DR HALIM

J Kedokter Trisakti
Januari- April 2003, Vol 22 No.1
Peran radikal bebas terhadap beberapa penyakit paru
Halim Danusantoso
Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti
ABSTRACT
Several free radicals and reactive oxygen species (ROS) have been discussed including its physiologic
actions and destructive effects. It turns out that ROS is the primary source of oxidants in the human body. Its
undesired effect is neutralized by antioxidants. As such a delicate dynamic biological balance between the
potentially destructive effects of ROS and the protective effects of antioxidants becomes established. Several
endogenic as well as exogenic factors influencing this delicate balance are also discussed, including several
lung diseases which might be caused if there is a dominance of the destructive effects of ROS. These diseases are
chronic bronchitis, COPD, emphysema, asthma, fibrosis and cancer.
Key words : Free radicals, reactive oxygen species, pulmonary diseases
ABSTRAK
Beberapa radikal bebas dan spesies oksigen reaktif telah dibahas termasuk efek fisiologis maupun
destruktifnya. Ternyata spesies oksigen reaktif adalah sumber utama oksidan dalam tubuh manusia. Efek
destruktifnya dinetralisasi oleh antioksidan. Dengan demikian tercipta suatu keseimbangan dinamis yang rapuh
antara efek destruktif spesies oksigen reaktif dan efek protektif antioksidan. Beberapa faktor eksogen maupun
endogen yang mempengaruhi keseimbangan ini juga telah dibahas, termasuk beberapa penyakit paru yang dapat
disebabkan dominasi dari efek destruksi spesies oksigen reaktif. Penyakit-penyakit ini adalah bronkitis kronis,
penyakit paru obseraktif menahun (PPOM), emfisema, asma, fibrosis dan kanker.
Kata kunci : Radikal bebas, spesies oksigen reaktif, penyakit paru
PENDAHULUAN
Semua proses biologis pada manusia
hakekatnya merupakan suatu keseimbangan yang
bersifat dinamis. Kita mengenal keseimbangan
antara berbagai sistem dalam tubuh seseorang,
antara lain sistim asam dan basa, saraf simpatis
dan para-simpatis, endokrin dengan mekanisme
umpan baliknya. Akhir-akhir ini semakin sering
dibicarakan suatu sistim keseimbangan baru yang
40 tahun lalu masih sama sekali belum dikenal, yaitu
keseimbangan dinamis antara oksidan dan
antioksidan.
Sekarang sudah tidak diragukan lagi, bahwa
bila keseimbangan ini terganggu (biasanya karena
peran oksidan yang jauh lebih dominan) dapat
menyebabkan timbulnya berbagai penyakit paru,
seperti asma, bronkitis kronis, penyakit paru
obstruktif menahun (PPOM) dan kanker.(1) Oleh
karena itu, keseimbangan oksidan dan antioksidan
ini hendaknya dapat dipertahankan sebaik mungkin,
sehingga dapat mencegah timbulnya berbagai
penyakit paru tersebut.
PENGERTIAN DASAR DARI BERBAGAI
ISTILAH YANG LAZIM DIPAKAI
Sebagaimana halnya dengan proses biologis
umumnya selalu terbuka kemungkinan untuk
timbulnya efek samping yang tidak dikehendaki.
Demikian pula halnya dengan metabolisme aerob
yang setiap saat terjadi dalam tubuh manusia.
Dalam hal ini oksigen dari udara luar melalui proses
bernapas dihirup masuk kedalam paru untuk
31
kemudian terserap kedalam darah kapiler dan
akhirnya dialirkan ke seluruh tubuh. Oksigen ini
dipakai dalam metabolisme semua sel tubuh. Tetapi
sayang sekali akan timbul efek samping yaitu
dihasilkan apa yang dikenal sebagai radikal bebas
(free radicals atau FR) dan spesies oksigen reaktif
(reactive oxygen species atau ROS), disamping itu
berbagai aktivitas biologis lain juga menghasilkan
FR maupun ROS, misalnya fagositosis.(2)
FR adalah suatu atom atau moleklul yang
mempunyai satu atau lebih elektron yang tidak
berpasangan dalam strukturnya (digambarkan
dengan simbol titik dibelakang rumus kimianya).
