Peran Long Non Coding RNA (lncRNA) sebagai Emerging

Peran Long Non Coding RNA (lncRNA) sebagai Emerging Non
Coding RNA dalam Epigenetik
1
I Gusti Kamasan Nyoman Arijana
1
Department of Histology, Faculty of Medicine Udayana University, Denpasar-Indonesia
Abstrak: Tinjauan pustaka ini membahas tentang peran lncRNA sebagai emerging ncRNA yang
mempunyai peran dalam epigenetik sistem sel mamalia termasuk sistem perkembangan dan sistem
imun alamiah dan adaptif.
Keywords: epigenetik; ncRNA; lncRNA; genomic imprinting; sistem imun
PENDAHULUAN
Penelitian menggunakan genome-wide
transcriptome
mengungkapkan bahwa
sebagian besar dari hasil transkripsi tidak
mengkode protein dan produk proses
transkripsi ini disebut dengan ncRNA (non
coding RNA. Studi terbaru memperlihatkan
bahwa ncRNA tersebut mempunyai fungsi
sebagai regulator. Jenis ncRNA yang lebih
dahulu diketahui adalah microRNA (miRNA),
small interfering RNA (siRNA) dan piwiinteracting RNA (piRNA). Jenis ncRNA yang
baru ditemukan adalah long non coding RNA
(lncRNA) (Lee et al., 2012).
Long non coding RNA adalah transkrip
yang mempunyai panjang lebih dari 200
nukleotida namun tidak mengkode suatu
protein. Long non coding RNA mempunyai
implikasi terhadap proses perkembangan,
kanker, genomic imprinting dan perkembangan
terkini ternyata lncRNA mempunyai peran
penting sebagai regulator dalam sistem imun
alamiah maupun adaptif (Mao et al., 2015).
Yang lebih menarik ternyata gen yang
mengkode lncRNA jumlahnya dua kali lebih
banyak dari gen yang mengkode protein yaitu
sekitar 21.313 dan 58.648 (Kanduri, 2016).
Mekanisme lncRNA mengatur ekspresi gen
dapat melalui level transkripsi (transcriptional
silencing) maupun post-transkripsi. Proses
transcriptional silencing melibatkan modifikasi
kompleks kromatin seperti PRC2 dan G9a
sedangkan pada post-transkripsi bekerja
dengan meregulasi Staul-mediated RNA decay
atau bertindak sebagai sponge untuk miRNA
(Kanduri, 2016).
Address of Correspondence:
I G K Nyoman Arijana
Department of Histology, Faculty
Udayana University, Denpasar-Bali
email: [email protected]
of
Medicine
KLASIFIKASI lncRNA
Klasifikasi
lncRNA
berdasarkan
kedekatan lokasi dengan gen adalah (1) exonic
sense (overlapping dengan exon gen pada untai
yang sama) (2) intronic sense (hanya
overlapping dengan intron gen pada untai yang
sama) (3) antisense (overlapping dengan gen
pada untai yang berlawanan) (4) bidirectional
(terletak pada jarak sampai 1 kb dari
trsnscription start site-TSS dan pada untai yang
berlawanan) (5) intergenic (tidak overlapping
dengan gen dan selain bidirectional) (Gambar
1). Distribusi lncRNA sebagai berikut exonic
sense (4,9%), intronic sense (2,8%), antisense
(40,4%), bidirectional (22,5%), intergenic
(29,3%)(Mao et al., 2015).
Gambar 1. Klasifikasi lncRNA(Mao et al.,
2015).
PERAN lncRNA DALAM GENOMIC
IMPRINTING
Pada mamalia selama fase awal
gametogenesis sebanyak 1% dari gen pengkode
protein mengalami penandaan epigenetik
sehingga ekspresinya khas sesuai dengan
spesifik asal orang tuanya (parental origin).
Keadaan ini yang kemudian disebut dengan
Genomic imprinting dan gen-gen yang
mengalami
genomic imprinting sering
berlokasi dalam suatu klaster dengan ukuran
bervariasi dari beberapa ribu sampai tiga juta
nukleotida. Klaster genomic imprinting
setidaknya mengandung satu sampai dua
lncRNA dan ekspresi lncRNA tersebut
berbanding terbalik dengan ekspresi gen
pengkode protein pasangannya. Promoter
lncRNA terletak pada daerah yang disebut
Differentially Methylated Region (DMR) dan
DMR juga dikenal dengan nama imprinting
control region (ICR) (Kanduri, 2016).
Pada genomic imprinting sampai saat
ini diketahui hanya intronic sense yang tidak
memiliki peranan. Diantaranya yang sudah
diketahui memiliki peran dan fungsi adalah
lncRNA intergenic H19. Gen H19 mengkode
lncRNA sepanjang 2,3 kb dan hanya
diekspresikan oleh alel maternal sedangkan
pada alel paternal terjadi metilasi pada
promoternya. Gen H19 juga merupakan bagian
dari imprinted gene network (IGN) yang terdiri
dari 16 gen imprinting yang berekspresi
bersama-sama termasuk Igf2, Igf2r, dan
Cdkn1c. Studi-studi menunjukkan lncRNA
H19 mengontrol pertumbuhan embrionik
melalui regulasi epigentik dari anggota IGN.
