Data mengenai waktu pertama kali ditemukan jaundice, perubahan warna feses menjadi akolik, dan urin menjadi lebih pekat. Studi sebelumnya 144 menyatakan bahwa perubahan warna feses menjadi pucat hanya dapat terdeteksi pada 63% oleh tenaga kesehatan.2,8 Di Taiwan sebagai salah satu negara dengan insidensi tertinggi atresia biliaris saat ini menggunakan infant stool color card bagi para orangtua untuk skrining. Penggunaan skrining ini meningkatkan deteksi dini atresia biliaris sehingga meningkatkan luaran keberhasilan operasi seperti yang dapat dilihat pada gambar berikut.2,8 Gambar 1 Infant Stool Color Card Sumber: Brumbaugh8 145 Pemeriksaan fisis Pemeriksaan fisis pada anak kolestasis:2 • Keadaan umum o Penampilan sakit yang mengindikasikan penyakit infeksi atau metabolik, o Anak dengan atresia biliaris tampak sehat. • Gangguan pertumbuhan. • Ditemukan tanda dismorfik, misalnya: o Alagille syndrome pada neonatus jarang memperlihatkan karakteristik wajah seperti pangkal hidung yang lebar, wajah segi tiga, dan mata yang dalam. Temuan tipikal ini muncul pada usia sekitar 6 bulan, namun tidak spesifik. • Pada pemeriksaan mata didapatkan katarak kongenital. • Pada pemeriksaan jantung didapatkan murmur seperti pada alagille syndrome. • Pemeriksaan abdomen: terdapat asites, pembuluh darah vena abdomen, ukuran dan konsistensi liver, ukuran dan konsistensi limpa, massa abdomen, dan hernia umbilikal. Pemeriksaan penunjang 1. Laboratorium Pada pasien dengan kolestasis, pemeriksaan laboratorium akan membantu menentukan etiologi, tingkat keparahan, serta mendeteksi kondisi lain yang mungkin tersembunyi. Pemeriksaan laboratorium: - pemeriksaan kadar bilirubin serum total dan direk sebagai indikator kolestasis. - alanine aminotransferase (ALT)/serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT), aspartate aminotransferase 146 (AST)/serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT), alkaline phosphatase transpeptidase (GGTP), (AP), gamma prothrombin glutamyl time (PT), international normalized ratio (INR), - glukosa, serta - albumin. Kultur darah dan urin juga disarankan diperiksakan untuk diagnosis kolestasis. Koagulopati berat yang tidak berespons terhadap pemberian vitamin K parenteral dan tidak sesuai dengan tingkat kerusakan hati dapat mengindikasikan gestational alloimmune liver disease, kondisi metabolik, atau sepsis. Penegakan diagnosis hipotiroid, galaktosemia, tirosinemia, serta cystic fibrosis sebagai etiologi kolestasis juga harus dilakukan.2 2. Pencitraan o Ultrasonografi Ultrasonografi abdomen 2 fase dalam kondisi puasa adalah pencitraan yang mudah dan noninvasif pada pasien dengan kecurigaan sumbatan pada saluran empedu dan kista duktus koledokus, serta dapat dilakukan juga untuk mengevaluasi tanda-tanda gangguan hati tahap akhir maupun kelainan vaskular atau limpa. USG abdomen juga dapat membantu menegakkan diagnosis atresia biliaris, walaupun hasil pemeriksaan USG abdomen yang normal juga tidak menyingkirkan diagnosis atresia biliaris.2 Beberapa parameter pada pemeriksaan USG hepar yang menjadi tanda kecurigaan atresia biliaris seperti: § triangular cord sign; § morfologi abnormal dari kandung empedu; 147 § kontraktilitas indeks kandung empedu yang rendah; § tidak ditemukan atau kandung empedu yang kecil. Skintigrafi o Skintigrafi hepatobiliaris dapat digunakan untuk mengevaluasi patensi saluran empedu, namun memiliki spesifisitas yang terbatas (68,5–72,2%), dan hasil yang didapat juga tidak akurat apabila sumbatan saluran empedu diakibatkan oleh beragam etiologi. Beberapa studi sebelumnya juga menyatakan keterbatasan skintigrafi hepatobiliaris untuk mendiagnosis beberapa gangguan hati. Skintigrafi hepatobiliaris dikatakan memiliki sensitivitas 88,2%; spesifisitas 45,7%; serta tingkat akurasi 66,7% untuk diagnosis atresia biliaris.2 o Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography (ERCP) Dalam evaluasi patensi saluran empedu pada anak dengan kolestasis, ERCP memiliki sensitivitas 86 – 100% serta spesifisitas 87 – 94% sehingga dikatakan cukup menjanjikan sebagai alat diagnostik terbaru, namun keterbatasana ERCP membutuhkan ahli endoskopi yang berpengalaman, peralatan endoskopi anak, serta anestesi umum yang hingga saat ini belum tersedia di banyak pelayanan kesehatan.2 o Magnetic Resonance Cholangiopancreatography (MRCP) Beberapa studi sebelumnya menyatakan bahwa MRCP adalah pencitraan noninvasif yang dapat digunakan dengan baik untuk visualisasi saluran empedu seperti cabang pertama 148 saluran empedu intrahepatik, saluran empedu ekstrahepatik, dan kandung empedu. Nilai diagnostik MRCP 3 dimensi dalam diagnosis atresia biliaris adalah 99% untuk sensitivitas serta 36% untuk spesifisitas.2 3. Histopatologi Biopsi hati dikatakan memiliki sensitivitas tertinggi dalam mendeteksi atresia biliaris, yakni 100% dengan spesifisitas 94,3% serta tingkat akurasi 96,9%. Hingga saat ini biopsi hati masih merupakan baku emas dalam evaluasi anak dengan kolestasis, interpretasi oleh ahli patologis yang berpengalaman akan menghasilkan diagnosis yang benar pada 90–95% kasus dan menghindarkan tindakan operatif yang tidak diperlukan. Tampilan histologis klasik obstruksi biliaris adalah proliferasi duktus empedu, bile plugs, fibrosis portal atau perilobular, edema dengan arsitektur lobulus hepar yang masih dalam batas normal. Tampilan histologis atresia biliaris dapat berbeda-beda sehingga penting untuk diketahui bahwa perubahan histologis awal atresia biliaris relatif nonspesifik dan biopsi yang dilakukan terlalu awal akan menghasilkan diagnosis negatif palsu. Selain untuk tujuan diagnostik pada anak dengan kolestasis, biopsi hati juga memiliki nilai prognostik seperti menentukan tingkat fibrosis luaran setelah yang dapat tindakan Kasai membantu hepatic portoenterostomy, maupun keputusan perlu atau tidaknya dilakukan Kasai hepatic portoenterostomy. Sonography-guided pertcutaneous core liver biopsy merupakan prosedur yang dianggap aman dan efektif pada anak dengan tingkat komplikasi 1,7%.2 149 4. Kolangiogram intraoperatif Kolangiogram intraoperatif dan pemeriksaan histologi dapat dipertimbangkan untuk mendiagnosis atresia biliaris. Walaupun demikian, tetap dapat ditemukan kesalahan diagnosis lebih dari 20%. Kolangiogram intraoperatif biasanya dilakukan setelah diketahui obstruksi biliaris yang selanjutnya akan dilakukan biopsi. Bila ditemukan tanda atresia biliaris (seperti tidak tervisualisasi cabang biliaris ekstrahepatik), selanjutnya prosedur Kasai dapat dilakukan sebagai persiapan transplantasi hepar. Penting untuk mendiagnosis atresia biliaris pada bayi usia kurang dari 6 minggu karena tindakan operasi Kasai mempunyai prognosis yang lebih baik jika dilakukan pada usia kurang dari 6 minggu. Kolangiografi intraoperatif dan pemeriksaan histopatologi merupakan baku emas untuk diagnosis atresia biliaris.2 Tata laksana Penting untuk diketahui terlebih dahulu apakah kolestasis membutuhkan tindakan bedah atau bukan karena waktu untuk dilakukan hepatik porto enterostomi (HPE) pasien atresia biliaris sangat penting.8 Operatif Atresia biliaris adalah etiologi yang paling sering ditemukan dari kolestasis yang akan berlanjut sebagai gagal hati. Tindakan operatif harus dilakukan segera untuk mengembalikan aliran empedu. Apabila HPE (prosedur kasai) dilakukan pada: • usia 60 hari, aliran empedu akan kembali baik pada 70% pasien; • usia 90 hari, aliran empedu yang kembali baik hanya didapatkan pada 25%. 150 Hepatic portoenterostomy dikatakan berhasil apabila didapatkan kadar bilirubin serum dalam batas normal setelah prosedur selesai. Prosedur ini dilakukan sebagai masa transisi untuk terapi definitif, yaitu transplantasi hati, namun sekitar 20% pasien yang telah menjalani HPE pada masa bayi akan bertahan hingga usia dewasa tanpa transplantasi hati.2, 4, 8 Nutrisi Sebagian besar anak kolestasis berada pada kondisi malnutrisi dan membutuhkan asupan nutrisi yang adekuat, tujuannya adalah mengompensasi steatorrhea dan mencegah/mengobati malnutrisi. Kalori yang dibutuhkan kurang lebih 125% dari RDA (recommended daily allowance) berdasarkan atas badan ideal. Protein disarankan diberikan sebanyak 2 – 3 gram/kgBB/hari. Lemak diberikan sesuai dengan kebutuhan harian dan ditambahkan MCT dengan jumlah sekitar 40 – 70% dari asupan lemak total harian. Pada bayi yang mendapat ASI harus diteruskan dan dapat ditambahkan lemak MCT (medium-chain triglyceride) dengan dosis 1 – 2 mL/kg/hari. Pada anak yang lebih besar dapat diberikan sereal susu yang ditambahkan dengan lemak MCT.8 - 10 Pemberian susu formula pada pasien kolestasis juga lebih diutamakan yang memiliki kandungan MCT. Pasien dengan kolestasis harus diberikan suplementasi vitamin yang larut lemak, seperti • vitamin A disarankan diberikan 5.000 – 10.000 IU/hari atau 1.500 IU/kgBB/hari; • vitamin D3 disarankan diberikan 1.200 – 5.000 IU/hari, atau 500 IU/kgBB/hari; • vitamin E disarankan diberikan 75 – 100 mg/hari, PO atau 0,2 – 0,5 mg/kgBB/hari parenteral atau 50 IU/kgBB/hari; 151 • vitamin K disarankan diberikan 5 – 10 mg PO; atau dapat juga diberikan via IM/IV, 0,2 – 0,3 