Biomarker sebagai Molekul Diagnostik Penyakit Kanker

P ro sid ing Sem ina r Na siona l & Wo rkshop “Pe rkemba ngan Te rki ni Sa in s Fa rma si & K l in i k 5” | Padang , 6 -7 No vembe r 2015
Review Article
Biomarker sebagai Molekul Diagnostik Penyakit Kanker
(Biomarkers as Molecular Diagnostic of Cancer Disease)
Malikhatun Ni’mah*
Program Studi Farmasi FMIPA Universitas Lambung Mangkurat
*Corresponding email: [email protected]
ABSTRAK
Biomarker merupakan molekul penanda yang khas bagi sel, yang dapat digunakan untuk
mendiagnosa suatu penyakit dan terapi target molekuler penyebab penyakit tertentu. Kelebihan diagnosa
penyakit berdasarkan biomarker yaitu diagnosa dapat dilakukan sejak dini dan hasilnya akurat. Berbagai
penelitian untuk menentukan potensi biomarker dan pengembangan untuk mendapatkan biomarker
baru suatu penyakit telah banyak dilakukan. Biomarker yang banyak ditemukan yaitu penyakit kanker,
diantaranya: Antigen Kanker, seperti: prostate specific antigen (PSA), alpha-foetoprotein (AFP), cancer
antigen 125 (CA125), cancer antigen 15-3 (CA15-3), cancer antigen 19-9 (CA 19-9), BRCA-1, BRCA-2,
carcinoembryonic antigen (CEA), human chorionic gonadotrophin (hCG), thyroglobulin (Tg), dan heat
shock proteins (HSPs) Hsp27; Hsp70; Biomarker Metabolit, sepeti: glucose metabolism.
Kata Kunci: kanker, biomarker, antigen, genetik, metabolit
PENDAHULUAN
untuk memaparkan secara rinci mengenai
Penyakit kanker merupakan penyakit
yang paling mematikan di berbagai negara.
manfaat, sifat molekul dari biomaterial yang
berpotensi sebagai biomarker kanker.
Peningkatan jumlah kasus penyakit ini terus
menjadi bahan kajian bagi peneliti untuk
Prostat Spesific Antigen (PSA)
mengetahui baik penyebab, penemuan obat,
Protein PSA merupakan molekul yang
maupun biomaterial untuk diagnosis kanker.
tersusun atas single polipeptida yang memiliki
Biomarker merupakan molekul penanda yang
gugus
khas bagi sel, yang dapat digunakan untuk
glikoprotein dengan komposisi 93% protein dan
mendiagnosa suatu penyakit dan terapi target
7% karbohidrat dengan berat molekul 33 kD.
molekuler penyebab penyakit tertentu (kanker).
Komposisi karbohidrat yang sangat sedikit
Kajian mengenai penemuan biomarker telah
tersebut menyebabkan adanya perbedaan titik
dibahas beberapa dekade terakhir. Lebih dari
isoelektrik. Protein PSA disandi oleh gen yang
500 jenis biomarker penyakit telah ditemukan
terletak di lengan kromosom 19 dengan berat 6
baik dari tingkat gen, protein, metabolit, dan sel.
kD, yang tersusun atas 5 ekson, 4 intron, 2 sisi
Manfaat dari biomarker yaitu untuk diagnosis,
promoter, dan daerah untranslate di ujung 3’.
prognosis,
Protein PSA termasuk serin protease yang
dan
pemantauan
terapi
suatu
penyakit. Tujuan dari penulisan review jurnal ini
237
memiliki
asam
aktivitas
amino
dan
enzimatik
merupakan
seperti
232
P ro sid ing Sem ina r Na siona l & Wo rkshop “Pe rkemba ngan Te rki ni Sa in s Fa rma si & K l in i k 5” | Padang , 6 -7 No vembe r 2015
Chymotrypsin. Docking terhadap subsrat PSA
telah dilakukan sejak tahun 1998 oleh Coombs
et al.
