Dr. Elly

J Kedokter Trisakti
September-Desember 2002, Vol.21 No.3
Peranan endotelin terhadap fungsi dan kelainan
kardiovaskuler
Elly Herwana
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti
ABSTRACT
Endothelins are potent vasoconstrictor peptides released by endothelial cells. Endothelin is a polypeptide
consisting of 21 amino acids. There are three closely related isoforms endothelin-1, endothelin-2, and endothelin3, which differ in a few of the amino acid constituents. The effects of endothelin are mediated by two receptors,
ETA and ETB, which are distribution in various tissue. Research evidence suggests that endothelin is a potent
vasoconstrictor that could play a role in cardiovascular function and the pathogenesis of various cardiovascular
disorders. Many clinical studies have demonstrated increased production of endothelin in patients with
hypertension, atherosclerosis, myocardial ischemia, and congestive heart failure.
Keywords: Endothelin, vasoconstrictor, cardiovascular
ABSTRAK
Endotelin adalah suatu peptida vasokonstriktor kuat yang dilepaskan oleh sel endotel. Endotelin merupakan
polipeptida yang mengandung 21 asam amino. Ada 3 derivat isoform endotelin yaitu endotelin-1, endotelin-2,
dan endotelin-3 yang mempunyai sedikit perbedaan pada kandungan asam aminonya. Efek endotelin diperantarai
oleh dua reseptor yang berbeda yaitu ETA dan ETB yang terdistribusi diberbagai jaringan. Penelitian membuktikan
bahwa endotelin sebagai vasokonstriktor yang kuat mempunyai peranan terhadap fungsi kardiovaskuler dan
beberapa kelainan kardiovaskuler. Banyak uji klinik yang menunjukkan peningkatan produksi endotelin pada
pasien dengan hipertensi, aterosklerosis, iskemia miocard, dan payah jantung kongestif.
Kata kunci : Endotelin, vasokonstriktor, kardiovaskuler
PENDAHULUAN
Endotel berfungsi sebagai barier yang
membatasi kontak langsung antara sel darah dan
dinding vaskuler. Telah lama diduga bahwa endotel
mempunyai peranan terhadap regulasi tonus
vaskuler. Moncada dkk.(1) menemukan prostasiklin
sebagai vasodilator poten yang dihasilkan oleh sel
endotel, dan Furchgott dan Zawadski (2) menemukan
vasodilator non prostanoid yang juga dihasilkan oleh
sel endotel yang dikenal sebagai endothelium
derived relaxing factor (EDRF) yaitu nitrat oksida.
Dengan demikian memang telah lama diselidiki
kemungkinan endotel menghasilkan zat yang dapat
menimbulkan vasokonstriksi, danYanagisawa dkk.(3)
menemukan endotelin.
Endotelin merupakan suatu peptida yang
104
diproduksi oleh sel endotel pembuluh darah,
menimbulkan efek vasokonstriksi pada isolasi arteri
dan vena pada beberapa spesies mamalia. Pada
keadaan hipoksia, eksperimental gagal jantung,
infark jantung, syok kardiogenik dan hipertensi
dijumpai peningkatan kadar endotelin.(4-9) Hal ini
memperkuat dugaan bahwa endotelin mempunyai
peranan yang cukup besar terhadap fungsi jantung
dan kontraksinya.
STRUKTUR ENDOTELIN
Endotelin pertama kali diisolasi oleh
Yanagisawa dkk.(3) dari kultur sel endotel aorta babi.
Peptida ini mengandung 21 asam amino dan
J Kedokter Trisakti
mempunyai dua ikatan disulfida pada asam amino
1–15 dan 3–11 dengan berat molekul 2492.
