Peran Mucosal-associated Invariant T-Cells dalam

TINJAUAN PUSTAKA
Peran Mucosal-associated Invariant T-Cells
dalam Imunitas terhadap Salmonella typhi
Safari Wahyu Jatmiko
Departemen Patologi Klinik
Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah, Surakarta, Indonesia
ABSTRAK
Demam tifoid masih menjadi masalah di negara-negara berkembang. Demam tifoid disebabkan oleh bakteri Salmonella typhi yang
penularannya terjadi secara fekal-oral. Bakteri yang berhasil melewati asam lambung akan menempel pada sel M dan epitel usus. Invasi
ini direspons oleh berbagai sel seperti sel neutrofil, sel makrofag, sel T, dan sel B. Sel MAIT sebagai bagian dari sel T yang terletak di
mukosa usus mempunyai peran penting dalam usaha eliminasi Salmonella typhi. Sel MAIT mempunyai TCR Vα7.2 yang bisa mengenali
produk antara sintesis riboflavin Salmonella typhi yang terikat oleh MR1. Sel MAIT diaktifkan dengan adanya ikatan antara TCR dengan ligannya,
ikatan antara molekul asesori CD80 atau CD86 dengan CD28, dan ikatan antara IL-12 dan 18 dengan IL-12R dan IL-18R. Sel MAIT yang aktif
mengeliminasi bakteri dengan cara mengeluarkan sitokin, perforin, dan granzim.
Kata kunci: Mucosal associated invariant T cell, imunitas pada mukosa, Salmonella typhi
ABSTRACT
Typhoid fever is still a problem in developing countries. Typhoid fever is caused by fecal-oral transmission of Salmonella typhi bacteria.
Bacteria survived from gastric acid will be attached to M cells and intestinal epithelial cell. This invasion was responded by various
cells such as neutrophils cells, macrophages, T cell, and B cells. MAIT cell as part of the T cells located in the intestinal mucosa have
an important role in the elimination of Salmonella typhi. MAIT cells have Vα7.2 TCR that recognize MR1-bound intermediate product of
riboflavin synthesis of Salmonella typhi. MAIT cell is activated by bond between the TCR and ligand, bond between accessory molecule CD28
and CD80 or CD86, and bond between IL-12 and IL-18 with IL-12R and IL-18R. Active MAIT cells eliminate bacteria by secreting cytokines,
perforin, and granzyme. Safari Wahyu Jatmiko. The Role of Mucosal-associated Invariant T-Cells in Immunity against Salmonella typhi.
Keywords: Mucosal associated invariant T cell, mucosal immunity, Salmonella typhi
PENDAHULUAN
Penyakit demam tifoid masih menjadi
masalah yang besar di negara-negara
berkembang. Pada tahun 2010 dilaporkan
sebanyak 11,9 juta orang mengidap demam
tifoid dan 129.000 diantaranya meninggal
dunia.4 Penyakit ini disebabkan oleh
infeksi Salmonella enterica serovar typhi
(Salmonella typhi), bakteri gram negatif
fakultatif intrasel. Salmonella typhi juga
dikenal sebagai basil anaerob, berflagela,
tidak membentuk spora, dan tidak
berkapsul.1-3
Salmonella typhi ditularkan secara fekal-oral.5
Setelah masuk ke dalam tubuh, sebagian
besar akan mati terkena asam lambung.6
Bakteri yang lolos dari asam lambung
selanjutnya menempel pada sel M plaques
Peyeri dan sel epitel usus halus. Penempelan
Alamat korespondensi
ini akan diikuti dengan translokasi bakteri
menuju jaringan di bawah epitel. Invasi ke
usus halus akan direspons oleh berbagai sel
imun, seperti sel makrofag, sel neutrofil, sel
dendritik, sel T, dan sel B.2,7,8
Mucosal associated invariant T cell (MAIT)
merupakan sel limfosit berukuran besar
dengan fenotip menyerupai sel iNKT
(Invariant Natural Killer T), tetapi berbeda
dalam hal reseptor pengenalan antigen. Sel
MAIT banyak ditemukan di lamina propria
usus halus,9 sehingga diduga terlibat dalam
imunitas terhadap Salmonella typhi.10
MUCOSAL-ASSOCIATED INVARIANT
T-CELLS
Sel MAIT adalah sel limfosit T dengan fenotip
khusus yang mampu mendeteksi sejumlah
besar bakteri dan jamur.11 Sepuluh persen
sel T CD8+ di dalam darah manusia adalah
sel MAIT. Sel ini banyak ditemukan di lapisan
mukosa dan hati.12
Pada saat terjadi infeksi bakteri, sel MAIT
yang berada di dalam darah akan bermigrasi
menuju ke jaringan yang mengalami infeksi.