Sebaliknya, kebanyakan biomolekul memiliki
elektron yang berpasangan. Oleh karena itu FR
adalah sangat reaktif, karena pada dasarnya elektron
yang tidak berpasangan akan berupaya keras untuk
dapat menemukan elektron lain untuk dapat
berpasangan, baik dengan menghibahkan elektron
yang tak berpasangan tersebut (proses oksidasi),
maupun menerima elektron dari sumber lain (proses
reduksi). Mudah terjadinya reaksi kimia berantai
ini adalah ciri khas dari reaktivitas yang begitu
tinggi dari FR, sebagaimana digambarkan secara
persamaan kimiawi sebagai berikut:
X. + Y: —> X+ + Y.(radikal bebas X. menghibahkan elektron pada
molekul Y yang tak punya elektron bebas, yang
kemudian pada gilirannya menjadi radikal bebas Y.)
X. + Y: —> X- + Y.+
(radikal bebas X. mencuri elektron dari molekul Y
yang tak punya elektron bebas, yang kemudian pada
gilirannya menjadi radikal bebas Y.)
X. + Y —> XY.
(radikal bebas X. mengikatkan diri dengan molekul
Y yang tak punya elektron bebas, sehingga sekarang
radikal bebas XY.)(3)
Pada hakekatnya oksidasi ialah proses
kehilangan elektron, maka oksidan ialah zat yang
dapat menerima elektron dan menyebabkan zat lain
teroksidasi (kehilangan elektron). Oksidan melalui
reaksi kimia berantai (reaksi redoks atau reduksioksidasi) dapat menimbulkan kerusakan oksidatif
32
pada organ-organ tubuh yang rentan. Efek negatif
ini dikenal pula sebagai stres oksidatif.
FR dapat bermuatan listrik negatif, positif
ataupun netral. FR tidak selalu harus mengandung
atom O, tetapi FR utama dalam sistim biologis
merupakan derivat radikal dari atom oksigen,
seperti misalnya anion superoksid atau O 2.- ,
hidroksil atau .OH dan nitrogenoksida-sintase atau
NO.-sintase.(1,3) Oleh karena itu kelompok FR atas
dasar atom O ini disebut pula ROS. Dengan
demikian pada hakekatnya FR dapat juga
dikelompokkan kedalam ROS. Tetapi dalam
kelompok ROS terdapat juga berbagai senyawa
dengan atom Oksigen yang bukan radikal bebas,
misalnya singlet oxygen atau |O2, ozon atau O3,
hidrogen peroxyda atau H2O2, asam hipoklorit atau
HOCl. Semua molekul ini dengan mudah dapat
membentuk FR dengan derivat radikal dari atom O
baik dalam lingkungan ekstra maupun intraseluler.
Oleh karena itu, sangat tepat untuk mengatakan
bahwa oksidan utama dalam tubuh manusia adalah
ROS.(1)
Sumber serta peranan ROS secara fisiologis
Berbagai proses biologis juga menjadi sumber
terbentuknya ROS, namun sumber utama dalam
keadaan fisiologis ialah transportasi elektron di
mitokondria, yaitu saat terjadinya metabolisme
energi secara aerob (sintesa adenosine triphosphate/
ATP melalui siklus Krebs dari glukosa dan melalui
oksidasi asam lemak). Proses ini terjadi dalam
empat tahap yang akan mengubah oksigen yang
dihirup menjadi air; pada masing-masing tahap
ROS yang terbentuk pada orang sehat terkontrol
dengan rapi dan tidak akan dilepaskan dari ikatan
dengan induk molekulnya yang mengandung Fe atau
Cu, dengan lain perkataan, keseimbangan dinamis
pada orang sehat tetap terjaga dengan baik.(2)
Contoh lain dari proses biologis penghasil ROS
ialah fagositosis bakteri maupun virus dengan
oxygen burst atau respiratory burst (yaitu
peningkatan mendadak kebutuhan oksigen dengan
dosis tinggi). Belakangan ini baru diketahui bahwa
pada penderita dengan penyakit granulomatosis
kronis didapatkan kadar anion superoksid atau O2.yang rendah. Hal ini disebabkan adanya suatu defek
genetik yang menghambat produksinya melalui
enzim nicotinamide adenine dinucleotide
phosphatase hydrogen (NADPH) oxydase yang
terdapat pada dinding sel, akibatnya terjadilah
gangguan pemusnahan beberapa jenis bakteri
tertentu. Demikian pula dengan gugus radikal NO
yang dapat menghasilkan efek bakterisid yang kuat.
