damianus - Jurnal Elektro Unika Atma Jaya

ISSN 2086-4256
DJM 12(1) 1-88 February 2013
DAMIANUS
Journal of Medicine
VOLUME 12, NOMOR 1, 2013
PUBLISHED SINCE 2002
February 2013
ARTIKEL PENELITIAN
1-7
KETEBALAN TUNIKA INTIMA-MEDIA ARTERI KAROTIS PADA DEWASA MUDA
Poppy Kristina Sasmita, Herlina Uinarni, Tena Djuartina
8-15
UJI MIKROBIOLOGIS ES BATU KONSUMSI DI KANTIN SEKITAR LINGKUNGAN FAKULTAS
KEDOKTERAN UNIKA ATMA JAYA
Yulia Tanti Narwati, Ignatio Rika, Dicky Adi Putra, Maria Clarissa Wiraputranto
16-24
25-32
GAMBARAN KADAR KOLESTEROL TOTAL SERUM KARYAWAN RUMAH SAKIT ATMA JAYA DENGAN
OBESITAS SENTRAL
Andika Surya Atmadja, Sheella R Bororing, Nanny Djaja
PENGARUH PENGETAHUAN, SIKAP, DAN PERILAKU IBU TERHADAP KELENGKAPAN IMUNISASI
DASAR PADA BAYI DI KECAMATAN PENJARINGAN, JAKARTA
Meiliyana Wijaya, Elsye Angella Wanda, Nelly Tina Widjaja
TINJAUAN PUSTAKA
33-41potensi sel nk untuk imunosurveilans kerentanan, prognosis, dan tingkat
keparahan penyakit kronis
Daniel Edbert Liang, Yossico Ria Wibowo
42-52
STEM CELL SEBAGAI MODALITAS TERAPI SIROSIS HEPATIS
Randy Adiwinata, Ana Lucia Ekowati, Tena Djuartina
53-60
PENGHAMBATAN SPHINGOSINE KINASE 1 PADA PENGOBATAN SEPSIS
Sandy Vitria Kurniawan
61-67
PERAN ANGKAK DALAM MENURUNKAN KADAR KOLESTEROL DARAH
Riki Tenggara, Alice Angelina, Marissa Gondo Suwito, Andika Surya Atmadja
LAPORAN KASUS
68-81
82-88
PENATALAKSANAAN ANESTESI KASUS SINDROM PRUNE-BELLY PADA BAYI PEREMPUAN USIA
6 BULAN DI RUMAH SAKIT CIPTO MANGUNKUSUMO
Tommy Nugroho Tanumihardja
SARKOMA STROMA ENDOMETRIUM: SEBUAH LAPORAN KASUS DAN RELEVANSI DIAGNOSTIK
IMUNOHISPATOLOGIKNYA
Dyonesia Ary Harjanti, Cyprianus Murtono, Matius Lesmana
Damianus Journal of Medicine; Vol.12 No.1 Februari 2013: hlm. 42-52
ARTIKEL TINJAUAN PUSTAKA
STEM CELL SEBAGAI MODALITAS TERAPI SIROSIS HEPATIS
STEM CELL AS MODALITY THERAPY FOR LIVER CIRRHOSIS
Randy Adiwinata1, Ana Lucia Ekowati2, Tena Djuartina3
Fakultas Kedokteran Universitas
Katolik Atma Jaya, Jalan Pluit Raya
No.2, Jakarta Utara, 14440
ABSTRACT
Departemen Biologi, Fakultas
Kedokteran Universitas Katolik Atma
Jaya, Jalan Pluit Raya No.2, Jakarta
Utara, 14440
where the liver has lost its function irreversibly. Although there are many
1
2
Departemen Anatomi, Fakultas
Kedokteran Universitas Katolik Atma
Jaya, Jalan Pluit Raya No.2, Jakarta
Utara, 14440
3
Korespondensi:
Randy Adiwinata. Fakultas Kedokteran Unika Atma Jaya. E-mail:
­[email protected]
Introduction: The most severe stage of chronic liver disease is liver cirrhosis,
disadvantages, such as limited amount of donors and the possibility of rejection
from the recipient, liver transplantation has been the best therapy for liver cirrhosis.
These disadvantages encourage experts to search for another possible therapy for
liver cirrhosis. Stem cell is a cell that has the ability to differentiate into many kinds
of cells and regenerate damaged cells. Stem cell is expected to be the modality
therapy for liver cirrhosis replacing liver transplantation for it has the ability to
regenerate into new hepatocytes. Researches in the past few years showed that
using stem cell on patients with liver cirrhosis was able to repair liver’s function,
but consistent result is still not yet found. Therefore, further studies and clinical
trials is required to determine the type of stem cell that has the best method and
effectiveness in a noninvasive and safe procedure for patients with liver cirrhosis.
Key Words: Liver cirrhosis, repair liver’s function, stem cell therapy
ABSTRAK
Latar Belakang: Kondisi terburuk dari penyakit hepar kronik adalah sirosis hepatis,
di mana hepar telah kehilangan fungsinya dan sifatnya irreversible. Transplantasi
hepar merupakan terapi terbaik untuk sirosis hepatis, tetapi mempunyai beberapa
kekurangan, seperti jumlah donor yang terbatas dan kemungkinan terjadi reaksi
penolakan. Hal ini membuat para ahli mencari alternatif lain, yaitu dengan
terapi stem cell. Stem cell merupakan sel yang mampu berdiferensiasi menjadi
bermacam-macam sel dan melakukan regenerasi pada sel-sel yang rusak.