Hal ini menyebabkan jumlah sel MAIT di
dalam darah menjadi berkurang.17
Fenotip sel MAIT secara ringkas adalah
sebagai berikut:
1. Reseptor sel T (T cell receptor/TCR) Vα7.2
2. Secara umum, sel MAIT mengekspresikan CD161, IL-18Rα, dan CD8αα
3. Sel MAIT yang ditemukan di tali pusat
masih mengekspresikan fenotip naive
CD45RA+, CCR7+, CD62+.
4. Pada orang dewasa, sel MAIT mengekspresikan fenotip memori efektor
email: [email protected]
CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015
893
TINJAUAN PUSTAKA
CD45RO+, CCR7-, CD62L-, CD27+, dan
CD28+.12,13
Sel MAIT diketahui berhubungan dengan
berbagai proses penyakit. Beberapa di
antaranya adalah penyakit autoimun
(rheumatoid arthritis, multipel sklerosis,
coeliac disease, dan psoriasis), tumor, dan
berbagai penyakit infeksi karena bakteri dan
jamur.9,11,14-16
PENGENALAN SALMONELLA TYPHI
OLEH MUCOSAL-ASSOCIATED
INVARIANT T-CELLS
Sampai saat ini, sel MAIT diyakini bisa
mengenali berbagai antigen bakteri
termasuk Salmonella typhi, tetapi belum
ada bukti yang menunjukkan bahwa sel
MAIT mampu mengenali antigen secara
langsung. Proses pengenalan antigen oleh sel
MAIT terjadi setelah antigen diproses oleh
antigen presenting cell (APC).10,12 Pemrosesan
antigen yang akan dipresentasikan kepada
sel MAIT berbeda bila dibandingkan
dengan pemrosesan antigen yang akan dipresentasikan kepada sel T helper dan sel T
sitotoksik.18
Salmonella typhi masuk ke dalam sel APC
melalui fagositosis ataupun infeksi bakteri
ke dalam sel APC. Secara fisiologis, bakteri
ini mampu memproduksi riboflavin sendiri.
Di dalam APC, terjadi destruksi Salmonella
sehingga metabolit sintesis riboflavin,
yakni
5-amino-6-D-ribitylaminouracil
(5A-RU), dilepaskan ke dalam fagosom.
Selain ketika terjadi destruksi bakteri,
sekresi 5-A-RU juga terjadi ketika bakteri
dalam keadaan aktif. Selanjutnya, 5-A-RU
akan mengalami reaksi non-enzimatik
dengan glioksal atau metil glioksal dari
jalur metabolisme lain (glikolisis) untuk
membentuk 5-(2-oxopropylideneamino)-6d-ribitylaminouracil (5-OP-RU). Zat ini merupakan produk yang bersifat tidak stabil.
Selanjutnya 5-OP-RU akan bergabung
dengan MR1 (Major Hystocompatibility
Complex Related Protein 1) dan menjadi
stabil.12,19
Produk metabolisme Salmonella typhi yang
berikatan dengan MR1 berfungsi sebagai
antigen. Antigen yang sudah dipresentasikan
melalui MR1 ini akan dikenali oleh reseptor
sel MAIT. Rantai Vα dari TCR (T Cell Receptor)
menjadi perantara terjadinya ikatan dengan
894
MR1, sementara rantai CDR3β yang posisinya
di atas lekukan tempat pengikatan ligan
MR1 (MR1 ligand-binding groove) berfungsi
sebagai pengenal ligan yang berbeda dari
berbagai patogen.20-22
granzim dalam menimbulkan apoptosis
adalah dengan mengubah procaspase 3
menjadi caspase 3, memecah Bid menjadi
tBid, memecah protein anti-apoptosis Mcl-1,
dan merusak inhibitor apoptosis.25
AKTIVASI MUCOSAL-ASSOCIATED
INVARIANT T-CELLS SETELAH INFEKSI
SALMONELLA TYPHI
Aktivasi sel MAIT tidak terjadi melalui TLR
(Toll-like Receptor). Simpulan ini diambil
karena blokade TLR2 dan TLR4 tidak
mempengaruhi aktivasi sel MAIT. Sel MAIT
juga tidak diaktifkan melalui jalur NLR (NOD
Like Receptor).10 Aktivasi sel MAIT pada infeksi
Salmonella typhi terjadi melalui tiga cara,
yaitu:
1. Sel MAIT menjadi aktif ketika terjadi ikatan
antara MR1 dengan TCR.