Endotelin yang pertama diisolasi dari sel endotel
ini disebut sebagai endotelin-1. Selanjutnya
ditemukan derivat endotelin lain yang diberi nama
endotelin-2 dan endotelin-3. Ketiga jenis endotelin
ini menimbulkan efek yang serupa dengan urutan
potensi : endotelin-1 > endotelin-2 > endotelin-3.(10)
Endotelin-1 pada anjing, tikus dan mencit
tampaknya mempunyai struktur yang serupa dengan
endotelin-1 pada manusia dan babi, demikian pula
endotelin-2 pada anjing serupa dengan endotelin-2
pada manusia, dan endotelin-3 yang serupa terlihat
pada manusia dan tikus. Data ini memperlihatkan
adanya perbedaan interspesies dari susunan isoform
endotelin (lihat Gambar 1).(10)
Gambar 1. Struktur endotelin dan safarotoksin S6b
Perbedaan ras dan gender menunjukkan
perbedaan kadar endotelin plasma. Pada populasi
kulit putih kadar endotelin pada wanita lebih tinggi
daripada pria. Sementara pada populasi kulit hitam
perbedaan kadar endotelin pada pria dan wanita
tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna,
keduanya menunjukkan kadar yang mendekati kadar
endotelin pada wanita kulit putih.(11)
Terdapatnya peptida endotelin pada mamalia
sesungguhnya merupakan hal yang tidak biasa
karena kemudian diketahui bahwa struktur endotelin
ini sangat mirip dengan sarafotoksin S6b, yaitu
racun skorpio dan racun ular Astractaspis
Vol.21 No.3
engaddensis. (4,7,10) Baik endotelin-1 maupun
sarafotoksin S6b, keduanya memberikan efek
vasokonstriksi yang kuat meskipun keduanya
diproduksi dari tempat yang jauh berbeda.
Endotelin-1 disintesis oleh m-RNA sel endotel
sementara sarafotoksin diproduksi oleh kelenjar
eksokrin racun skorpio dan ular yang tampaknya
sama sekali tidak ada kaitannya dengan sel endotel.
PEMBENTUKAN
ENDOTELIN
DAN
PELEPASAN
Endotelin-1 berasal dari hasil pemecahan
prepropeptida yang sangat besar yang mengandung
203 asam amino. Preproendotelin akan dipecah oleh
enzim endopeptidase membentuk molekul
proendotelin yang mengandung 38-39 asam amino.
Selanjutnya proendotelin akan dipecahkan oleh
endothelin converting enzyme (ECE) menjadi
endotelin-1.(10)
Mekanisme regulasi endotelin di dalam endotel
masih belum diketahui secara pasti. Mengingat
endotelin-1 tidak memiliki kelenjar sekresi sebagai
deposit, para ahli semula menganggap endotelin
sebagai suatu hormon sirkulasi yang dilepaskan
langsung oleh sel endotel ke dalam lumen pembuluh
darah dan berfungsi lokal di sekitar tempat
produksinya.(10) Pendapat ini masih kontroversi
karena dalam kenyataannya kadar endotelin yang
dapat terdeteksi dalam sirkulasi sistemik sangat
rendah. Kadarnya dianggap tidak cukup kuat untuk
dapat menimbulkan efek pada pembuluh darah.
