Chapter II - USU Repository

7
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1
DIABETES MELLITUS
Menurut American Diabetes Association (ADA) tahun 2013, Diabetes Mellitus
merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau keduaduanya.1,2
2.1.1 Klasifikasi DM1,2
1.
Tipe 1 : Destruksi sel beta, umumnya menjurus ke defisiensi insulin
absolut.
• Autoimun
• Idiopatik
2.
Tipe 2 : Bervariasi, mulai yang dominan resistensi insulin disertai
defisiensi insulin relatif sampai yang dominan defek sekresi insulin
disertai resisten insulin.
3.
Tipe lain : Defek genetik fungsi sel beta, defek genetik kerja insulin,
penyakit eksokrin pankreas, endokrinopati, karena obat atau zat kimia,
infeksi, sebab imunologi yang jarang, sindrom genetik lain yang
berkaitan dengan DM.
4.
Diabetes Mellitus gestasional.
2.1.2 Diagnosis
Keluhan klasik DM:
•
Keluhan klasik berupa : poliuria, polidipsia, polifagia, dan penurunan
berat badan yang tidak dapat dijelaskan sebabnya.
•
Keluhan lain dapat berupa : lemah badan, kesemutan, gatal, mata
kabur, dan disfungsi ereksi pada pria, serta pruritus vulva pada wanita.
Universitas Sumatera Utara
8
Diagnosis dapat ditegakkan melalui tiga cara:
1.
Jika keluhan klasik ditemukan, maka pemeriksaan glukosa plasma
sewaktu >200mg/dl sudah cukup untuk menegakkan diagnosa DM.
2.
Pemeriksaan glukosa plasma puasa
≥ 126mg/dl dengan adanya
keluhan klasik.
3.
2.1.3
Kadar gula plasma 2 jam pada TTGO ≥200 mg/dl.
Penyulit Diabetes Mellitus
Penyulit Akut:
1.
Ketoasidosis diabetik (KAD)
2.
Hiperosmolar non ketotik
3.
Hipoglikemia
Penyulit Menahun:
1.
Makroangiopati
Pembuluh darah jantung
Pembuluh darah tepi
2.
Mikroangiopati
Retinopati diabetik
Nefropati diabetik
3.
Neuropati
2.2
ASAM URAT
2.2.1
Defenisi
Asam urat (AU) merupakan produk akhir dari katabolisme adenin dan guanin
yang berasal dari pemecahan nukleotida purin.25,26
2.2.2 Struktur
Asam urat merupakan produk akhir metabolisme purin yang terdiri dari
komponen karbon, nitrogen, oksigen dan hidrogen dengan rumus molekul
C5H4N4O3. Pada pH alkali kuat, AU membentuk ion urat dua kali lebih banyak
dari pada pH asam.27
Universitas Sumatera Utara
9
Gambar 2.1 Struktur Asam Urat27
Purin yang berasal dari katabolisme asam nukleat dalam diet diubah
menjadi asam urat secara langsung.Pemecahan nukleotida purin terjadi di semua
sel, tetapi asam urat hanya dihasilkan oleh jaringan yang mengandung xhantine
oxidase terutama di hepar dan usus kecil. Rerata sintesis asam urat endogen setiap
harinya adalah 300-600 mg per hari, dari diet 600 mg per hari lalu dieksresikan ke
urin rerata 600 mg per hari dan ke usus sekitar 200 mg per hari.28,29
2.2.3 Metabolisme
Dua pertiga total urat tubuh berasal dari pemecahan purin endogen, hanya
sepertiga yang berasal dari diet yang mengandung purin. Pada PH netral urat
dalam bentuk ion asam urat (kebanyakan dalam bentuk monosodium urat),
banyak terdapat didalam darah.Konsentrasi normal kurang dari 420 μmol/L (7,0
md/dL).Kadar urat tergantung jenis kelamin, umur, berat badan, tekanan darah,