mg/kgBB/hari, 2 – 3 kali seminggu Suplementasi vitamin dan mineral ini dianjurkan dilanjutkan hingga 3 bulan setelah ikterus menghilang.8-10 Medikamentosa Umum Pada anak kolestasis dianjurkan diberikan obat yang membantu memperlancar aliran empedu, di antaranya ialah ursodeoxycholic acid (UDCA), fenobarbital, serta resincolestiramina. Ursodeoxycholic acid8,9 • Ursodeoxycholic acid adalah obat lini pertama yang diberikan untuk membantu memperlancar aliran empedu. Diberikan dengan dosis 10 – 20 mg/kgBB/hari, dibagi 3 dosis. Ursodeoxycholic acid adalah hydrophilic bile acid yang memiliki 2 mekanisme kerja, yakni menstimulasi aliran empedu dan mengurangi kolestasis, serta menggantikan hydrophobic bile acid yang lebih toksik pada hepatosit sehingga mengurangi kerusakan pada hepatosit akibat kolestasis. Ursodeoxycholic acid juga dapat mengurangi rasa gatal yang ditimbulkan oleh deposisi garam empedu pada kulit. • Kolestiramina diberikan dosis 0,25-0,5 g/kgBB/hari dalam 2 dosis terbagi. • Fenobarbital diberikan dosis 3-5 mg/kgBB/hari PO, dalam 3 dosis terbagi. Khusus Pada kasus kolestasis intrahepatal yang disebabkan oleh infeksi TORCH. • Infeksi Toxoplasma (IgM toxoplasma positif)11 o Pirimetamin dengan dosis 1–2 mg/kgBB setiap 12 jam selama 2 hari, dilanjutkan 1 mg/kgBB per hari 152 selama 6 bulan, dilanjutkan dengan dosis yang sama 3 kali per minggu sampai 12 bulan. o Sulfadiazin dengan dosis 50 mg/kgBB setiap 12 jam. o Asam folat 10 mg 3 kali per minggu selama 12 bulan, dilanjutkan sampai 1 minggu setelah pirimetamin dihentikan. • Infeksi Cytomegalovirus Indikasi pemberian gansiklovir bila didapatkan IgM positif disertai dengan:12 Simtomatik Kelainan Fokal Organ Berat o Hepatitis berat Simtomatik Kelainan SSP o Mikrosefal. o Gambaran kalsifikasi intrakranial, periventricular acholucencies, cortical athrophy, dilated ventricle, echogenic enchancement in caudathalamic grooves. o Abnormalitas CSF. o Chorioretinitis. o Gangguan pendengaran. Tata laksana medikamentosa yang diberikan: o gansiklovir 6 mg/kgBB/dosis I.V. 2x/hari selama 6 minggu, atau o valgansiklovir 16 mg/kgBB/dosis p.o 2x/hari selama 6 minggu. Sebagai monitoring dilakukan: o pemeriksaan darah lengkap, fungsi hati, ureum dan kreatinin, serta viral load tiap minggu. o pemeriksaan pendengaran usia 3 – 6 bulan sampai usia 3 tahun, selanjutnya sampai usia 6 tahun. 153 o pemeriksaan neurodevelopmental saat usia 1 tahun. o pemeriksaan mata rutin sampai usia 5 tahun. Transplantasi Hati Transplantasi hati merupakan tata laksana standar untuk sirosis hati. Setiap bayi yang telah dilakukan operasi HPE dengan bilirubin >6 mg/dL, tiga bulan kemudian harus dirujuk ke rumah sakit yang dapat melakukan transplantasi hati. Bayi dengan atresia biler yang telah sirosis (albumin yang rendah, INR yang memanjang, asites) yang tidak mungkin berhasil dengan HPE juga harus dirujuk untuk dilakukan transplantasi hati.10 DAFTAR PUSTAKA 1. Suchy FJ. Approach to the infant with cholestasis. Dalam:Suchy FJ, Sokol RJ, Balisteri WF, penyunting. Liver disease in children. Edisi ke-3. United Kingdom: Cambridge University Press; 2007. hlm. 179–89. 2. Fawaz R, Baumann U, Ekong U, Fischler B, Hadzic N, Mack CL, dkk. Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in Infants: joint recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;64(1):154–68. 3. Lee WS. Pre-admission consultation and late referral in infants with neonatal cholestasis. J Paediatr Child Health. 2008;44(12):57–61. 4. Feldman AG, Sokol RJ. Neonatal cholestasis. NeoReviews. 2013;14(2). 5. Loomes KM, Emerick KM. Pediatric cholestatic liver disease with genetic etiology. Dalam: Wyllie R, Hyams JS, Kay M, penyunting. Pediatric gastrointestinal and liver disease. Edisi ke-4. Philadelphia: Elsevier; 2011. hlm. 752–66. 6. The liver as an organ. Dalam: Hall JE, Guyton AC, penyunting. Textbook of medical physiology. Edisi ke-13. Philadelphia: Elsevier; 2016. hlm. 881–6. 154 7. Moyer V, Freese DK, Whitington PF, Olson AD, Brewer F, Colletti RB, dkk. Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;39(2):115–28. 8. Brumbaugh D, Mack C. Conjugated hyperbilirubinemia in children. Pediatr Rev. 2012;33(7):291–302. 9. D'Amato M, Ruiz P, Aguirre K, Rojas SG. Cholestasis in pediatrics. Rev Col Gastroenterol. 2016;31(4). 10. Bhatia V, Bavdekar A, Matthai J, Waikar Y, Sibal A. Management of neonatal cholestasis: consensus statement of the pediatric gastroenterology Chapter of Indian Academy of Pediatrics. Indian Pediatr. 2014;51(3):203–10. 11. Boyer K, Marcinak J, McLeod R. Toxoplasma gondii (Toxoplasma). Dalam: Long S, Pickering L, Prober C, penyunting. Pediatr Infect Dis. 2008. hlm.1267 12. Cytomegalovirus. Dalam: Palasanthiran P, Starr M, Jones C, Giles M, penyunting. Management of perinatal infections. Australia: Australasian Society for Infectious Diseases, 2014. hlm. 6–10. 155 THE PRUDENT USE OF ANTIMICROBIAL AGENTS Anggraini Alam PENDAHULUAN Prinsip pemberian antimikrobial adalah untuk mengobati infeksi, paling sering diresepkan oleh tenaga kesehatan, dan berdampak secara signifikan dalam pencegahan serta pengendalian infeksi. Antimikrobial yang dimaksud bukan hanya pemberian antibiotik, namun termasuk pula penggunaan antivirus seperti pada infeksi oleh Herpes zoster virus, HIV, serta pengobatan infeksi jamur invasif dengan antifungal. Permasalahan yang mengkhawatirkan adalah resistensi terhadap seluruh agen antimikrobial yang saat ini dirasakan makin meningkat dan menjadi salah satu masalah global. Prinsip penggunaan antimikrobial secara bijaksana, sesuai, dan aman sangatlah penting untuk menghindari resistensinya. Permasalahan Penggunaan Antimikrobial Penggunaan antimikrobial sebagai terapi memerlukan keputusan klinis tepat dengan mempertimbangkan perjalanan penyakit dan berat ringannya infeksi. Pemeriksaan penunjang mungkin dibutuhkan dalam penegakan diagnosis untuk memperkuat pemberian antimikrobial. Pemilihan jenis obat, dosis yang diberikan, rute pemberian, serta frekuensinya dipengaruhi oleh farmakokinetik dan farmakodinamik antimikrobial dengan memadukan berbagai penelitian klinis yang akhirnya akan dikeluarkan panduan terapi berbagai penyakit infeksi (treatment guidelines). 156 DEFINISI Antimikrobial adalah substansi alami, semisintetik, atau sintetik dengan kemampuan membunuh atau menghambat pertumbuhan mikroorganisme secara in vivo melalui interaksinya terhadap target spesifik. Antimikrobial kadang disebut sebagai antiinfektif yang secara umum meliputi antibakterial, antibiotik, antijamur, antiprotozoa, dan antivirus. Antimikrobial dengan aktivitas terhadap bakteria disebut sebagai antibakterial. Antibakterial ditujukan untuk mencegah pertumbuhan bakteri dan antimikrob seperti cuci tangan berbasis alkohol untuk mencegah penyebaran bakteria, jamur, dan virus. Antibiotik adalah substansi yang berasal dari mikroorganisme dengan kemampuan membunuh atau menghambat pertumbuhan mikroorganisme lain. Hal ini merupakan keunikan antibiotik karena sebenarnya tidak memberikan efek langsung kepada manusia. Seluruh antibiotik adalah antimikrobial, namun tidak semua antimikrobial adalah antibiotik. Perbedaan utama antara antibakteri dan antimikrobial adalah tujuannya terhadap mikrob. Terminologi antibiotik pada makalah ini digunakan untuk menggantikan antimikrob agar lebih fokus terhadap masalah yang dihadapi dalam penggunaan antibiotik. Prudent Use of Antimicrobial Optimalisasi efek terapeutik antibiotik dalam tata laksana penyakit infeksi dan pada saat yang sama meminimalisasi resistensi mikrob terhadap antibiotik tersebut merupakan tujuan prudent use of antimicrobial agent. Indikasi penggunaan antibiotik perlu dikaji secara hati-hati dan penuh kewaspadaan (prudent use). Untuk itu dalam penerapannya perlu meliputi hal sebagai berikut: 1. pendidikan berkelanjutan; 2. indikasi pemberian antibiotik berdasar atas evidence-based indication; 157 3. pedoman pengobatan sesuai dengan hasil pemeriksaan mikrobiologi; 4. rumah sakit memiliki pedoman, panduan, atau kebijakan penggunaan antibiotik berbasis bukti; 5. streamlining/de-ekskalasi pada terapi definitif; 6. switching; 7. tailoring; 8. konsultasi ke dokter ahli infeksi, mikrobiologis, dan farmasi klinis. Prinsip Dasar Penggunaan Antibiotik Bayi dan anak memiliki risiko tinggi terhadap infeksi bakteri karena sistem imun yang belum sempurna, mendapat pajanan berbagai patogen dari lingkungan saat tumbuh kembangnya yang pesat, dan pemilihan antibiotik tidak seluas pada dewasa. Indikasi pemberian antibiotik harus dengan hati-hati dan penuh kewaspadaan (prudent use), meskipun tujuannya sebagai terapi kausal untuk menekan bakteri penyebab infeksi. Penggunaan antibiotik yang tidak tepat masih sering ditemui dan berkontribusi menjadi cikal bakal resistensi terhadap antibiotik. Peresepan antibiotik merupakan proses kompleks yang memerlukan berbagai pertimbangan, namun pemberian antibiotik sampai saat ini belum memiliki regulasi atau sertifikasi khusus. Setiap dokter, bidan, perawat, bahkan farmasi dapat memberikan antibiotik kepada kliennya dengan tujuan terapeutik yang di satu sisi mengakibatkan penggunaan antibiotik berlebihan atau tidak tepat. Hal berbeda pada pemberian obat-obatan untuk kanker/tumor yang hanya dapat diberikan oleh dokter spesialis. Penelitian di Vietnam dan negara di Asia Pasifik memperlihatkan beberapa faktor yang memengaruhi penggunaan antibiotik yang tidak prudent sehingga berpotensi mengakibatkan resistensi. Tabel 1 mungkin menggambarkan pula kondisi di Indonesia. 