tesis perbedaan kadar calcitonin gene
advertisement
TESIS PERBEDAAN KADAR CALCITONIN GENE-RELATED PEPTIDE (CGRP) PADA PREEKLAMSI DAN KEHAMILAN NORMAL AGUS RUSDHY HARIAWAN HAMID PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS KONSULTAN FETOMATERNAL BAGIAN / SMF OBSTETRI & GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA / RSUP SANGLAH DENPASAR 2013 Lembar Persetujuan Pembimbing USULAN PENELITIAN INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 28 MEI 2012 Pembimbing Materi : dr. Anak Agung Ngurah Jaya Kusuma, SpOG( K ) Mengetahui Ketua Program Pendidikan Dokter Spesialis Konsultan Fetomaternal Bagian / SMF Obstetri & Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana / RSUP Sanglah Denpasar Prof. Dr. dr. I Gede Putu Surya, SpOG( K ) Lembar Persetujuan Pembimbing PENELITIAN INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 22 JULI 2013 Pembimbing Materi : dr. Anak Agung Ngurah Jaya Kusuma, SpOG( K ) Mengetahui Ketua Program Pendidikan Dokter Spesialis Konsultan Fetomaternal Bagian / SMF Obstetri & Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana / RSUP Sanglah Denpasar Prof. Dr. dr. I Gede Putu Surya, SpOG( K ) KATA PENGANTAR Puji syukur kami panjatkan ke hadirat Allah Subhanahuwataala / Tuhan Yang Maha Esa atas rahmat dan karunia-Nya sehingga tesis ini dapat diselesaikan untuk melengkapi persyaratan dalam meyelesaikan pendidikan Dokter Spesialis Konsultan Fetomaternal di Bagian / SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana / Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar. Dengan selesainya tesis ini, perkenankan kami mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada : - Kepala Bagian/SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, Bapak Prof. DR.Dr. Ketut Suwiyoga, SpOG(K), atas segala dorongan dan bimbingan selama kami mengikuti pendidikan. - Kepala Divisi Fetomaternal Bagian/SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, Bapak Dr. Tjokorda Gde Agung Suwardewa, SpOG(K), atas bimbingan dan perhatiannya selama kami mengikuti pendidikan Konsultan. - Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Konsultan Fetomaternal Divisi Fetomaternal Bagian/SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, Bapak Prof. DR. Dr. I Gede Putu Surya, SpOG(K), atas bimbingan dan perhatiannya selama kami mengikuti pendidikan Konsultan dan penyelesaian tesis ini. - Direktur Pelayanan Medik, Bapak Dr. Anak Agung Ngurah Jaya Kusuma, SpOG(K), yang juga menjadi pembimbing atas segala dorongan dan bimbingan selama kami mengikuti pendidikan Konsultan dan penyelesaian tesis ini. - Seluruf Staf Divisi Fetomaternal Bagian/SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar atas segala pengetahuan, dorongan dan bimbingan yang diberikan selama mengikuti Pendidikan Konsultan maupun dalam penyelesaian tesis ini. - Direktur Rumah Sakit Umum Provisnsi Nusa Tenggara Barat, Bapak Dr. H. Mawardi Hamri, MPPM atas segala fasilitas dan ijinnya untuk melakukan penelitian di RSU Provinsi NTB - Rekan-rekan sejawat peserta Pendidikan Konsultan Fetomaternal atas kerjasama dan bantuannya sehingga penelitian ini dapat berjalan dan tesis dapat diselesaikan. - Ibunda tercinta Hj. Aluh Ria Kamariah Hamid, yang sampai saat ini masih tetap memberikan dorongan moral selama kami menempuh pendidikan Konsultan. - Istriku tercinta Dr. Cahya Dessy Rahmawati, yang sedang menempuh pendidikan Dokter Spesialis Mata atas kesabarannya dalam mendampingi dan memberikan dukungan kepada kami selama menempuh pendidikan Konsultan - Ketiga anak-anakku tercinta Ferdiansyah Sultan Ayasasmita Rusdhy, Daanys Amiira Rusdhy, Delisha Safiya Rusdhy, yang menjadi inspirasi serta memberikan semangat dengan menjadi anak-anak yang berbakti pada orang tua. Akhirnya perkenankanlah kami mengucapkan terima kasih yang tak terhingga kepada semua pihak yang tidak dapat kami sebutkan satu persatu yang telah dengan ikhlas turut membantu kami sehingga kami dapat menyelesaikan tesis ini. Semoga Allah Subhanahuwataala / Tuhan Yang Maha Esa melimpahkan berkah dan rahmat-Nya kepada kita semua. Penulis RINGKASAN Hipertensi dalam kehamilan merupakan penyebab penting dari morbiditas maternal, disabilitas jangka panjang dan kematian baik pada ibu dan bayinya.Di antara hipertensi yang terjadi dalam kehamilan, preeklamsi dan eklamsi merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas maternal dan perinatal. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) adalah sebuah neuro peptida 37-asam amino yang disintesa oleh jaringan spesifik yang merupakan transkrip primer dari gen kalsitonin. CGRP merupakan vasodilator endogen yang sangatpoten, dankonsentrasi plasma CGRP meningkat sejak umur kehamilan 17 minggu sampai 22 minggu pada wanita hamil dibandingkan dalam keadaan tidak hamil, diduga bahwa sintesa CGRP meningkat dalam kehamilan. Pada preeklamsi didugakon sentrasi CGRP dalam plasma diduga lebih rendah dari kehamilan normal. Telah dilakukan penelitian cross-sectional untuk mengetahui perbedaan kadar CGRP pada preeklamsi dan kehamilan normal. Selama periode januari sampai April 2013 didapatkan 46 sampel, 23 sampel pasien dengan preeklamsi dan 23 kontrol dengan kehamilan normal. Tidak didapatkan perbedaan yang bermakna pada karakteristik kasus preeklamsi dan control kehamilan normal. Hasil pemeriksaan kadar CGRP menunjukkan rerata kadar CGRP pada preeklamsi lebih rendah (0,0922 ng/ml) dibandingkan kehamilan normal (1,2856 ng/ml). perbedaan rerata kadar CGRP ini bermakna secara statistik. Kadar CGRP, yang merupakan vasodilator poten berperan dalam kejadian peningkatan tekanan darah pada preeklamsi. Pemberian ekstrak CGRP pada preeklamsi dapat menurunkan tekanan darah. ABSTRAK Latarbelakang: Preeklamsi merupakan suatu sindrom yang ditandai dengan hipertensi dan proteinuria. Angka kejadian preeklamsi berkisar antara 5% sampai 8% dari seluruh kehamilan. Etiologi preeklamsi masih belum diketahui dan sampai saat ini tidak ada intervensi yang terbukti dapat mencegah atau menunda onset preeklamsi. Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) merupakan suatu vasodilator poten, yang kadarnya meningkat selama kehamilan. Pada preeklamsi, kadar CGRP diduga lebih rendah dibandingkan dengan kehamilan normal. Tujuan : Untuk mengetahui perbedaan kadar CGRP pada preeklamsi dan kehamilan normal. Subyekdancarakerja : Penelitian ini merupakan studi cross-sectional, sebanyak 23 kasus preeklamsi dan 23 kontrol kehamilan normal diperiksa kadar CGRP dalam serum maternal. Penelitan dilakukan di Rumah Sakit Umum Provinsi Nusa Tenggara Barat, dan pemeriksaan kadar CGRP dilakukan oleh Laboratorium Prodia cabang Mataram. Hasil : Rerata kadar CGRP pada preeklamsi lebih rendah (0,0922 ng/ml) dibandingkan rerata kadar CGRP pada kehamilan normal (1,2856 ng/ml). Dari uji statistic didapat bahwa perbedaan ini bermakna. Simpulan : Pada penelitian ini terdapat perbedaan rerata kadar CGRP yang bermakna secara statistic pada preeklamsi dibandingkan dengan kehamilan normal. Saran :Pemberian CGRP dapat menurunkan tekanan darah pada preeklamsi Kata kunci :Preeklamsi, CGRP ABSTRACT Introduction : Preeclampsia is a pregnancy complication syndrome marked by hypertension accompanied by proteinuria. The incidence of preeclampsia is about 5% to 8% of all pregnancies. The etiology of preeclampsia remains unknown and no intervention has been proved to prevent or postpone the onset of preeclampsia. Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) is a potent vasodilatory peptide, and its concentration is increased during pregnancy. CGRP concentration in preeclampsia may be lower compare to CGRP concentration in normotensive pregnancy. Objective : The present study was designed to determine the difference of CGRP concentration in maternal serum between preeclampsia and normotensive pregnancy. Subject andmethods : Research design was cross-sectional study, we enrolled 23 patients with preeclampsia and 23 patients with normotensive pregnancy, CGRP concentration was determined with assay from maternal serum. The research was held in West Nusa Tenggara Province General Hospital, and the assay of CGRP was provided by Mataram Branch of Prodia Laboratories. Results : The mean maternal plasma CGRP levels in the preeclamptic group (0,0922 ng/ml) were significantly lower than those in the normotensive group (1,2856 ng/ml). Conclusion : From this research, we conclude that the mean maternal plasma CGRP levels in preeclampsia is lower than in normotensive pregnancy. Suggestion : Administering CGRP can normalize systemicblood pressure in preeclampsia Keywords : Preeclampsia, CGRP DAFTAR ISI HALAMAN ……………………………………………………… ii ……………………………………………………… v ……………………………………………………… vi ……………………………………………………… viii ……………………………………………………… x ……………………………………………………… xi ……………………………………………………… xii KATA PENGANTAR RINGKASAN ABSTRAK DAFTAR ISI DAFTAR GAMBAR DAFTAR TABEL DAFTAR SINGKATAN DAFTAR ……………………………………………………… LAMPIRAN BAB I PENDAHULUAN 1.1.LatarBelakangMasalah……………………………………… 1.2.RumusanMasalah…………………………………………..... 1.3.TujuanPenelitian…………………………………………….. 1.3.1. Tujuanumum………………………………. 1.3.2. Tujuankhusus…………………………….... 1.4.ManfaatPenelitian……………………………………………. BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1. DefinisiPreeklamsi…………………………………………… 2.2. EpidemiologidanFaktorRisikoPreeklamsi…………………… 2.3. PatofisiologiPreeklamsi……………………………………… 2.3.1. Perubahanvaskular……………………….... 2.3.2. Perubahanhematologis…………………….. 2.3.3. Perubahanpadahepar……………………..... 2.3.4. Sindrom HELLP…………………………... 2.4. Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP)……………………. BAB III KERANGKA PIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS 3.1. KerangkaPikir………………………………………………. 3.2. KerangkaKonsep………………………………………….... 3.3. Hipotesis……………………………………………………. BAB IV METODE PENELITIAN 4.1. TempatdanWaktuPenelitian………………………………… 4.2. RancanganPenelitian………………………………………… 4.3. Populasi…………………………………………………….... 4.4. Sampel………………………………………………………. 4.5. BesarSampel……………………………………………….... 4.6. Cara pemilihanSampel……..………………………………… 4.7. Variabel Dan DefinisiOperasional……………………….…. 4.7.1. IdentifikasiVariabel………………………… 4.7.2. DefinisiOperasionalVariabel………………. 4.8. AlurPenelitian………………………………………………. 4.9. ProsedurPemeriksaan……………………………………….. 4.10. Analisis Data…………………………………………….... xiii 1 3 3 3 3 4 5 6 7 8 9 9 10 10 14 15 16 17 17 18 18 18 19 19 19 19 20 20 21 BAB V HASIL PENELITIAN 5.1. HasilPenelitian………………………………………………. 5.1.1. KarakteristikSubyekPenelitian…………….. 5.1.2. HasilPemeriksaan………………………….. BAB VI PEMBAHASAN 6.1. KeterbatasanPenelitian……………………………………… BAB VII SIMPULAN DAN SARAN 7.1. Simpulan…………………………………………………….. 7.2. Saran………………………………………………………… DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN 22 22 24 27 29 29 30 DAFTAR GAMBAR Halaman Gambar 1 Struktur CGRP……………………………………… 10 Gambar 2 Mekanisme kerja CGRP, baik melalui endothel, maupun langsung pada sel otot polos……………… 12 Gambar 3 Kerangka pikir……………………………………… 14 Gambar 4 Kerangka konsep…………………………………… 15 Gambar 5 Rancangan penelitian………………………………… 17 Gambar 6 Alur penelitian……………………………………… 20 DAFTAR TABEL Halaman Tabel 5.1 Karakteristik subyek penelitian…………………………... Tabel 5.2 Perbandingan Kadar CGRP antara Preeklamsi dan Kehamilan Normal……………………………………………………………. 