Gambar 1.
Docking substrat spesifik
(Coombs et al., 1998).
PSA
PSA dihasilkan oleh epitel prostat untuk
menjaga kekentalan (viskositas) cairan semen.
Protein ini dihasilkan dalam jumlah besar pada
sel prostat yang mengalami keganasan (kanker)
dengan konsentrasi diatas 10 ng/mL. Pada
kondisi normal konsentrasi PSA pada usia muda
sekitar 2 ng/mL, sedangkan pada usia tua
maksimal 9 ng/mL. Konsentrasi PSA dapat
dijadikan sebagai penanda tumor (kanker)
prostat
(Sikaris,
2011).
Namun
demikian,
menurut penelitian Davalieva et al. (2015),
rendahnya konsentrasi PSA bukan berarti
seseorang tidak menderita tumor (kanker)
prostat. Menurutnya, ada protein non-invasive
yang lebih sensitive dan spesifik sebagai
kandidat biomarker tumor (kanker) prostat
daripada PSA. Protein tersebut didapatkan
setelah menguji sampel urin dari penderita
kanker prostat menggunakan metode 2D-DIGE
coupled with MS, terdapat 41 titik protein
dengan kecocokan sebanyak 23 protein.
Gambar 2. Uji protein urin penderita kanker
prostat
dengan
2D-gel
elektroforesis pada SDS-PAGE
12,5% (Davalieva, et al., 2015).
Alpha Fetoprotein (AFP)
Alfa-fetoprotein
merupakan
rantai
tunggal glikoprotein dengan berat molekul 70
kD. Pertama kali AFP diidentifikasi pada tahun
1956 oleh Bergstrand dan Czar pada serum
janin manusia sebagai protein embriospesifik.
AFP merupkan protein terbesar pada serum
janin dan secara drastis akan mengalami
penurunan setelah lahir, dan setelah tahun
kedua pertumbuhan, AFP terdeteksi dengan
jumlah normal pada serum bayi. Konsentrasi
AFP yang abnormal tidak hanya terjadi pada
masa kehamilan, tetapi pada manusia dewasa
sehingga AFP dapat digunakan sebagai penanda
(marker) dari suatu penyakit. Menurut PDS
(Product Data Sheet) Leinco technologies, Inc.
menyebutkan bahwa konsentrasi AFP pada level
tinggi terdapat pada pasien dengan penyakit
HCC (Hepatocellular Carcinoma). Menurut Baiq
et al. (2009), AFP merupakan marker yang
signifikan untuk HCC dan sangat membantu
dalam
diagnosis
dan
prognosis
penyakit
tersebut.
Pada tahun 2013 Wen et al. melakukan
penelitian tentang hubungan konsentrasi AFP
pada pasien HCC setelah hepatectomy dengan
233
P ro sid ing Sem ina r Na siona l & Wo rkshop “Pe rkemba ngan Te rki ni Sa in s Fa rma si & K l in i k 5” | Padang , 6 -7 No vembe r 2015
jumlah 108 kasus. Hasil penelitian menunjukkan
untuk mendiagnosa pelvic masses. Level serum
bahwa pasien dengan konsentrasi AFP ≤ 20
dengan
ng/mL dan tidak ada kontraindikasi operasi
memonitor kanker ovarium dan kenaikan
disarankan untuk melakukan hepatectomy agar
konsentrasinya
mendapatkan
indikator
keuntungan
terbaik
dari
CA125
dapat
dapat
prognosis
digunakan
untuk
digunakan
sebagai
meningkatnya
stadium
hepatectomy tersebut. Sedangkan pasien yang
kanker. CA125 telah banyak diteliti sebagai (1)
memiliki
ng/mL
tes skrining untuk deteksi dini kanker ovarium,
disarankan untuk mendapatkan terapi secara
(2) untuk membedakan antara kanker jinak dan
komprehensif
ganas pada wanita pra dan post menopause, (3)
konsentrasi
selain
AFP
˃
20
melakukan
tindakan
operasi.
memantau
respon
terapi
kanker
ovarium
(Felder et al., 2014).