Regenerasi sel hepar yang baru ini diharapkan dapat memperbaiki fungsi hepar.
Oleh karena itu, stem cell diharapkan dapat digunakan sebagai terapi alternatif
sirosis hepatis menggantikan terapi transplantasi hepar. Hasil penelitian pada
beberapa tahun terakhir ini menunjukkan bahwa dengan terapi stem cell pada
pasien sirosis hepatis dapat memperbaiki fungsi hepar meskipun belum diperoleh
hasil yang konsisten dan maksimal. Oleh karena itu, masih diperlukan penelitan
dan uji klinis lebih banyak untuk menentukan jenis stem cell yang paling efektif
dan metode yang baik serta tidak invasif untuk mendapatkan sebuah prosedur
terapi stem cell yang baku, aman, dan efektif untuk diimplementasikan pada
pasien sirosis hepatis.
Kata Kunci: Perbaikan fungsi hepar, sirosis hepatis, terapi stem cell
42
Vol. 12, No. 1, Februari 2013
Stem cell sebagai modalitas terapi sirosis hepatis
PENDAHULUAN
dari resipien akan mengalami reaksi penolakan
Sirosis hepatis adalah penyakit radang yang
merusak struktur dan fungsi hepar, serta masih
menjadi masalah kesehatan di dunia. Kerusakan
terjadi karena perubahan sel-sel hepar menjadi
kronis berupa kerusakan pada struktur biliaris.7-10
Pengembangan terapi stem cell menjadi tantangan baru bagi dunia kedokteran untuk mencari
pengobatan alternatif sirosis hepatis yang efektif.
fibrosis dan adanya regenerasi nodular.1 Sirosis
Penelitian stem cell yang sekarang ini sedang
hepatis ditandai dengan tiga karakteristik utama,
berkembang pesat, diharapkan dapat menjadi
yaitu: 1) pembentukan fibrosis pada septa yang
suatu harapan baru bagi para penderita sirosis
biasanya bersifat irreversible; 2) pembentukan
hepatis.11 Stem cell adalah sel yang mempunyai
nodulus parenkimal; dan 3) kerusakan struktur
kemampuan untuk berubah menjadi bermacam-
dan fungsi hati. Pembentukan fibrosis yang
macam sel tubuh pada lingkungan yang sesuai.12
terus menerus dan tidak diobati secara adekuat
Stem cell diharapkan dapat menggantikan
akan menyebabkan hepar kehilangan fungsinya,
sel-sel fibrotik dan fungsi hepar dapat pulih
sehingga dapat menimbulkan shunting dan
kembali seperti semula.13 Stem cell sebelum
perubahan hemodinamik.3 Sirosis seringkali
dapat diimplementasikan sebagai terapi rutin
disebabkan oleh penyakit hati yang kronis dan
pada sirosis hepatis, harus menjalani beberapa
konsumsi alkohol yang berlebihan.
tahapan uji klinis. Hasil penelitian pada beberapa
2
4
Sirosis hepatis merupakan penyebab kematian
ke-10 pada pria dan ke-12 pada wanita di Amerika Serikat pada tahun 2001 dan membunuh
sekitar 27.000 orang per tahun.5 Pada tahun
2007, Centers for Disease Controls and Preventions (CDC) mencatat 29.165 orang meninggal
karena penyakit liver kronik dengan crude rate
tahun terakhir ini menunjukkan bahwa dengan
terapi stem cell pada pasien sirosis hepatis
dapat memperbaiki fungsi hepar meskipun belum
konsisten dan maksimal. Ulasan literatur ini
bertujuan untuk meneliti pustaka hasil uji klinis
stem cell sebagai terapi sirosis hepatis pada
manusia dari tahun 2005-2012.
sebesar 9,7. Di Indonesia, secara keseluruhan
data prevalensi sirosis hepatis belum ada.6
Transplantasi hepar menjadi pengobatan yang
terbaik untuk sirosis hepatis. Namun, jumlah
donor yang terbatas terutama di kawasan Asia
dan kemungkinan adanya reaksi penolakan
imun karena ketidakcocokan secara genetik
Sirosis Hepatis
Sirosis hepatis merupakan tahap akhir dari
penyakit hati kronik, yang ditandai dengan kerusakan struktur hepar yang normal membentuk
septa fibrosum. Hal ini membuat hepar kehilangan kemampuan fungsionalnya.10
menjadi kendala dalam melakukan transplantasi
Patogenesis sirosis hepatis merupakan gabung-
hepar. Sekitar 64% dari seluruh resipien akan
an dari beberapa proses, seperti kematian sel
mengalami reaksi penolakan akut setelah men-
hepatoseluler, regenerasi, pembentukan pro-
jalani operasi transplantasi, serta sekitar 30%
gresif fibrosis, dan perubahan pembuluh darah.