Endotelin juga lebih banyak dilepaskan ke dalam
otot polos pembuluh darah daripada ke dalam
lumen. Hal ini lebih menunjukkan bahwa endotelin
merupakan suatu peptida yang diperlukan dalam
regulasi lokal dari pada sebagai hormon sirkulasi.(12)
Mekanisme pelepasan endotelin-1 diduga
diregulasi pada tingkat transkripsi dan translasi
RNA. Ekspresi dari mRNA preproendotelin
distimulasi oleh hormon vasopresor seperti
epinefrin, angiotensi II, substansi derivat dari
agregasi trombosit, dan produk koagulasi seperti
trombin.(12)
RESEPTOR ENDOTELIN
Reseptor endotelin telah berhasil diisolasi dan
105
Herwana
Peranan endotelin terhadap kardiovaskuler
diklasifikasikan berdasarkan afinitasnya terhadap
endotelin. (7) Sejauh ini dikenali dua reseptor
endotelin yang disebut ETA dan ETB. Perbedaan
distribusi reseptor endotelin di dalam berbagai
jaringan berkaitan dengan efek endotelin di dalam
jaringan tersebut. Ikatan endotelin dengan
reseptornya sangat kuat, disosiasi berlangsung
relatif lambat, sehingga memungkinkan efek
endotelin berlangsung cukup lama. Reseptor ETA
terutama terdapat di jantung, pembuluh darah otak,
dan otot polos vaskuler. Sementara reseptor ETB
terdistribusi luas terutama di dalam ginjal, uterus,
sistim saraf pusat, dan sel endotel.(7,8,13)
METABOLISME
ENDOTELIN
DAN
DISTRIBUSI
Pada pemberian intravena, endotelin tetap
stabil selama satu jam di dalam darah. Ini
menunjukkan bahwa hanya sedikit atau mungkin
tidak ada enzim yang menyebabkan degradasi
endotelin di dalam darah. Penurunan kadarnya
dalam plasma kemungkinan karena eliminasi terjadi
di dalam jaringan parenkim.(12)
Injeksi endotelin yang dilabel dengan radioaktif
langsung ke dalam ventrikel kiri atau vena femoralis
pada tikus yang dianestesi, duapertiga bagian
endotelin-1 dan endotelin-3 akan menghilang pada
menit pertama. Peptida terlabel ini tampaknya
didistribusikan ke dalam jaringan, terutama di paru,
ginjal, dan liver. Ini menimbulkan dugaan bahwa
organ ini yang memiliki tempat ikatan (binding site)
yang tinggi terhadap endotelin, dan mempunyai
peran yang penting dalam bersihan (clearance)
peptida dari sirkulasi.(12)
MEKANISME
SELULER
KONSTRIKSI ENDOTELIN
EFEK
Untuk kontraksi otot polos mutlak dibutuhkan
adanya ion kalsium. Ada dua sumber ion kalsium
yaitu yang berasal dari intrasel dan ekstrasel.
Pemberian endotelin-1 pada isolasi sel otot polos
menunjukkan peningkatan ion kalsium intrasel yang
diikuti kontraksi otot polos, kemudian kadar kalsium
akan menurun lagi tetapi kadarnya tetap lebih tinggi
dari kadar sebelumnya.
Efek vasokonstriksi endotelin berhubungan
106
dengan mobilisasi ion kalsium. Ada dua teori
mengenai mekanisme kerja endotelin yang
dikemukakan yaitu melalui pembukaan Ca channel
dan melalui aktivitasi fosfolipase C. Yanasigawa(10)
berpendapat bahwa endotelin merupakan suatu ligan
endogen yang akan berikatan dengan receptor
operated Ca channel tipe L sehingga terjadi
pembukaan Ca channel, diikuti masuknya ion Ca
kedalam sel otot polos vaskuler dan merangsang
terjadinya vasokonstriksi. Teori ini dikemukakan
berdasarkan penemuan bahwa efek vasokonstriksi
akibat endotelin dapat ditiadakan oleh derivat
dihidroperidin (nifedipin, nikardipin) yang
merupakan antagonis Ca.(10,14) Tetapi kini teori ini
diragukan karena pembukaan Ca channel di sini
dapat dianggap sebagai efek dari endotelin.