2. Ikatan antara CD28 pada sel MAIT
dengan molekul asesori dari APC (CD80
atau CD86).
3. Ikatan antara sitokin seperti IL-12 dan IL18 dengan reseptornya.12,23
2. Sekresi Sitokin Pro-inflamasi
Sel MAIT yang telah aktif akan memproduksi
dan mensekresi sitokin pro-inflamasi
seperti TNFα (Tumor Necrosis Factor α), IFNγ
(Interferon γ), dan IL-17. Masing-masing
sitokin yang disekresikan akan berikatan
dengan reseptornya pada sel target untuk
menimbulkan efek anti-bakteri.26
Lima jam pertama setelah terjadi ikatan
antara MR1 dengan TCR, aktivasi sel MAIT
terutama terjadi karena aktivitas sinyal
intrasel yang dikirim dari TCR dan molekul
asesori. Dua puluh jam kemudian aktivasi sel
MAIT terjadi terutama karena perangsangan
oleh IL-12 dan IL-18.12
MEKANISME PENGHANCURAN SEL
YANG TERINFEKSI SALMONELLA TYPHI
Setelah teraktifkan, maka sel MAIT akan
menjadi sel efektor yang berusaha
menghilangkan bakteri Salmonella typhi.
Mekanisme sel MAIT dalam eliminasi bakteri
adalah sebagai berikut:
1. Pelepasan Perforin dan Granzim
Ikatan antara TCR dari sel MAIT dengan MR1
menyebabkan dilepaskannya perforin dan
granzim ke dalam sinaps imunologis antara
sel MAIT dengan sel target yang terinfeksi
Salmonella typhi. Perforin akan bersatu
dengan membran sel target sedemikian
rupa, sehingga terbentuk lubang di
membran sel target yang bisa menyebabkan
kerusakan sel target.24,25
Lubang yang terbentuk oleh perforin
memudahkan masuknya granzim ke dalam
sel target yang terinfeksi Salmonella typhi.
Granzim B yang masuk ke dalam sel target
akan memicu kematian sel. Mekanisme kerja
Tumor necrosis factor α yang dihasilkan
sel MAIT berikatan dengan TNFR (TNFα
Receptor). Ikatan ini akan memunculkan
serangkaian proses di dalam sel, sehingga
muncul respons berbeda-beda tergantung
jenis sel yang teraktifkan.27
a. Aktivasi Inflamasi dan Sitotoksik
Ikatan
antara TNFα
dengan TNFR
menyebabkan terjadinya trimer TNFR yang
mengakibatkan direkrutnya TRADD (TNFα
Receptor Associated Death Domain), TRAF2
(TNF Receptor Associated Factor 2) dan TRAF5,
RIP1 (Receptor Interacting Protein 1), dan
cIAP (cellular Inhibitor of Apoptosis Protein).
Kompleks keempat molekul adapter ini
mengaktifkan NFκB (Nuclear Factor κB) dan
MAPK (Mitogen-activated Protein Kinases)
untuk mempengaruhi ekspresi gen. Hasil
akhir proses ini adalah dibentuknya sitokin
pro-inflamasi dan proses sitotoksik.28
b. Nekroptosis
Aktivasi reseptor TNFα menyebabkan
bersatunya RIP1 dengan RIP3. Kompleks
nekrosom ini kemudian mempengaruhi
mitokondria,
sehingga
terbentuk
ROS (Reactive Oxygen Species) yang
menyebabkan nekroptosis. Proses seperti
ini juga terjadi pada aktivasi nekroptosis
oleh IFNγ.29
c. Apoptosis
Aktivasi reseptor TNFα diikuti dengan
perekrutan TRADD, TRAF2, dan RIP1 untuk
membentuk sebuah kompleks molekul
adapter. Kompleks yang terlepas ke dalam
sitosol berikatan dengan FADD (Fas
Associated Death Domain). Setelah FADD
aktif, maka ia mampu mengaktifkan caspase
8 yang akan diikuti dengan serangkaian
CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015
TINJAUAN PUSTAKA
aktivasi caspase yang lain untuk memicu
apoptosis.28
Interferon γ yang dibentuk oleh sel MAIT
mempunyai peran penting dalam melawan Salmonella typhi. Fungsi IFN γ adalah
sebagai berikut:
1). Interferon
γ
memicu
terjadinya
nekroptosis sel terinfeksi. Interferon γ
yang terbentuk berikatan dengan IFGR
(IFNγ Receptor). Segera setelahnya akan
terjadi aktivasi JAK (Janus kinase) yang
selanjutnya mengaktifkan STAT (Signal
Transducer and Activator of Transcription).