Vol. 12, No. 1, Februari 2013
43
DAMIANUS Journal of Medicine
Hepar akan melakukan pembentukan septa
sel yang berasal dari tiga lapisan embrionik (en-
fibrosum dan pembentukan nodul pada sel hepar
doderm, mesoderm, dan ektoderm) akan tetapi
sebagai respons terhadap sel nekrosis. Dalam
tidak dapat menjadi sel ekstraembrionik, seperti
fibrogenesis, sel stellate, sitokin, proteinase, dan
plasenta. 2) Multipotent stem cell: suatu stem cell
inhibitornya berperan penting dalam mening-
yang mempunyai kemampuan untuk berdiferen-
katkan produksi jaringan matriks ekstraseluler
siasi menjadi beberapa jenis sel yang berbeda.
dan juga menghambat pembuangan jaringan
Stem cell ini hanya akan menjadi sel-sel yang
ektraseluler yang berlebihan. Penumpukan
masih merupakan garis diferensiasinya. Contoh
jaringan ektraseluler matriks ini menyebabkan
multipotent stem cell ini adalah blood stem cell.
pertukaran yang terjadi di celah disse menjadi
3) Unipotent stem cell: stem cell yang hanya
menurun. Pada pasien sirosis hepatis, produksi
dapat berdiferensiasi menjadi satu sel spesifik
jaringan matriks ekstraseluler yang berlebihan
dan mampu membuat duplikat dari sel itu sendiri.
tidak diimbangi dengan degradasi yang cukup.2,10
Contoh dari unipotent stem cell adalah stem
Pengobatan sirosis hepatis dilihat dari sebab
dan derajat keparahan dari penyakit. Penggunaan antiviral menjadi penting bagi sirosis yang
disebabkan oleh virus hepatitis B dan C. Peng-
cell otot. 4) Totipotent stem cell: stem cell yang
mempunyai kemampuan untuk berdiferensiasi
menjadi semua jenis sel dalam tubuh. Contoh
sel totipotent ini adalah zigot. 13,14
gunaan kortikosteroid diperlukan bagi hepatitis
Terdapat dua jenis stem cell bila dilihat dari asal-
autoimun. Apabila sirosis sudah merusak hepar
nya, yaitu: 1) Stem cell embrionik yang merupakan
dan menyebabkan kegagalan hepar, maka
stem cell pluripotent, berasal dari bagian dalam
transplantasi hepar menjadi satu-satunya pilihan
sel embrio tahap awal/blastokista (pada embrio
terapi. Akan tetapi, tindakan transplantasi pada
usia 5-6 hari). Stem cell embrionik dapat berubah
pasien sirosis hepatis membawa risiko tinggi dan
menjadi berbagai macam sel dengan memberikan
tingkat mortalitas yang tinggi.4,10
keadaan lingkungan yang sesuai dengan kebutuhan sel tersebut untuk berdiferensiasi menjadi sel
yang kita inginkan.13,15 2) Adult Stem Cell: sel yang
Stem Cell
Stem cell merupakan suatu sel yang belum
berdiferensiasi dan mempunyai kemampuan berdiferensiasi menjadi sel lain, serta memperbarui
dirinya sendiri.12
belum terdiferensiasi yang dapat ditemukan di antara sel-sel yang sudah berdiferensiasi (di dalam
organ atau jaringan), serta mempunyai kemampuan
memperbarui diri dan berdiferensiasi. Tugas utama
dari adult stem cell ini adalah untuk memperbaiki
Stem cell berdasarkan kemampuan berdiferensi-
jaringan tempat mereka ditemukan. Sekarang ini
asinya dapat dibagi menjadi: 1) Pluripotent stem
adult stem cell sering juga disebut sebagai stem cell
cell: stem cell yang mempunyai kemampuan
somatik. Contoh stem cell somatik adalah stem cell
untuk berdiferensiasi menjadi bermacam-macam
hematopoietik dan sel sumsum tulang.16
44
Vol. 12, No. 1, Februari 2013
Stem cell sebagai modalitas terapi sirosis hepatis
PEMBAHASAN
Uji Klinis pada Hewan
Perkembangan Terapi Stem Cell pada Sirosis
Penelitian pada hewan pertama kali dilakukan
Hepatis
Penelitian stem cell sebagai terapi sirosis hepatis
sekarang ini sudah mengalami banyak kemajuan. Penelitian-penelitian perkembangan stem
cell yang dahulu lebih banyak dilakukan dalam
skala in vitro sekarang sudah banyak penelitian
dengan melakukan uji klinis stem cell pada model
hewan dan manusia. Pilihan jenis stem cell untuk
terapi sirosis hepatis pun beragam, mulai dari sel
embrionik, adult stem cell, sel hematopoietik, dan
lain-lain. Memang kemampuan diferensiasi dari
sel embrionik tidak perlu diragukan lagi, akan
tetapi masalah etika menjadi suatu pertimbangan
tersendiri ketika akan melakukan penelitian. Oleh
karena itu, sekarang ini penelitian stem cell lebih
difokuskan pada adult stem cell.17
pada tahun 1999, saat ditemukannya populasi
sel hepatosit yang sedang beregenerasi pada
hepar tikus yang mengalami fibrosis; setelah dilakukan transplantasi stem cell sumsum tulang.19
Dalam proses transplantasi tersebut ditemukan
bahwa HGF, MMP-9, dan SDF-1(stromal cellderivied factor-1) berperan penting dalam proses
signaling untuk penarikan stem cell hematopoietik dan membentuk koloni.20 Pada tahun 2007,
transfusi sel sumsum tulang belakang pada tikus
dengan sirosis hepatis diperoleh hasil berupa
pengurangan fibrosis pada hepar.21 Transplantasi stem cell untuk sirosis hepatis lebih baik
dilakukan secara intravena daripada secara
intrasplenik.22 Penggunaan induced pluriotent
stem cell (iPS) yang berasal dari tubuh individu
sendiri memiliki kelebihan karena mempunyai
kemampuan diferensiasi dan proliferasi yang
Uji Stem cell pada Skala in Vitro
