rosiana_biokimia_hormon 09 HORMON KORTEKS

HORMON KORTEKS ADRENAL
Korteks adrenal memiliki 3 zona:
• Zona glomerulosa, memproduksi mineralokortikoid
• Zona fasikulata
• Zona retikularis, bersama zona fasikulata memproduksi kelompok hormon
glukokortikoid dan hormon androgen.
Jenis homon korteks adrenal merupakan hormon steroid, yang dapat digolongkan
menjadi 3 kelompok hormon:
• Mineralokotikoid
Kerja utama hormon ini adalah untuk meningkatkan retensi Na+ dan ekskresi K+
serta H+ khususnya dalam ginjal.
Contoh hormon kelompok ini adalah Aldosteron, dibuat di zona glomerulosa.
• Glukokortikoid
Salah satu kerja tepenting adalah meningkatkan proses glukoneogenesis.
Misalnya hormon Kortisol pada manusia, dibuat di zona fasikulata. Kortikosteon
dihasilkan pada zona fasikulata dan glomrulosa namun lebih banyak ditemukan
pada hewan pengerat dari pada manusia
• Androgen
Prekursor androgen berupa dehidroepiandosteon, diproduksi oleh zona fasikulata
dan retikularis.
Sintesis Mineralokortikoid (Aldosteron)
- terjadi di zona glomerulosa
- pregnenolon diubah menjadi progesteron oleh 2 enzim yaitu 3β-hidroksisteroid
dehidrogenase (3β-OHSD) dan ∆5,4 isomerase.
- progesteron mengalami hidroksilasi membentuk 11-deoksikortikosteron (DOC)
yang merupakan mineralokortikoid aktif (yang menahan ion Na+)
- terjadi hidroksilasi berikutnya membentuk kortikosteron yang mempunyai aktivitas
glukokortikoid dan merupakan mineralokortikoid lemah.
- Kortikosteron diubah menjadi 18-hidroksikortikosteron dengan bantuan enzim 18hidroksilase (aldosteron sintase)
- 18-hidroksikortikosteron diubah menjadi aldosteron (konversi 18-alkohol menjadi
aldehid)
Sintesis Glukokortikoid
- Memerlukan 3 enzim hidroksilase pada posisi C17, C21 dan C11. Enzimnya
berturut-turut adalah 17α-hidroksilase, 21-hidroksilase dan 11β-hidroksilase.
- 17α-hidroksilase merupakan enzim retikulum endoplasma halus yang bekerja pada
progesteron atau lebih sering pada pregnenolon.
- 17α-hidroksiprogesteron mengalami hidroksilasi sehingga membentuk 11deoksikortisol
- 11-deoksikortisol mengalami hidroksilasi membentuk kortisol.
1|Page/rosiana_biokimia_hormon 09
-
21-hidroksilase merupakan enzim retikulum endoplasma halus sedangkan 11βhidroksilase merupakan enzim mitokondria.
Sintesis Androgen
- Prekursor
androgen
yang
dihasilkan
oleh
korteks
adrenal
adalah
dehidroepiandrosteron (DHEA)
- Produksi androgen adrenal mengalami peningkatan yang mencolok bila biosintesis
glukokortikoid terhambat oleh defisiensi salah satu enzim hidroksilase.
- Sebagian besar DHEA akan dimodifikasi secara cepat lewat penambahan sulfat
dan sekitar separuh dari modifikasi ini terjadi di dalam adrenal sedangkan sisanya
di hati.
- DHEA sulfat merupakan unsur inaktif tetapi pengeluaran gugus sulfat akan
mengakibatkan pengaktifan kembali.
- 3β-OHSD dan ∆5,4 isomerase akan mengubah DHEA androgen yang lemah
menjadi androstenedion yang lebih poten.
- Reduksi androstenedion pada posisi C17 menghasilkan terbentuknya testosteron
(hanya sejumlah kecil)
SEKRESI, TRANSPORTASI DAN METABOLISME STEROID ADRENAL
• SEKRESI
Hormon steroid adrenal akan dilepas ke dalam plasma setelah dibuat. Kortisol dilepas
secara berkala diatur oleh irama diurnal pelepasan ACTH. Konsekuensinya kortisol
akan mencapai nilai tertinggi pada pagi hari dan terendah pada sore harinya atau awal
malam harinya.
•
TRANSPORT PLASMA
GLUKOKORTIKOID
- Kortisol beredar dalam plasma dalam bentuk terikat protein dan dalam bentuk
bebas.