Cancer Antigen125 (CA125)
Protein CA125 memiliki ukuran sekitar
Cancer Antigen135 (CA135)
1000 kD. Berdasarkan informasi genomik
CA135
adalah
glikoprotein
antigen
CA125 yang telah dilakukan Yin et al. pada 2001
dengan ukuran 300 kD, yang merupakan antigen
terdapat sekuense nukleotida sepanjang 5797
bagi dua antibody monoclonal 115D8 dan DF3
pb.
Daerah tersebutlah yang menunjukkan
bagi kanker payudara. Selain itu antigen ini juga
penerjemahan dan menunjukkan tiga bagian
identik adanya sirosis hati bahkan hepatitis
dari protein CA125 yaitu: amino terminal
kronis. Peningkatan konsentrasi CA135 juga
domain, repeat domain, dan carboxy terminal
telah diamati terjadi pada beberapa kanker
domain.
seperti pancreas, ovarium, usus, paru-paru,
lambung dan uterus. Namun laporan terbaru
pada pasien kanker payudara dari India
didapatkan adanya korelasi antara yang baik
antara
CA153
dibandingkan
dengan
CEA
(Malati, 2007). Grzywa et al. (2013) telah
melakukan
penelian
tentang
penggunaan
antibody IgY yang diisolasi dari egg yolk pada
pasien
setelah
melakukan
operasi
untuk
mengetahui keberhasilan terapi. Menurut Wang
et al. (2014) biomarker dari kanker payudara
adalah molekul protein seperti cancer antigenic
135 (CA135), cancer antigenic125 (CA125), dan
carcioembryonic cancer (CEA).
Gambar 3.
Sekuense
nukleotida
CA125
(O’Brien et al. dalam Weiland et al.,
2012).
CA125
merupakan
marker
terbaik
untuk memantau epitel kanker ovarium dan
Cancer Antigen19-9 (CA19-9)
CA19-9 merupakan biomarker dari
kanker pankreas dan kanker kantong empedu,
yang merupakan glikoprotein dengan ukuran
210 kD. Antigen kanker ini dikarakterisasi
234
P ro sid ing Sem ina r Na siona l & Wo rkshop “Pe rkemba ngan Te rki ni Sa in s Fa rma si & K l in i k 5” | Padang , 6 -7 No vembe r 2015
menggunakan antibodi monoklonal 1116 –NS
atau BRCA2. Seseorang yang memiliki riwayat
dari tikus BALB/c. Antigen CA19-9 terlokalisasi
kanker payudara dan ovarium kemungkinan
pada janin di epitel usus besar, usus kecil,
lebih besar terkena kanker tersebut. Mutasi
lambung, hati dan pankreas. Konsentrasi yang
BRCA1
sangat kecil terdapat di saluran pencernaan dan
terbesar dari sindrom HBOC. Berdasarkan
jaringan paru-paru orang dewasa. Pada 99,6%
literatur, mutasi BRCA1 menyebabkan wanita
dari orang dewasa sehat memiliki konsentrasi
memiliki risiko kanker payudara sekitar 70-
antigen ini tidak lebih dari 37 u/mL. Nilai
80%, dan 50% untuk risiko kanker ovarium.
kurang dari 100 u/mL merupakan daerah abu-
Sedangkan mutasi BRCA2 menyebabkan wanita
abu, dimana antara tumor jinak dan ganas
memiliki risiko 60-70% kanker payudara, dan
sering tidak bisa dibedakan. Sedangkan nilai
305 untuk risiko kanker ovarium. Berikut
diatas 100 u/mL tumor ganas telah dapat
gambar dari BRCA1 yang tersusun atas β strand,
disimpulkan dengan pasti. Sehingga dapat
heliks utama, dan 2 binding site Zn2+.
dan
BRCA2
merupakan
penyebab
disimpulkan nilai CA19-9 memiliki korelasi
terhadap keganasan tumor (Malati, 2007).