baik menjadi sel hepatosit dan tidak memerlukan
Uji stem cell secara in vitro telah dilakukan
bantuan obat imunosupresan.23
pada tahun 2007. Telah ditemukan metode
yang efisien dalam menginduksi stem cell agar
berdiferensiasi menjadi sel hepatosit. Metode ini
meliputi 3 tahapan, yaitu pertama-tama stem cell
embrionik diinduksi dengan activin A selama 3
hari agar terjadi proses diferensiasi menjadi sel
endoderm, sel endoderm yang telah terbentuk
lalu diinduksi selama 5 hari dengan fibroblast
growth factor-4 (FGF-4), dan bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) agar berdiferensiasi
menjadi sel hepatosit lalu sel hepatosit tersebut
Uji Klinis pada Manusia
Penggunaan stem cell sebagai terapi sirosis
hepatis dilakukan pertama kali pada tahun 2005.
Pemberian transfusi CD133+ yang merupakan
derivat sumsum tulang belakang dan bersifat
autolog pada 3 orang pasien yang mengalami
malignansi dan menjalani hepatektomi, menunjukkan hasil laju pertumbuhan yang lebih cepat
pada lobus hepar tersebut.24
dikultur untuk menunggu proses maturasi dari
Kombinasi injeksi sel CD34+ autolog dan granu-
sel tersebut. Dengan tiga tahapan tersebut akan
locyte colony-stimulating factor (G-CSF) yang
didapatkan sel hepatosit yang fungsional.18
digunakan untuk mobilisasi stem cell menuju
Vol. 12, No. 1, Februari 2013
45
DAMIANUS Journal of Medicine
hepar yang mengalami kerusakan, menjadi
suatu teknik yang ditoleransi dengan baik oleh
pasien dan tidak ditemukan adanya komplikasi.25
Salama et al., melakukan penelitian yang melibatkan 140 pasien dengan penyakit hepar stadium akhir. 140 pasien tersebut dibagi menjadi 2
grup. Grup 1, terdiri dari 90 pasien, mendapatkan
suntikan G-CSF secara subkutan selama 5 hari
terapi.29
Pemberian kombinasi embolisasi vena porta dan
transfusi stem cell CD133+ pada pasien sirosis
hepatis menunjukkan peningkatan volume hepar dan kecepatan regenerasi hepar yang lebih
tinggi bila dibandingkan dengan yang hanya
mendapatkan embolisasi vena porta saja.30
dan kemudian diberikan transfusi CD34+ dan
Keamanan penggunaan stem cell, seperti
CD133+ melalui vena porta dengan bantuan
adanya risiko terbentuknya tumor baru menjadi
USG. Grup 2, terdiri dari 50 pasien, mendapat
perhatian bagi para peneliti. Akan tetapi, pada
suntikan aqua destilata serta pengobatan hepar
penelitian Levicar et al., yang telah melakukan
konvensional. Grup 2 bersifat sebagai kontrol.
transfusi stem cell sumsum tulang belakang
Hasil yang diperoleh adalah 54,5% pasien grup
pada kelima pasien dengan penyakit hepar
1 mengalami perbaikan nilai transaminase he-
kronik, tidak ditemukan adanya komplikasi dan
par dan perbaikan dari fungsi sintesis albumin,
efek samping maupun adanya perkembangan
sedangkan pada grup kontrol tidak terdapat
tumor setelah 12-18 bulan pemantauan.31 Pada
perbaikan yang bermakna.26
penelitian lain yang melakukan pemantauan
Pada pemberian sel mononuklear saja (CD34+,
CD45+, c-kit+) tanpa tambahan G-CSF melalui
vena perifer juga memberikan hasil perbaikan
berupa peningkatan nilai Child-pugh, kadar serum albumin dan protein total.27
hingga 24 bulan pascatransfusi sel sumsum
tulang belakang autolog (CD133+) dengan
transfusi sel mononuklear pada 6 pasien dengan
penyakit sirosis. Setelah transfusi ditemukan
adanya demam (37,6-38,3°C) pada semua
pasien dalam 24 jam pertama, namun setelah
Penelitian lain pada tahun 2007 menunjukan
itu tidak ditemukan adanya efek samping,
cara yang efektif, yaitu dengan pemberian sel
meskipun terdapat 1 pasien meninggal karena
mononuklear melalui arteri hepatika meng-
perdarahan varises esofagus setelah 14 minggu
gunakan teknik embolisasi. Setelah 4 bulan
pascatransfusi.32 Menurut sebuah penelitian
perlakuan, didapatkan perbaikan kadar bilirubin,
mengenai efek jangka panjang (11-26 tahun)
INR (international normalized ratio) dan kadar
pada 44 pasangan resipien dan donor stem cell
albumin serum serta tidak ditemukan adanya
allogenik. Hasil penelitian tersebut menemukan
komplikasi.28 Namun, peneliti lainnya pada tahun
pada resipien memiliki kemungkinan risiko
yang sama mengungkapkan bahwa transfusi
kardiovaskular yang lebih besar, penurunan
stem cell CD34+ melalui arteri hepatika tidak
fungsi organ lain, dan terjadinya graft-versus-
aman pada pasien sirosis hepatis yang tidak
host disease kronik yang ditunjukkan dari
terkompensasi, karena banyaknya efek samping
peningkatan C-reactive protein. Meskipun
yang ditimbulkan pada 4 pasien yang menjalani
demikian, signifikansi klinis dari hasil penemuan
46
Vol. 12, No. 1, Februari 2013
Stem cell sebagai modalitas terapi sirosis hepatis
ini masih perlu dikaji lebih lanjut.33
yang mendapat stem cell, terdapat perbaikan
Transfusi stem cell dapat juga digunakan sebagai terapi adjuvan pada pasien-pasien yang
akan menjalani operasi reseksi hepar. Sepuluh pasien mengalami perbaikan fungsi hepar
asites, edema ekstremitas bawah, kadar albumin serum, skor MELD, dan skor Child pugh.