STAT yang aktif kemudian memicu
transkripsi interferon stimulating gene
(ISG) yang mengkode protein PKR
(Protein Kinase R), RIP1, dan RIP3. PKR
yang terbentuk kemudian mengikat
RIP1. Proses ini memudahkan RIP1
untuk berikatan dengan RIP3. Kompleks
RIP1-RIP3 menjadi sebuah nekrosom
yang memicu mitokondria untuk
menghasilkan ROS. ROS inilah yang
menimbulkan nekroptosis. Isi sel
yang dikeluarkan ketika nekroptosis
menimbulkan inflamasi yang menjadi
penyebab eliminasi bakteri yang
menginvasi.29-31
2). Interferon
γ
memicu
terjadinya
apoptosis sel yang terinfeksi. Ketika
IFNγ berikatan dengan reseptornya,
terjadi pengiriman sinyal ke dalam inti
sel untuk mempengaruhi ISG54. Hasil
perangsangan ini adalah terbentuknya
IFIT2 (interferon induced protein with
tetratricopeptide repeats 2). IFIT2 menyebabkan aktifnya apoptosis dari jalur
internal. Hasil proses ini adalah aktifnya
protein pro-apoptosis Bak dan Bax yang
meningkatkan permeabilitas membran
mitokondria, sehingga sitokrom c
keluar dari mitokondria dan memicu
apopotosis.32
3). IFNγ membunuh bakteri intraseluler
dengan cara mengatasi blokade
maturasi fagosom yang dikembangkan
oleh bakteri, menghalangi nutrisi, dan
pembentukan molekul anti-bakteri,
seperti nitric oxide.33
4). Bekerja sama dengan TNFα untuk
menimbulkan apoptosis yang lebih
efisien.34
5). Interferon γ merangsang sel paneth di
mukosa usus halus untuk mensekresikan isi granulnya yang berisi peptida
anti-mikroba defensin/kriptidin dan
lisozim.35
IL-17 yang dihasilkan oleh sel MAIT merupakan sitokin yang sangat penting dalam
hal rekrutmen, migrasi, dan aktivasi dari sel
neutrofil. Ikatan antara IL-17 dengan IL-17R
pada sel neutrofil menyebabkan aktifnya
faktor transkripsi, seperti NF-κB, extracellular
signal-regulated protein kinase (ERK1 dan
ERK2), stress-induced c-Jun N-terminal kinases
(JNK-1 dan JNK-2), dan p38 MAPKs. Setelah
aktif,
neutrofil
akan
memfagositosis
Salmonella typhi. Setelah bakteri berada di
dalam fagosom maka neutrofil akan menghasilkan ROS, peptida anti-mikroba, dan
mengurangi kadar besi di dalam fagosom.36
IL-17 diketahui membantu pembentukan
germinal centers dari folikel di limfonodus
yang berisi sel B. Maturasi germinal center
memungkinkan terbentuknya antibodi
secara efisien.36
3. Sel MAIT Membantu Polarisasi Sel
Th0 ke Arah Sel Th1
Interferon γ dan TNFα dikenal sebagai sitokin
yang membantu polarisasi sel Th0 ke arah sel
Th1. Polarisasi ini memicu terbentuknya cell
mediated immunity dan humoral mediated
immunity untuk mengeliminasi Salmonella
typhi.37
SIMPULAN
Sel MAIT merupakan sel limfosit berukuran
besar yang menyerupai sel iNKT dengan
kemampuan mengenali bakteri dan jamur.
Lokasi sel MAIT di mukosa usus halus
menjadikannya sel yang mempunyai peran
penting dalam imunitas terhadap Salmonella
typhi. Sel MAIT bisa mengenali antigen
Salmonella typhi yang dipresentasikan
melalui MR1. Pengenalan ini memicu
serangkaian proses untuk menghilangkan
patogen, meliputi sekresi perforin dan
granzim, sekresi sitokin, dan membantu
polarisasi sel Th0 ke arah sel Th1.