158 Salah satu cara untuk menghindari penggunaan yang tidak tepat perlu memperhatikan hal di bawah ini: 1. melakukan anamnesis, pemeriksaan fisis, dan penunjang yang akan mengarahkan ada/tidaknya infeksi sehingga dapat diputuskan apakah antibiotik memang diperlukan atau tidak; 2. bakteri apa yang paling mungkin menjadi etiologi infeksinya berdasar atas kajian epidemiologi, infeksi berasal dari komunitas atau rumah sakit, usia, tanda dan gejala, lokasi infeksi, serta lainnya; 3. melakukan kajian apakah perlu dilakukan tindakan di samping pemberian antibiotik dalam tata laksana pasien (misal: debridemen); 4. memilih golongan antibiotik berdasar atas etiologi, lokasi infeksi, dan usia; 5. memperhatikan cara pemberian, dosis, frekuensi, dan durasi pemberian antibiotik; 6. monitoring pemberian antibiotik tersebut, termasuk mengetahui respons terapi, penyesuaian terhadap hasil kultur, tailoring, dan switching; 7. memperhatikan pula harga dan efek samping antibiotik; 8. mengetahui kapan dapat melakukan penghentian antibiotik. 159 Tabel 1Faktor yang Berkontribusi terhadap Penggunaan Antibiotik yang Tidak Prudent di Vietnam dan Negara di Pasifik Barat Faktor Teridentifikasi Hierarki profesional Tidak mempertimbangkan risiko sosial Ekspektasi pasien atau orangtua Ketakutan terhadap luaran pasien Layanan mikrobiologi yang tidak adekuat Contoh • Dokter yang lebih junior cenderung mengadopsi kebiasaan meresepkan yang dimiliki dokter yang lebih senior tanpa melalui diskusi atau telaah berbasis bukti. • Dokter dan pasien cenderung memilih antibiotik yang lebih baru dan lebih mahal yang dianggap lebih kuat. • Dokter meresepkan obat dengan fokus terhadap individu tanpa mempertimbangkan risiko terhadap komunitas. • Dokter tidak memiliki gambaran yang baik terhadap profil resistensi obat dan dampak dari penggunaan antibiotik yang berlebih karena kurangnya layanan pemeriksaan mikrobiologi. • Dokter sangat mengharapkan kepuasan pasien dan saat pasien meminta diresepkan antibiotik biasanya akan dilakukan. Di Korea, 73% dokter meresepkan antibiotik untuk common cold bila diminta oleh pasien. Di Malaysia, 67% pasien mepercayai bahwa antibiotik dapat menolong pada infeksi virus. • Dokter tidak memiliki waktu atau motivasi untuk menjelaskan rasionalisasi dalam penggunaan antibiotik. • Dokter menggunakan antibiotik spektrum luas karena dokter khawatir luaran pasien yang buruk. • Penggunaan antibiotik spektrum luas untuk setiap pasien rawat inap dan jalan merupakan hal umum dijumpai pada pelayanan kesehatan dengan layanan pemeriksaan mikrobiologi yang tidak memadai. Di Vietnam penggunaan antibiotik berkurang di tempat dengan layanan mikrobiologi yang baik. Sumber: Phuong dkk., 2017 Sebagai klinisi, pertimbangan dalam melakukan tata laksana penyakit infeksi terkait kondisi pasien dan agen infeksinya. Pendekatan pada pasien infeksi dalam menegakkan diagnosis akan melibatkan berbagai cara termasuk melakukan penilaian terhadap epidemiologi infeksi di daerah tersebut, perjalanan penyakit, dan mengapa pasien tersebut dapat 160 terinfeksi? Resume anamnesis menjadi kunci dalam mempertimbangkan berbagai pemeriksaan diagnostik dan tata laksana yang akan dilakukan. Hal ini sangat penting pada penyakit infeksi karena kompleksnya interaksi dari virulensi, suseptibilitas pejamu, dan kondisi lingkungan yang menunjang. Pertanyaan tersebut juga mencakup hal esensial seperti apakah pasien tersebut mudah mengalami infeksi, data vaksinasi, perjalanan, obat-obatan yang dapat menyupresi daya tahan tubuh, bahkan apabila dipandang perlu ditanyakan mengenai risiko infeksi terhadap human immunodeficiency virus (HIV). Klinisi, berdasar atas data yang diperoleh akan memikirkan diagnosis banding, diagnosis kerja, dan selanjutnya merencanakan tata laksana terhadap pasien. Perlu mengetahui apakah infeksi yang terjadi berasal dari komunitas atau rumah sakit. Tentunya faktor harga antibiotik serta efek samping yang mungkin ditimbulkan perlu menjadi pertimbangan pula. Semakin tinggi kemampuan seorang dokter melakukan “educated guess” atas kemungkinan etiologi infeksi pasien maka akan semakin tepat pemilihan antibiotik yang akan diberikan. Antibiotik memiliki berbagai spektrum berdasar atas kemampuan aktivitasnya, mulai dari yang sempit sampai sangat luas. Sebagaimana pemberian terapi empiris maka antibiotik inisial pada pasien dengan penyakit kritis, atau infeksi rumah sakit, atau pada pasien imunokompromais akan mendapatkan spektrum luas terlebih dulu dan akan dipersempit setelah diperoleh hasil kultur. Seluas apa pun spektrum antibiotik awal, tetap diharapkan memiliki spektrum yang cukup sempit dan monoterapi merupakan pilihan awal dibanding dengan kombinasi. Beberapa langkah seperti pada Tabel 2 diharapkan mampu memberikan wawasan dalam memutuskan penggunaan dan pemilihan regimen antibiotik. 161 Tabel 2 Tahapan untuk Memberikan Antibiotik Langkah 1 Tegakkan diagnosis. 2 Pertimbangkan usia pasien. Bagaimana kondisi pasien sebelum sakit (apakah terdapat penyakit dasar/kronik sebelumnya). 3 Perlu mengetahui organisme yang sering menyebabkan penyakit tersebut. 4 Bagaimana suseptibilitas mikroorganisme terhadap antibiotik di fasilitas kesehatan yang bersangkutan. 5 Lakukan pengambilan kultur. 6 8 Dilakukan pemberian terapi empiris berdasar atas a. langkah 1–4; b. literatur dan keputusan klinis. Lakukan modifikasi terapi apabila diperlukan berdasar atas hasil kultur dan respons klinis. Monitoring kondisi pasien. 9 Terapi dihentikan. 7 Contoh Artritis septik Anak usia 2 tahun. Kondisi sebelumnya, sehat. Staphylococcus aureus. Masih sensitif terhadap metisilin. Dilakukan pengambilan kultur darah dan cairan sendi. Kloksasilin intravena. Hasil kultur: S. aureus sensitif terhadap metisilin (MSSSA). Melalui anamnesis, pemeriksaan fisis, dan apabila dibutuhkan dilakukan pula pemeriksaan penunjang. Apabila klinis membaik atau sembuh. Pemberian antibiotik selama 3–4 minggu. Sumber: Ogle, 2011 162 Upaya Pencegahan Resistensi Antibiotik The Communicable Disease Control (CDC) mencanangkan cara untuk mencegah resistensi antibiotik di pelayanan kesehatan. Keempat strategi tersebut adalah 1. melakukan pencegahan terhadap infeksi dan komplikasinya sehingga akan mengurangi penggunaan antimikrob; 2. tegakkan diagnosis dan berikan terapi terhadap infeksi dengan antibiotik yang sesuai untuk menyelamatkan jiwa pasien; 3. penggunaan antibiotik secara bijaksana dengan menaati panduan penggunaan antibiotik yang efektif; 4. mencegah transmisi penularan infeksi terutama dari pasien ke pasien lain melalui petugas. Kunci keberhasilan upaya pencegahan resistensi antibiotik adalah melakukan pendekatan multidisiplin dengan tahapan mulai dari mengumpulkan data dan mengidentifikasi masalah, menyusun strategi penggunaan antibiotik, menyusun formularium obat, menyusun panduan penggunaan anibiotik, mengupayakan melakukan retriksi penggunaan antibiotik sebelum mendapat hasil mikroorganisme definitif, para klinisi mengggunakan dan mengikuti clinical pathways, melakukan evaluasi pemberian resep, switching antibiotic dari pemberian secara intravena ke pemberian oral, serta melakukan edukasi mengenai penggunaan obat secara prudent dan bijaksana (stewardship). The World Health Organization (WHO) menekankan penting untuk mengontrol penggunaan antibiotik di masyarakat dan rumah sakit untuk menekan resistensi terhadap antibiotik. Oleh karena itu, diperlukan edukasi agar antibiotik dapat digunakan secara bijaksana. Antibiotik adalah agen terapeutik yang paling banyak diresepkan dengan tingkat peresepan untuk anak yang sangat tinggi. Penyebab utama penyakit anak di sekolah dan tempat penitipan anak adalah infeksi saluran 163 pernapasan dan gastrointestinal pada umumnya akibat sirkulasi ruang dan kebersihan tangan yang kurang baik. Berbagai studi mengenai cara pemberian edukasi mengenai penggunaan antibiotik secara bijaksana dilakukan sebagai salah satu upaya menekan resistensi antibiotik. Upaya pencegahan resistensi antibiotik terbaik adalah melibatkan semua pihak secara nasional, tidak hanya kepada petugas kesehatan, namun juga masyarakat luas termasuk penyedia bahan makanan. Sebuah studi review menyimpulkan tata cara edukasi sebagaimana digambarkan pada diagram di bawah ini. Gambar 1 Edukasi terhadap Pemberi Resep dan Publik Mengenai Penggunaan Antibiotik Sumber: Lee dkk., 2015 Simpulan Prinsip pemberian antibiotik adalah untuk mengobati infeksi. Permasalahan yang mengkhawatirkan adalah penggunaan antibiotik yang tidak tepat 164 masih sering ditemui dan berkontribusi menjadi cikal bakal resistensi terhadap antibiotik. Indikasi pemberian antibiotik harus dengan hati-hati dan penuh kewaspadaan (prudent use) sehingga penggunaan antibiotik secara bijaksana, sesuai, dan aman sangatlah penting untuk menghindari resistensi. DAFTAR PUSTAKA 1. Hayashi Y, Paterson DL. Strategies for reduction in duration of antibiotic use in hospitalized patients. Clin Infect Dis. 2011;52(10):1232–40. 