Pendapat lain beranggapan bahwa peningkatan Ca
intraseluler pada kultur otot polos aorta tikus yang
diberi endotelin-1 adalah akibat pelepasan ion Ca
dari depot intrasel.(14)
Efek endotelin pada metabolisme fosfoinositida
terjadi pada membran sel. Beberapa peneliti(14,15)
berhasil mendeteksi efek endotelin terhadap
peningkatan Inositol 1,4,5 trifosfat yang merupakan
hasil metabolisme fosfoinositida oleh fosfolipase C
pada kultur sel otot polos pembuluh darah kelinci
dan berbagai hewan coba. Penelitian lain juga
mengemukakan hal yang serupa yaitu bahwa
endotelin-1 menyebabkan pelepasan Inositol 1,4,5
trifosfat dan diasilgliserol akibat aktivasi fosfolipase
C yang bersifat second messenger untuk pelepasan
Ca intrasel dari depotnya pada endoplasmik
retikulum.(14) Selain mengaktivasi fosfolipase C,
endotelin diketahui juga dapat mengaktivitasi
fosfolipase A sehingga merangsang endotel
memproduksi prostaglandin E2, prostasiklin dan
tromboksan A2 yang bersifat vasodilator. Hal ini
sesuai dengan penelitian in vivo maupun in vitro
yang menunjukkan adanya efek vasodilatasi selintas
pada permulaan pemberian endotelin sebelum
terjadinya vasokonstriksi yang poten dan
berlangsung lama.(10,12,16)
PENGARUH ENDOTELIN TERHADAP
SIRKULASI SISTEMIK
Secara in vivo penyuntikan bolus endotelin
intravena akan memberikan efek depresi selintas
J Kedokter Trisakti
pada awalnya kemudian diikuti dengan hipertensi
sistemik yang bertahan cukup lama pada tikus yang
diberi anestesi, baik yang disertai tindakan denervasi
kimia maupun yang utuh. Pada tikus yang tidak
dilakukan denervasi kimia diperlukan dosis
10-100 ng/Kg berat badan/menit endotelin-1
sementara untuk tikus yang dilakukan denervasi
kimia hanya membutuhkan 1 ng/Kg BB/menit untuk
menimbulkan efek terhadap tekanan arteri, hal ini
menunjukkan adanya peranan dari susunan saraf
pusat.(10,14)
Respons peningkatan tekanan arteri dapat
bertahan cukup lama, umumnya dibutuhkan waktu
satu hingga tiga jam untuk kembali ke nilai basal.
Endotelin-3 juga menimbulkan efek terhadap
tekanan arteri hanya efeknya lebih singkat dari pada
endotelin-1. Endotelin-2 memberikan efek yang
paling lama walaupun tidak sekuat endotelin-1 dan
proendotelin mempunyai efek seperseratus dari
endotelin-1. Endotelin-1 menyebabkan peningkatan
resistensi perifer yang sangat dipengaruhi oleh dosis
dan respons peningkatan tekanan darah merupakan
akibat dari vasokonstriksi pembuluh darah perifer.
Antagonis Ca seperti dihidroperidin, verapamil
dan diltiazem, dan aktivator K channel kromakalin
dapat meniadakan efek endotelin terhadap respons
tekanan pada tikus yang diberi anestesi, efek serupa
juga didapat secara in vitro pada isolasi pembuluh
darah.
Pemberian endotelin dosis besar pada tikus
yang utuh menunjukkan peningkatan curah jantung
(cardiac output) selintas kemudian diikuti
penurunan curah jantung yang sangat dipengaruhi
dosis, namun tanpa disertai perubahan pada volume
sekuncup (stroke volume). Perubahan curah jantung
dan frekuensi denyut jantung baru terlihat pada
pemberian endotelin dengan dosis besar.
Peningkatan curah jantung selintas pada awal
pemberian semula diduga berkaitan dengan refleks
baroreseptor yang diikuti dengan peningkatan
aktivitas saraf simpatis dan frekuensi denyut
jantung.