- Protein pengikat utama dalam plasma disebut trans-kortin atau globulin pengikatkortikosteroid (CBG=Cortocosteroid-binding globulin), CBG diproduksi di hati
- CBG mengikat sebagian besar hormon tersebut bila kadarnya dalam plasma
berada pada kisaran normal. Kortisol dalam jumlah yang lebih kecil akan akan
terikat ke albumin.
- Kekuatan pengikatan membantu menentukan usia paruh biologik (t ½) hormon
glukokortikoid. Kortisol terikat erat pada CBG dan memiliki t ½ 1,5-2 jam,
sedangkan kortikosteron yang kurang terikat erat mempunyai t ½ kurang dari 1 jam.
- CBG tidak hanya berikatan dengan glukokortikoid tapi juga dengan
deoksikortikosteron dan progesteron. Mereka bersaing dalam berikatan dengan
CBG.
- Dalam bentuk bebas kortisol ditemukan sekitar 8% dari jumlah kortisol dalam
plasma dan merupakan fraksi kortisol yang biologik aktif.
2|Page/rosiana_biokimia_hormon 09
MINERALOKORTIKOID
- Aldosteron tidak memiliki protein pengikat spesifik dalam plasma tapi membentuk
suatu ikatan yang lemah dengan albumin. Kortikosteron dan 11deoksikortikosteron, yaitu hormon steroid lainnya dengan efek mineralokortikoid,
terikat pada CBG.
•
LAJU METABOLISME
GLUKOKORTIKOID
- Kortisol dan metabolitnya membentuk sekitar 80% jumlah 17-hidroksikortikoid
dalam plasma (setengahnya beredar dalam plasma dalam bentuk metabolit dihidrodan tetrahidro-), 20% sisanya terdiri atas kortison dan 11-deoksikortisol.
- Semua senyawa tersebut dimodifikasi melalui proses konjugasi dengan glukuronida
dan sebagian kecil dengan sulfat.
- Modifikasi ini terutama terjadi di hati dan membuat molekul steroid yang bersifat
lipofilik bisa larut air dan dapat diekskresikan.
- Pada manusia sebagian besar steroid terkonjugasi yang memasuki intestinum
lewat ekskresi bilier akan diabsorbsi kembali melalui sirkulasi enterohepatik.
- Sekitar 70% steroid terkonjugasi akan diekskresikan ke dalam urine, 20% keluar
dalam bentuk feses dan sisanya keluar melalui kulit.
MINERALOKORTIKOID
- Aldosteron dengan cepat akan dibersihkan dari plasma oleh hati, terjadi karena
hormon ini kurang memiliki protein pembawa dalam plasma darah.
- Hati kemudian membentuk tetrahidroaldosteron 3-glukoronida yang diekskresikan
ke dalam urine.
ANDROGEN
- Androgen diekskresikan sebagai senyawa 17-keto- tetapi hati akan mengubah
sekitar 50% dari jumlah testosteron tersebut menjadi androsteron dan etiokolanolon
PENGATURAN SINTESIS HORMON STEROID KORTEKS ADRENAL
GLUKOKORTIKOID
- Sekresi kortisol diatur oleh ACTH yang dirangsang oleh CRH
- Hormon-hormon ini berhubungan melalui lingkaran umpan balik negatif.
MINERALOKORTIKOID
- Zat pengatur utama adalah sistem renin-angiotensin dan kalium. Didukung oleh
peran natrium, ACTH dan mekanisme neural
Sistem renin-angiotensin
- sistem ini berperan dalam pengaturan tekanan darah dan metabolisme
elektrolit
- Hormon primer dalam sistem ini adalah angiotensin II, dibuat dari
angiotensinogen yang merupakan substrat bagi renin (suatu enzim yang
dihasilkan sel-sel jukstaglomerular pada renal/ginjal.
3|Page/rosiana_biokimia_hormon 09
-
Posisi sel tersebut sensitif terhadap banyak regulator (faktor-faktor yang
mempengaruhi) pelepasan renin yang bekerja melalui baroreseptor renal.