23 24 DAFTAR SINGKATAN cAMP1 : intracellular cyclic adenosine monophosphate CGRP : Calcitonin Gene Related Peptide cGMP : cyclic guanosine monophosphate CRLR : Calcitonin Receptor-Like Receptor RAMP : Receptor Activity Modifying Proteins VSMC : Vascular smooth muscle cell DAFTAR LAMPIRAN Data SPSS penelitian Hasil analisa data Keterangan kelaikan etik Ijin Penelitian Informed consent penelitian BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Masalah Preeklamsi adalah suatu keadaan dalam kehamilan yang ditandai dengan hipertensi yang terjadi sesudah umur kehamilan 20 minggu, pada wanita yang sebelumnya normotensi. Keadaan hipertensi disertai dengan proteinuri (300 mg atau lebih per 24 jam). Preeklamsi merupakan penyebab penting dari morbiditas maternal, disabilitas jangka panjang dan kematian baik pada ibu dan bayinya. Di Afrika dan Asia, kurang lebih sepersepuluh dari seluruh kematian maternal berhubungan dengan hipertensi dalam kehamilan, di mana seperempat dari kematian maternal di Amerika Latin berhubungan dengan hipertensi dalam kehamilan. Di antara hipertensi yang terjadi dalam kehamilan, preeklamsi dan eklamsi merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas maternal dan perinatal (Sibai, 2003; WHO, 2011). Kejadian preeklamsi merupakan precursor untuk terjadinya eklamsi, sangat bervariasi di berbagai belahand unia. Di Negara Asia dan Afrika, hampir sepersepuluh kematian maternal berhubungan dengan hipertensi dalam kehamilan, di mana seperempat kematian maternal di Amerika Latin berhubungan dengan komplikasi kehamilan ini. WHO memperkirakan insiden preeklamsi tujuh kali lebih tinggi pada Negara berkembang (2,8% darikelahiran hidup) dibandingkan dengan Negara maju (0,4%), hal ini berhubungan dengan perilaku yang enggan untuk mencari fasilitas kesehatan, ketersediaan fasilitas kesehatan dan masalah pribadi. Di Nigeria, sebagai Negara berkembang insiden preeklamsi berkisar antara 10 sampai 50 per 1000 kelahiran. Sedangkan di Belanda, sebagain egara maju angka insiden eklamsi sebesar 6,2 per 10.000 kelahiran hidup. Di Indonesia insiden preeklamsi berkisar antara 3,4 - 8,5% dari seluruh kehamilan. Menurut data di Rumah Sakit Hasan Sadikin Bandung tahun 2007-2009, insiden preeklamsi ringan berkisar antara 0,97 - 2,08%, sedangkan preeklamsi berat berkisar antara 1,33 - 2,94% (Abubakar A, 2009; Aukes A, 2011, Pratama D, 2011; WHO 2011). Penyebab preeklamsi sampai saat ini belum diketahui dengan pasti. Beberapa keadaan yang diduga berperan dalam kejadian preeklamsi antara lain : maladaptasiimun, iskemiplasenta, predisposisi genetic dan factor vaskular. Sampai saat ini tidak ada intervensi yang terbukti dapat mencegah atau menunda onset preeklampsia; penanganan yang paling efektif adalah persalinan (Kiondo, 2012; Taspinar, 2006). Sebagian besar kasus kematian maternal yang berhubungan dengan hipertensi dapat dihindari dengan memberikan penanganan yang cepat dan tepat terhadap wanita yang mengalami komplikasi ini. Optimalisasi perawatan ibu hamil untuk mencegah dan mengobati hipertensi dalam kehamilan sangat diperlukan untuk mencapai Millenium Development Goals (WHO, 2011). Upaya yang dapat dilakukan saat ini adalah melakukan deteksi dini dengan melakukan pemeriksaan terhadap petanda preeklamsi. Beberapa penelitian terakhir menunjukkan bahwa pemeriksaan Calcitonin gene-related peptide (CGRP)dalam serum ibu dapat dipakai untuk deteksi dini preeklamsi (Dong, 2005). Calcitonin gene-related peptide (CGRP)adalah sebuah neuropeptida 37asam amino yang disintesa oleh jaringan spesifik yang merupakan transkrip primer dari gen kalsitonin. CGRP merupakan vasodilator endogen yang sangatpoten, dankonsentrasi plasma CGRP meningka sejak umur kehamilan 17 minggu sampai 22 minggu pada wanita hamil dibandingkan dalam keadaan tidak hamil, diduga bahwa sintesa CGRP meningkat dalam kehamilan. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa kadar CGRP menurun pada preeklamsi, baik pada sirkulasi ibu maupun sirkulasi janin. Sebagian kecil penelitian juga menunjukkan bahwa kadar CGRP pada sirkulasi ibu dan sirkulasi janin tidak berbeda secara bermakna, hal ini mungkin disebabkan oleh rentang nilai hasil pemeriksaan yang sangat luas dari kadar CGRP (Dong, 2005; Dong, 2006). Berdasarkanuraian di atas dapat dilihat bahwa sebagian penelitan menunjukkan bahwa kadar CGRP pada preeklamsi lebih rendah dibandingkan kehamilan normal, sedangkan pada sebagian lainnya tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna. Pada penelitian ini akan dilakukan pemeriksaan kadar CGRP dalam serum ibu untuk dapat menghitung perbedaan kadar CGRP pada preeklamsi dibandingkan kehamilan normal. Di RSUP NTB dalam tahun 2010 didapatkan angk ainsiden preeklamsi sebesar 82 per 1000 kelahiran dan tahun 2011 sebesar 121 per 1000 kelahiran hidup. Fang (2009) mendapatkan bahwa di Thailand, factor risiko terjadinya preeklamsi adalah usia ibu yang terlalu muda atau terlalu tua, obesitas dan penggunaan fasilitas kesehatan. Hal ini serupa dengan keadaan di Provinsi NTB dari segi demografi, sehingga terjadi peningkatan yang sangat tinggi pada dua tahun terakhir ini, oleh karena itu penelitian ini sangat layak untuk dilakukan di RSUP NTB. 1.2. Rumusan Masalah Berdasarkan uraian latar belakang tersebut di atas maka terdapat permasalahan sebagai berikut : Apakah kadar Calcitonin gene-related peptide (CGRP) menurun dalam kehamilan dengan preeklamsi ? 1.3. Tujuan Penelitian 1.3.1. Tujuan Umum Untuk mengetahui kadar Calcitonin gene-related peptide (CGRP) pada kehamilan dengan preeklamsi 1.3.2. Tujuan Khusus 1. Untuk mengetahui kadar Calcitonin gene-related peptide (CGRP) pada kehamilan normal 2. Untuk mengetahui kadar Calcitonin gene-related peptide (CGRP) pada kehamilan dengan preeklamsi 3. Untuk mengetahui perbedaan kadar Calcitonin gene-related peptide (CGRP) antara kehamilan normal dan kehamilan dengan preeklamsi 1.4. Manfaat Penelitian 1.4.1. Manfaat bagi Ilmu Pengetahuan Apabila kadar Calcitonin gene-related peptide (CGRP) menurun pada preeklampsia, maka dapat mengetahui hubungan antara Calcitonin gene-related peptide dengan preeklamsi yang selanjutnya dapat dipakai sebagai dasar penelitian lanjutan untuk mengetahui apakah CGRP merupakan prediktoratau merupakan marker terjadinya preeklamsi. 