Bila karena suatu dan lain sebab produksi radikal
ini terhambat, maka penderitanya akan dengan
mudah terkena penyakit infeksi.(2,3)
Beberapa proses biologis lain melalui enzimenzim tertentu juga akan menghasilkan ROS,
misalnya perubahan asam arakidonat menjadi
prostaglandin dan prostasiklin, proses oksigenasi
hemoglobin (Hb). Masih banyak proses biologis lain
yang akhir-akhir ini diketahui juga mengakibatkan
terbentuknya ROS.(2,4)
Kehidupan aerob begitu sarat dengan
pembentukan ROS yang sama sekali tidak dapat
dihindarkan, bahkan sebaliknya berbagai ROS
memang dibutuhkan oleh tubuh demi kelangsungan
hidupnya. Dengan demikian adalah sangat vital bagi
tubuh untuk memelihara keseimbangan fisiologis
proses reduksi-oksidasi dari tingkat seluler sampai
secara keseluruhan organ-organ seluruh tubuh.
Hanya dengan homeostasis yang baik dapat dicapai
kesehatan optimal.(2,3)
Sumber serta peranan ROS dalam keadaan
patologis
Dalam keadaan patologis keseimbangan
dinamis akan mengalami gangguan. Biasanya dalam
keadaan ini akan dijumpai peningkatan ROS dalam
jumlah yang luar biasa banyaknya yang dapat
berasal dari sumber eksogen maupun dari sumber
endogen. Dari manapun asalnya, peningkatan ROS
akan mengakibatkan kerusakan dari sel-sel tertentu
sampai ke jaringan-jaringan terkait setempat atau
di organ yang jauh dari tempat diproduksinya. Hal
ini dimungkinkan karena ROS akan dengan mudah
terangkut dengan aliran darah keseluruh tubuh.
Begitu juga sebaliknya, setiap proses yang
mengakibatkan terjadinya produksi ROS secara
berkelebihan, baik itu fisiologis maupun patologis,
dibagian tubuh yang manapun juga, dapat dengan
mudah memperparah penyakit paru yang sudah ada
yang disebabkan oleh stres oksidatif.
Sumber eksogen
Polusi udara luar diakibatkan karena ada
beberapa kandungan polutan yang biasanya
memang ada dalam udara luar, namun dengan kadar
yang jauh lebih tinggi. Bisa juga polusi disebabkan
adanya berbagai polutan baru yang sebelumnya
tidak ada. Sumber-sumber utama polutan ialah
industri, kendaraan dan bencana alam. 98% dari
semua polutan udara berupa CO, SO2, berbagai gas
hidrokarbon dan apa yang disebut particulate
matter (PM).(1)
Polusi udara dalam rumah dan kantor dapat
berasal dari polusi udara di luar rumah (yang masuk
melalui jendela, lubang angin, dan sebagainya),
tetapi dapat juga timbul dari dalam rumah itu
sendiri, misalnya dari asap rokok, berbagai macam
pengharum ruangan, alat pendingin, penggunaan
alat foto-kopi, kompor, dan bahan-bahan bangunan
tertentu.(1)
Polusi udara akan menyebabkan peningkatan
luar biasa dari ROS udara yang kemudian secara
langsung akan mengakibatkan stres oksidatif pada
paru. Disamping itu, secara tidak langsung polusi
udara akan mengakibatkan sel-sel saluran
pernapasan yang terpapar untuk ikut mensistesis
ROS melalui berbagai mekanisme yang
berbeda.Dengan demikian bila keadaan ini
berkepanjangan, maka dapat mengakibatkan
timbulnya beberapa penyakit paru pada orang yang
sebelumnya sehat ataupun memperparah penyakit
paru yang telah ada.