fungsi ginjal, status peminum alkohol dan kebiasaan memakan makanan yang
mengandung diet purin yang tinggi.Kadar AU mulai meninggi selama pubertas
pada laki-laki tetapi wanita tetap rendah sampai menopause akibat efek urikosurik
estrogen. Dalam tubuh manusia terdapat enzim asam urat oksidase atau urikase
yang akan mengoksidasi asam urat menjadi alantoin. Defisiensi urikase pada
manusia akan mengakibatkan tingginya kadar asam urat dalam serum. Urat
dikeluarkan di ginjal (70%) dan traktus gastro intestinal (30%). Kadar asam urat
di darah tergantung pada keseimbangan produksi dan ekskresinya.25,27,28
Universitas Sumatera Utara
10
Gambar 2.2Sintesis Asam Urat 25
Sintesis asam urat dimulai dari terbentuknya basa purin dari gugus ribosa,
yaitu 5-phosphoribosyl-1-pirophosphat (PRPP) yang didapat dari ribose 5 fosfat
yang disintesis dengan ATP (Adenosinetriphosphate) dan merupakan sumber
gugus ribose. Reaksi pertama, PRPP bereaksi dengan glutamin membentuk
fosforibosilamin yang mempunyai sembilan cincin purin.Reaksi ini dikatalisis
oleh PRPP glutamil amidotranferase, suatu enzim yang dihambat oleh produk
nukleotida inosinemonophosphat (IMP), adenine monophosphat (AMP) dan
guanine monophosphat (GMP). Ketiga nukleotida ini juga menghambat sintesis
PRPP sehingga memperlambat produksi nukleotida purin dengan menurunkan
kadar substrat PRPP.25,29
Inosine monophosphat (IMP) merupakan nukleotida purin pertama yang
dibentuk
dari
gugus
glisin
dan
mengandung
basa
hipoxanthine.Inosinemonophosphat berfungsi sebagai titik cabang dari nukleotida
adenin dan guanin.Adenosinemonophospat (AMP) berasal dari IMP melalui
Universitas Sumatera Utara
11
penambahan sebuah gugus amino aspartat ke karbon enam cincin purin dalam
reaksi yang memerlukan GTP (Guanosine triphosphate).Guanosinemonophosphat
(GMP) berasal dari IMP melalui pemindahan satu gugus amino dari amino
glutamin ke karbon dua cincin purin, reaksi ini membutuhkan ATP.30
Adenosine
monophosphate
mengalami
deaminasi
menjadi
inosin,
kemudian IMP dan GMP mengalami defosforilasi menjadi inosin dan guanosin.
Basa hipoxanthine terbentuk dari IMP yang mengalami defosforilasi dan diubah
oleh xhantine oxsidase menjadi xhantine serta guanin akan mengalami deaminasi
untuk menghasilkan xhantine juga. Xhantine akan diubah oleh xhantine oxsidase
menjadi asam urat. Asam urat di ginjal akan mengalami empat tahap yaitu asam
urat dari plasma kapiler masuk ke glomerulus dan mengalami filtrasi di
glomerulus,
sekitar
98-100%akan
direabsorbsi
pada
tubulus
proksimal,
selanjutnya disekresikan kedalam lumen distal tubulus proksimal dan direabsorbsi
kembali pada tubulus distal. Asam urat akan diekskresikan kedalam urine sekitar
6% - 12% dari jumlah filtrasi. Setelah filtrasi urat di glomerulus, hampir semua
direabsorbsi lagi ditubuli proksimal. PH urin yang rendah di traktus urinarius
menjadikan urat dieksresikan dalam bentuk asam urat.28,29
Kadar asam urat manusia dan beberapa primata seperti simpanse memiliki
rentang yang luas (2 mg/dl sampai 12 mg/dl) dan lebih tinggi dari mamalia lain.