2. Laxminarayan R, Duse A, Wattal C, Zaidi AK, Wertheim HF, Sumpradit N, dkk. Antibiotic resistance-the need for global solutions. Lancet Infect Dis. 2013;13(12):1057–98. 3. Lecky MD , McNulty CAM. Current initiatives to improve prudent antibiotic use amongst school-aged children. J Antimicrob Chemother. 2013;68(11):2428–30. 4. Lee CR, Cho IH, Jeong BJ, Lee SH. Strategies to minimize antibiotic resistance. Int J Environ Res Public Health. 2013;10(9):4274–305. 5. Lee CR, Lee JH, Kang LW, Jeong BC, Lee SH. Educational effectiveness, target, and content for prudent antibiotic use. Biomed Res Int. 2015;2015:214021. 6. McNulty CA, Lecky DM, Farrell D, Kostkova P, Adriaenssens N, Koprivová Herotová T, dkk. Overview of e-Bug: an antibiotic and hygiene educational resource for schools. J Antimicrob Chemother. 2011;66(Suppl 5):v3–12. 7. Murni IK, Duke T, Kinney S, Daley AJ, Soenarto Y. Reducing hospital-acquired infections and improving the rational use of antibiotics in a developing country: an effectiveness study. Arch Dis Child. 2015;100(5):454–9. 8. Nordberg P, Stalsby-Lundborg C, Tomson G. Consumers and providers-could they make better use of antibiotics? Int J Risk Saf Med. 2005;17(3):117–25. 9. Phuong NTK, Hoang TT, Van PH, Tu L, Graham SM, Marais BJ. Encouraging rational antibiotic use in childhood pneumonia: a focus on Vietnam and the Western Pacific Region. Pneumonia (Nathan). 2017;9:7. 165 10. Thu TA, Rahman M, Coffin S, Harun-Or-Rashid M, Sakamoto J, Hung NV. Antibiotic use in Vietnamese hospitals: a multicenter point-prevalence study. Am J Infect Control. 2012;40(9):840–4. 11. World Health Organization. Antimicrobial resistance in the Western Pacific region: a review of surveillance and health system response. Geneva: WHO Press; 2015. 12. World Health Organization. Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014. Jeneva: WHO Press; 2014. 166 IDENTIFIKASI HIPERTENSI PULMONAL DALAM PRAKTIK SEHARI-HARI Sri Endah Rahayuningsih PENDAHULUAN Hipertensi pulmonal (HP) merupakan kelainan pembuluh darah paru yang berat dan progresif, ditandai dengan peningkatan resistensi vaskular paru yang dapat menyebabkan gagal jantung kanan serta kematian. Hipertensi pulmonal juga bersifat kronis dan dapat disebabkan oleh kelainan jantung, paru, penyakit sistemik, ataupun penyebab yang tidak teridentifikasi sehingga dapat memberikan gambaran klinis yang bervariasi.1 Bentuk hipertensi pulmonal yang paling sering ditemukan pada anak adalah hipertensi pulmonal arterial terutama kelompok yang idiopatik, familial, serta yang disebabkan oleh kelainan jantung bawaan.1,2 KLASIFIKASI HIPERTENSI PULMONAL Hipertensi pulmonal didefinisikan sebagai peningkatan tekanan arteri pulmonal rerata ≥25 mmHg yang diukur dengan kateterisasi. Klasifikasi klinis hipertensi pulmonal yang terbaru mengacu pada revisi tahun 2008 yang ditetapkan dalam The Fourth World Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension di Dana Point, California (Tabel 1). Klasifikasi ini mengelompokkan hipertensi pulmonal ke dalam 5 grup berdasaratas penyebab sehingga terapi yang rasional dapat ditentukan segera.1,2 Tabel 1 Klasifikasi Klinis Hipertensi Pulmonal Hipertensi pulmonal arterial (hipertensi pulmonal) Idiopatik (IPAH) Familial (FPAH) Penyakit valvular Hipertensi pulmonal yang disebabkan oleh kelainan paru dan/atau hipoksia Penyakit paru kronik obstruktif 167 BMPR2 ALK1, endoglin (dengan atau tanpa teleangiektasis hemoragik herediter) Tidak diketahui Induksi obat dan toksin Berhubungan dengan Penyakit jaringan ikat Infeksi HIV Hipertensi portal Penyakit jantung bawaan Skistosomiasis Anemia hemolitik kronik Hipertensi pulmonal persisten pada neonatus Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) dan/atau pulmonary capillary hemangiomatosis (PCH) Hipertensi pulmonal yang disebabkan oleh kelainan jantung kiri Disfungsi sistolik Disfungsi diastolik Sumber: Park. 1,2 Penyakit paru interstitial Penyakit paru restriktif dan obstruktif lain Gangguan napas saat tidur Kelainan hipoventilasi alveolar Paparan kronis dataran tinggi Gangguan perkembangan Hipertensi pulmonal tromboemboli kronik Hipertensi pulmonal dengan mekanisme multifaktor yang tidak diketahui Kelainan hematologik: penyakit mieloproliferatif Penyakit sistemik: sarkoidosis, vaskulitis, neurofibromatosis Penyakit metabolik: glycogen storage disease, kelainan tiroid Lain-lain: gagal ginjal kronik Selain klasifikasi di atas hipertensi pulmonal dapat dibagi pula berdasar atas etiologi dan patologi (Gambar 1). 1 Klasifikasi hipertensi pulmonal berdasar atas etiologi : 1. hipertensi pulmonal primer Etiologinya tidak diketahui; 2. hipertensi pulmonal sekunder. Merupakan komplikasi dari berbagai penyakit paru dan jantung. Klasifikasi hipertensi pulmonal berdasar atas patologi (Heath dan Edwards (1958) : 1. derajat 1 ditandai dengan hipertropi medial dan perluasan otot polos ke arteri yang secara normal nonmuskular; 2. derajat 2 tampak hipertropi medial dan proliferasi intimal seluler; 3. derajat 3 tampak fibrosis intima; 4. derajat 4 dilatasi arteriol; 5. derajat 5 tampak lesi angiomatoid atau pleksiform; 168 6. derajat 6 tampak necrotizing arteritis. Gambar 1 Patologi Hipertensi Pulmonal Sumber: Park PATOFISIOLOGI Tekanan (P) berhubungan dengan aliran (F) dan resistensi vaskular (R) dengan persamaan sebagai berikut: P = F x R. Peningkatan pada aliran, resistensi vaskular, atau keduanya akan mengakibatkan hipertensi pulmonal. Meskipun hipertensi pulmonal disebabkan oleh berbagai etiologi, terdapat beberapa gambaran khas, yaitu vasokonstriksi dan hipertrofi sel otot vaskular paru, serta remodeling yang mengenai seluruh lapisan dinding pembuluh darah (tunika intima, media, dan adventisia) sehingga 169 menyebabkan berkurangnya diameter pembuluh.11 Remodeling adalah perubahan pada lapisan dinding pembuluh darah yang diawali dengan jejas endotelial, proliferasi sel endotelial, disertai invasi sel fibroblas pada tunika intima, deposisi matriks, dan fibrosis. Diameter pembuluh darah yang berkurang menyebabkan peningkatan afterload sehingga untuk mempertahankan curah jantung maka ventrikel kanan akan mejadi hipertrofi dan dilatasi. Hipertrofi dan dilatasi jantung kanan akan berkembang menjadi gagal jantung kanan dan berakhir dengan kematian. Sel endotel meregulasi tonus vaskular melalui produksi mediatormediator vasoaktif, yaitu prostasiklin, nitric oxide (NO), dan endotelin. Mediator-mediator ini merupakan 3 jalur utama yang terlibat dalam proliferasi dan kontraksi sel otot polos arteri pulmonalis pada pasien hipertensi pulmonal. Ketidakseimbangan vasodilatasi/antiproliperatif sistem NO dan antara kemampuan prostasiklin, serta vasokonstriksi/proliferatif sistem endotelin merupakan kunci utama terjadi progresivisitas (Gambar 2). 1,2 ETIOLOGI HIPERTENSI PULMONAL BERDASARATAS PATOGENESIS • Peningkatan aliran darah pulmonal seperti tampak pada penyakit jantung bawaan dengan pirau kiri ke kanan yang besar (hyperkinetic pulmonary hypertension) o berhubungan dengan pirau kiri ke kanan yang besar seperti pada § VSD § PDA o Terjadi akibat peningkatan aliran dan pengaruh langsung tekanan sistemik terhadap arteri pulmonalis. Bersifat reversibel jika penyebabnya dihilangkan sebelum terjadi perubahan yang menetap pada arteriol paru. o Jika tidak mendapat terapi akan terjadi § sindrom Eisenmenger atau § penyakit obstruksi vaskular paru atau § pulmonary vascular obstructive disease/PVOD. • Hipoksia alveolar. 170 • Peningkatan tekanan vena pulmonalis. • Terdapat penyakit vaskular pulmonal primer (primary pulmonal vascular disease). Jalur Endotelin Jalur Prostasiklin Jalur Nitric oxide (NO) Antagonis reseptor endotelin NOeksogen Turunan prostasiklin Inhibitor fosfodiesterase Gambar 2 Tiga Jalur Utama yang Bertanggung Jawab dalam Patofisiologi Hipertensi Pulmonal Vasokonstriksi, vasodilatasi, proliferasi dan hipertrofi sel otot polos vaskular paru, yaitu jalur prostasiklin, endotelin, dan nitric oxide. Jalur ini akan menjadi target terapi prostasiklin, antagonis reseptor endotelin, dan fosfodiesterase inhibitor tipe 5 Sumber: Humbert dkk.3 171 PERBEDAAN KOR PULMONALE/CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD) DENGAN HIPERTENSI PULMONAL Hipertensi pulmonal yang terjadi akibat penyakit paru dan menimbulkan hipertrofi dan dilatasi ventrikel kanan atau Hipertrofi ventrikel kanan akibat penyakit yang memengaruhi fungsi dan struktur paru. Gambar 3. Patofisiologi COPD Sumber: Simonneau PENYAKIT JANTUNG BAWAAN SEBAGAI PENYEBAB HIPERTENSI PULMONAL Pada makalah ini akan dibahas 3 penyakit jantung bawaan tersering sebagai penyebab hipertensi pulmonal Defek Septum Atrial (DSA) Definisi DSA Defek septum atrial (DSA) adalah terdapat lubang yang persisten pada septum antara atrial dan ditemukan pada bayi setelah lahir yang 172 menyebabkan hubungan antara atrium kanan dan atrium kiri. Terdapat tiga