Adanya
korelasi
tersebut
juga
dibuktikan
dengan penelitian An et al. (2009).
Dong et al. (2014) melakukan penelitian
tentang
pengaruh
level
CA19-9
terhadap
prognosis dari kanker pankreas. Sebanyak 120
pasien kanker pankreas dengan ketentuan usia,
jenis kelamin, lokasi terjadinya tumor, ukuran
tumor, histology differensiasi, status marjin,
status tumor, level CA19-9, dan level total serum
bilirubin
(TBil).
menunjukkan
independen
Hasil
penelitian
tersebut
sebagai
faktor
CA19-9
untuk
memprediksi
prognosis
kanker pankreas, dengan nilai optimal 338,45
u/mL.
Gambar 5.
BRCA1 domain RING (Clark et al.,
2012).
Carcino-Embryonic Antigen (CEA)
CEA pertama dijelaskan pada tahun
1956 oleh Gold dan Freedman, dikarakterisasi
berupa glikoprotein yang berukuran 200 kD.
BRCA-1, BRCA-2
BRCA1
Pengembangan radioimmunoassay (RIA) sangat
merupakan
protein
multi
mungkin
digunakan
untuk
mendeteksi
domain yang termutasi dan menyebabkan
konsentrasi terkecil CEA dalam darah, cairan
kanker payudara dan ovarium. BRC1 termutasi
tubuh lainnya, dan juga pada jaringan yang sakit
di bagian tiga domain diantaranya: domain N-
ataupun normal. CEA dieksresi pada fase
terminal RING, exon 11-13, dan domain BRCT.
embrionik maupun pada jaringan dewasa dari
Hereditary Breast and Ovarian Cancer (HBOC)
organ pencernaan. Ursavas et al. (2007) meneliti
adalah sindrom yang dapat meningkat menjadi
pengaruh level serum CEA (S-CEA) pada sel
kanker payudara dan ovarium. Dasar gen HBOC
yang mengalami keganasan, dan menunjukkan
termutasi dibagian allele salah satunya BRCA1
235
P ro sid ing Sem ina r Na siona l & Wo rkshop “Pe rkemba ngan Te rki ni Sa in s Fa rma si & K l in i k 5” | Padang , 6 -7 No vembe r 2015
hasil bahwa CEA memiliki keterpengaruhan
memberikan jaminan terhadap kanker tersebut,
yang sangat signifikan terhadap kanker paru-
hampir 10-15% dari biopsi tersebut tidak
paru meskipun tanpa adanya suatu gejala. Yang
meyakinkan.
et al. (2013), meneliti tentang CEA sebagai
penelitian tentang biomarker kanker tiroid
faktor prognosis untuk pasien kanker rektum
terus dilakukan (Grogan et al., 2010). Kemajuan
yang menerima kemoradioterapi.
dalam penelitian genomik ataupun proteomik
telah
Human Chorionic Gonadotrophin (hCG)
Sehingga
hampir
memberikan
40
dukungan
tahun
untuk
ditemukannya biomarker kanker tiroid.
hCG merupakan hormone plasenta yang
menstimulasi sekresi steroid progesterone, yang
Heat Shock proteins (HSPs)
HSPs
adalah
evolusi
dari
protein
merupakan anggota hormon glikoprotein yang
prokariot maupun eukariot yang memiliki
kaya akan disulfide heterodimer, dengan c-chain
ekspresi untuk meningkatkan respon varietas
dan P-chain spesifik pada reseptor G-protein.