Stimulator renin
Inhibitor renin
tekanan darah turun
tekanan darah naik
perubahan sikap dari berbaring ke perubahan dari sikap
tegak
berbaring
deplesi garam
konsumsi garam
preparat β-adrenergik
antagonis β-adrenergik
prostaglandin
inhibitor prostaglandin
kalium
vasopresin
angiotensin II
-
-
tegak
ke
Sel jukstaglomerular juga sensitif terhadap perubahan konsentrasi Na+ dan
Cl- dalam tubulus ginjal sehingga setiap faktor-faktor yang dapat
menurunkan volume cairan (misal dehidrasi, penurunan tekanan darah,
kehilangan cairan atau darah) akan merangsang pelepasan renin
Berikut adalah skema pembentukan angiotensin
angiotensinogen
renin
angiotensin I
converting enzyme
angiotensin II
aminopeptidase
angiotensin III
angiotensinase
produk hasil degradasi
-
Angiotensin II meningkatkan tekanan darah dengan cara menimbulkan
vasokonstriksi arteri dan merupakan zat vasoaktif yang sangat kuat. Zat ini
menghambat pelepasan renin dan merupakan stimulator bagi pelepasan
aldosteron.
4|Page/rosiana_biokimia_hormon 09
Angiotensin II berpengaruh secara langsung terhadap adrenal untuk
memproduksi aldosteron, namun tidak berpengaruh dalam produksi kortisol
- Angiotensin II bekerja merangsang konversi kolesterol menjadi pregnenolon
dan konversi kortikosteron menjadi 18-hidroksikortikosteron serta aldosteron
kalium
- Sekresi aldosteron sensitif terhadap perubahan kadar kalium plasma.
Peningkatan sedikit kalium saja sudah dapat merangsang sekresi
aldosteron, begitu pula bila terjadi penurunan akan mengurangi sekresi
aldosteron.
- Pengaruh K+ sama seperti angiotensin II dan tidak berpengaruh terhadap
produksi kortisol
efektor lain
- Efektor lain berupa ACTH dan natrium
-
EFEK HORMON STEROID ADRENAL
GLUKOKORTIKOID
• Efek terhadap metabolisme
- meningkatkan produksi glukosa di hati dengan cara:
1) meningkatkan pengangkutan asam amino dari jaringan perifer
2) meningkatkan laju glukoneogenesis melalui peningkatan jumlah (dan aktivitas)
beberapa enzim penting
3) memungkinkan berlangsungnya reaksi metabolik penting lainnya pada laju
reaksi optimal
- meningkatkan deposisi glikogen hepatik dengan meningkatkan aktivasi enzim
glikogen sintetase
- mendorong lipolisis (di ekstremitas) tapi dapat menimbulkan lipogenesisi di tempat
lain (muka dan badan) melebihi taraf fisiologis
- Mendorong metabolisme protein dan RNA, hal ini merupakan efek anabolik pada
tahap fisiologis, tapi pada keadaan tertentu dan pada taraf yang melampaui taraf
fisiologis dapat bersifat katabolik
• Efek terhadap mekanisme pertahanan
- supresi respon imun. Hormon glukokortikoid menyebabkan penghancuran (lisis)
limfosit yang spesifk menurut tipe sel dan spesiesnya
- supresi respon inflamasi dengan cara:
1) menurunkan jumlah leukosit yang beredar dalam darah dan migrasi leukosit
jaringan
2) menghambat proliferasi fibroblas
3) menumpulkan produksi molekul-molekul anti inflamasi yaitu prostaglandin dan
leukotrien
• Efek lain
- penting untuk mempertahankan tekanan darah dan curah jantung normal
- diperlukan untuk mempertahankan keseimbangan air dan elektrolit yang normal
- bersama dengan hormon medula adrenal penting untuk memungkinkan organisme
berespon terhadap stres.
5|Page/rosiana_biokimia_hormon 09
MINERALOKORTIKOID
- merangsang transport aktif Na+ oleh tubulus kontortus distal dan tubulus koligentes
ginjal menyebabkan retensi Na+
- meningkatkan sekresi K+, H+, dan NH4+ oleh ginjal
- mempengaruhi transport ion di jaringan epitel lain termasuk kelenjar keringat, mukosa
intestinal, serta kelenjar saliva.
- Aldosteron mempengaruhi sintesis RNA dan protein yang diperlukan dalam produksi
berbagai produk gen spesifik
PATOFISIOLOGI HORMON KORTEKS ADRENAL
Glukokortikoid
• kekurangan
- Menyebabkan penyakit Addison, memperlihatkan hpoglikemia, sensitivitas tinggi
terhadap insulin, intoleransi terhadap stres, anoreksia, penurunan berat badan,
nausea dan gejala kelemahan berat.