Hal itu disebabkan oleh mutasi gen pengode uricase, suatu enzim hepar yang
berfungsi mengubah asam urat menjadi allantoin yang lebih larut dan dapat
diekskresi lewat urine. Ketiadaan enzim tersebut menyebabkan hampir 100%
asam urat yang difiltrasi di glomerulus akan mengalami reabsorpsi dan sekresi
pada tubulus proksimal ginjal. Proses tersebut dimediasi oleh urate exchanger dan
voltage sensitive uratechannel.26,27
Kadar asam urat pada tiap individu sangat bervariasi tergantung pada
sintesis dan ekskresinya. Hiperurisemia terjadi bila kadar asam urat melebihi daya
larutnya dalam plasma yaitu 6,7 mg/dl pada suhu 37°C. Kondisi ini dapat
disebabkan karena ketidakseimbangan antara produksi yang berlebihan,
penurunan ekskresi atau gabungan keduanya. Produksi yang berlebihan terjadi
pada keadaan diet tinggi purin, alkoholisme, turnover nukleotida yang meningkat,
obesitas, dan dislipidemia. Sedangkan penurunan ekskresi asam urat terjadi pada
Universitas Sumatera Utara
12
penyakit ginjal, hipertensi, penggunaan diuretik, resistensi insulin, dan kadar
estrogen yang rendah.30
Berdasarkan penyebab, hiperurisemia dapat diklasifikasikan menjadi: 31
a.
Hiperurisemia primer
Merupakan hiperurisemia yang tidak disebabkan oleh penyakit
lain.Biasanya berhubungan dengan kelainan molekuler yang belum
jelas danadanya kelainan enzim.
b.
Hiperurisemia sekunder
Merupakan hiperurisemia yang disebabkan oleh penyakit atau
penyebab lain. Hiperurisemia jenis ini dibagi menjadi beberapa
kelompok, yaitu kelainan yang menyebabkan peningkatan de novo
biosynthesis, peningkatan degradasi ATP dan underexcretion.
c.
Hiperurisemia idiopatik
Merupakan jenis hiperurisemia yang tidak jelas penyebab primernya
dan tidak ada kelainan genetik, fisiologi serta anatomi yang jelas.
2.3
HIPERURISEMIA PADA DIABETES MELLITUS
Hiperurisemia sering dikaitkan dengan obesitas, gangguan toleransi glukosa,
dislipidemia, dan penyakit arteri koroner.30-34 Karena itu diduga bahwa
peningkatan konsentrasi asam urat serum mungkin merupakan gambaran lain dari
sindrom resistensi insulin. Asam urat diketahui berfungsi sebagai antioksidan dan
mungkin merupakan antioksidan yang paling penting dalam plasma dengan
kontribusi mencapai 60% dari seluruh aktivitas radikal bebas dalam serum
manusia. Asam urat bekerja dengan berinteraksi dengan 10 sampai 15% radikal
hidroksil yang diproduksi setiap hari dan dengan memusnahkan radikal peroksil
dan oksigen tunggal dengan efisien. Asam urat merupakan salah satu antioksidan
sekunder dalam tubuh. Artinya dalam kadar normal, asam urat akan mampu
menangkal radikal bebas yang ada di dalam tubuh, namun dalam jumlah
berlebihan akan memberikan efek negatif bagi tubuh.29,35
Kondisi hiperurisemia dapat meningkatkan aktivitas enzim xanthine
oksidase.Enzim xanthine oksidase membentuk superoksida sebagai akibat
langsung dari aktivitasnya.Peningkatan jumlah oksidan menyebabkan stres
Universitas Sumatera Utara
13
oksidatif yang semakin menurunkan produksi nitritoxide (NO) dan memperparah
disfungsi endotel yang terjadi.Efek enzimatik xantin oksidase adalah produksi
reactive oxygen species (ROS) dan asam urat. Hal ini akan menimbulkan stres
oksidatif dan memicu terjadinya resistensi insulin baik secara langsung maupun
akibat peningkatan aktivitas protein kinase C (PKC). Peningkatan ROS ini akan
memicu aktivasi PKC yang berakibat timbulnya resistensi insulin dan peningkatan
protein proinflamasi dan proaterogenik. Penelitian pada manusia didapatkan asam
urat sebagai prediktor poten adanya hiperinsulinemia dan obesitas. Hal ini diduga