Hipotensi yang terjadi pada awal pemberian
endotelin-1 terjadi akibat vasodilatasi tetapi cardiac
index tidak berubah. Sebaliknya pada fase akhir,
respons tekanan berkaitan dengan penurunan
cardiac index yang bermakna. Pada blokade
otomatisitas jantung masih tetap didapat efek
Vol.21 No.3
depresi endotelin, hal ini menguatkan dugaan bahwa
di sini tidak melibatkan refleks. Diduga yang
berperan disini adalah EDRF oleh karena
pemberian N-nitro L Arginin metil ester (L-NAME)
yang merupakan inhibitor sintesis nitro oksida dapat
menghambat efek hipotensif endotelin-1.(10)
Tampaknya endotelin memang tidak
mempunyai efek terhadap refleks baroreseptor yang
berkaitan dengan aktivitas saraf simpatis maupun
frekuensi denyut jantung. Pemberian endotelin intra
serebroventrikuler tetap disertai peningkatan
tekanan darah arteri dan frekuensi denyut jantung,
dan efek ini ditiadakan oleh fenoksibenzamin. Pada
pemberian endotelin dosis rendah, peptida ini akan
secara sele ktif menstimuli tonus vagus dari
barorefleks tanpa mengubah frekuensi denyut
jantung.
Masih tetap dalam tanda tanya adalah apakah
benar endotelin merupakan suatu hormon sirkulasi.
Bilamana endotelin diberikan per infus, terjadi
peningkatan kadar renin, aldosteron, atrial
natriuretik peptida dan vasopresin. (10,15) Ada
kemungkinan endotelin secara langsung merangsang
sel jantung dan melepaskan atrial natriuretik
peptida, merangsang korteks adrenal untuk
melepaskan aldosteron, dan menghambat pelepasan
renin dari sel juxta glomerular.(10,12) Sementara
peningkatan plasma renin adalah akibat
vasokonstriksi arteri renalis yang sensitif terhadap
endotelin.
EFEK ENDOTELIN PADA ISOLASI OTOT
JANTUNG
Pada isolasi otot jantung tikus dan marmot
endotelin-1 memperlihatkan peningkatan frekuensi
denyut dan kekuatan kontraksinya. Peningkatan
kekuatan kontraksi jantung yang disebut sebagai
efek inotropik positif oleh endotelin berkembang
lambat tetapi berlangsung lama. Hal ini sesuai
dengan penemuan sebelumnya bahwa endotelin
mempunyai tempat ikatan yang spesifik pada
membran jantung tikus, ayam, babi, dan manusia.(14)
Peningkatan frekuensi denyut jantung yang disebut
sebagai efek kronotropik positif merupakan efek
langsung endotelin pada otot jantung. Efek ini tidak
dapat diantagonis oleh penghambat adrenergik,
107
Herwana
histaminergik, ataupun serotoninergik, tetapi dapat
dikurangi oleh antagonis Ca dan kadar Ca ekstrasel
yang rendah.(10,14)
PATOFISIOLOGI EFEK ENDOTELIN
TERHADAP SISTIM KARDIOVASKULER
Endotelin menunjukkan efek vasokonstriksi
yang poten pada isolasi arteri dan vena dari berbagai
spesies. Pengaruhnya terhadap vena lebih besar
daripada terhadap arteri. Peranan endotelin pada
hipertensi vasospasme dan penyakit kardiovaskuler
lainnya mulai dipikirkan setelah diketahui bahwa
endotelin dapat memberikan efek pada berbagai
organ tubuh.
Ada dua metoda yang mengungkapkan
kemungkinan ini yaitu melalui pengukuran kadar
plasma endotelin pada penderita dengan berbagai
kelainan kardiovaskuler, atau dengan
memperhatikan peranan endotelin pada penyakit
kardiovaskuler dengan menggunakan model
eksperimen.