- Penderita addison mempunyai tekanan darah rendah, penurunan laju filtrasi
glomerulus, penurunan kemampuan mengekskresikan kelebihan air.
- Kadar Na plasma rendah, K tinggi, punya riwayat ”ngidam garam”.
- Bisa tampak pigmentasi pada kulit dan membran mukosa.
• kelebihan
- Menyebabkan sindrom Cushing, terjadi karena adanya adenoma hipofisis yang
mensekresi ACTH
- terjadi hiperglikemia atau intoleransi glukosa atau keduanya, karena peningkatan
glukoneogenesis.
- Efek katabolik (pemecahan protein) berat menimbulkan penipisan kulit, atrofi otot,
osteoporosis, keseimbangan nitrogen negatif
- Redistribusi lemak yang aneh dengan obesitas batang tubuh dan ”punuk kerbau”
(buffalo hump)
- resistensi terhadap infeksi dan respon inflamasi terganggu, misalnya pada
penyembuhan luka.
Mineralokortikoid
• kelebihan
- Terjadi aldosteronisme primer (sindrom Conn), yaitu manifestasi klasik mencakup
gejala hipertensi, hipokalemia, hipernatremia, dan alkalosis. Kadar renin dan
angiotensin II dalam plasma disupresi
- Aldosteronisme sekunder menyerupai aldosteronisme primer, kecuali pada
kenaikan kadar renin dan angiotensin II. Terjadi ketika ada stenosis srteri renalis
disertai penurunan tekanan perfusi dapat menimbulkan hiperplasia serta hiperfungsi
sel jukstaglomerular, meyebabkan naiknya kadar renin dan angiotensin II.
6|Page/rosiana_biokimia_hormon 09
HORMON MEDULA ADRENAL
•
•
•
•
Medula adrenal sesungguhnya merupakan perluasan sistem saraf simpatik karena
serabut preganglion splanknikus berakhir di medula adrenal tempat serabut syaraf
tersebut mempersyarafi sel kromafin yang memproduksi hormon katekolamin
dopamin, epinefrin dan norepinefrin.
Epinefrin, norepinefrin dan dopamin merupakan unsur utama dalam pembentukan
respon terhadap stres yang berat yang meliputi penyesuaian yang terintegrasi dan
bersifat akut dengan proses yang kompleks di dalam organ vital (otak, otot, sistem
kardiopulmonar dan hati) serta organ lain (kulit, sistem gastrointestinal dan jaringan
limfoid) yang tidak terlibat langsung.
Produk utama medula adrenal adalah epinefrin. Sekitar 80% senyawa ada dalam
medula dan tidak diproduksi di tempat lain di luar medula adrenal.
Norepinefrin di buat secara in situ (sekitar 80% dari jumlah totalnya) di dalam organ
yang dipersyarafi oleh saraf simpatik. Sebagian lagi dibuat di ujung syaraf lain dan
mencapai sel target malalui sirkulasi darah.
BIOSINTESIS EPINEFRIN
• Epinefrin disintesis dari tirosin (merupakan prekursor langsung katekolamin) melalui 4
tahap:
1) hidroksilasi cincin
Tirosin diubah menjadi L-dihidroksifenilalanin (L-dopa) dengan bantuan enzim
tirosin hidroksilase yang berfungsi sebagai oksidoreduktase dengan kofaktor
berupa tetrahidropteridin.
2) dekarboksilasi
L-dopa mengalami konversi menjadi 3,4-dihidroksifeniletilamin (dopamin) dengan
bantuan enzim dopa dekarboksilase dan piridoksal fosfat.
3) hidroksilasi rantai samping
Dopamin mengalami konversi menjadi norepinefrin melalui peran dopamin βhidroksilase (DBH) yang merupakan enzim oksidase dengan bantuan askorbat,
tembaga dan fumarat.
4) N-metilasi
Reaksi N-metilasi yang dialami oleh norepinefrin dikatalisis oleh enzim
feniletanolamin N-metiltransferase (PNMT), membentuk epinefrin
PENYIMPANAN DAN PELEPASAN
• Medula adrenal memiliki granul kromafin, yaitu organel yang mampu melaksanakan
biosintesis, ambilan, penyimpanan dan sekresi.
• Disamping mengandung katekolamin, granul kromafin juga mengandung ATP-Mg2+,
Ca2+ dan DBH.
• Katekolamin masuk ke dalam granul melalui mekanisme pengangkutan yang
melibatkan ATP.