1.4.2. Manfaat bagi pelayanan Apabila hasilnya sesuai dengan hipotesis maka pemeriksaan CGRP pada ibu hamil dapat dijadikan alat untuk deteksi dini preeklamsi. BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1. Definisi Preeklamsi Pada wanita hamil, hipertensi didefinisikan sebagai tekanan darah sistolik mencapai 140 mmHg atau lebih atau tekanan darah diastolik mencapai 90 mmHg atau lebih yang terjadi setelah usia kehamilan 20 minggu pada wanita dengan tekanan darah yang normal sebelumnya (Gilstrap, 2002; Roberts, 2009). Preeklamsi merupakan suatu sindrom yang ditandai dengan hipertensi dan proteinuria yang dapat disertai dengan gejala seperti odem, gangguan penglihatan, nyeri kepala dan nyeri epigastrium (Gilstrap, 2002; Cunningham 2010). Hasil laboratorium dapat menunjukkan adanya hemolisis, peningkatan enzim liver, dan penurunan jumlah platelet (Sindrom HELLP = Hemolysis, Elevated liver enzymes and low platelets count). Proteinuria didefinisikan sebagai adanya 0,3 g protein atau lebih dalam spesimen urin 24 jam. Jika menggunakan dipstik akan menunjukkan 1+ atau lebih, dan hal ini harus dikonfirmasi dengan pemeriksaan urin yang dikumpulkan dalam 24 jam (Gilstrap, 2002). Pada masa lalu, hipertensi yang diindikasikan sebagai preeklamsi jika terjadi peningkatan tekanan darah sistolik 30 mmHg atau lebih, atau peningkatan tekanan darah diastolik sebesar 15 mmHg di atas tekanan darah rata-rata pasien, tetapi definisi ini tidak menunjukkan indikator prognostik terhadap luaran. Cara ini sudah tidak digunakan untuk diagnostik, tetapi apabila seorang wanita mengalami hal ini pada kehamilannya, maka perlu dilakukan observasi yang ketat (Gilstrap, 2002). Eklamsi didefinisikan sebagai kejang grand mal yang pertama kali diderita oleh pasien preeklamsi. Beberapa penyebab kejang yang terjadi pada eklamsi termasuk perdarahan malformasi arteriovenous, aneurisma yang pecah, dan kelainan kejang idiopatik. Diagnosis ini juga dipakai untuk kejang yang terjadi pada 48-72 jam postpartum (Gilstrap, 2002). Kriteria diagnostik dari superimposed preeklamsi adalah “new-onset proteinuria” pada wanita dengan hipertensi sebelum usia kehamilan 20 minggu, adanya peningkatan yang tiba-tiba dari proteinuria yang telah ada sejak usia kehamilan awal, peningkatan yang tiba-tiba dari tekanan darah, atau berkembangnya sindrom HELLP. Pasien dengan hipertensi kronis yang disertai nyeri kepala, skotoma, atau nyeri epigastrium juga disebut sebagai superimposed preeklamsi (Gilstrap, 2002). 2.2. Epidemiologi dan faktor risiko preeklamsi Angka insiden pasti dari preeklamsi masih belum diketahui, tetapi beberapa laporan menunjukkan angka 5-8% dari seluruh kehamilan (Hladunewich, 2007). Preklamsi dikatakan sebagai kelainan yang terutama terjadi pada kehamilan pertama. Beberapa faktor risiko termasuk kehamilan ganda, preklamsi pada kehamilan sebelumnya, hipertensi kronis, diabetes pregestasional, penyakit vaskular dan jaringan ikat, nefropati, sindrom antifosfolipid antibodi, obesitas, usia 35 tahun atau lebih (Gilstrap, 2002; Myers 2004). Peran genetik dan lingkungan terhadap risiko dan insiden preeklamsi masih belum jelas, meskipun beberapa data menunjukkan adanya kecenderungan pengaruh genetik terhadap kejadian preeklamsi. Riwayat hipertensi dalam keluarga merupakan factor risiko yang bermakna. Preeklamsi juga terjadi pada anggota keluarga. Wanita yang ibunya menderita preeklamsi, mempunyai kecenderungan untuk menderita preeklamsi tiga kali lipat dibandingkan wanita lain. Peningkatan risiko ini menunjukkan adanya kemungkinan interaksi antara ibu dan janin yang belum dilahirkan untuk terjadinya preeklamsi di kemudian hari. Wanita dengan trombofilia dikatakan mempunyai predisposisi genetik terhadap preeklamsi (Gilstrap, 2002; Ohonsi, 2008). 2.3. Patofisiologi preeklamsi Etiologi preeklamsi masih belum diketahui, meskipun beberapa literatur memfokuskan pada derajat infasi trofoblas dari plasenta. Pada preeklamsi, invasi trofoblas terjadi tidak komplit. Lebih kanjut, berat ringan hipertensi berhubungan dengan invasi trofoblas. Preeklamsi juga berhubungan dengan adanya kerusakan pada respon imun (Gilstrap, 2002). Sampai saat ini, preeklamsi dianggap sebagai two-stage disease atau penyakit dalam dua tahap. Tahap pertama asimptomatik, ditandai dengan pertumbuhan plasenta yang abnormal selama trimester pertama yang mengakibatkan insufisiensi plasenta dan pelepasan material plasenta dalam jumlah besar ke dalam sirkulasi maternal. Hal ini akan berkembang ke tahap dua, yang simptomatik, di mana wanita hamil akan menunjukkan karakteristik hipertensi, kerusakan ginjal, dan proteinuria dan risiko untuk menderita sindrom HELLP (hemolysis, elevated liver function enzymes and low platelet), eklamsi dan kerusakan organ lain (Hladunewich, 2007) 2.3.1. Perubahan vaskular Hemokonsentrasi yang terjadi pada hipertensi, merupakan perubahan vaskular yang bermakna, karena wanita yang menderita preeklamsi tidak menunjukkan hipervolemia seperti kehamilan normal. Perubahan reaktivitas vaskular dimediasi oleh prostaglandin. Interaksi dari berbagai bahan vasokatif, seperti prostasiklin (vasodilator), tromboksan A2 (vasokonstriktor poten), nitrit oksida (vasodilator poten), dan endothelin (vasokonstriktor poten) mengakibatkan perubahan patofisologi pada preeklamsi, yaitu vasospasme. Vasospasme dan hemokonsentrasi berhubungan dengan kontraksi ruang intravaskular. Karena kebocoran kapiler dan terjadi penurunan tekanan onkotik koloid yang menyertai keadaan ini, maka usaha untuk mengisi ruang intravaskular pada pasien ini dengan terapi cairan mengakibatkan peningkatan tekanan kapiler pulmonal dan bahkan mengakibatkan terjadinya odem paru. Beberapa penelitian menunjukkan, sebelum dilakukan terapi cairan yang masif, pada pasien preeklamsi menunjukkan fungsi ventrikular yang hiperdinamis disertai rendahnya tekanan kapiler pulmonal. Tetapi setelah terapi cairan yang agresif, tekanan kapiler pulmonal meningkat sampai melebihi batas normal (Gilstrap, 2002; Taspinar, 2006). 2.3.2. Perubahan hematologis Beberapa perubahan hematologik juga terjadi pada pasien preeklamsi, terutama pada preeklamsi berat. Trombositopenia dan hemolisis dapat terjadi sebagai bagian dari sindrom HELLP, meskipun etiologinya masih belum diketahui. Interpretasi kadar hematokrit harus dilakukan dengan pertimbangan bahwa hemolisis atau hemokonsentrasi atau bahkan keduanya dapat terjadi pada preeklamsi. Kadar hematokrit dapat sangat rendah akibat hemolisis atau sangat tinggi sebagai akibat sekunder dari hemokonsentrasi yang tidak disertai dengan hemolisis. Laktat dehidrogenase didapatkan dalam eritrosit dalam konsentrasi yang tinggi. Adanya peningkatan yang tidak proporsional dari kadar laktat dehidrogenase pada serum menunjukkan adanya hemolisis (Pokharel, 2008). 