1. Endotelin dan kelainan kardiovaskuler pada
model eksperimen
Ada beberapa penelitian mengenai peranan
endotelin pada kelainan kardiovaskuler dengan
menggunakan model eksperimen. Efek endotelin
pada isolasi arteri dari berbagai spesies seperti
anjing, babi, tikus, dan kelinci telah banyak diteliti
dan terbukti dapat menyebabkan terjadinya
vasokonstriksi pada pembuluh darah.(17)
Pada tikus dengan hipertensi akan mengalami
penurunan tekanan darah pada pemberian
fosforamidon yang diketahui dapat menghambat
enzim ECE yang mengkonversi proendotelin
menjadi endotelin.(10)
Ricou dkk. (18) melakukan evaluasi efek
inotropik endotelin-1 in vivo. Ia melakukan infus
endotelin-1 regional pada aliran darah koroner untuk
menentukan apakah efek inotropik ini merupakan
efek langsung pada kontraksi miokard, atau akibat
perubahan hemodinamik, atau karena iskemia yang
disebabkan oleh vasokonstriksi. Ia menggunakan
babi sebagai hewan percobaan dengan
pertimbangan ukurannya yang relatif besar sehingga
memudahkan pemasangan beberapa instrumen yang
108
Peranan endotelin terhadap kardiovaskuler
kompleks dan sistim kolateralnya yang minimal
sehingga lebih menjamin ketepatan pengukuran
jumlah obat yang beredar di dalam jantung.
Hasilnya menunjukkan bahwa infus intrakoroner
endotelin-1 meningkatkan resistensi koroner akibat
vasokonstriksi tetapi tidak diikuti dengan perubahan
yang bermakna terhadap tekanan ventrikel kiri dan
tekanan aorta. Vasokonstriksi masih bertahan lama
setelah infus dihentikan, penurunan efek masih
tampak pada 30 menit sesudahnya. Efek ini dapat
dihambat dengan pemberian antagonis Ca. (18,19,20)
Infus endotelin intrakoroner pada jantung
anjing membuktikan bahwa efek endotelin pada
fungsi jantung adalah sekunder akibat
vasokonstriksi pembuluh darah koroner yang
menyebabkan terjadinya iskemia jantung. Frekuensi
denyut jantung dan curah jantung tidak
menunjukkan perubahan sampai gambaran
elektrokardiogram memperlihatkan perubahan
akibat adanya iskemia yang berat.(20)
2. Kadar
endotelin
pada
kelainan
kardiovaskuler
Beberapa penelitian yang dilakukan melalui
pengukuran kadar plasma endotelin pada beberapa
penyakit kardiovaskuler menunjukkan adanya
peningkatan kadar endotelin pada beberapa kelainan
kardiovaskuler. (4-9) Plasma endotelin terbukti
meningkat pada penderita yang mengalami stres
akibat infark jantung akut (11,0 pg/ml), syok
kardiogenik (3,7 pg/ml) dan operasi (3,5 - 7,3 pg/
ml). Kadar endotelin pada orang normal adalah
1 - 2 pg/ml.(10) Beberapa peneliti juga melaporkan
bahwa kadar plasma endotelin pada penderita
hipertensi lebih tinggi dari orang normotensi (2,3 33,99 pg/ml).(10)
Hemangioendotelioma
Penderita tumor hemagioendotelioma
menunjukkan peningkatan kadar endotelin mencapai
15-20 pg/ml disertai gejala hipertensi. Setelah
dilakukan reseksi tumor terjadi penurunan kadar
endotelin dalam plasma dan remisi hipertensinya.
Ketika terjadi kekambuhan tumor, kadar endotelin
kembali meningkat disertai gejala hipertensi. Ini
mendukung pendapat bahwa endotelin berperan
pada keadaan hipertensi.(10)
J Kedokter Trisakti
Hipertensi sistemik
Pengaruh endotelin terhadap tekanan darah
yang normal maupun hipertensi masih belum jelas.
Pada hipertensi ringan sampai sedang, kadar
endotelin-1 dalam plasma adalah normal atau sedikit
meningkat. Pada hipertensi yang disertai kelainan
ginjal ditemukan kadar endotelin-1 yang lebih tinggi
daripada hipertensi yang tidak disertai kelainan
ginjal. Keadaan serupa ditemukan pada hipertensi
yang sensitif terhadap pemberian garam
menunjukkan kadar endotelin yang lebih tinggi.