7|Page/rosiana_biokimia_hormon 09
•
•
•
Norepinefrin juga disimpan dalam granul ini, bila terbentuk epinefrin maka epinefrin
akan memasuki granul yang baru.
Stimulasi neuron pada medula adrenal mengakibatkan fusi membran granul dengan
membran plasma dan peristiwa ini menimbulkan pelepasan eksositosis epinefrin dan
norepinefrin.
Proses pelepasan epinefrin dan norepinefrin bergantung pada kalsium, dirangsang
oleh preparat kolinergik dan β-adrenergik serta dihambat oleh α-adrenergik
METABOLISME
• Metabolisme katekolamin (dopamin, epinefrin dan norepinefrin) dilakukan dengan
cepat oleh enzim Katekol-O-metiltransferse (COMT) dan monoamin oksidase
(MAO).
• Katekol-O-metiltransferse (COMT) merupakan enzim sitosol yang mengkatalisis reaksi
penambahan gugus metil pada posisi 3 (meta) menjadi berbagai jenis katekolamin
sesuai substratnya. Dopamin diubah menjadi 3-metoksitiramin yang oleh MAO diubah
menjadi asam homovanilat, epinefrin diubah menjadi metanefrin dan norepinefrin
diubah menjadi normetanefrin.
• Monoamin oksidase (MAO) merupakan oksidoreduktase yang mendeaminasi
monoamin. MAO-A ditemukan di jaringan syaraf dan mendeaminasi serotonin,
epinefrin dan norepinefrin. MAO-B ditemukan di selain jaringan syaraf dan aktif
terhadap 2-feniletilamin dan benzilamin.
• MAO mengubah epinefrin dan norepinefrin menjadi asam dihidroksimandelat yang
kemudian menjadi asam 3-metoksi-4-hidroksi mandelat. Begitu pula dengan
metanefrin dan normetanefrin oleh MAO akan diubah menjadi asam 3-metoksi-4hidroksi mandelat (disebut juga dengan asam hidroksimandelat/VMA).
• MAO mengubah dopamin menjadi asam dihidroksifenilasetat yang oleh COMT akan
diubah menjadi asam homovanilat
KLASIFIKASI KATEKOLAMIN BERDASARKAN MEKANISME KERJANYA
• Katekolamin bekerja melalui 2 kelompok utama reseptor yaitu α-adrenergik dan β adrenergik, keduanya mempunyai 2 sub kelompok yaitu α1, α2 dan β1, β2.
• Epinefrin terikat dan mengaktifkan baik reseptor α maupun β, sedangkan norepinefrin
terutama terikat pada reseptor α.
• Berikut adalah tabel berbagai aktivitas yang diperantarai reseptor adrenergik
α1
α2
β1
β2
peningkatan
kontraksi otot
stimulasi lipolisis peningkatan
glikogenolisis
polos traktus
kontraksi
glukoneogenesis
relaksasi otot
gastrointestinal
miokardium,
hepatik
polos pembuluh kontraksi otot
peningkatan
peningkatan
laju,
darah, traktus
polos sebagian
glikogenolisis
genitourinarius
vaskular
peningkatan
hepatik
inhibisi dari:
kekuatan
peningkatan
lipolisis
glikogenolisis otot
pelepasan renin
peningkatan
8|Page/rosiana_biokimia_hormon 09
agregasi trombosit
sekresi insulin
•
•
pelepasan : insulin,
glukagon, renin
relaksasi otot polos
: bronkus,
pembuluh darah,
traktus
genitourinarius,
traktus
gastrointestinal
Hormon yang terikat pada reseptor β1, β2 akan mengaktifkan enzim adenilil siklase
dan membentuk cAMP sedangkan hormon yang terikat pada reseptor α2 akan
menghambat enzim ini.
Reseptor α1 dirangkaikan dengan proses yang mengubah konsentrasi ion kalsium
intrasel atau memodifikasi metabolisme fosfatidilinositida atau keduanya. Kompleks
protein G juga terlibat dalam proses ini.
PATOFISIOLOGI
• Feokromositoma merupakan tumor adrenal, terdeteksi bila menghasilkan dan
mensekresikan epinefrin dan norepinefrin cukup banyak sehingga menimbulkan
sindrom hipertensi berat.
• Norepinefrin yang banyak bertanggung jawab atas terjadinya hipertensi, sedangkan
epinefrin bertanggung jawab atas terjadinya hipermetabolisme.
9|Page/rosiana_biokimia_hormon 09