akibat kemampuan asam urat dalam menghambat fungsi endotel melalui
gangguan dalam produksi NO.29,35-37
Gambar 2.3 Patogenesis Hiperurisemia dengan Hubungan DM 37
Mekanisme Hiperurisemia dengan Toleransi Glukosa Terganggu
Penelitian Meera dkk (2011) melaporkan hubungan hiperurisemia dengan
toleransi glukosa terganggu pada pre-diabetes diperantarai oleh mekanisme
hiperinsulinemia dan resistensi insulin. Resistensi insulin, hipoksia dan kematian
sel dapat menginduksi perubahan xanthine dengan bantuan air dan oksigen akan
berubah menjadi asam urat yang menghasilkan peroksida. Peroksida merupakan
oksigen radikal bebas yang akan mempengaruhi keseimbangan nitritoxide (NO)
yang berperan menjaga keseimbangan tonus vaskular. Beberapa penelitian
melaporkan hiperurisemia berhubungan dengan stress oksidatif yang terjadi pada
sindrom metabolik.Insulin juga berperan dalam meningkatkan reabsorpsi asam
Universitas Sumatera Utara
14
urat ditubuli proksimal ginjal. Sehingga pada keadaan hiperinsulinemia pada pra
diabetes terjadi peningkatan reabsorpsi yang akan menyebabkan hiperurisemia.
Transporter urat yang berada di membran apikal tubuli renal dikenal sebagai
URAT1 berperan dalam reabsorpsi urat.Glucose transporter-9 (GLUT-9) diduga
kerjanya dipengaruhi oleh insulin yang berperan dalam transpor asam urat di
membran apikal proksimal tubuli ginjal.17,36,37
MekanismeHiperurisemia dengan Kadar Gula Darah
Dari beberapa studi dilaporkan adanya efek protektif DM terhadap terjadinya
hiperurisemia dan gout yang kemungkinan terjadi oleh karena adanya efek
urikosurik pada KGD >180 mg/dL bersamaan dengan adanya efek glukosuria.
Selain itu, gangguan respon inflamasipada diabetes mungkinmemainkanperanan
protektif yaitu melaui efek langsung dari respons inflamasi yang intens terhadap
kristal urat. Kristal-kristal urat ini dapat langsung memulai, memperkuatdan
mempertahankanserangan inflamasi yang intens karena kemampuannya untuk
merangsang sintesis danmelepaskan mediator inflamasi humoral dan seluler. Hal
inilah yang kemungkinan mendasari hubungan terbalik antara DM dengan
hiperurisemia.38-41
Beberapa ahli juga berpendapat bahwa hubungan antara hiperurisemia dan
diabetes terletak pada gen SCL2A9 dan gen lainnya yangmungkin
belum
teridentifikasi. SCL2A9 pertama kali dikenal untuk mengkodekantransporter
glukosa / fruktosa, GLUT9, yang dinyatakan dalam 2 isoform berbeda dalam hati,
ginjal, usus, leukosit, dan kondrosit. Dalam suatu studi genom, SCL2A9/GLUT9
diidentifikasi sebagai transporter utama asam urat di tubulus proksimal
ginjal.Sehingga adanya alel SCL2A9 tertentu telah terbukti sangat terkait dengan
peningkatan risiko hiperurisemia dan gout dalam populasi yang berbeda. Alel
SCL2A9 juga telah terbukti secara signifikan dipengaruhi oleh peningkatan
indeks massa tubuh.42,43
MekanismeHiperurisemia dengan Obesitas
Obesitas sering dikaitkan dengan sindroma metabolik.44 Sindroma metabolik ini
sering didefinisikan apabila ditemukan tiga dari lima karakteristik tanda-tanda
Universitas Sumatera Utara
15
seperti obesitas perut, glukosa puasa terganggu, hipertrigliseridemia, HDL
kolesterol rendah dan tekanan darah tinggi.45 Pasien dengan glukosa puasa
normal, toleransi glukosa biasa, serum asam urat dapat diprediksi dengan BMI,
trigliserida dan glukosa 2 jam dan hiperurisemia. Hal ini karena adanya
keterkaitan antara faktor-faktor tersebut dengan obesitas, hipertrigliseridemia dan
hiperkolesterolemia.Pada obesitas dapat ditemukan keadaan resistensi insulin.