tipe defek septum atrial, yaitu 1) defek ostium primum atau DSA primum terjadi pada sekitar 30% kasus; 2) defek ostium sekundum atau DSA sekundum pada sekitar 70% kasus; dan 3) defek sinus venosus pada sekitar 10% kasus.1,5 Gambar 4 Defek Septum Atrium Sumber: English dkk.5 Patofisiologi Derajat pirau dari atrium kiri ke atrium kanan, bergantung pada besarnya defek, complains relatif ventrikel kanan dan tahanan relatif vaskular paru. Pada defek yang besar sejumlah darah yang teroksigenasi (dari vena pulmonal) mengalir dari atrium kiri ke atrium kanan yang menambah jumlah darah vena yang masuk ke dalam atrium kanan (venous return). Total darah tersebut kemudian dipompa oleh ventrikel kanan ke paru. Aliran darah balik dari paru ke atrium kiri akan terbagi menjadi dua, yaitu ke atrium kanan melalui defek dan ke ventrikel kiri. Pada defek yang besar, rasio aliran darah pulmonal dibanding dengan sistemik (Qp/Qs) dapat berkisar antara 2:1 sampai 4:1.1 173 Gambar 5 Aliran Darah pada Jantung Normal dan pada Defek Septum Atrial Sumber: Park1 Gejala asimtomatis pada bayi dengan defek septum atrium terkait dengan resistensi paru yang masih tinggi dan struktur ventrikel kanan pada masa awal kehidupan, yaitu dinding otot ventrikel kanan yang masih tebal dan komplians yang kurang sehingga membatasi pirau kiri ke kanan. Seiring dengan bertambahnya usia, resistensi vaskular pulmonal berkurang, dinding ventrikel kanan menipis, dan kejadian pirau kiri ke kanan melalui defek septum atrial meningkat. Peningkatan aliran darah ke jantung sisi kanan akan menyebabkan pembesaran atrium dan ventrikel kanan serta 174 dilatasi arteri pulmonalis. Resistensi vaskular pulmonal tetap rendah sepanjang masa anak-anak, meskipun dapat mulai meningkat saat dewasa dan menyebabkan pirau yang berlawanan dan terjadi sianosis.3 2. Defek Septum Ventrikel Definisi Defek septum ventrikel (DSV) adalah terdapat lubang pada sekat yang memisahkan ventrikel kanan dan ventrikel kiri (septum interventrikularis) sehingga terdapat pirau di antara kedua ventrikel. DSV dapat disebabkan oleh gangguan atau gagal bersatunya bagian-bagian dari septum interventrikularis.6,7 Gambar 6 Anatomi Septum Ventrikel dan Defek Septum Ventrikel Sumber: Lee6 Patologi 1. Septum ventrikel dibagi menjadi sebagian kecil terdiri atas membran dan sebagian besar terdiri atas muskular. Septum muskular terdiri atas 3 komponen, yaitu inlet, trabecular, dan outlet (infundibular atau conal). Septum trabekular (yang juga dikenal sebagai septum muskular) dibagi menjadi anterior, posterior, mid, 175 dan apikal. Oleh karena itu, defek septum ventrikel diklasifikasikan sebagai membranous, inlet, outlet (atau infundibular), midtrabekular (atau midmuskular), trabekular anterior (atau muskular posterior), atau defek apikal muskular.3 a. Septum membranosa merupakan daerah kecil yang berada di antara katup aorta. Defek membranosa meliputi sejumlah besar jaringan yang berdekatan dengan septum membranosa (defek septum ventrikel perimembran). Berdasar atas defek yang terjadi pada daerah yang berdekatan dengan septum muskular, defek septum ventrikel perimembran dibagi menjadi inlet perimembranosa (atrioventricular (AV) canal type) dan perimembranosa trabekular atau outlet perimembranosa (tipe tetralogi). Defek perimembran merupakan yang paling banyak terjadi (70%).3 b. Defek outlet (infundibular atau conal) terjadi pada 5 – 7 % dari seluruh defek septum ventrikel di dunia Barat dan sekitar 30% negara Timur Jauh. Defek yang berlokasi dalam septum outlet (conal) dan bagian luarnya terbentuk dari anulus aortik dan pulmonal. Sebuah katup aortik dapat mengalami prolaps melalui defek septum ventrikel dan menyebabkan insufisiensi aorta. Hal tersebut disebut sebagai suprakristal, conal, subpulmonal, dan defek subarterial.7 c. Defek inlet (kanal atrioventrikular) terjadi pada 5 ̶ 8% dari seluruh defek septum ventrikel. Defek ini berada pada posterior dan inferior defek perimembranosa di antara katup septal atau katup trikuspid.3 176 d. Defek trabekular (muskular) terjadi pada 5 – 20% defek septum ventrikel. Apabila kelainan ini dilihat dari sisi kanan maka kelainan ini tampak multipel. Defek midmuskular terletak di sebelah posterior dari septal band. Defek apikal muskular terletak dekat dengan apeks kardiak dan sulit untuk dilihat ataupun diperbaiki. Defek anterior biasanya multipel, kecil, dan berliku-liku. Tipe “Swiss cheese” defek muskular multipel (yang melibatkan seluruh komponen dari septum ventrikel) sangat sulit untuk dilakukan tindakan penutupan. Skema lokasi defek tampak pada Gambar 6. 2. Defek memiliki ukuran yang bervariasi, mulai dari yang ukuran kecil tanpa kelainan hemodinamik yang signifikan hingga defek yang berukuran besar dengan gagal jantung kongestif dan hipertensi pulmonal. 3. Berkas His berhubungan dengan kuadran posteroinferior dari defek perimembran dan kuadran superoanterior dari defek muskular inlet. Defek pada bagian lain dari septum biasanya tidak berkaitan dengan konduksi jaringan. 4. Pada sebuah defek infundibular, puncak kanan koroner dari katup aorta dapat mengalami herniasi melalui defek. Hal ini menyebabkan pengurangan pirau defek septum ventrikel, namun dapat menyebabkan aorta regurgitasi dan menyebabkan obstruksi pada aliran keluar ventrikel kanan. Kejadian herniasi yang sama dari puncak nonkoroner biasanya terjadi melalui defek perimembran.3 Patofisiologi Defek septum ventrikel terjadi karena penutupan septum interventrikular terlambat pada 7 minggu pertama kehidupan intrauterin. 177 Meskipun penyebab defek ini belum diketahui secara jelas, namun mutasi gen diketahui menyebabkan defek pada ventrikel. Mutasi kromosom dan faktor lingkungan memengaruhi defek septum ventrikel. Defek septum ventrikel lebih sering terjadi pada bayi prematur dan bayi berat lahir rendah, sedangkan defek septum muskularis lebih sering terjadi pada populasi Asia dibanding dengan negara-negara barat. Ukuran defek dan resistensi vaskular paru memengaruhi hemodinamik pasien. Pada keadaan normal resistensi arteri pulmonal fetus lebih tinggi dan akan turun secara cepat pada saat bayi mulai bernapas dan pada satu jam pertama kehidupan, serta selanjutnya akan turun secara bertahap dan menetap hingga usia 3 ̶ 6 bulan. Setelah lahir tahanan vaskular paru turun, aliran dari kiri ke kanan dimulai dan meningkat pada hari pertama dan minggu pertama kehidupan. Pada defek yang lebih kecil tekanan ventrikel kanan dan tahanan arteri pulmonal turun, sedangkan pada defek yang besar terjadi keseimbangan antara 2 ventrikel.6.7 Besarnya pirau ditentukan oleh ukuran, tingkat tahanan vaskular paru, dan tidak oleh lokasi defek. Pada DSV kecil hanya sebagian darah yang berasal dari ventrikel kiri ke arteri pulmonalis komunis. Derajat kongestif vaskular paru dan pembesaran ruang jantung minimal atau terlalu kecil untuk menyebabkan perubahan yang signifikan pada gambaran foto toraks. Volume yang terlalu kecil yang membebani ventrikel kiri untuk menunjukkan hipertrofi ventrikel kiri pada EKG, pirau ini juga menyebabkan murmur sistolik.6,7 Pada DSV yang sedang tampak pirau lebih banyak (digambarkan panah pirau yang lebih tebal daripada DSV kecil) dari ventrikel kiri ke kanan sehingga menyebabkan pembesaran ruang jantung. Pada foto toraks dapat menunjukkan kardiomegali yang signifikan. Volume yang berlebihan secara signifikan pada ventrikel kiri menyebabkan hipertrofi ventrikel kiri pada 178 EKG. Meskipun pirau besar, tetapi ventrikel kanan tidak signifikan membesar karena tekanan hanya sedikit meningkat.6,7 Pada defek septum ventrikel yang besar semua ukuran ruang jantung membesar karena pirau lebih besar. Foto radiologis toraks akan menunjukkan pembesaran biventrikel, atrium kiri, dan peningkatan corakan paru. Pada EKG didapatkan hipertrofi biventrikular dan kadang disertai hipertrofi atrium.6,7 Apabila defek septum ventrikel besar yang tidak diterapi menyebabkan perubahan ireversibel pada arteriol paru sehingga terjadi penyakit obstruktif vaskular paru, hal dikenal sebagai sindrom Eisenmenger. DSV yang besar akan menyebabkan perubahan pada ukuran jantung, gambaran EKG, dan gambaran klinis. Tahanan vaskular paru yang meningkat akan mengurangi pirau kiri ke kanan dan ventrikel kanan akan membesar karena terjadi hipertensi pulmonal yang persisten.6.7 Hemodinamik pada DSV tampak pada ilustrasi Gambar 7. Kecil Sedang Besar (RVP↑) Besar (RVP↑↑) Gambar 7 Hemodinamik pada DSV dengan Variasi Ukuran Sumber: Park1 Keterangan: RVP: resistensi vaskular paru 179 Hemodinamik pada DSV dengan variasi ukuran 6,7 1. Defek kecil: gambaran kardiomegali pada foto toraks tidak ada atau minimal, tekanan ventrikel kanan 25 ̶ 30% dibanding dengan ventrikel kiri, gambaran EKG biasanya normal. 