Tidak ditemukan perbedaan antara pemberian
intrahepatik dan intrasplenika.36
yang signifikan dan tidak terdapat komplikasi
Penelitian lain melibatkan 527 pasien yang
pascaope­rasi setelah mendapatkan transfusi
mengalami kegagalan fungsi hepar karena virus
stem cell sebelum operasi.34
hepatitis B. Sebanyak 422 pasien diberi trans-
Beberapa uji klinis pada pasien sirosis hepatis
dengan penyebab yang spesifik seperti infeksi
virus telah dilakukan, di antaranya penelitian
yang melibatkan 25 pasien yang terinfeksi virus
hepatitis C kronik dengan nilai MELD (Model
fusi stem cell mesenchymal autolog (grup 1),
sedangkan 105 pasien dijadikan kontrol (grup 2).
Dalam jangka pendek (1-48 minggu observasi),
terdapat perbaikan yang bermakna pada nilai
albumin serum, total bilirubin, waktu protrombin,
for End Stage Liver Disease) lebih dari 12.
dan skor MELD pada grup yang mendapatkan
Perlakuannya adalah perbandingan terapi de-
transfusi, namun tidak ditemukan perbedaan
ngan sel mesenkimal dan konvensional serta
nilai SGPT di antara kedua grup tersebut. Pada
perbandingan terapi sel mesenkimal yang telah
observasi jangka panjang (sampai 192 minggu)
berdiferensiasi dan yang belum. Hasil uji klinis
juga tidak terdapat perbedaan bermakna pada
menunjukkan perbaikan kadar albumin serum,
nilai SGPT antara kedua grup, namun ada
konsentrasi protrombin, penurunan nilai bilirubin,
perbaikan bermakna nilai serum albumin, total
serta skor MELD pada terapi sel mesenkimal
bilirubin, dan waktu protrombin pada grup 1.
dibandingkan dengan terapi konvensional. Na-
Grup 1 mempunyai survival rate yang lebih baik
mun, tidak didapatkan perbedaan hasil yang ber-
dibanding grup 2. Pada grup 1 ada satu pasien
makna antara pasien yang mendapat terapi sel
yang mengalami hepatoseluler karsinoma, dan
mesenkimal yang sudah berdiferensiasi terhadap
pada grup 2 ada sembilan pasien.37 Penelitian
sel mesenkimal yang belum berdiferensiasi.35
Kharaziha et al., pada 8 pasien sirosis karena
Uji klinis lainnya terhadap 40 pasien yang mengalami kegagalan fungsi hepar oleh karena virus
hepatitis C telah dilakukan oleh Amer et al., Stem
cell diperoleh dengan cara mengaspirasi sekitar
120 ml sel mesenkimal dari krista iliaka, kemudian dikultur dan ditambahkan hepatic growth
factor (HGF). Sel tersebut diberikan secara
intrahepatik dan intrasplenika masing-masing
berbagai sebab (4 hepatitis B, 1 hepatitis C, 1
alkoholik, dan 2 kriptogenik) dengan menyuntikan sekitar 3x107-5x107 stem cell mesenkimal;
menunjukkan hasil perbaikan fungsi hepar yang
ditandai oleh perbaikan skor MELD, nilai albumin, dan bilirubin. Dengan demikian, terapi stem
cell dapat digunakan pada pasien sirosis hepatis
karena berbagai faktor penyebab.38
kepada 10 pasien dan 20 pasien lainnya diberi-
Berbagai penelitian di atas menunjukkan keber-
kan pengobatan secara konvensional. Pada grup
hasilan terapi stem cell pada pasien sirosis hepa-
Vol. 12, No. 1, Februari 2013
47
DAMIANUS Journal of Medicine
tis. Kim et al., melaporkan hal yang berbeda.
perti awal setelah 6 bulan (dengan pemeriksaan
Transfusi stem cell sumsum tulang pada pasien
histopatologis), meskipun terjadi perbaikan kadar
dengan sirosis hepatis tidak memperbaiki nilai
albumin, kadar kualitas hidup, nilai kolesterol,
MELD, kadar bilirubin, stadium sirosis hepatis,
dan skor Child Pugh.39 Hal ini menunjukkan
dan SGPT serta struktur hepar kembali lagi se-
bahwa dengan terapi Stem cell pada pasien
Tabel-1 Daftar penelitian uji klinis stem cell sebagai terapi sirosis hepatis pada manusia
Tahun
Nama peneliti
Subjek
Hasil
penelitian
2005
am Esch et al.