2.3.3. Perubahan pada hepar Fungsi hepar akan terganggu secara bermakna pada preeklamsi berat. Alanin aminotransferase dan aspartat aminotransferase dapat meningkat. Dapat terjadi hiperbilirubinemia, terutama jika terjadi hemolisis. Perdarahan hepar, dengan manifestasi berupa hematom subskapular, juga dapat terjadi pada preeklamsi, dengan gejala berupa nyeri perut kuadran atas. Meskipun jarang, ruptur hepar dapat terjadi dengan angka mortalitas yang sangat tinggi (Gilstrap, 2002). 2.3.4. Sindrom HELLP Pada preeklamsi berat dan terjadi kerusakan pada hepar, akan berkembang menjadi sindrom HELLP. Suatu penelitian menunjukkan sindrom HELLP terjadi pada 20% kasus preeklamsi berat. Sejalan dengan beratnya preeklamsi, sindrom HELLP berhubungan dengan peningkatan risiko luaran yang jelek, termasuk solusio plasenta, gagal ginjal, hematom subskapular hepar, preeklamsi yang berulang, persalinan preterm, dan bahkan kematian janin maupun ibu (Pokharel, 2008). 2.4. Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) CGRP adalah 37-amino acid neuropeptide, yang dihasilkan dari transkrip primer gen kalsitonin. Peptida ini didistribusikan secara luas pada sistem saraf pusat dan sistem saraf perifer dan mempunyai efek vasodilator yang kuat pada tonus vaskular. Konsentrasi CGRP dalam sirkulasi meningkat secara bermakna pada kehamilan dan menurun setelah persalinan. Laporan terkahir menunjukkan peningkatan CGRP dalam serum janin berbanding lurus dengan peningkatan berat badan janin dan usia kehamilan, menunjukkan bahwa peptida vasoaktif ini juga turut berperan dalam perkembangan plasenta dan pertumbuhan janin. Gambar 1. Struktur CGRP Dikutip dari Ghatta, 2004 Gambar di atas menunjukkan struktur CGRP dengan 37 asam amino yang membentuknya sehingga menjadi neuropeptida yang diekspresikan secara luas di jantung, pembuluh darah, hipofise, tiroid, paru-paru, traktus gastrointestinal dan mempunyai efek biologi yang luas termasuk neuromodulasi, vasodilatasi, kontraktilitas jantung, pertumbuhan tulang, dan perkembangan mamalia (Ghatta, 2004) Terdapat beberapa mekanisme bagaimana CGRP dapat menyebabkan relaksasi vaskular. Saat ini yang dapat diterima adalah vasodilatasi dimediasi melalui reseptor CGRP1 dan diblok melalui jalur kompetitif oleh CGRP8-37. Bukti terakhir menunjukkan adanya jalur nitric oxide (NO) dan jalur endothelium independen, di mana produksi CGRP akan mengakibatkan peningkatan intracellular cyclic adenosine monophosphate ([cAMP] 1). Mekanisme ini dapat dilihat pada sebagian besar jaringan yang diteliti saat ini. Kemampuan CGRP untuk merelaksasi jaringan ini pada keadaan di mana endothelium tidak terlibat menunjukkan kerja CGRP langsung pada otot polos untuk menstimulasi adenylate cyclase. Peningkatan cAMP1 akan mengaktivasi protein kinase A (PKA), yang mungkin memfosforilasi dan membuka K+channels, yang mengakibatkan relaksasi. Peningkatan cAMP dan cyclic guanosine monophosphate (cGMP) juga terjadi melalui endothelium. Hal ini menunjukkan bahwa pelepasan NO dari endothelium, yang kemudian mengakibatkan relaksasi sel otot polos melalui aktivasi guanylate cyclase dan akumulasi cGMP (Brain, 2004). Gambar 2. Mekanisme kerja CGRP, baik melalui endothel, maupun langsung pada sel otot polos Dikutip dari Brain, 2004 CGRP menunjukkan efeknya melalui 7TM G protein-coupled receptor, Calcitonin Receptor-Like Receptor (CRLR). Dilaporkan bahwa fungsi CRLR adalah sebagai reseptor dari 3 ikatan, CGRP, adrenomedulin, dan intermedin, melalui 3 aktivitas reseptornya yaitu Receptor Activity Modifying Proteins (RAMP1, RAMP2, dan RAMP3). Koekspresi CRLR dengan RAMP1 membentuk reseptor CGRP, RAMP2 atau RAMP3 menghasilkan reseptor adrenomedulin, sedangkan koekspresi CRLR dengan salah satu dari ketiga RAMP akan memediasi sinyal intermedin. Penelitian pada hewan menunjukkan adanya CRLR dan RAMP1 pada plasenta, terutama pada endothel dan sel otot polos pada vaskular fetoplasenta. Pada plasenta manusia, CRLR dan RAMP1 diekspresikan pada endothelium dan otot polos umbilikus, khorion, dan pembuluh darah vili, menunjukkan bahwa CGRP mempunyai peran dalam kontrol tonus vaskular fetoplasenta. Ekspresi CRLR dan RAMP1 serta responnya terhadap CGRP pada preeklamsi masih belum jelas (Dong, 2005). Pada preeklamsi, mRNA untuk komponen reseptor CGRP yaitu CRLR dan RAMP1 pada arteri dan vena umbilikalis, arteri dan vena khorionik, serta jaringan stem vili menurun jumlahnya pada jaringan plasenta. Protein CRLR dan RAMP1, yang terdapat pada endothelium dan lapisan otot polos pembuluh darah fetoplasenta dan trofoblas pada jaringan vili, menurun jumlahnya pada plasenta dari pasien preeklamsi. Pada kehamilan normal, jumlah tempat untuk perlekatan CGRP pada arteri khorionik dan jaringan vili sangat banyak pada plasenta, sebaliknya pada pada preeklamsi tempat perlekatan ini sangat sedikit. Relaksasi arteri umbilikalis serta arteri khorionik tergantung dosis CGRP, pada preeklamsi respon terhadap CGRP ini terganggu (Dong, 2005). Penelitian yang dilakukan oleh Iou (2005) menunjukkan bahwa pada preeklamsi didapatkan kadar progesteron lebih rendah dibandingkan dengan kehamilan normal, sedangkan kadar estrogen didapatkan lebih tinggi pada preeklamsi dibandingkan kehamilan normal. Progesteron menstimulasi ekspresi reseptor CGRP pada plasenta, sedangkan estrogen menghambat ekspresi reseptor CGRP pada plasenta. Dengan penurunan progesteron serta meningkatnya estrogen, maka kadar CGRP akan lebih rendah pada preeklamsi dibandingkan kehamilan normal (Ghatta, 2004) BAB III KERANGKA PIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS 3.1. Kerangka Pikir Pada preeklamsi didapatkan kadar progesteron lebih rendah, sedangkan kadar estrogen lebih tinggi dibandingkan kehamilan normal. Progesteron menstimulasi ekspresi reseptor CGRP pada plasenta, sedangkan estrogen menghambat ekspresi reseptor CGRP pada plasenta (Iou, 2005). CGRP mengakibatkan vasodilatasi vaskular melalui jalur endothelium independen