2. Defek sedang: pada foto radiologis toraks tampak kardiomegali sedang, tekanan ventrikel kanan 30 ̶ 50% dibanding dengan ventrikel kiri, gambaran EKG ditemukan hipertrofi ventrikel kiri kadang ditemukan hipertrofi atrium kiri. 3. Defek besar dengan peningkatan tahanan vaskular paru: gambaran kardiomegali pada foto toraks jelas, tekanan ventrikel kanan 60 – 80% dibanding dengan ventrikel kiri, gambaran EKG ditemukan hipertrofi ventrikel kiri, hipertrofi ventrikel kanan, dan hipertrofi atrium kiri. 4. Defek besar dengan peningkatan tahanan vaskular paru yang tinggi: tidak ditemukan gambaran kardiomegali pada foto toraks, tekanan ventrikel kanan 100% dibanding ventrikel kiri, gambaran EKG ditemukan hipertrofi ventrikel kanan.3 3. Duktus Arteriosus Persisten Definisi Definisi duktus arteriosus persisten adalah kelainan jantung kongenital yang ditandai kegagalan penutupan duktus arteriosus segera setelah bayi lahir menyebabkan pembuluh darah fetal yang menghubungkan percabangan arteri pulmonalis sebelah kiri dengan aorta desenden tepat di sebelah distal arteri subklavia kiri.1,8 Patofisiologi Oleh karena tekanan aorta yang lebih tinggi maka ada pirau dari kiri ke kanan melalui duktus arteriosus, yaitu dari aorta ke arteri pulmonal. 180 Luasnya pirau tersebut bergantung pada ukuran duktus arteriosus persisten dan rasio dari resistensi pembuluh darah paru-paru dan sistemik. Pada kasus yang ekstrim, 70% darah yang dipompa ventrikel kiri akan mengalir melalui duktus arteriosus persisten ke sirkulasi pulmonal menyebabkan lung overflow.7 Gambar 8 Skema Anatomi dan Fisiologi Saturasi Ruang Jantung dengan Duktus Arteriosus Persisten Sumber: Modifikasi Moore dkk,9 Jika ukuran duktus arteriosus persisten kecil, tekanan antara arteri pulmonal, ventrikel kanan, dan atrium kanan normal. Jika duktus arteriosus persisten besar, tekanan arteri pulmonal dapat meningkat baik pada waktu sistole dan diastole. Pasien dengan duktus arteriosus persisten yang besar mempunyai risiko tinggi terjadi berbagai komplikasi. Tekanan nadi yang lebar disebabkan oleh banyaknya aliran darah ke arteri pulmonal ketika fase diastolik.1,8 Dengan bertambahnya usia, secara fisiologis resistensi vaskular paru akan menurun sehingga pirau kiri ke kanan melalui duktus arteriosus persisten akan bertambah. Darah dari paru mengalir ke atrium kiri lalu ke ventrikel kiri sehingga terjadi kelebihan volume di jantung kiri yang mengakibatkan dilatasi atrium dan ventrikel kiri yang selanjutnya bermanifestasi sebagai gagal jantung.9 Dengan peningkatan aliran darah ke 181 paru, adaptasi kompensasi berupa peningkatkan resistensi vaskular paru akibat vasokonstriksi kapiler paru untuk mengurangi aliran darah. Keadaan ini disebut hipertensi pulmonalis hiperkinetik. Jika proses berlanjut, terjadi peningkatkan resistensi vaskular paru akibat perubahan patologis pada dinding kapiler paru sehingga terjadi hipertensi pulmonalis yang ireversibel. Keadaan terakhir ini disebut penyakit vaskular paru. Pada keadaan ini pirau yang sebelumnya mengalir dari kiri ke kanan berbalik arah sehingga pasien menjadi sianosis, kondisi ini disebut dengan sindrom Eisenmenger atau hipertensi pulmonal high resistance.10 TATA LAKSANA Tata laksana hipertensi pulmonal tidak hanya berupa pemberian obatobatan sebagai terapi spesifik, namun merupakan gabungan perawatan umum, terapi suportif, terapi obat-obatan yang spesifik, dan yang paling utama adalah koreksi penyebab hipertensi pulmonal.2 Perawatan Umum Pasien hipertensi pulmonal sangat rentan terhadap pneumonia dan kematian terjadi ±7% kasus hipertensi pulmonal dengan pneumonia. Terapi suportif Oksigen Hipoksia merupakan vasokonstriktor pulmonar yang kuat sehingga sangat penting untuk mengidentifikasi dan mengatasi hipoksemia. Terapi oksigen direkomendasikan untuk meningkatkan saturasi oksigen dan mengurangi gejala.2 182 Antikoagulan oral Penggunaan antikoagulan oral pada pasien hipertensi pulmonal sangat rasional, hal ini didukung bukti prevalensi yang tinggi terdapat lesi trombotik vaskular serta gangguan koagulasi dan fibrinolitik. Antikoagulan oral diberikan dengan dosis untuk mencapai target INR 1,5–2. Dosis yang direkomendasikan adalah 0,1–0,2 mg/kgBB/dosis, 1x sehari selama 2 hari pertama, dilanjutkan dengan dosis 0,1 mg/kgBB/dosis, 1x sehari. 2 Diuretik Gagal jantung kanan akan menyebabkan retensi cairan, peningkatan tekanan vena sentral, bendungan hati, asites, dan edema perifer. Pengalaman klinis menunjukkan perbaikan pada pasien yang kelebihan cairan setelah mendapat terapi diuretik, walaupun belum ada penelitian khusus mengenai penggunaan diuretik pada hipertensi pulmonal. Diuretik dan antagonis aldosteron direkomendasikan pada pasien hipertensi pulmonal yang disertai tanda gagal jantung kanan dan retensi cairan.2 Digoksin Digoksin telah terbukti meningkatkan curah jantung pada pasien hipertensi pulmonal idiopatik. Digoksin direkomendasikan untuk menurunkan denyut jantung pada pasien hipertensi pulmonal yang disertai atrium takiaritmia. 2 Terapi obat spesifik Beberapa macam obat telah digunakan secara tunggal atau kombinasi sebagai terapi spesifik hipertensi pulmonal. Pemilihan terapi bergantung pada etiologi, keadaan klinis, hemodinamik, tes respons vasodilator pada vaskular paru, dan ketersediaan obat-obatan. 2 183 Penghambat kalsium Penghambat kalsium diberikan pada pasien hipertensi pulmonal yang berespons terhadap tes vasodilator akut.2,16 Penghambat kalsium yang sering digunakan adalah nifedipin dan diltiazem. Dosis pemberian nifedipin adalah 0,2 mg/kgBB setiap 8 jam. Berdasar atas penelitian didapatkan 40% hipertensi pulmonal idiopatik bersifat vasoreaktif. 2 Ilopros Ilopros merupakan analog prostasiklin dapat diberikan secara intravena, oral, dan aerosol. Ilopros mempunyai masa paruh waktu sangat pendek, yaitu 20–30 menit sehingga harus diberikan secara inhalasi sampai 6–12 kali per hari dengan dosis 2,5–5 mcg per kali.3,6,12,16 Obat ini cukup efektif, aman, dan dapat dipakai untuk menggantikan prostasiklin intravena. Perubahan hemodinamik yang terjadi pada vaskular paru dengan pemberian prostasiklin inhalasi dan intravena tidak berbeda, bahkan ilopros mempunyai kelebihan Obat ini bekerja selektif di vaskular paru, yaitu menyebabkan vasodilatasi paru dan penurunan tekanan darah serta resistensi vaskular paru tanpa menimbulkan vasodilatasi dan penurunan tekanan darah sistemik yang bermakna. 2 Bosentan (antagonis reseptor endotelin) Bosentan adalah sediaan aktif per oral, merupakan antagonis pada kedua reseptor endotelin, yaitu endotelin-A dan endotelin-B. Obat ini telah terbukti dapat memperbaiki hemodinamik, kapasitas fisik, dan angka kelangsungan hidup penderita hipertensi pulmonal. Rekomendasi dosis bosentan adalah 1 mg/kgBB/12 jam. 2 184 Sildenafil Sildenafil merupakan inhibitor selektif dari fosfodiesterase tipe 5 yang memecah cGMP dan memperpanjang kerja NO. Pada sel otot vaskular, cGMP akan meregulasi influks kalsium sehingga terjadi vasodilatasi. Dosis sildenafil yang dianjurkan pada anak adalah 0,3 mg/kgBB tiap 3–6 jam yang dapat dinaikkan bertahap sampai maksimal yang dapat ditoleransi, yaitu 2– 3 mg/kgBB/dosis. 2 Nitric oxide Nitric oxide adalah vasodilator endogen yang dikeluarkan oleh endotel, sangat poten, bekerja langsung merelaksasi otot polos vaskular melalui stimulasi guanilat siklase dan meningkatkan produksi cGMP.12,13,16 Penggunaan inhalasi NO jangka pendek umumnya dilakukan di ruang rawat intensif setelah operasi koreksi PJB.2 Balon arterial septostomi Tindakan ini bertujuan dekompresi ruang jantung kanan melalui aliran kanan-kiri sehingga meningkatkan preload ventrikel kiri dan curah jantung. Balon arterial septostomi direkomendasikan untuk penderita hipertensi pulmonal berat yang tidak berespons terhadap terapi kombinasi. 2 RINGKASAN Hipertensi pulmonal adalah kelainan yang berat dan progresif serta memiliki prognosis yang buruk. Terapi yang diberikan saat ini tidak dapat menyembuhkan hipertensi pulmonal, namun dapat meningkatkan angka usia harapan hidup dan kualitas penderita hipertensi pulmonal. Diagnosis dini dan tata laksana yang tepat dapat memperbaiki klinis, hemodinamik, dan kapasitas aktivitas fisik penderita hipertensi pulmonal. 185 DAFTAR PUSTAKA 1. Park MK. Pediatric cardiology for practitioners. Edisi ke-6. Philadelphia: Mosby Elsevier; 2014. 2. Humpl T, Schulze-Neick IL. Pulmonary vascular disease. Dalam: Anderson RH, Baker EJ, Penny D, Redington AN, Rigby ML, Wernovsky G, penyunting. Pediatric cardiology. Edisi ke-3. London. Churchill Livingstone; 2010. hlm. 1117–31. 3. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2004;351:1425–36. 4. Vandiviere HM. Pulmonary hypertension and cor pulmonale. South Med J. 1993 Oct;86(10):2S7 – 10. 5. English RF, Anderson RH, Ettedgui JA. Interatrial Communications. Dalam: Anderson RH, Baker EJ, Penny D, Redington AN, Rigby ML, Wernovsky G, penyunting. Pediatric cardiology. Edisi ke-3. London. Churchill Livingstone; 2010. hlm. 512–36. 6. Spicer DE, Hsu HH, Co-Vu J, Anderson RH, Fricker FJ. Ventricular septal defect. Orphanet J Rare Dis. 2014 Dec 19;9:144. 7. Lee N. Benson N, Yoo SJ, Habshan FA, Anderson RH. Ventricular septal defect. Dalam: Anderson RH, Baker EJ,Penny D, Redington AN, Rigby ML, Wernovsky G, penyunting. Pediatric cardiology. Edisi ke-3. London. Churchill Livingstone; 2010.hlm.579–612. 8. Benson LN. The arterial duct: its persistence and its patency. Dalam: Anderson RH, Baker EJ,Penny D, Redington AN, Rigby ML, Wernovsky G, penyunting. Pediatric cardiology. Edisi ke-3. London. Churchill Livingstone; 2010. hlm. 854–73. 