3 pasien
Peningkatan 2,5 kali peningkatan laju regenerasi pada segmen kiri
hepar
2006
Gordon et al.25
5 pasien
Perbaikan nilai serum bilirubin dan albumin dalam 3 pasien
24
2006
Terai et al.
9 pasien
Perbaikan nilai Child-Pugh dan albumin
2007
Lyra et al.28
10 pasien
Perbaikan nilai Child-Pugh, albumin, dan bilirubin
2007
Mohamadnejad et
al.29
4 pasien
2 pasien mengalami perbaikan. 1 pasien terjadi perburukan nilai
MELD. 1 pasien mengalami nefropati. Transfusi melalui arteri hepatika tidak aman. Penelitian dihentikan
2007
Mohamadnejad et
al.11
4 pasien
2 pasien mengalami perbaikan nilai MELD
2007
Fürst et al.30
13 pasien
Peningkatan laju regenerasi hepar. Kombinasi embolisasi vena porta
dan transfusi stem cell merupakan prosedur terapi yang efektif
2008
Levicar et al.31
5 pasien
Terdapat 4 pasien mengalami perbaikan fungsi hepar. Tidak ditemukan efek samping dengan follow up 12-18 bulan.
2009
Ismail et al.34
20 pasien
Transfusi stem cell meningkatkan hasil operasi reseksi hepar dan
dapat dipertimbangkan sebagai terapi ajuvan.
2009
Kharaziha et al.38
8 pasien
Observasi 24 minggu: perbaikan skor MELD, kreatinin, albumin, bilirubin. Tidak tampak efek samping
2010
Salama et al.26
140 pasien
49 pasien menunjukkan perbaikan enzim hepar dan fungsi sintesis.
Stem cell dapat digunakan sebagai terapi suportif untuk penyakit hepar tahap akhir.
2010
Kim et al.39
10 pasien
Perbaikan kadar albumin, kualitas hidup, skor Child Pugh. Tidak terdapat perbaikan skor MELD, bilirubin, stadium sirosis. Terjadi peningkatan volume regenerasi hepar. Pembentukan sel progenitor kembali
seperti awal setelah 6 bulan.
2010
Rovo et al.33
44 pasang
donor dan
resipien
Pada jangka panjang (11-26 tahun), resipien mempunyai kemungkinan risiko kelainan kardiovaskular dan graft versus host disease.
2011
Peng et al.37
527 pasien
Observasi 1-48 minggu: tidak ada perbaikan nilai SGPT. Perbaikan
albumin, bilirubin, skor MELD
27
Observasi 192 minggu: tidak ada perbaikan nilai SGPT. Perbaikan
albumin, bilirubin, skor MELD
Terdapat 1 pasien mengalami karsinoma hepatoseluler
2011
Nikeghbalian et
al.32
6 pasien
Observasi 24 bulan: tidak ada perbaikan nilai SGPT, SGOT, albumin,
INR, skor MELD. Terdapat 1 pasien meninggal karena varises esofagus
2011
Amer et al.36
40 pasien
Perbaikan asites, edema ekstremitas bawah, albumin, skor MELD,
skor Child Pugh. Tidak ada perbedaan pemberian melalui intrahepatik dan intrasplenika
2012
El-Ansary
25 pasien
15 pasien didapatkan perbaikan fungsi hepar, penurunan nilai bilirubin, serta perbaikan nilai MELD.
et al.
35
48
Vol. 12, No. 1, Februari 2013
Stem cell sebagai modalitas terapi sirosis hepatis
sirosis hepatis dapat memperbaiki fungsi hepar
DAFTAR PUSTAKA
meskipun belum diperoleh hasil yang konsisten
1. McCance KL, Huether SE, editors. Patho-
dan maksimal.
physiology: The biologic basis for disease
Penelitian-penelitian mengenai uji klinis stem
cell pada manusia secara ringkas dapat dilihat
pada tabel 1.
in adults and children. 6th ed. USA: Mosby;
2009.
2. Kumar V, Fausto N, Abbas A. Robbins &
Cotran pathologic basis of disease. 7th ed.
Pennsylvania: Saunders; 2004.