dan jalur endothelium dependen. Jalur endothelium independen langsung pada otot polos vaskular, sedangkan jalur endothelium dependen melalui aktivasi sintesis NO. Rendahnya kadar CGRP pada preeklamsi akan mengakibatkan berkurangnya kemampuan vaskular untung mengalami vasodilatasi, sehingga tekanan darah akan meningkat (Brain, 2004) Preeklamsi Progesterone ↓ estrogen ↑ Reseptor CGRP ↓ CGRP ↓ Gambar 3. Kerangka Pikir 3.2. Kerangka Konsep CGRP sangat banyak didistribusikan pada saraf perivaskular dan mempertahankan kerja vasorelaksan dalam jangka panjang secara in vitro, sehingga membuat dugaan bahwa CGRP berperan dalam mengontrol tekanan darah dan homeostasis vaskular, sehingga peningkatan kadar CGRP dalam sirkulasi maternal menjaga tahanan vaskular tetap rendah selama kehamilan. Kadar CGRP sebagai vasodilator poten dalam plasma maternal meningkat sesuai dengan usia kehamilan untuk menjaga pasokan aliran darah ke sirkulasi uteroplasenta. Pada preeklampsia penurunan kadar CGRP berakibat meningkatnya CGRP tekanan darah. tekanan vaskular tinggi Preeklampsia Faktor lain : - Usia ibu - Usia kehamilan - Paritas Gambar 4. Kerangka Konsep 3.3. Hipotesis Kadar CGRP lebih rendah pada kehamilan dengan preeklamsi dibandingkan dengan kehamilan normal BAB IV METODE PENELITIAN 4.1. Rancangan penelitian Penelitian ini menggunakan rancangan cross sectional yaitu sampel penelitian diambil dari populasi terjangkau secara consecutive sampling berurutan pada satu waktu sehingga diperoleh kasus preeklamsi dan kehamilan normal, kemudian masing-masing sampel diperiksa kadar CGRP dengan cara diambil darah dari vena cubiti sebanyak 10 cc. consecutive sampling Preeklamsi CGRP Kehamilan normal CGRP Populasi terjangkau Gambar 5. Rancangan Penelitian 4.2. Tempat dan Waktu Penelitian Penelitian ini dilakukan di Rumah Sakit Umum Provinsi Nusa Tenggara Barat, bulan Januari 2013 sampai bulan April 2013. Serum sampel diperiksa di Laboratorium Klinik Prodia Mataram. 4.3. Populasi Semua ibu hamil usia kehamilan 37 minggu sampai 42 minggu, yang datang ke RSU Provinsi NTB. 4.4. Sampel Semua ibu hamil usia kehamilan 37 minggu sampai 42 minggu yang masuk Rumah Sakit Umum Provinsi NTB dengan kriteria eligibelitas sebagai berikut Kriteria inklusi : - Kehamilan tunggal dengan usia kehamilan 37 minggu sampai 42 minggu - Janin hidup - Bersedia mengikuti penelitian Kriteria eksklusi : - Kelainan medis berupa : Diabetes mellitus dan penyakit jantung 4.5. Besar sampel Besar sampel pada penelitian ini dihitung dengan menggunakan rumus sebagai berikut : 𝑛= 𝑍𝑎2 𝑃𝑄 𝑑2 n = besar sampel Zα = 1,96 P = 25% (0,25) Q = 1-P = 0,75 d = tingkat ketepatan = 0,13 berdasarkan hasil perhitungan dengan menggunakan rumus di atas diperoleh besar sampel minimal penelitian ini adalah 45 sampel. 4.6. Variabel dan definisi operasional. 4.6.1. Identifikasi variabel Variabel bebas : CGRP Variabel tergantung : Preeklamsi 4.6.2. Definisi operasional variabel a. Preeklamsi adalah kehamilan dengan usia di atas 20 minggu yang disertai peningkatan tekanan darah lebih sama dengan 140/90 mmHg dan proteinuria minimal positif 1. b. Pemeriksaan CGRP adalah pemeriksaan serum ibu untuk menilai kadar CGRP dengan menggunakan ELISA, dengan rentang hasil 0-100ng/ml. c. Umur ibu dihitung dari tanggal lahir atau yang tercantum dalam kartu tanda penduduk (KTP) d. Usia kehamilan dihitung berdasarkan hari pertama haid terakhir (HPHT) atau berdasarkan hasil pemeriksaan dengan alat USG yang dilakukan oleh dokter spesialis obstetri ginekologi (SpOG) yang dilakukan pada usia kehamilan sebelum 20 minggu. e. Paritas adalah jumlah anak yang pernah dilahirkan viable f. Darah ibu adalah darah yang diambil dari vena cubiti sebanyak 10 cc 4.8. Alur penelitian ibu hamil yang dirawat di RSUP NTB Preeklampsia Pemeriksaan serum darah ibu untuk menilai kadar CGRP Kadar CGRP meningkat atau menurun kehamilan dengan tekanan darah normal Gambar 6. Alur penelitian 4.9. Prosedur pemeriksaan Darah ibu diambil dari vena cubiti sebanyak 10 cc, kemudian dimasukkan ke dalam tabung Lavender Vacutaner yang berisikan EDTA. Darah dalam tabung dikocok untuk antikoagulasi. Pindahkan darah ke tabung sentrifuge yang mengandung aprotinin (0,6TIU/ml darah) lalu kocok dengan perlahan untuk menghambat kerja proteinase. Lakukan sentrifuge darah dengan kecepatan 1.600x g selama 15 menit pada suhu 4 derajat Celcius dan kumpulkan plasma. Plasma yang disimpan pada suhu -70 derajat Celcius dapat bertahan selama 1 bulan. Ekstraksi peptida dari plasma : 1. Pengasaman plasma dengan buffer A dengan jumlah yang sama. Dicampur dan dilakukan sentrifuge pada kecepatan 6.000 sampai 17.000-x g selama 20 menit pada suhu 4 derajat Celcius. 2. Tambahkan SEP-COLUMN yang mengandung 200 mg C18. 3. Biarkan ekstrak kering pada suhu -20 derajat Celcius dan lakukan pemeriksaan Assay segera. 4. Hasil pemeriksaan akan menunjukkan nilai dengan rentang 0-100 ng/ml 4.10. Analisis data Data yang diperoleh dari hasil penelitian diolah dengan komputer dan analisis data dilakukan dengan program SPSS. Hasil yang didapatkan adalah rerata kadar CGRP pada preeklamsi dan kehamilan normal. Perbedaan rerata diuji dengan uji tes t independen tidak berpasangan. BAB V HASIL PENELITIAN 5. 1 Hasil Penelitian Telah dilakukan penelitian sejak bulan Januari 2013 sampai bulan April 2013, didapatkan sampel sebanyak 46 orang, terdiri dari 23 pasien preeklamsi dan 23 pasien hamil dengan tekanan darah normal. 