Cuaca yang jelek dengan banyak petir akan
meningkatkan kadar ROS dalam udara, dan dengan
demikian akan terserap pula dalam paru. Kita semua
mengetahui betapa mudahnya seorang penderita
asma mendapatkan serangan akut kalau cuaca lagi
jelek. Penderita kanker yang mendapat terapi radiasi
juga akan mendapatkan beban ekstra ROS yang luar
biasa besarnya. Kiranya perlu diingat bahwa
pemberian oksigen, terutama bila diberikan dalam
dosis tinggi, juga akan meningkatkan terbentuknya
ROS.
Sumber endogen
Telah dikemukakan bahwa fagositosis
merupakan salah satu sebab utama oxygen burst
dimana akan dikeluarkan banyak sekali ROS. Pada
33
umumnya bakteri atau virus akan dimusnahkan
dengan oxygen burst ini, tetapi tetap saja tuan rumah
akan terkena dampak ROS yang terbentuk. Oleh
karena itu setiap infeksi dimanapun juga secara
potensial merupakan sumber produksi ROS secara
berlebihan. Bila respon sistim imun kurang tepat,
maka produksi ROS yang berkelebihan ini akan
melampaui kapasitas penetralannya, dan akan
diangkut sistim peredaran darah ke seluruh tubuh.(2)
Dengan demikian bila karena suatu keadaan
patologis terbentuk ROS secara eksesif di paru,
maka dengan mudah dapat terjadi akibat di organ
lain yang dikarenakan stres oksidatif, seperti
terjadinya proses inflamasi pada plera yang
mengakibatkan timbulnya nyeri plera pada
bronkiektasis.(5)
Di samping karena infeksi bakteri ataupun
virus, inflamasi dapat juga disebabkan karena
berbagai reaksi hipersensitivitas, penyakit-penyakit
oto-imun dan penolakan jaringan cangkokan.
Walaupun etiologinya berbeda, tetapi perjalanan
proses inflamasinya sama dan karena itu akan
dihasilkan ROS juga.(6) Contoh komplikasi akibat
kondisi patologis di organ yang jauh dari paru
dengan produksi ROS berkelebihan, ialah pleritis
(non-bakterial) yang sering didapatkan pada
penderita Systemic Lupus Erythematosus dan
Rheumatoid Arthritis.(7)
Penyebab lain yang sering luput dari perhatian
kita semua adalah latihan jasmani yang terlalu berat,
dimana diperlukan peningkatan luar biasa dari
sintesa ATP, dan terjadi peningkatan produksi ROS
dlam jumlah besar.(8) Sebagai contoh komplikasi dari
keadaan yang masih fisiologis ini ialah exerciseinduced-asthma, dimana terjadi serangan asma akut
akibat penderita melakukan latihan fisik yang berat.
Sumber eksogen dan endogen secara bersamaan
Polutan udara luar dapat berupa gas (SO2,
NO2, O3, dan lain-lain), bahan organis yang mudah
menguap (hidrokarbon dan derivat-derivatnya
seperti benzen, toluen, xylen, dan lain-lain) dan
kombinasi partikel padat-cair (PM). PM berukuran
>10u tidak akan sampai pada alveolus, tetapi akan
tersangkut pada mukosa nasofaring. Kondensatkondensat asam sulfat, nitrat dan residu pembakaran
termasuk PM < 2,5u akan terhirup masuk ke dalam
34
alveolus dan akan merusak dinding alveolus. Residu
pembakaran minyak diesel dikelompokkan dalam
PM 10, artinya berukuran antara 2,5-10u, dan
biasanya melekat pada mukosa trakea sampai
bronkus dan akan merusak epitel dan fungsi silia.
Kerusakan-kerusakan ini akan mengakibatkan
terjadinya proses inflamasi dan selanjutnya akan
terjadi sintesis ROS secara sekunder. Dengan
perjalanan waktu serta semakin banyaknya ROS
yang terbentuk, kerusakan-kerusakan awal tadi
sekarang akan menjadi semakin parah dan akhirnya
akan mengakibatkan terjadinya asma, bronkitis
kronis dan PPOM.(1)
Di samping pengaruh langsung seperti disebut
di atas, asap rokok dan asap dari pembakaran
bahan-bahan organis lainnya mengandung Fe serta
juga mengakibatkan pelepasan Fe dari Feritin,
padahal Fe adalah stimulator yang kuat untuk
pembentukan ROS. Dengan demikian terjadi lagi
tambahan sintesis ROS oleh sel-sel saluran
pernapasan yang terkena langsung dampak asap
rokok.(3)
Anti-oksidan dan peran protektifnya terhadap
ROS
Secara sederhana dapat dikatakan bahwa pada
hakekatnya Antioksidan ialah senyawa yang dengan
mudah akan memberi elektron. Dengan demikian
maka suatu oksidan (antara lain ROS) akan lebih
dahulu bereaksi dengan Antioksidan dibandingkan
dengan sel jaringan tubuh, sehingga dengan
demikian sel tubuh tersebut tetap selamat dan utuh.