DAFTAR PUSTAKA
1.
2.
Jain JKSK. Role of antigens and virulence factors of Salmonella enterica serovar typhi in its pathogenesis. Microbiol Res. 2012; 167: 199-210.
Garai P, Gnanadhas DP, Chakravortty D. Salmonella enterica serovars typhimurium and typhi as model organisms: Revealing paradigm of host-pathogen interactions. Virulence 2012; 3(4):
377-88.
3.
Ruby T, McLaughlin L, Gopinath S, Monack D. Salmonella’s long-term relationship with its host. FEMS Microbiol Rev. 2012; 36: 600-15.
4.
Crump JA., Updating and refining estimates of typhoid fever burden for public health action. Lancet 2014; 2: 551-3.
5.
Gole VC, Torok V, Sexton M, Caraguel CGB, Chousalkara KK. Association between indoor environmental contamination by Salmonella enterica and contamination of eggs on layer farms.
J Clin Microbiol. 2014; 52(9): 3250-8.
6.
Allam US, Krishna MG, Sen M, Thomas R, Lahiri A, Gnanadhas DP, et al. Acidic pH induced STM1485 gene is essential for intracellular replication of Salmonella. Virulence 2012; 3(2): 122-35.
7.
de Jong HK, Parry CM, van der Poll1 T, Wiersinga WJ. Host–pathogen interaction in invasive salmonellosis. PLOS Pathogens 2012; 8(10): 1-9.
8.
Hurley D, McCusker MP, Fanning S, Martins M. Salmonella–host interactions – modulation of the host innate immune system. Front Immunol. 2014; 5(48): 1-11.
9.
Chiba A, Tajima R, Tomi C, Miyazaki Y, Yamamura T, Miyake S. Mucosal-associated invariant T cells promote inflammation and exacerbate disease in murine models of arthritis. Arthritis
Rheumatism. 2012; 64(1): 153-61.
10. Gold MC, Lewinsohn DM. Mucosal associated invariant T cells and the immune response to infection. Microbes Infect. 2011; 13(8-9): 742-8.
11. Le Bourhis L, Dusseaux M, Bohineust A, Bessoles S, Martin E, Premel V, et al. MAIT cells detect and efficiently lyse bacterially-infected epithelial cells. PLOS Pathogens 2013; 9(10): 1-12.
12. Ussher JE, Klenerman P, Willberg CB., Mucosal-associated invariant T-cells: New players in anti-bacterial immunity. Front Immunol. 2014; 5(450): 1-9.
13. Dusseaux M, Martin E, Serriari N, Pe´guillet I, Premel V, Louis D, et al. Human MAIT cells are xenobiotic-resistant, tissue-targeted, CD161hi IL-17–secreting T cells. Blood 2011; 117(4): 1250-59.
14. Miyazaki Y, Miyake S, Chiba A, Lantz O, Yamamura T. Mucosal-associated invariant T cells regulate Th1 response in multiple sclerosis. Int Immunol. 2011; 23(9): 529-35.
15. Dunne MR, Elliott L, Hussey S, Mahmud N, Kelly J, Doherty DG, et al. Persistent changes in circulating and intestinal γδ T CellSubsets, invariant natural killer T cells and mucosal-associated
invariant T cells in children and adults with coeliac disease. PLOS ONE 2013; 8(10): 1-10.
16. Peterfalvi A, Gomori E, Magyarlaki T, Pal J, Banati M, Javorhazy A, et al. Invariant Va7.2-Ja33 TCR is expressed in human kidney and brain tumors indicating infiltration by mucosal-associated
CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015
895
TINJAUAN PUSTAKA
invariant T (MAIT) cells. Int Immunol. 2008; 20(12): 1517-25.
17. Gold MC, Cerri S, Smyk-Pearson S, Cansler ME, Vogt TM, Delepine J, et al. Human mucosal associated invariant T cells detect bacterially infected cells. PLoS Biol. 2010; 8(6): 1-14.
18. Huang S, Gilfillan S, Kim S, Thompson B, Wang X, Sant AJ, et al. MR1 uses an endocytic pathway to activate mucosal-associated invariant T cells. J Exp Med. 2008; 205(5): 1201-11.
19. Corbett AJ, Eckle SBG, Birkinshaw RW, Liu L, Patel O, Mahony J, et al. T-cell activation by transitory neo-antigens derived from distinct microbial pathways. Nature 2014; 509: 361-5.