5.1.1 Karakteristik Subyek Penelitian Karakteristik subyek penelitian pada ibu hamil yang datang untuk menjalani persalinan di RS dengan usia kehamilan 37-42 minggu pada kelompok preeklamsi dan kontrol dapat dijelaskan pada Tabel 5.1 berikut ini: Tabel 5.1 Karakteristik Subyek penelitian Variabel Kelompok Preeklamsi (n=23) Kemaknaan Kontrol (n=23) Usia ibu (tahun) Rerata 27,43(7,31) 38,56(1,56) Berat Badan 1,5(0,51) Lahir 2893,47(390,89) 0,538 1,042 0,899 0,000 1,000 0,942 0,647 1,5(0,51) (gram) Rerata 0,499 39,04(1,55) Paritas Rerata Nilai p 28,43(6,24) Usia kehamilan (minggu) Rerata t 3006,52(422,46) Berdasarkan tabel 5.1 terlihat dari hasil uji statistik bahwa rerata usia ibu tidak terdapat perbedaan bermakna antara kelompok kasus dan kontrol, demikian juga dengan usia kehamilan dan paritas yang tidak jauh berbeda. Terlihat perbedaan rerata berat badan lahir bayi, dari kelompok preeklamsi lebih rendah dibandingkan dengan rerata berat badan bayi dari kelompok kehamilan normal, meskipun dari hasil uji statistik tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna. Berdasarkan usia ibu (p = 0,538), usia kehamilan (p = 0,899), paritas (p = 1,000), berat badan lahir (p = 0,647), dengan nilai (p > 0,05). Berarti tidak ditemukan perbedaan bermakna antara preeklamsi berat dan kehamilan normal, sehingga karakteristik kedua kelompok dianggap homogen dan hasil pemeriksaan selanjutnya layak untuk diperbandingkan. 5.1.2 Hasil Pemeriksaan Semua sampel darah penelitian diperiksa kadar CGRP dengan Reagen kit produk Burlingame, California 94010, USA, Cat: EK-051-02, Lot:604033, ED: 15 Oktober 2013. Tabel 5.2. Perbandingan Kadar CGRP antara Preeklamsi dan Kehamilan Normal Variabel CGRP Kelompok Kemaknaan Preeklamsi (n=23) Kontrol (n=23) t Nilai p 0,0922(0,13) 1,2856(3,99) 1,430 0,004 Pada tabel 5.2 dapat dilihat perbedaan kadar CGRP pada kelompok preeklamsi dan kelompok kontrol. Dengan uji tes t independen pada derajat kemaknaan 5% menunjukkan bahwa terdapat perbedaan kadar CGRP antara kelompok preeklamsi dengan kelompok kehamilan normal secara bermakna dengan nilai p = 0,004 (nilai p < 0,05) BAB VI PEMBAHASAN Karakteristik subyek penelitian yang digunakan dalam penelitian ini meliputi usia ibu, usia kehamilan, paritas dan berat badan lahir. Karakteristik tersebut digunakan karena karakter tersebut berperan sebagai faktor risiko pada kejadian preeklamsi yang berpotensi menjadi variabel perancu yang dapat mempengaruhi validitas penelitian. Untuk mengurangi kerancuan yang meungkin terjadi, maka digunakan penderita dan control dengan karakteristik yang homogen. Sedangkan berat badan lahir dimasukkan untuk mendapat gambaran perbedaan berat badan bayi baru lahir antara kelompok penderita dan kelompok kontrol. Pada tabel 5.1 menyajikan karakteristik subyek penelitian. Pada kedua kelompok baik dari segi usia ibu, usia kehamilan dan paritas tidak ditemukan perbedaan bermakna, sehingga hasil pemeriksaan selanjutnya layak untuk diperbandingkan. Rerata berat badan bayi yang dilahirkan dari ibu yang preeklamsi lebih rendah dibandingkan rerata berat badan bayi yang dilahirkan dari yang tidak mengalami preeklamsi. Meskipun dari analisa statistik tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna, tetapi dapat dilihat bahwa preeklamsi juga mempengaruhi rerata berat badan bayi yang dilahirkan. Arshad (2011) melaporkan bahwa hipertensi dalam kehamilan tidak mempunyai efek yang bermakna terhadap berat badan bayi baru lahir. Jika preeklamsi terjadi pada usia kehamilan mendekati aterm (late onset preeclampsia), patogenesis yang terjadi tidak berhubungan dengan penurunan sirkulasi uteroplasenta. Preeklamsi meningkatkan risiko terjadinya berat badan lahir rendah melalui risiko terjadinya persalinan preterm, tetapi tidak secara langsung mepengaruhi berat badan lahir terutama jika kehamilan sudah mencapai aterm. Pada tabel 5.2 terlihat perbedaan rerata hasil pemeriksaan kadar CGRP dalam serum maternal antara preeklamsi dan kehamilan normal. Rerata kadar CGRP pada kelompok preeklamsi adalah 0,0922, sedangkan pada kehamilan normal sebesar 1,2856. Penelitian yang dilakukan oleh Dong (2006) menunjukkan rerata kadar CGRP pada kelompok preeklamsi adalah sebesar 2,30 pmol/L, sedangkan pada kehamilan normal sebesar 3,80 pmol/L. Kadar CGRP yang lebih rendah berakibat pada peningkatan tahanan vaskular sehingga berakibat peningkatan pada tekanan darah. Mao (2004) menyebutkan bahwa human CGRP (hCGRP) dengan aliran 545 pmol/menit dapat mengakibatkan penurunan tekanan diastolic dari 64 menjadi 55 mmHg, denyut jantung meningkat dari 61 menjadi 87 kali/menit dan suhu tubuh meningkat dari 34 menjadi 350C. Hal ini menjelaskan tentang perubahan yang terjadi pada ibu hamil, seiring dengan bertambahnya usia kehamilan kadar CGRP semakin meningkat sehingga terjadi penurunan tahanan vaskular dan penurunan tekanan diastolik. Pada preeklamsi, karena terdapat kadar CGRP yang lebih rendah dari kehamilan normal maka tekanan darah akan meningkat. Gangula (1999) menunjukkan bahwa dengan pemberian CGRP dengan dosis 90 pmol/kg berat badan pada tikus akan mengakibatkan penurunan mean arterial blood pressure (MAP), dan efek maksimal didapatkan jika dosis dinaikkan menjadi 360 pmol/kg berat badan. Penurunan MAP ini secara bermakna lebih besar pada tikus hamil dibandingkan tikus tidak hamil. Hal ini menunjukkan bahwa peran CGRP dalam menurunkan tekanan darah lebih besar pada keadaan hamil. CGRP mempunyai efek vasodilator yang 1000 kali lebih kuat dibandingkan vasodilator ini. Penurunan kadar CGRP pada kehamilan akan berakibat terjadinya peningkatan tekanan darah. Dong (1999) menunjukkan bahwa CGRP juga terlibat dalam pengaturan relaksasi otot polos uterus. CGRP secara bermakna dapat menghambat kontraksi baik yang timbul spontan maupun kontraksi akibat pengaruh oksitosin. Sensitivitas myometrium terhadap CGRP meningkat selama kehamilan dan menurun setelah persalinan. Kadar CGRP pada wanita hamil sebesar 5,3 mol/L dapat menghambat kontraksi myometrium yang dihasilkan oleh rangsangan oksitosin. Hal ini juga menjelaskan bahwa pada preeklamsi dengan kadar CGRP yang lebih rendah dibandingkan kehamilan normal, lebih mudah untuk mengalami persalinan preterm atau pada preeklamsi respon terhadap oksitosin lebih baik dibandingkan kehamilan normal. 