Lebih jauh kadar endotelin juga menunjukkan
korelasi yang kuat dengan derajat hipertensi, pada
hipertensi maligna kadar endotelin ditemukan sangat
tinggi.(7,8,9,12,21)
Vol.21 No.3
untuk menentukan prognosis dari infark
miokard.(7,8,12,13,14,17)
Payah jantung
Endotelin meningkatkan efek inotropik isolasi
otot jantung pada hewan coba. Afinitas reseptor
yang tinggi terlihat pada atrium dan ventrikel.
Efeknya terhadap vaskuler terlihat bifasik, diawali
dengan vadodilatasi dan diikuti dengan
vasokonstriksi. Terjadi peningkatan kadar endotelin
pada pasien dengan payah jantung kongestif. Hal
ini menimbulkan dugaan bahwa peningkatan kadar
endotelin berperan terhadap peningkatan resistensi
sistemik pada payah jantung kongestif.(4,7,8,9)
KESIMPULAN
Aterosklerosis
Hiperkolesterolemia menyebabkan perubahan
pada regulasi tonus vaskuler. Pada dinding
pembuluh darah yang aterosklerotik terjadi
akumulasi lipoprotein densitas rendah (low density
lipoprotein=LDL). Pada kultur endotel, LDL
teroksidasi akan menginduksi ekspresi dari mRNA
dan meningkatkan pelepasan endotelin. Peningkatan
kadar endotelin lokal akan meningkatkan respons
vasokonstriksi pada pembuluh darah aterosklerotik.
Pada keadaan hiperlipidemia dan aterosklerosis
ditemukan peningkatan kadar endotelin dalam
plasma. Tampaknya kadar endotelin plasma pada
aterosklerosis lebih menunjukkan korelasi positif
dengan tingkat keparahan penyakitnya.(7,8,12,13,15)
Iskemia miokard
Pada iskemia miokard terjadi peningkatan
pelepasan endotelin oleh kardiomiosit dan
meningkatkan efek vasoaktif. Pemberian infus
endotelin-1 langsung ke dalam sirkulasi koroner
pada hewan coba dapat menimbulkan infark
miokard, kegagalan fungsi ventrikel, dan
meningkatkan terjadinya aritmia. Peningkatan kadar
endotelin plasma dan peningkatan ekskresinya di
urin terjadi pada pasien dengan infark miokard dan
angina vasospasme, tetapi tidak telihat pada angina
yang stabil. Setelah diberikan trombolitik dan
reperfusi kadar endotelin juga mengalami
penurunan. Ada kemungkinan kadar endotelin
dapat digunakan sebagai salah satu indikator
Endotel memproduksi suatu peptida yang ikut
berperan dalam regulasi tonus otot polos vaskuler.
Peptida yang kemudian dikenal sebagai endotelin
ini merupakan vasokontriktor yang sangat poten,
bahkan dianggap sebagai vasokonstriktor endogen
yang paling poten pada saat ini. Efek vasokonstriksi
ini pula yang dianggap paling bertanggung jawab
terhadap efek endotelin pada berbagai kelainan di
dalam tubuh termasuk efeknya pada sistem
hemodinamik dan kardiovaskuler.
Masih banyak hal yang belum jelas mengenai
endotelin dalam hal pembentukan dan metabolisme,
mekanisme kerja tingkat seluler, dan efeknya
terhadap berbagai organ. Selain efek
vasokonstriksinya, kiranya masih membutuhkan
penelitian lebih lanjut mengenai endotelin. Juga
mengingat banyaknya efek merugikan yang
ditimbulkan pada peningkatan kadar endotelin perlu
dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai
kemungkinan penggunaan antagonis endotelin
dalam terapi kelainan kardiovaskuler.
Daftar Pustaka
1.
2.
Moncada S, Gregewsky R, Bunting S, Vane JR.