Resistensi insulin merupakan keadaan dimana insulin yang diekskresikan oleh sel
Beta pankreas untuk pengambilan glukosa dalam darah mengalami pengurangan
kepekaan sehingga kadar gula darah tidak dapat dipertahankan dalam konsentrasi
yang normal. Jika resistensi insulin ada maka tubuh akan membutuhkan lebih
banyak lagi insulin untuk diproduksi oleh pancreas sehingga akan terjadi
hiperinsulinemia. Akibatnya akan terjadi intoleransi glukosa dan hiperglikemia
atau disebut DM tipe 2. Hiperinsulinemia akan menyebabkan reabsorbsi urat dan
produksi xanthine oksidase dan akhirnya berujung pada hiperurisemia.44-46
Resistensi insulin ini akan berdampak pada metabolisme lipoprotein dan
berhubungan dengan peningkatan trigliserida dan penurunan HDL. Oleh karena
itu perbandingan trigliserida – HDL – kolesterol telah banyak digunakan sebagai
prediksi awal penanda sederhana telah terjadinya resistensi insulin.Obesitas juga
dikaitkan dengan peradangan kronis yang berkontribusi dalam resistensi insulin
dan peningkatan risiko hiperurisemia. Sel-sel inflamasi akan menumpuk pada
jaringan adiposa orang dengan obesitas. Patogenesis resistensi pada obesitas
sejauh ini masih multifaktorial. Dugaan masih terbatas pada adanya adipose,
makrofag pada jaringan kronis yang meradang.47-48
MekanismeHiperurisemia dengan Penyakit Jantung Koroner
Asam urat yang tinggi berhubungan dengan penurunan NO sehingga terjadi
disfungsi endotel.49 Asam urat menurunkan NO pada sel endotel, menghambat
asetilkolin yang akan menyebabkan vasodilatasi dari pembuluh darah aorta atau
cincin aorta, mengurangi sirkulasi nitrit.50Perticone et al (2012), studi klinis
menunjukkan hiperurisemia juga menginduksi terjadinya hipertensi dan penyakit
vascular yang berhubungan dengan suplementasi substrat Nitritoxide Species
(NOS), L–arginine. Asam urat bereaksi langsung dengan NO melalui reaksi
Universitas Sumatera Utara
16
ireversibel cepat yang menghasilkan pembentukan 6-aminouracil.Reaksi ini
terjadi juga pada saat adanya peroxynitrite dan hidrogen peroksida.Reaksi ini
sebagian akandiblokir oleh glutathione.Asam urat dapat terurai dan menghasilkan
radikal bebas dalam berbagai reaksi, termasuk reaksi dengan peroxynitrite dan
salah satu radikal bebas tersebut merupakan aminocarbonyl radikal yang berasal
dari triuretcarbonyl dan menjadi perantara generasi triuret selanjutnya.Selain itu,
dalam reaksi ini asam urat akan menghasilkan produk Alkylated dan allantoin.51
Studi pada orangtua juga menunjukkan kadar asam urat berhubungan
dengan penanda inflamasi seperti sel darah putih, C-reactive protein, interleukin-1
(IL-1), IL-6, IL-6 receptor, IL-10, IL-18, dan tumor necrosis factor-alpha. Hal ini
akan membuat perubahan pada ekspresi endotelin-1 dan akhirnya akan
menimbulkan penyakit kardiovaskular. Sebuah studi telah menilai hubungan asam
urat dengan plak karotis.Namun masih belum terpecahkan apakah asam urat
menyebabkan faktor risiko aterosklerosis.52-53
Universitas Sumatera Utara