6.1 Keterbatasan Penelitian Hasil penelitian dan pemaparan di atas menunjukkan adanya keterbatasan yang dihadapi pada saat pelaksanaan penelitian. Hal ini menyebabkan kurang sempurnanya hasil yang didapat. Beberapa keterbatasan yang dihadapi peneliti dalam pengerjaan penelitian ini diantaranya pemeriksaan kadar CGRP pada ibu hamil hanya satu dari sekian banyak penyebab peningkatan tekanan darah pada preeklamsi, sehingga meskipun CGRP merupakan vasodilator yang poten tetapi mengapa kadarnya dalam preeklamsi menurun, tidak dapat diketahui dari hasil penelitian ini. Karena penelitian ini menggunakan sampel ibu hamil dengan usia kehamilan yang aterm, maka penelitian ini juga tidak mampu menjawab apakah kadar CGRP ini memang rendah saat awal terjadi kehamilan pada preeklamsi, ataukah perubahan ini terjadi setelah diagnosis preeklamsi ditegakkan. Metodelogi penelitian ini dilakukan secara kasus kontrol mengingat keterbatasan dana dan waktu, untuk mengetahui penurunan kadar CGRP perlu dilakukan metodelogi penelitian secara kohort, sehingga dapat mengetahui apakah kadar CGRP yang rendah saat kehamilan akan mengakibatkan preeklamsi. BAB VII SIMPULAN DAN SARAN 7.1 Simpulan Pada penelitian ini didapatkan hasil bahwa rerata kadar CGRP pada preeklamsi dengan kehamilan aterm (0,0922 ng/mL) dan rerata kadar CGRP pada kehamilan normal (1,2856 ng/mL). Perbedaan ini secara statistik bermakna dengan nilai p = 0,004 (nilai p < 0,05). Penurunan kadar CGRP sebagai vasodilator endogen yang sangat poten pada preeklamsi, berperan dalam kejadian peningkatan tekanan darah. 7.2 Saran Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai CGRP sebagai vasodilator endogen, mengingat faktor endogen merupakan reaksi tubuh terhadap sesuatu kejadian sehingga banyak faktor lain yang mempengaruhi penurunan kadar CGRP. Selain mencari penyebab spesifik penurunan kadar CGRP pada preeklamsi, juga perlu dilakukan penelitian dengan desain penelitian yang berbeda untuk dapat menentukan titik potong sehingga kadar CGRP dapat dijadikan biomarker terjadinya preeklamsi. Saat ini di beberapa Negara maju sudah dapat membuat ekstrak CGRP yang dapat digunakan sebagai pengobatan pada hipertensi, sehingga dengan mengetahui kadar CGRP pada preeklamsi maka pemberian CGRP untuk menurunkan tekanan darah pada preeklamsi dapat dipertimbangkan. DAFTAR PUSTAKA Abubakar A, Abdullahi RA, Jibril HZ, et al. 2009. Maternal Ethnicity and Severity of Pre-Eclampsia in Northern Nigeria. Asian Journal of Medical Science 1(3): 104-107. Aukes AM. 2011. Eclampsia & Preeclampsia, Causes and Long-term Consequences of Maternal Brain Involvement. Proefschrift, Rijksuniversiteit Groningen. Arshad A, Pasha W, Khattak TA, et al. 2011. Impact of Pregnacy Induced Hypertension on Birth Weight of Newborn at Term. Journal of Rawalpindi Medical College (JRMC);15(2):113-115. Brain SD, Grant AD. 2004. Vascular Actions of Calcitonin Gene-Related Peptide and Adrenomedulin. Physiol Rev 84:903-934. Cunningham FG, Gant NF, Leveno KJ, et al. 2010. Williams Obstetrics. 23rd Edition. New York : McGraw-Hill. Dong YL, Fang L, Kondapaka S, et al. 1999. Involvement of calcitonin generelated peptide in the modulation of human myometrial contractility during pregnancy. The Journal of Clinical Investigation, September, volume 104, Number 5; 559-65. Dong YL, Green KE, Vegiragu S, et al. 2005. Evidence for Decreased Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) Receptors and Compromised Responsiveness to CGRP of Fetoplacental Vessels in Preeclamptic Pregnancies. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 90(4):2336-2343. Dong YL, Chauhan M, Green KE, et al. 2006. Circulating calcitonin gene-related peptide and its placental origins ini normotensive and preeclamptic pregnancies. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 195 : 165767. Fang R, Dawson A, Lohsoonthom V, et al. 2009. Risk factors of early and late onset preeclampsia among Thai women. Asian Biomedicine Vol. 3 No. 5 October; 477-486. Gangula PRR, Zhao H, Supowit S, et al. 1999. Pregnancy and steroid hormones enhance the vasodilatation responses to CGRP in rats. Am. J. Physiol. 276 (Heart Circ. Physiol. 45) H284-288. Ghatta S, Nimmagadda D. 2004. Calcitonin gene-related peptide: Understanding its role. Indian J Pharmacol, October, Vol 36, Issue 5; 277-283. Gilstrap III LC, Ramin SM. 2002. Diagnosis and Management of Preeclampsia and Eclampsia. ACOG Practice Bulletin. Number 33, Vol. 99, No. 1 : 15967. Hladunewich M, Karumanchi SA, Lafayette R. 2007. Pathophysiology of the Clinical Manifestation of Preeclampsia. Clinical Journal of the Ameican Society of Nephrology 2: 543-549. Iou SG, Eskandari M, Dabiri A. 2005. Evaluation of Androgen Levels of Women with Preeclampsia in Third Trimester. Medical Journal of Islamic World Academy of Sciences 15:1, 19-22. Kiondo P, Maina GW, Bimenya GS, et al. 2012. Risk factors for pre-eclampsia in Mulago Hospital, Kampala, Uganda. Tropical Medicine and International Health. Volume 17 no 4 PP 480-487, April. Ma H. 2004. Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP). Nature and Science, 2(3), Ma, Calcitonin Gene-Related Peptide. Myers J, Brockelsby. 2004. The epidemiology of pre-eclampsia. In : Baker PN, Kingdom JCP. Pre-eclampsia current perspectives on management. 1st edition. New York : Parthenon Publishing; 25-35. Ohonsi AO, Ashimi AO. 2008. Pre-Eclampsia – A Study of Risk Factors. Nigerian Medical Practitioners vol. 53 No 6: 99-102. Pokharel SM, Chattopadhyay SK, Jaiswal R, et al. 2008. HELLP Syndrome – a pregnancy disorder with poor prognosis. Nepal Med Coll J; 10(4):260-263. Pratama D, Jusuf S, Anwar AD. 2011. Correlation of Inhibin A serum Level with Preeclampsia. Indonesian Journal of Obstetrics and Gynecology, vol. 35, No. 1, 36-9, January. Roberts JM, Funai EF. 2009. Pregnancy-Related Hypertension. In : Creasy RK, Resnik R, Iams JD, et al. Creasy & Resnik’s Maternal – Fetal Medicine. Sixth Edition, 651-90. Sibai BM. 2003. Diagnosis and Management of Gestational Hypertension and Preeclampsia. High-Risk Pregnancy Series: An Expert’s View. Vol. 102, No. 1, July. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Taspinar AE, Franx A, Delprat CC, et al. 2006. Water immersion in preeclampsia. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 195 : 1590-5. WHO recommendations for Prevention and treatment of pre-eclampsia and eclampsia. 2011. World Health Organization.