3. Monga SP. Molecular pathology of liver dis-
KESIMPULAN
eases. USA: Springer; 2011
Penelitian tentang stem cell untuk terapi sirosis
hepatis sekarang ini sudah sangat maju dibandingkan dengan 10 tahun yang lalu. Uji klinis
stem cell pada manusia memperlihatkan hasil
yang baik meskipun sebagian hasil tersebut
belum konsisten dan maksimal. Masih terdapat
beberapa kendala yang perlu diatasi sebelum
stem cell dapat digunakan sebagai terapi alternatif sirosis hepatis, yaitu: 1) belum dapat
ditentukan jenis stem cell yang terbaik sebagai
bahan transplantasi; 2) belum ditemukan cara
yang paling efektif untuk melakukan transplantasi sel hepatosit yang sudah diinduksi pada
pasien sirosis hepatis; 3) masih sedikit uji klinis
4. Longo D, Fauci A, Kasper D, Hauser S,
Jameson J, Loscalzo J. Harrison’s principles
of internal medicine: volumes 1 and 2. 18th
ed. New York: McGraw-Hill Professional;
2011.
5. Anderson RN, Smith BL. Deaths: leading causes for 2001. Natl Vital Stat Rep.
2003;52(9):1–85.
6. Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata
M, Setiati S, editor. Buku ajar ilmu penyakit
dalam, Jilid 1. Jakarta: Interna Publishing;
2009.
7. Dalgetty DM, Medine CN, Iredale JP,
Hay DC. Progress and future challenges
pada manusia yang melakukan follow up jangka
in stem cell-derived liver technologies.
panjang, sebagian besar uji klinis hanya melihat
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
efek jangka pendek dari hasil terapi dan tidak
2009;297(2):G241–248.
dilakukan follow up beberapa tahun setelahnya;
8. Liu CL, Fan ST. Adult-to-adult live-donor liver
4) sebagian besar uji klinis yang telah dilakukan
transplantation: the current status. J Hepa-
menggunakan jumlah sampel yang sedikit. Masih
tobiliary Pancreat Surg. 2006;13(2):110–6.
diperlukan lebih banyak penelitian dan uji klinis
9. Chinen J, Buckley RH. Transplantation im-
terapi stem cell pada pasien sirosis hepatis untuk
munology: solid organ and bone marrow.
memperoleh kepastian keamanan dan tingkat
J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2 Suppl
keberhasilan yang signifikan. Dengan demikian,
2):S324–335.
diharapkan dapat ditetapkan sebuah prosedur
10. Sherlock S, Dooley J. Diseases of the liver
baku untuk terapi stem cell pada pasien sirosis
& biliary system. 11th ed. USA: Wiley-Black-
hepatis.
well; 2002.
Vol. 12, No. 1, Februari 2013
49
DAMIANUS Journal of Medicine
11. Mohamadnejad M, Alimoghaddam K,
WM, Sullivan AK, Murase N, et al. Bone
Mohyeddin-Bonab M, Bagheri M, Bashtar
marrow as a potential source of hepatic oval
M, Ghanaati H, et al. Phase 1 trial of autolo-
cells. Science. 1999;284(5417):1168–70.
gous bone marrow mesenchymal stem cell
transplantation in patients with decompensated liver cirrhosis. Arch Iran Med. 2007
;10(4):459–66.
20. Kollet O, Shivtiel S, Chen Y-Q, Suriawinata J,
Thung SN, Dabeva MD, et al. HGF, SDF-1,
and MMP-9 are involved in stress-induced
human CD34+ stem cell recruitment to the
12. Bethesda. Stem Cell Basics: Introduction.
liver. J Clin Invest. 2003;112(2):160–9.
What are stem cells, and why are they im-
21. Sakaida I. Liver regeneration with the resolu-
portant? National Institutes of Health [serial
tion of fibrosis by bone marrow cell infusion
online]. 2002 [cited 30 juni 2011]. Available
therapy. New Frontiers in Regenerative
from: http://stemcells.nih.gov/info/basics/
Medicine. 2007.
pages/basics1.aspx.
22. Kuo TK, Hung S-P, Chuang C-H, Chen
13. Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Rob-
C-T, Shih Y-RV, Fang S-CY, et al. Stem cell
erts K, Walter P. Molecular biology of the cell.
therapy for liver disease: parameters gov-
5th ed. New York Garland Science; 2007.
erning the success of using bone marrow
14. Leeb C, Jurga M, McGuckin C, Moriggl
R, Kenner L. Promising new sources for
pluripotent stem cells. Stem Cell Rev.
2010;6(1):15–26.
mesenchymal stem cells. Gastroenterology.
2008;134(7):2111–2121, 2121.e1–3.
23. Espejel S, Roll GR, McLaughlin KJ, Lee
AY, Zhang JY, Laird DJ, et al. Induced plu-
15. Darnell JE, Lodish H, Berk A, Zipursky L,
ripotent stem cell–derived hepatocytes have
Matsudaira P, Baltimore D. Molecular cell
the functional and proliferative capabilities
biology. 5th ed. W.H.Freeman & Co Ltd;
2004.
16. Rodgerson D, Harris A. A Comparison of
stem cells for therapeutic use. Stem Cell
Rev. 2011;7(4):782–96.
17. Levicar N, Dimarakis I, Flores C, Tracey J,
Gordon MY, Habib NA. Stem cells as a treatment for chronic liver disease and diabetes.
Handb Exp Pharmacol. 2007;(180):243–62.
18. Cai J, Zhao Y, Liu Y, Ye F, Song Z, Qin H, et
al. Directed differentiation of human embryonic stem cells into functional hepatic cells.
Hepatology. 2007;45(5):1229–39.
Invest. 2010;120(9):3120–6.