metabolit. Protein ini memiliki peranan penting
Pada tahun 1994 Wu et al. telah melakukan
dalam menjaga homeostatis. HSPs memiliki
produksi hCG dalam cel mamalia sebagai
beberapa fungsi, diantaranya: meningkatkan
protein
mendeterminasi
regulasi stress, pengatur Chaperon, penjaga,
strukturnya. hCG telah digunakan untuk marker
cardiovaskuler, sistem imun, dan pengatur
kehamilan, dan saat ini telah banyak produsen
kanker. Beberapa jenis protein HSPs yaitu:
yang
HSP27, HSP70, dan HSP90. Masing-masing
selenometil,
memproduksi
dan
biosensor
(test
pack)
kehamilan dengan marker hCG.
memiliki
fungsi
tertentu,
HSP27
untuk
meningkatkan tumorigenisiti dari kanker sel
karsinoma, HSP70 ekspresi tumor payudara,
HSP90 pada prostat karsinoma (Akalin et al.,
dalam Kapoor et al., 2013).
Metabolisme Glukosa
Penggunaan glukosa ditingkatkan untuk
memantau perkembangan tumor terlepas sifat
mutasinya.
Mekanisme
tersebut
mendasari
perubahan metabolisme dalam karsinogenesis
termasuk mutasi DNA pada mitokondria yang
menyebabkan gangguan fungsional, regulasi
Gambar 6.
Diagram pita dari hCG (Wu et al.,
1994).
glikolisis, meningkatkan ekspresi enzim untuk
melakukan adaptasi terhadap perkembangan
tumor. Beberapa kasus, penggunaan glukosa
Thyroglobulin (Tg)
berbanding terbalik dengan perkembangan
Kanker tiroid adalah kanker yang
secara umum terdapat pada sistem endokrin.
Kanker tiroid 50% terjadi pada usia 50 tahun.
Diagnosa
terhadap
nodul
tiroid
tumor selama minggu pertama kemoterapi.
Sehingga glukosa dapat digunakan sebagai
penanda (marker) untuk diagnosis, prognosis,
tidak
236
P ro sid ing Sem ina r Na siona l & Wo rkshop “Pe rkemba ngan Te rki ni Sa in s Fa rma si & K l in i k 5” | Padang , 6 -7 No vembe r 2015
dan prediksi repon tumor terhadap terapi
pada kondisi fisiologi tertentu yang dibutuhkan
(Bhatt et al., 2010).
untuk pemeliharaan, pertumbuhan, dan fungsi
Kanker
merupakan
yang
normal suatu sel) dapat digunakan untuk
merubah sistem metabolisme sel, sehingga
melakukan diagnosis dan prognosis suatu
dapat digunakan untuk memahami perubahan-
kanker. Namun saat ini, masih dalam tahapan
perubahan
pengkajian untuk mendapatkan potensi yang
dalam
pendekatan
sel
penyakit
tersebut.
metabolomik
Saat
ini
(keseluruhan
maksimal (Beger, 2013).
metabolit non-peptida dengan berat molekul
kecil yang ada di dalam suatu sel atau organisme
Gambar 6. Korelasi CA19-9 terhadap perkembangan kanker pankreas (An et al., 2009).
KESIMPULAN
ini telah terdata sekitar 500 jenis biomarker
Kondisi abnormal dari biomaterial baik tingkat
yang
gen, protein, dan sistem metabolisme sel dapat
tersebut akan terus menjadi sorotan bagi
digunakan sebagai penanda (marker) suatu
peneliti khususnya dibidang biomaterial.
telah
ditemukan,
kajian
biomarker
penyakit salah satunya kanker. Meskipun saat
DAFTAR PUSTAKA
An, X., Li, H. Y., Lin, B. X., et al. (2009). Prognostic value
of serum CA19-9 in patients with advanced
pancreatic cancer receiving gemcitabine based
chemotherapy. Chinese journal of cancer 28:3. 240244.
Baig, A. J., Alam, M. J., Mahmood, R. S., et al. (2009).
Hepatocellular Carcinoma (HCC) and diagnostic
significance of fetoprotein (AFP). Journal of Ayub
Med Coll Abbottabad 21(1).
Beger, D. R. (2013). A review of application of
metabolomics in cancer. Journal of metabolites 3.