9. Moore P, Brooke MM, Heyman MA. Patent ductus arteriosus and aortopulmonary window. Dalam: Moss and Adams’ heart disease in infants, children and adolescents: including the fetus and young adults. Edisi ke-7. Philadelphia.Lippincott Williams & Wilkins; 2008. hlm. 683–701. 186 GANGGUAN PERTUMBUHAN AKIBAT HIPERPLASIA ADRENAL KONGENITAL Faisal PENDAHULUAN Hiperplasia adrenal kongenital (HAK) adalah kelainan bawaan yang disebabkan oleh penurunan atau hilangnya aktivitas salah satu dari lima enzim steroidogenesis sehingga produksi hormon glukokortikoid dan mineralokortikoid dari korteks adrenal menurun. Manifestasi klinis dan derajat penyakitnya yang sangat bervariasi sering kali mengakibatkan keterlambatan atau salah diagnosis.1,2 Pemahaman yang baik HAK akan dapat membantu deteksi lebih dini pada banyak kasus sehingga pasien akan mendapatkan tata laksana yang cepat dan tepat sehingga diharapkan dampak yang lebih buruk dapat dihindari. 1-4 Manifestasi klinis yang muncul dapat berupa ambigus genitalia, hirsutisme, menstruasi tidak teratur pada remaja, pubertas dini, hingga salt wasting yang mengancam jiwa pada usia neonatus apabila gagal dikenali dengan cepat dan tidak mendapatkan tata laksana yang tepat.1 Kegawatan pada HAK bergantung pada seberapa banyak sisa enzim yang dapat berfungsi dan ada atau tidaknya keadaan salt wasting. Kadar kortisol yang rendah dapat menyebabkan anak HAK meninggal setelah lahir akibat krisis adrenal.1,5 Krisis adrenal sering tidak terlihat pada bayi laki-laki, namun dapat cepat dikenali pada bayi perempuan karena terdapat ambigus genitalia yang dapat terlihat dari genitalia eksternanya. Prioritas terapi pada masa bayi adalah menghindari krisis adrenal, kesalahan dalam penentuan jenis kelamin, dan gangguan pertumbuhan. Pada masa anak pemantauan ditujukan untuk pertumbuhan linier, berat badan dan perkembangan pubertas, serta 187 pemantauan terhadap kemungkinan fertilitas, sindrom metabolik, dan osteoporosis saat dewasa nanti.1,2,5,6 Kemajuan dalam bidang teknologi biomolekuler memungkinkan dilakukannya deteksi dan terapi dini HAK. Deteksi dan terapi dini memungkinkan anak dapat tumbuh dan berkembang optimal sesuai dengan potensinya.4-6 EPIDEMIOLOGI Penyakit HAK adalah penyebab tersering disorder of sexual development (DSD) pada neonatus dengan angka kejadian 1:10.000 sampai 1:15.000 kelahiran hidup.1,2,5,6 Angka kejadian HAK klasik dilaporkan dari 1:5.000 hingga 1:15.000 dan bervariasi menurut latar belakang etnis/ras. Mutasi spesifik etnis ini telah dilaporkan pada ras Yahudi Ashkenazi, Iran, Eskimo, dan Indian Timur. Selain itu, prevalensi defisiensi enzim 21-hidroksilase lebih rendah di antara ras Afrika-Amerika daripada ras Kaukasia di Amerika Serikat. Skrining terhadap 2 juta bayi baru lahir di New York telah mendeteksi 105 kasus yang terkonfirmasi HAK tipe klasik; insiden itu sekitar 1:15.500 untuk ras Asia dan bayi kulit putih, 1:17.450 untuk Hispanik, dan 1:24.840 untuk bayi kulit hitam. Angka kejadian HAK tipe nonklasik, yaitu 1:1.000 dengan peningkatan prevalensi pada ras Hispanik, Yugoslavia, dan Yahudi Ashkenazi.2-8 Sampai saat ini angka kejadian HAK di Indonesia masih belum diketahui dengan pasti.5 ETIOLOGI Etiologi HAK adalah kelainan genetik yang bersifat autosomal resesif akibat mutasi pada gen CYP21. Mutasi ini mengakibatkan defisiensi enzim dalam jalur biosintesis steroid pada korteks adrenal. Mutasi gen CYP21 akan memengaruhi derajat defek enzimatik yang terjadi dan akan memengaruhi manifestasi klinis yang terlihat. Hingga saat ini terdapat sekitar 100 mutasi CYP21 yang dilaporkan dan di antaranya berkaitan dengan fenotip HAK. 188 Apabila kedua orangtua pembawa maka 25% anaknya akan memiliki kesempatan terjadi HAK.1,7,8 HAK melibatkan 3 steroid penting di dalam adrenal, yaitu1,8-11 1. kortisol (glukokortikoid) yang membantu tubuh dalam menanggulangi keadaan stres emosi dan fisik serta membantu mengontrol kadar gula darah; 2. aldosteron (mineralokortikoid) membantu regulasi garam dalam tubuh; 3. androgen, seperti halnya hormon testosteron berfungsi mengontrol tanda-tanda seks sekunder saat pubertas, terutama pertumbuhan rambut pubis; Gambar 1 Biosintesis Steroid di Korteks Adrenal Sumber: Speiser, White12 189 KLASIFIKASI DAN MANIFESTASI KLINIS Manifestasi klinis HAK bervariasi dari penyakit yang secara klinis tidak terlihat, secara klinis ringan, hingga secara klinis berat dan mengancam jiwa. Bentuk terbanyak dari HAK diklasifikasikan menjadi 2 tipe.5,11-13 1. HAK tipe klasik Tipe ini adalah tipe yang berat dan muncul pada saat lahir atau pada minggu-minggu pertama kehidupan setelah lahir. Pada perempuan tampak virilisasi sejak lahir. Pada laki-laki gejala tidak jelas, tetapi tampak hiperpigmentasi terutama di daerah genital. Tipe ini dapat berupa salt wasting dan simple virilizing (non-salt lossing) bergantung pada derajat defisiensi mineralokortikoid yang menyertai. Terbagi menjadi 2 subtipe berdasar atas defisiensi aldosteron yang terjadi. a. The salt wasting form Salt wasting terjadi akibat ketidakmampuan konversi progesteron ke deoksikortikosteron. Hal ini disebabkan oleh defek yang sangat berat pada enzim 21-hidroksilase sehingga adrenal tidak mampu memproduksi kortisol dan aldosteron. Terdapat defisiensi aldosteron ginjal tidak mampu menahan garam secara normal sehingga ion kalium dan ion hidrogen teretensi menyebabkan hiponatremia, hiperkalemia, dan asidosis yang dapat mengakibatkan syok hingga kolaps kardiovaskular. Sebagai reaksi defisiensi aldosteron maka plasma renin activity (PRA) dan angiotensin II serum akan meningkat. Kadar PRA ini lebih tinggi pada neonatus dibanding dengan anak yang lebih besar sehingga setelah usia 2 - 3 tahun terdapat perbaikan keseimbangan garam selain faktor intake garam dari luar.5,7-13 Gejala klinis salt wasting meliputi penurunan nafsu makan, muntah, letargi, gagal tumbuh, syok, hipoglikemia, hiponatremia, 190 dan hiperkalemia. Semua gejala ini menunjukkan kegagalan fungsi korteks adrenal dan dikenal juga dengan istilah krisis adrenal yang biasanya muncul pada minggu kedua sampai minggu ketiga kehidupan. Gejala-gejala ini sering kali keliru dianggap sebagai bagian dari intoleransi susu formula, kolik, sepsis, asidosis tubuler renal, ataupun stenosis pilorus sehingga dapat menyebabkan keterlambatan diagnosis.5,8 b. The simple virilizing form Pada perempuan dengan defisiensi enzim 21-hidroksilase teridentifikasi pada masa anak-anak dengan munculnya rambut kemaluan lebih dini, klitoromegali, serta sering disertai percepatan pertumbuhan dan maturasi tulang. Pada pasien bayi laki-laki sering tampak normal saat lahir, tetapi gejala pubertas prekoks dapat timbul pada usia 6 bulan pertama atau berkembang secara bertahap dan menjadi lebih jelas usia 4 – 5 tahun kemudian. Pembesaran penis, muncul rambut kemaluan, timbul jerawat, suaranya yang berat, percepatan pertumbuhan, dan maturasi tulang pada masa anak-anak.1,7,12-15 2. HAK nonklasik (the late onset atau non-classical form) Bentuk yang lebih ringan dan muncul lebih lambat, yaitu pada masa anak-anak (prapubertas) atau bahkan pada usia dewasa dengan hormon androgen yang berlebihan, tetapi tanpa disertai defisiensi glukokortikoid atau mineralokortikoid. Gejala bergantung pada usia dan dapat berupa pubertas prekoks, percepatan pertumbuhan (advanced bone age) saat anak-anak. Pada perempuan dapat terjadi penyakit polikistik ovarium, hirsutisme, menstruasi tidak teratur, perawakan pendek, dan penurunan fertilitas. Derajat beratnya kelebihan androgen pada pasien HAK akibat defisiensi 21-hidroksilase nonklasik sangat 191 bervariasi dan banyak individu yang tidak mencari pertolongan medis karena gejala klinis yang tidak khas bahkan tidak ditemukan genitalia ambigu pada bayi perempuan. Manifestasi yang sering ditemukan adalah adrenarke prematur dengan peningkatan ringan kadar DHEAS dan kadar 17-OHP serta peningkatan laju pertumbuhan. Manifestasi yang sering ditemukan pada wanita remaja dan dewasa muda adalah hirsutisme, disfungsi menstruasi, alopesia, dan akne kistik serta dapat juga berupa penurunan fertilitas.1,2,5,10-13 GANGGUAN PERTUMBUHAN PADA ANAK HAK Pertumbuhan merupakan perhatian utama dalam banyak proses penyakit kronik termasuk HAK. Pada HAK pasien sering gagal mencapai target pertumbuhan optimal akibat dari perjalanan penyakitnya atau dapat juga karena pengobatan yang tidak adekuat. Strategi terapi HAK saat ini adalah dengan pemberian substitusi hormon glukokortikoid dan mineralokortikoid agar tercapai target berupa penurunan hormon seks adrenal, mencegah virilisasi, mengoptimalkan pertumbuhan dan proteksi potensi fertilitas. 