H19 juga diekspresikan sangat banyak saat fase
embriogenesis namun sebaliknya diekspresikan
sedikit setelah lahir kecuali pada jaringan otot.
Studi ini juga menunjukkan efek pro dan antimiogenik dari H19 dimana lncRNA-H19
bertindak sebagai competing endogenous RNA
(CeRNA) untuk mengontrol jumlah let-7. Studi
lainnya menunjukkan H19 bertindak sebagai
scaffold untuk RNA processing protein K
homolog-type splicing regulatory protein
(KSRP) dan selanjutnya memfasilitasi interaksi
antara eksosome dan transkrip seperti
miogenin. Hal ini dapat dikatakan lncRNAH19 meningkatkan degradasi miogenin untuk
merestriksi diferensiasi sel punca mesenkim
menjadi sel otot (Gambar 2). Studi lain juga
menunjukkan fungsi pro-miogenik H19 yang
dimediasi oleh miR-675-3p dan miR-675-5p
yang diproses dari ekson 1 transkrip H19.
(Guttman et al., 2009)
PERAN lncRNA DALAM SISTEM IMUN
Sistem imun alamiah dan adaptif dipengaruhi
oleh lncRNA sebagai salah satu regulatornya.
Berbagai studi menunjukkan peran lncRNA
sebagai regulator pada system imun seperti
penelitian oleh Guttman et al. (2009)
menemukan bahwa sel dendritik CD11c+
menghasilkan ribuan jenis lncRNA saat
distimulasi
oleh
lipopolisakarida
(LPS)
(Guttman et al., 2009). Lipopolisakarida akan
dikenali oleh tubuh melalui TLR4 (Toll-like
receptor) dan stimulasi TLR4 oleh LPS ini akan
mengaktifkan
factor
transkripsi
seperti
interferon regulatory factors (IRFs), nuclear
factor kappaB (NF-κB) and activator protein 1
(AP-1). Signal TLR juga akan menginduksi
lncRNA salah satunya lncRNA-Cox2
yang
kemudian dapat bertindak sebagai repressor
ataupun
activator
gen.
Studi
terbaru
memperlihatkan stimulasi LPS pada bonemarrow
derived
macrophage
dapat
meningkatkan
ekspresi
lncRNA
seperti
lncRNA-Nfkb2 dan lncRNA-Rel serta juga
meningkatkan ekspresi gen-gen
pengkode
protein yang krusial dalam sistem imun di
sekitar lncRNA tersebut (Mao et al., 2015).
SIMPULAN
Peran lncRNA sebagai emerging ncRNA dalam
sistem perkembangan dan sistem imun sel
mamalia sangatlah penting.
ACKNOWLEDGEMENT
Penulis mengucapkan terima kasih kepada
seluruh staf di Bagian Histologi PSPS FK
UNUD serta jajaran pimpinan di FK UNUD.
Gambar 2. Skema Fungsi Pro dan Anti Miogenik lncRNA H19 (Kanduri, 2016).
Mekanisme insulator kromatin meregulasi parental origin lncRNA H19 dengan mengontrol aktivitas
downstream enhancer. lncRNA yang terekspresi maternal mengontrol differensiasi miogenik dengan
bertindak sebagai CeRNA let-7 miRNA atau scaffold untuk KSRP sehingga meningkatkan degradasi
miogenin sehingga menghambat diferensiasi sel punca mesenkim menjadi sel otot.
REFERENCES
Guttman, M., Amit, I., Garber, M., French, C.,
Lin, M.F., Feldser, D., Huarte, M., Zuk,
O., Carey, B.W., Cassady, J.P., Cabili,
M.N., Jaenisch, R., Mikkelsen, T.S.,
Jacks, T., Hacohen, N., Bernstein, B.E.,
Kellis, M., Regev, A., Rinn, J.L. &
Lander, E.S. (2009) Chromatin
signature reveals over a thousand
highly conserved large non-coding
RNAs in mammals. Nature, 458, 223227.
Kanduri, C. (2016) Long noncoding RNAs:
Lessons from genomic imprinting.
Biochimica et biophysica acta, 1859,
102-111.
Lee, T.L., Xiao, A. & Rennert, O.M. (2012)
Identification of novel long noncoding
RNA transcripts in male germ cells.
Methods Mol Biol, 825, 105-114.
Mao, A.P., Shen, J. & Zuo, Z. (2015)
Expression and regulation of long
noncoding RNAs in TLR4 signaling in
mouse macrophages. BMC genomics,
16, 45.