20. Lo´pez-Sagaseta J, Dulberger CL, McFedries A, Cushman M, Saghatelian A, Adams AE, et al. MAIT recognition of a stimulatory bacterial antigen bound to MR1. J Immunol. 2013; 191: 526877.
21. Gold MC, McLaren ME, Reistetter JA, Smyk-Pearson S, Ladell K, Swarbrick GM, et al. MR1-restricted MAIT cells display ligand discrimination and pathogen selectivity through distinct T cell
receptor usage. J Exp Med. 2014; 211(8): 1601-10.
22. Reantragoon R, Corbett AJ, Sakala IG, Gherardin NA, Furness JB, Chen Z, et al. Antigen-loaded MR1 tetramers define T cell receptor heterogeneity in mucosal-associated invariant T cells.
J Exp Med. 2013; 210(11): 2305-20.
23. Ussher JE, Bilton M, Attwod E, Shadwell J, Richardson R, de Lara C, et al. CD161++CD8+ T cells, including the MAIT cell subset, are specifically activated by IL-12+IL-18 in a TCR-independent
manner. Eur J Immunol. 2014; 44: 195-203.
24. Kurioka A, Ussher JE, Cosgrove C, Clough C, Fergusson JR, Smith K, et al. MAIT cells are licensed through granzyme exchange to kill bacterially sensitized targets. Mucosal Immunol. 2015;
8(2): 429-40.
25. Safari WJ, Riandini A. Imunitas alamiah. Surakarta: UNS Press; 2015.
26. Meierovics A, Chua WJ, Yankelevich, Cowley SC. MAIT cells are critical for optimal mucosal immune responses during in vivo pulmonary bacterial infection. Proc Natl Acad Sci [Internet].
2013 [cited 2013 July 3]; E3119-28. Available from: www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1302799110
27. Apostolaki, Armaka M, Victoratos P, Kollias G. Cellular mechanisms of TNF function in models of inflammation and autoimmunity. In: Kollias G, Sfikakis PP, editors. TNF pathophysiology:
Molecular and cellular mechanisms. Basel: Karger; 2010: vol 11. p.1-26.
28. Vlantis K, Pasparakis M. Role of TNF in pathologies induced by nuclear factor κB deficiency. In: Kollias G, Sfikakis PP, editors. TNF pathophysiology: Molecular and cellular mechanisms. Basel:
Karger; 2010: vol 11. p.79-91.
29. Balachandran S, Adams GP. Interferon-γ-induced necrosis: An antitumor biotherapeutic perspective. J Interferon Cytokine Res. 2013; 33(4): 171-80.
30. Hu ZQ, Zhao WH. Type 1 interferon-associated necroptosis: A novel mechanism for Salmonella enterica typhimurium to induce macrophage death. Cell Mol Immunol. 2013; 10: 10-2.
31. Thapa RJ, Nogusa S, Chen P, Maki JL, Lerro A, Andrake M, et al. Interferon-induced RIP1/RIP3-mediated necrosis requires PKR and is licensed by FADD and caspases. Proc Natl Acad Sci
[Internet]. 2013 [cited 2013 july 29]. Available from: www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1301218110
32. Stawowczyk M, Van Scoy S, Kumar KP, Reich NC. The interferon stimulated gene 54 promotes apoptosis. J Biol Chem. 2011; 286(9): 7257-66.
33. Herbst S, Schaible UE, Schneider BE. Interferon gamma activated macrophages kill Mycobacteria by nitric oxide induced apoptosis. Plos One 2011; 6(5):1-8.
34. Zhang J, Sun B, Huang Y, Kouadir M, Zhou X, Wang Y, et al. IFN-γ promotes THP-1cell apoptosis during early infection with Mycobacterium bovis by activating diferent apoptotic signaling,
FEMS Immunol Med Microbiol. 2010; 60: 191-8.
35. Farin HF, Karthaus WR, Kujala P, Rakhshandehroo M, Schwank G, Vries RGJ, et al. Paneth cell extrusion and release of antimicrobial products is directly controlled by immune cell–derived
IFN-γ. J Exp Med. 2014; 211(7): 1393-405.
36. Shabgah AG, Fattahi E, Shahneh FZ. Interleukin-17 in human inflammatory diseases. Postep Derm Alergol. 2014; 31(4): 256-61.
37. Abbas AK, Licthman AH. Basic immunology: Function and disorders of the immune system. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2011.
896
CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015