Dengan lain perkataan, Antioksidan ialah suatu zat
yang dapat meredam efek destruktif ROS.
Keseimbangan biologis yang bersifat dinamis
Karena semua organ tubuh manusia ikut dalam
proses metabolisme aerob, maka diseluruh tubuh
akan ditemukan juga ROS. Dalam keadaan normal,
adanya antioksidan baik dari sumber endogen
maupun eksogen sudah cukup efektif untuk
mencegah efek dstruktif dari ROS. Tetapi seringkali
ROS terbentuk begitu banyak (endogen maupun
eksogen ataupun karena kedua-duanya sekaligus),
sehingga melampaui kemampuan netralisasi dan
timbullah stres oksidatif yang dapat mengakibatkan
terjadinya beraneka-ragam penyakit paru maupun
lainnya.
BERBAGAI PENYAKIT PARU YANG
DIAKIBATKAN ROS
ROS yang berkelebihan dapat menyerang selsel organ manapun juga, tetapi yang paling rentan
adalah organ-organ tubuh yang berhubungan
langsung dengan dunia luar, dalam hal ini paru!
Polusi udara akan mengakibatkan peroksidasi
asam lemak tak jenuh dalam dinding sel epitel
saluran pernapasan, sehingga akhirnya akan
mengakibatkan sekresi berbagai prostaglandin dan
lekotrien. Akibat llain terjadi sintesa mediator
inflamasi interleukin(IL)-1, IL-8 dan TNFα yang
akan meningkatkan proses inflamasi dan selanjutnya
pembentukan ROS sekunder semakin banyak.
Akhirnya akan terjadi perubahan struktur protein
sel yang mengakibatkan perubahan antigenisitas dan
respon imun, disamping itu akan timbul aktivasi
sel-sel mast, rangsangan untuk sekresi lendir,
gangguan fungsi beta-adreno-reseptor dan kontraksi
otot-otot polos bronkeolus.(1,9)
Kelainan-kelainan ini akan mempermudah
terjadinya akumulasi sekrit yang segera akan disusul
dengan infeksi sekunder dan selanjutnya akan
berdatangan berbagai sel-sel radang yang
mengakibatkan terjadinya proses inflamasi
setempat. Stres Oksidatif setempat yang terjadi juga
akan mengakibatkan inaktivasi antiprotease,
sehingga efek enzim proteolitik elastase dan
kolagenase (yang disintesa netrofil) akan menjadi
dominan dengan akibat akhir peningkatan destruksi
jaringan elastis maupun kolagen dari paru. Di
samping itu polusi udara akan mengakibatkan
oksidasi DNA didalam sel, bahkan dapat sekaligus
mengakibatkan lisis dari sel tersebut. Tergantung
pada predisposisi masing-masing korban kearah
penyakit paru yang mana kesemuanya ini akan
berkembang, yaitu ke arah asthma, bronkitis kronis,
PPOM, penyakit paru interstisial, acute respiratory
distress syndrome (ARDS) ataupun kanker paru.(9)
Sejak beberapa dekade terakhir ini telah
dikemukakan bahwa penyakit-penyakit paru ini
kesemuanya mempunyai dasar kelainan yang sama,
yaitu inflamasi mukosa saluran pernapasan bagian
bawah, dimana ditemukan banyak sekali ROS.
Telah terbukti misalnya bahwa cairan bilasan
bronkus pada perokok dengan bronkitis kronis
secara signifikan mengandung jauh lebih banyak
derivat-derivat methionin yang telah mengalami
oksidasi. Hal ini menunjukkan adanya ROS
setempat yang berlebihan.(10)
Juga udara ekspirasi pada penderita PPOM dan
asma mengandung H2O2 yang secara signifikan jauh
lebih banyak dari pada orang normal.(10,11) Perlu
diingat bahwa ROS yang berkelebihan ini dapat
berasal dari sumber eksogen (seperti misalnya. asap
rokok) dan sebagian lagi berasal dari sumber
endogen ialah proses inflamasi setempat.