10-15 Pada prinsipnya gangguan pertumbuhan pada HAK terjadi karena ketidakseimbangan hormonal dari adrenal. Pola pertumbuhan pasien HAK yaitu adanya penurunan laju pertumbuhan (growth velocity) pada tahun pertama kehidupan, kemudian peningkatan yang pesat pada maturasi tulang yang menyebabkan peningkatan laju pertumbuhan pada usia anak dan terakhir adalah penurunan kecepatan pubertal growth spurt yang berakibat penurunan tinggi akhir saat dewasa.10 Pola tersebut terjadi karena produksi hormon androgen yang berlebihan menyebabkan virilisasi, percepatan pertumbuhan, pematangan skeletal berlebih, dan fusi epifisis dini. Dengan berbagai bentuk HAK yang berbeda dalam tingkat defisiensi enzimatiknya maka ini merupakan tantangan mengoptimalkan pertumbuhan. 10, 15-18 192 Faktor yang Memengaruhi Pertumbuhan dan Tinggi Akhir Pasien HAK Jenis HAK Gangguan pertumbuhan lebih berdampak pada HAK tipe simple virilizing daripada dalam bentuk salt wasting (Final Height-SDS -0,57 +/- 0,8 pada pria dan 0,61 +/- 1 pada wanita) meskipun hal ini tidak selalu signifikan secara statistik dalam beberapa studi yang berbeda. Hal ini terjadi karena pada HAK tipe simple virilizing sering terlambat dalam diagnosis dan tata laksana sehingga paparan androgen berlebihan yang terlalu lama, usia tulang yang maju dan pubertas prekoks membuat tinggi akhir lebih cepat diperoleh, bahkan pada usia yang masih dini. 10, 15 Hal ini berbeda dengan tipe klasik dengan bentuk salt-wasting yang bergejala pada usia yang sangat dini sehingga bisa didiagnosis dan diobati lebih dini dan pertumbuhan tinggi badan akan mendekati pertumbuhan anak normal dengan pengaturan dosis dan pemantauan yang adekuat.5,10,15 Waktu Diagnosis dan Pengobatan Secara umum, terdapat perbedaan yang signifikan secara statistik pada pasien yang mendapat terapi lebih dini dibandingkan dengan yang mengalami keterlambatan. Tinggi badan mendekati normal dapat dicapai jika pengobatan cepat dimulai pada masa bayi ketika usia tulang masih sesuai dengan usia kronologis. Pasien yang memulai pengobatan sebelum usia 1 tahun memiliki tinggi badan yang secara signifikan lebih tinggi dibanding dengan pasien yang terlambat atau tidak diobati baik pada lakilaki dan perempuan. Hal ini menunjukkan bahwa paparan androgen yang berlebih pada usia bayi usia 0 – 2 tahun tidak memberikan pengaruh yang besar pada pertumbuhan linear. Pertumbuhan pada masa bayi lebih bergantung pada glukokortikoid baik itu ketika kadarnya rendah atau akibat dosis glukokortikoid yang terlalu besar.10,15,17 Kepatuhan Pengobatan 193 Kepatuhan pengobatan yang baik secara umum dikaitkan dengan penambahan tinggi badan yang optimal meskipun faktor ini berdasar atas penilaian subjektif dari dokter yang secara langsung menangani pasien. Pada prinsipnya pemberian terapi substitusi glukokortikoid ataupun mineralokortikoid perlu pengawasan kecukupan dosis dengan memantau kepatuhan minum obat dan penyesuaian dosis oleh dokter yang menanganinya. Dengan pemantaun kepatuhan pengobatan maka dosis terapi akan dipertahankan selalu adekuat dan pertumbuhan dapat mencapai tinggi akhir yang baik.2, 10, 15-17 Berat Badan/Obesitas Selain pengaruhnya pada tinggi badan, anak dengan HAK memiliki kecenderungan indeks masa tubuh (IMT) berlebih karena rasio masa lemak dibanding masa bebas lemak yang lebih tinggi dibandingkan anak normal. Konsumsi glukokortikoid menyebabkan retensi air dan meningkatkan nafsu makan.21 Finkielstain dkk melaporkan 35% anak HAK mengalami obesitas. Penelitian ini menunjukkan 7 dari 14 subjek (50%) mengalami obesitas, angka ini lebih tinggi dibandingkan penelitian lain.17 Faktor risiko obesitas bersifat multifaktorial, di antaranya asupan diet, efek samping terapi, komplikasi penyakit, lingkungan keluarga (pendidikan, pendapatan orangtua, obesitas pada orangtua). Sembilan dari 14 kasus HAK pada penelitian ini berasal dari keluarga dengan tingkat pendapatan orang tua menengah ke atas. Hasil analisis diet menunjukkan 12/14 kasus memiliki asupan kalori yang berlebih (>100 %). Susanti dkk melaporkan 61,3 % pasien HAK obesitas memiliki asupan nutrisi lebih dan 57,1% memiliki aktivitas fisis tidak aktif. Durasi terapi glukokortikoid berkorelasi sedang (r=0,668; p=0,000) dengan indeks massa tubuh (IMT), dan dosis terapi glukokortikoid tidak menunjukkan korelasi dengan IMT.4 194 Suplemen Garam Bayi muda dengan HAK tipe salt wasting membutuhkan suplementasi natrium klorida selain pengobatan steroid karena ASI atau susu formula tidak mengandung cukup natrium (8 mmol/l) untuk menggantikan kehilangan urin di beberapa bulan pertama kehidupan ketika mereka hanya mendapat ASI atau susu formula. Pemberian tambahan garam akan membantu memperbaiki gangguan elektrolit terutama normalisasi natrium. Kadar natrium yang baik akan berpengaruh pada dosis mineralokortikoid dan glukokortikoid.5,8,13 PROGNOSIS HAK dapat terkontrol selama kepatuhan konsumsi obat glukokortikoid dan mineralkortikoid dilakukan secara teratur. Ketidakpatuhan dalam konsumsi obat dapat mengakibatkan komplikasi seperti krisis adrenal. Luaran lain yang perlu diperhatikan adalah proses pertumbuhan tulang, fungsi seksual dan fertilitas di masa dewasa. Konsumsi glukokortikoid jangka lama perlu memerhatikan efek samping, seperti Cushing syndrome dan meningkatnya risiko terkena penyakit kardiovaskular.1.19,20 SIMPULAN Hiperplasia adrenal kongenital adalah suatu kelainan herediter yang memengaruhi produksi hormon pada korteks kelenjar adrenal. Kegawatan dalam HAK perlu dideteksi dan mendapatkan tata laksana sedini mungkin untuk menghindari kondisi yang mengancam jiwa. Selain itu tata laksana jangka panjang yang tepat juga dibutuhkan untuk memastikan setiap anak memiliki pertumbuhan dan perkembangan yang optimal, termasuk pertumbuhan linier, berat badan, dan perkembangan pubertas serta fertilitas, sindrom metabolik, dan osteoporosis saat anak dewasa kelak sehingga kualitas hidup anak menjadi optimal. Untuk itu diperlukan suatu 195 tim multidisiplin untuk menangani kasus HAK serta kerja sama yang baik dengan keluar DAFTAR PUSTAKA 1. El-Maouche D, Arlt W, Merke DP. Congenital adrenal hyperplasia. Lancet. 2017;390: 2194–210. 2. Witchel SF. Congenital adrenal hyperplasia, J Pediatr Adolescent Gynecol. 2017. 3. Untario C. Hiperplasia adrenal kongenital di Surabaya: analisis retrospektif praktek endokrin anak tahun 1997-2011. Sari Pediatri. 2013;14:337–40. 4. Susanti F, Batubara JR, Advani N. Profil klinis dan terapeutik anak hiperplasia adrenal kongenital terkait gizi lebih dan obesitas. Sari Pediatri. 2014;16:201–9. 5. Batubara J, Pulungan A, Tridjaja B, penyunting. Buku ajar endokrinologi. Jakarta: Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2018. 6. Indradjaja A, Suryawan IWB, Arimbawa IW. Hiperplasia adrenal kongenital (HAK) klasik simple virilizing pada anak umur 3 tahun. MEDICINA. 2014;45:58– 64. 7. Torresani T. Congenital adrenal hyperplasia: diagnostic advances; J Inherit Metab Dis. 2007;30:563–75. 8. Padidela R, Hindmarsh PC. Mineralocorticoid deficiency and treatment in congenital adrenal hyperplasia. Int J Pediatr Endocrinology. 2010:1–4. 9. Dörr HG, Odenwald B, Nennstiel-Ratzel U. Early diagnosis of children with classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency by newborn screening. Int J Neonatal Screen. 2015:36–44. 10. Bonfig W. Growth and development in children with classic congenital adrenal hyperplasia. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017:39–42. 11. Koh WJ, Kim GH, Yoo HW, Yu J. Clinical features of congenital adrenal insufficiency including growth patterns and significance of ACTH stimulation test. J Korean Med Sci. 2013;28:1650–6 12. Speiser PW, White PC. Congenital Adrenal Hyperplasia. N Engl J Med. 2003;349:776-88 13. Gomes LG, Madureira G, Mendonca BB, Bachega TASS. Mineralocorticoid replacement during infancy for salt wasting congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. 2013;2:147–51. 14. Bougnè res P, Bouvattier C, Cartigny M, Michala L Deferring surgical treatment of ambiguous genitalia into adolescence in girls with 21-hydroxylase deficiency: a feasibility study. Int J Pediatr Endocrinol. 2017:3. 15. Nguyen ATT, Brown JJ, Warne GL. Growth in congenital adrenal hyperplasia. Indian J Pediatr. 2006;73(1):89–83. 16. Völkl TM, Simm D, Beier C, Dörr HG. Obesity among children and adolescents with classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Pediatrics 2006; 117: e98–105 17. Finkielstain GP, Kim MS, Sinaii N, Nishitani M, Ryzin CV, Hill SC, dkk. Clinical characteristics of a cohort of 244 patients with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrin Metab 2012;97:1–10. 18. Hindmarsh P, Geertsma K. Puberty and congenital adrenal hyperplasia. 196 www.cahisus.co.uk. 19. Sari NIN, Tridjadja B, Kaswandani N, Sjarif DR, Putra ST, Gunardi H. Profil pubertas dan pertumbuhan linier pada hiperplasia adrenal kongenital dalam pengobatan: serial kasus. Sari Pediatri: 2016;16(5):356–64. 20. Bachelot A, Plu-Bureau G, Thibaud E, Laborde K, Pinto G, Samara D, NihoulFékété C, Kuttenn F, Polak M, Touraine P. Long-term outcome of patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Horm Res. 2007;67:268–76. 21. Charmandari E, Weise M, Bornstein SR, Eisenhofer G, Keil MF, Chrousos GP, dkk. Children with classic congenital adrenal hyperplasia have elevated serum leptin concentrations and insulin resistance: potential clinical implications. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2114–20. 197