An enzyme isolated from arteries transforms
prostaglandin endoperoxides to an unstable
substance that inhibits platelets aggregation.
Nature 1976; 263:663-5.
Furchgott RF, Zawadski JV. The obligatory role
of endothelial cells in the relaxation of arterial
109
Herwana
smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980;
288:373-6.
3. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe
Y, Kobayashi M, Mitsui Y, et al. A novel
potent vasoconstrictor peptide produced by
vascular endothelial cells. Nature 1988; 332:
411-5.
4. Deedwania PC. Endothelin,the bad actor in the
play: A marker or mediator of cardiovascular
disease. J Am Coll Cardiol 1999; 33:939-42.
5. Clavell A, Stingo A, Margulies K, Lerman
A,Underwood D, Burnett JC. Physiological
significance of endothelin: Its role in congestive
heard failure. Circulation 1993; 87 (suppl V):
45-50.
6. Zolk O, Quattek J, Schrader T, Nickenig G,
Schnabel P, Shimada K, et al. Expression of
endothelin-1, endothelin-converting enzyme, and
endothelin receptors in chronic heart failure.
Circulation 1999; 27:2118-23.
7. Tamirisa P, Frishman WH, Kumar A. Endothelin
and endothelin antagonism: Roles in
cardiovascular health and disease. Am Heart J
1995; 130:601-10.
8. Haynes WG, Webb DJ. Endothelin as aregulator
of cardiovascular function in health and disease.
J Hipertension 1998; 16:1081-98.
9. Lüscher TF, Boulanger CM, Yang Z, Noll G,
Dohi Y. Interaction between endothelium
derived relaxing and contracting factors in health
and cardiovascular disease. Circulation 1993;
87:36-44.
10. Masaki T,Yanagisawa M. Physiology and
pharmacology of endothelins. Med R Rev 1992;
12:391-421.
11. Evans RR, Phillips BG, Singh G, Bauman
JL,Gulati A. Am J Cardiol 1996; 78:486-8.
110
Peranan endotelin terhadap kardiovaskuler
12. Luscher TF, Boulanger CM, Dohi Y, Yang Z.
Endothelium-derived contracting factors.
Hypertension 1992; 19;117-27.
13. Best PJM, McKenna CJ, Hasdai D, Holmes DR,
Lerman A. Chronic endothelin receptor
antagonism preserves coronary endothelial
function in experimental hypercholesterolemia.
Circulation 1999; 99:1747-52.
14. Randall MD. Vascular activities of the
endothelins. Pharmac Ther 1991;50:73-93.
15. Noll G dan Lüscher TF. The endothelium in acute
coronary syndromes. Eur Heart J 1998;1) (Suppl
C):C30-8.
16. Webb DJ. Endothelin: From molecule to man. Br
J Clin Pharmacol 1997; 44:9-20.
17. Cesari M, Pavan E, Sacchetto A, Rossi GP.
Endothelin-1: A scientist’s curiosity, or a real
player in ischemic heart disease? Am Heart J
1996; 132:1236-43.
18. Ricou FJ, Murata K, Oh BH, Kambayashi M,
Peterson KL. Evaluation of inotropic effect of
endothelin-1 in vivo. J Cardiovascul Pharmacol
1992; 20:671-7.
19. Chester AH, Dashwood MR, Clarke JG, Larkin
SW, Davies GJ, Tadjkarimi S, et al. Influence of
endothelin on humann coronary arteries and
localization of its binding sites. Am J Cardiol
1989; 1:1395-403.
20. Larkin SW, Clarke JG, Keogh BE, Aranjo L,
Rhodes C, Davies GJ, et al. Intracoronary
endothelin induces myocardial ischemia by small
vessel constriction in the dog. Am J Cardiol 1989;
64:956-8.
21. Beevers DG, Lip GYH, O’ Brien E. The
pathophysiology of hypertension. BMJ 2001;
322:912-16.