Penyakit-penyakit paru tersebut diatas pada
awalnya masih reversibel, tetapi karena paparan
terus menerus dengan ROS akan terjadi komplikasikomplikasi yang ireversibel karena didasari
kerusakan jaringan yang permanen. Perjalanan
penyakit akan menjadi sangat progresif dengan
perjalanan waktu karena lesi-lesi sekunder akan
mengeluarkan semakin banyak lagi ROS, dan
sebagainya. Dengan lain perkataaan terbentuklah
suatu circulus vitiosus. Dengan perjalanan waktu
dan dengan semakin banyaknya serta semakin
parahnya lesi-lesi sekunder, tertiair, dan seterusnya,
lingkaran setan ini akan berjalan dengan semakin
cepat dan disertai dengan berbagai komplikasi yang
semakin berat.
Kanker paru telah terbukti ditemukan jauh
lebih banyak pada perokok dari pada mereka yang
bukan perokok, dan dipercaya karena ROS yang
berkelebihan akan dapat mematahahkan struktur
molekul DNA, merusak dinding sel, merusak
struktur protein sel serta berbagai enzim, sehingga
mengakibatkan mudahnya timbul mutasi-mutasi
yang tak dikehendaki.(1,12)
KESIMPULAN
Oksidan utama dalam tubuh manusia adalah
ROS. Efek samping yang tak dikehendaki dari ROS
oleh tubuh diupayakan untuk dinetralisir dengan
anti-oksidan. Dengan demikian terbentuk
keseimbangan dinamis antara efek destruktif ROS
dan efek protektif dari antioksidan. Berbagai faktor
endogen maupun eksogen dapat mempengaruhi
keseimbangan dinamis ini, yang mengakibatkan
timbulnya berbagai penyakit paru yang, seperti
misalnya bronkitis kronis, PPOM, emfisema, asma
dan kanker paru.
35
Daftar Pustaka
1.
2.
3.
4.
5.
36
Donno MD, Verduri A. Oxidants and antioxidants
in pulmonary diseases, European Respiratory
News, VIII, Suppl. 2000 (World Congress on Lung
Health and 10th ERS Annual Congress).
Freisleben HJF. Free radicals and ROS in
biological systems. Kursus Penyegar 2001.
Radikal bebas dan antioksidan dalam kesehatan,
Jakarta: Bagian Biokimia; 2001.
Bast A. Oxidants and antioxidants in the lungs,
COPD; diagnosis and treatment, Excerpta Media
1996:33-9.
Sudarsono, Widjaja A, Margono P. Peranan
antioksidan pada asma bronkial. Dalam: Makalah
Lengkap Pertemuan Ilmiah: Recent Advances in
Respiratory Medicine. Konker Nasional VII PDPI,
Bandung 6-9 Juli 1995 hal. 12-22.
Syafrizal, Priyanti ZS. Bronkiektasis, J Respir
Indo 1998: 3: 129.
6.
Janeway CA, Travers P. Immunobiology, the
immune system in health and disease London:
Blackwell Scientific Publication; 1994.
7. Fraser RS, Pare JAP. Synopsis of diseases of the
chest Philadelphia: WB Saunders Company; 1994.
8. Cooper KH. Antioxidant Revolution. New York:
Thomas Nelson Publishers; 1994.
9. Dekhuijzen PNR. The role of oxidative stress in
the pathogenesis of pulmonary diseases. P News
1998;1:3-4.
10. Dekhuizen PNR. Oxidant-antioxidant imbalance
in COPD. P News 1998;1:8-9.
11. Emelyanov A, Fedoseev G, Abulimity A, Rudinski
K, Fedoulov A, Karabanov A et al: Elevated
concentrations of exhaled hydrogen peroxide in
asthmatic patients, Chest 2001;120:1136-9.
12. The ATBC cancer prevention group: The effect of
vitamin E and beta-carotene on the incidence of
lung cancer and other cancers in male smokers,
N Engl J of Med 1994;15:1029-34.