552-574.
Bhatt, N. A., Mathur, R., Farooque, A., et al. (2010).
Cancer biomarkers – Current perspectives. Indian
JMed Res 132. 129-149.
Cho, A. Y., Kong, Y. S., Shin, A., et al. (2014).
Biomarkers of thyroid function and autoimmunity for
predicting high-risk groups of thyroid cancer: a
nested case–control study, Journal of BMC cancer.
14:873.
Clark, L. S., Rodriguez, M. A., Synder, R. R., et al.
(2012). Structure-function of the tumor suppressor
BRCA1. Journal of computational and structure
biotechnology. Vol. 1.
Coombsi, S. G., Bergstrom, C. R., Pellequer3, L. J., et al.
(1998). Substrat specifity of prostate-spesific
antigen (PSA). Journal of Chemistry and biology 5.
475-488.
Davalieva, K., Kiprijanovska, S., Komina, S., et al.
(2015). Proteomics analysis of urine reveals acute
phase response proteins as candidate diagnostic
biomarkers for prostate cancer. Journal of proteome
science. 13:2.
237
P ro sid ing Sem ina r Na siona l & Wo rkshop “Pe rkemba ngan Te rki ni Sa in s Fa rma si & K l in i k 5” | Padang , 6 -7 No vembe r 2015
Galleto, J. M., Porayette, P., Kaltcheva, M. M., et al.
(2010). The pregnancy hormones human chorionic
gonadotropin and progesterone induce human
embryonic stem cell proliferation and differentiation
into neuroectodermal rosettes. Journal of steam cell
research and therapy. 1:28.
Grogan, H. R., Mitmaker, J. E., Clark, H. O. (2010). The
Evolution of Biomarkers in Thyroid Cancer-From
Mass Screening to a Personalized Biosignature.
Journal of cancers 2. 885-912.
Grzywa, R., Slowik, L. A., Walczak, M., et al. (2013).
Highly sensitive detection of cancer antigen 15-3
using novel avian IgY antibody. Journal of altex 31.
(1:14).
Kapoor, C., Vaidya, S. (2013). Heat shock protein (HSP)
and cancer: An overview, American journal of
medical and dental science. 2326-8648.
Leinco Technologies Inc. Product Data Sheet. St. Louis,
Missouri 63011. 800.538.1145
Ma, J. W., Wang, Y. H., Teng, S. L. et al. (2013).
Correlation analysis of preoperative serum alphafetoprotein (AFP) level and prognosis of
hepatocellular carcinoma (HCC) after hepatectomy.
World journal of surgical oncology. 11:212.
Malati, T. (2007). Tumor marker : an overview, Indian
journal of clinical biochemistry 22 (2). 17-31.
Ursavas, A., Karadag, M., Ercan, I., et al. (2007). Serum
carcinoembryonic antigen level as a predictive
marker for distant metastasis in non-small cell lung
cancer. Journal of Eur J Gen Med 4(3). 107-114.
Wang, G., Qin, Y., Zhang, J., et al. (2014). Nipple
discharge of CA15-3, CA125, CEA and TSGF as a
new biomarker panel for breast cancer.
Internasional journal of molecular science 15.
(9546-9565).
Weiland, F., Martin, K., Oehler, K. M., et al. (2012).
Deciphering the molecular nature of ovarian cancer
biomarker CA125. Internasional journal of molecular
science. 10568-10582.
Wu, H., Lustbader, W. J., Liu, Y., et al. (1994). Structure
of human chorionic gonadotropin at 2.6A resolution
from MAD analysis of the selenomethionyl protein.
Journal of structure 2. 545-558.
Yang, L.K., Yang, H. S., Liang, Y. W., et al. (2013).
Carcinoembryonic antigen (CEA) level CEA ratio
and treatment outcome of rectal cancer patients
receiving pre-operative chemoradiation and surgery.
Journal of radiation oncology. 8:43.
238