24. am Esch JS 2nd, Knoefel WT, Klein M,
Ghodsizad A, Fuerst G, Poll LW et al. Portal
application of autologous CD133+ bone
marrow cells to the liver: a novel concept to
support hepatic regeneration. Stem Cells.
2005;23(4):463–70.
25. Gordon MY, Levicar N, Pai M, Bachellier P,
Dimarakis I, Al-Allaf F, et al. Characterization
and clinical application of human CD34+
stem/progenitor cell populations mobilized
into the blood by granulocyte colony-stimulating factor. Stem Cells. 2006;24(7):1822–
19. Petersen BE, Bowen WC, Patrene KD, Mars
50
needed for liver regeneration in mice. J Clin
30.
Vol. 12, No. 1, Februari 2013
Stem cell sebagai modalitas terapi sirosis hepatis
26. Salama H, Zekri A-RN, Bahnassy AA,
SMK, et al. Autologous transplantation of
Medhat E, Halim HA, Ahmed OS, et al.
bone marrow-derived mononuclear and
Autologous CD34+ and CD133+ stem
CD133+ cells in patients with decompensat-
cells transplantation in patients with end
ed cirrhosis. Iranian Medicine. 2011;14(1):
stage liver disease. World J Gastroenterol.
12-7.
2010;16(42):5297–305.
33. Rovó A, Daikeler T, Halter J, Heim D, Tsa-
27. Terai S, Ishikawa T, Omori K, Aoyama K,
kiris DA, Stern M, et al. Late altered organ
Marumoto Y, Urata Y, et al. Improved liver
function in very long-term survivors after
function in patients with liver cirrhosis af-
allogeneic hematopoietic stem cell trans-
ter autologous bone marrow cell infusion
plantation: a paired comparison with their
therapy. Stem Cells. 2006;24(10):2292–8.
HLA-identical sibling donor. Haematologica.
28. Lyra AC, Soares MBP, da Silva LFM, Fortes
2011;96(1):150–5.
MF, Silva AGP, Mota AC de A, et al. Feasi-
34. Ismail A, Fouad O, Abdelnasser A, Chowd-
bility and safety of autologous bone marrow
hury A, Selim A. Stem cell therapy improves
mononuclear cell transplantation in patients
the outcome of liver resection in cirrhotics. J
with advanced chronic liver disease. World
Gastrointest Cancer. 2010;41(1):17–23.
J Gastroenterol. 2007;13(7):1067–73.
35. El-Ansary M, Abdel-Aziz I, Mogawer S,
29. Mohamadnejad M, Namiri M, Bagheri M,
Abdel-Hamid S, Hammam O, Teaema S,
Hashemi SM, Ghanaati H, Zare Mehrjardi
et al. Phase II trial: Undifferentiated versus
N, et al. Phase 1 human trial of autologous
differentiated autologous mesenchymal stem
bone marrow-hematopoietic stem cell
cells transplantation in Egyptian patients with
transplantation in patients with decom-
HCV induced liver cirrhosis. Stem Cell Rev.
pensated cirrhosis. World J Gastroenterol.
2012;8(3):972–81.
2007;13(24):3359–63.
36. Amer M-EM, El-Sayed SZ, El-Kheir WA, Gabr
30. Fürst G, Schulte am Esch J, Poll LW, Hosch
H, Gomaa AA, El-Noomani N, et al. Clinical
SB, Fritz LB, Klein M, et al. Portal vein embo-
and laboratory evaluation of patients with
lization and autologous CD133+ bone mar-
end-stage liver celzl failure injected with bone
row stem cells for liver regeneration: initial
marrow-derived hepatocyte-like cells. Eur J
experience. Radiology. 2007;243(1):171–9.
Gastroenterol Hepatol. 2011;23(10):936–41.
31. Levicar N, Pai M, Habib NA, Tait P, Jiao LR,
37. Peng L, Xie D, Lin B-L, Liu J, Zhu H, Xie C,
Marley SB, et al. Long-term clinical results of
et al. Autologous bone marrow mesenchy-
autologous infusion of mobilized adult bone
mal stem cell transplantation in liver failure
marrow derived CD34+ cells in patients with
patients caused by hepatitis B: short-term
chronic liver disease. Cell Prolif. 2008;41
and long-term outcomes. Hepatology.
Suppl 1:115–25.
2011;54(3):820–8.
32. Nikeghbalian S, Pournasr B, Aghdami N,
38. Kharaziha P, Hellström PM, Noorinayer B,
Rasekhi A, Geramizadeh B, Hosseini-Asl
Farzaneh F, Aghajani K, Jafari F, et al. Im-
Vol. 12, No. 1, Februari 2013
51
DAMIANUS Journal of Medicine
52
provement of liver function in liver cirrhosis
39. Kim JK, Park YN, Kim JS, Park M-S, Paik YH,
patients after autologous mesenchymal stem
Seok J-Y, et al. Autologous bone marrow in-
cell injection: a phase I-II clinical trial. Eur J
fusion activates the progenitor cell compart-
Gastroenterol Hepatol. 2009;21(10):1199–
ment in patients with advanced liver cirrho-
205.
sis. Cell Transplant. 2010;19(10):1237–46.
Vol. 12, No. 1, Februari 2013