BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Menurut Sudiono J (2003:144), kanker merupakan penyakit dengan karakteristik adanya gangguan atau kegagalan mekanisme pengaturan multiplikasi pada organisme multiseluler sehingga terjadi perubahan perilaku sel yang tidak terkontrol. Perubahan tersebut disebabkan adanya perubahan atau transformasi genetik, terutama pada gen-gen yang mengatur pertumbuhan, yaitu protoonkogen dan gen penekan tumor. Sel-sel yang mengalami transformasi terus-menerus berproliferasi dan menekan pertumbuhan sel normal sehingga terbentuk sel-sel abnormal. Penyakit kanker merupakan salah satu penyebab kematian terbesar di dunia (WHO, 2004). Di Indonesia penyakit kanker masuk dalam 6 urutan terbesar penyebab kematian, dan kanker paru-paru menempati urutan pertama penyebab kematian jika dibandingkan dengan penyakit kanker lainnya (DEPKES, 2006). Menurut Sudiono(2003:144) kasus penyakit kanker di Indonesia terus bertambah. Dari hasil penelitian, setiap 100.000 orang terdapat kasus baru penyakit kanker sebanyak 170–190 kasus. Kanker yang disebabkan oleh kerusakan sel yang dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti: kecanduan rokok, radiasi sinar ultraviolet, zat kimia, makanan berlemak, faktor keturunan, dan lain-lain. Misalnya saja rokok, dimana mengandung 4800 senyawa kimia danumumnya merupakan senyawa yang berbahya terhadap kesehatan. Senyawa kimia berbahaya yang terkandung dala 1 2 rokok antara lain adalah: nikotin, benzo[a]piren, tar, solanesol, nornikotin, metil format, anatabin, anabasin, catechol, dihidrobenzena,benzofuran, dan sebagainya. (Syamsuri.2006:33) Dewasa ini, merokok bukan lagi hal yang jarang kita temukan, mulai dari remaja hingga orang dewasa, merokok sudah menjadi kebisaan. Padahal kita mengetahui bahwa merokok sangat berbahaya bagi kesehatan tubuh. Beberapa penyakit yang dapat disebabkan oleh rokok antara lain adalah kanker, penyakit jantung, emfisema, kemandulan, impotensi, gangguan kehamilan dan perkembangan janin. Selain mengetahui merokok merupakan salah satu penyebab kanker, tentu kita perlu juga mengetahui bagaimana proses terbentuknya sel kanker itu didalam tubuh agar kita dapat mencegah kanker itu datang. B. Identifikasi masalah Kanker merupakan penyakit karena gangguan pada perbaikan DNA sel sehingga terbentuk sel-sel abnormal. Kanker salah satunya disebabkan oleh rokok, dimana terdapat senyawa kimia berbahaya yaitu benzo[a]piren yang bersifat karsinogenik apabila dioksidasi dalam sel. C. Batasan Masalah Pada makalah ini penulis membatasi pada proses pembentukan kanker secara kimia dalam tubuh akibat adanya senyawa karsinogen yaitu benzo[a]piren. D. Rumusan Masalah 1. Bagaimana proses pembelahan sel normal didalam tubuh? 3 2. Bagaimana proses terbentuknya kanker didalam tubuh? 3. Bagaimana reaksi kimia senyawa benzo[a]piren dengan DNA dalam membentuk sel kanker? E. Tujuan Berdasarkan batasan masalah, maka tujuan penulisan makalah ini adalah: 1.Mengetahui bagaimana proses pembelahan sel normal didalam tubuh. 2.Mengetahui bagaimana proses pembentukan sel kanker secara kimia didalam tubuh. 3.Mengetahui bagaimana reaksi kimia benzo[a]piren dengan DNA dalam membentuk sel kanker. BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. Sel 1. Struktur Kimia Sel Gambar 1. Struktur sel secara umum (http//www.wikipedia.com) Sebuah sel yang khas yang terlihat pada mikroskop cahaya, sel memiliki 2 bagian utama yaitu nukleus dan sitoplasma. Nukleus dipisahkan dari sitoplasma oleh membran nukleus, dan sitoplasma dipisahkan dari cairan di sekitar sel oleh membran sel atau membran plasma. Senyawa kimia penyusun sel antara lain adalah: a. Air (H2O) Air merupakan medium cair utama bagi sel dengan konsentrasi 70-85%. Banyak bahan kimia sel larut dalam air. Reaksi kimia terjadi di antara bahanbahan kimia yang terlarut atau pada permukaan partikel padat tersebut atau pada membran. 4 5 b. Ion Ion terpenting dalam sel adalah K+, Mg2+, PO43-, SO42-, CO32-, dan yang terdapat dalam jumlah lebih sedikit adalah Na+, Cl-, dan Ca2+. Ion merupakan bahan kimia inorganik dalam reaksi sel. Ion juga diperlukan untuk menjalankan beberapa mekanisme pengaturan sel. Misalnya, ion yang bekerja pada membran sel diperlukan impuls elektrokimia pada serabut saraf dan otot. c. Protein Selain air, zat yang berlimpah adalah protein yaitu sekitar 10-20% massa sel. Ada dua jenis, yaitu: Protein Struktural yang terdapat dalam sel terutama dalam betuk filamen panjang yang merupakan polimer dari banyak unit molekul protein. Salah satu kegunaan filamen ini adaah untuk membentukmikrotubulus yang merupakan sitoskletonorganel seperti silica, akson saraf, gelendong mitosis pada sel yang sedang bermitosis dan sebuah tubulus berfilamen tipis manahan bagian sitoplasma dan nukleoplasma agar tetap berada di kompartemen masingmasingnya. Kedua Protein Fungsional yang terdiri dari kombinasai beberapa molekul dalam bentuk tubulu-globulus..Protein utama adalah enzim sel, enzim berhubungan langsung dengan zat lain dalam cairan sel yang membantunya agar reaksi-reaksi kimia sel intraselyang spesifik. Contohnya reaksi katabolisme glukosa menjadi komponen-komponenya dan kemudian menggabungkan kompone tersebut dengan O2 untuk membentuk CO2dan H2O, yang secara bersamaan menghasilkan energi yang diperlukan untuk fungsi sel, yang dikatalisi oleh enzim. 6 d. Lipid Lipid yang utama dalam sel adalah fosfolipid dan kolesterol, yang bersamasama hanya bermasa 2% dari total massa sel. Lipid tidak larut dalam air, oleh sebab itu kedua zat tersebut berguna untuk membentuk membran sel yang memisahkan berbagai kompartemen sel. Lemak yang tersimpan dalam sel berperan sebagai gudang penyimpanan utama energi tubuh-menghasilkan zat nutrisi yang dapat dilarutkan dan kemudian digunakan untuk menyediakan energi bagi tubuh. e. Karbohidrat Kebanayakan sela manusia tidak memiliki cadangan karbohidrat dalam sel, rata-rata hanya 1% massa sel. Karbohidrat dalam bentuk glukosa terlarut selalu ditemukan dalam cairan ekstrasel di sekitar sel. Sejumlah karbihidrat juga disimpan di dalam sel dalam bentuk glikogen, yaitu polimer tak larut dari glukosa, yang dapat dipecah-pecah dan dapat segera digunakan untuk menyuplai kebutuhan energi sel. Gambar 2. Struktur mitokondria (http//www.wikipedia.com) 7 Sel tidak hanya suatu kantong yang berisi cairan, enzim, dan zat kimia, sel juga mengandung struktur fisik yang sangat terorganisasi, yang disebut organel intrasel. Berdasarkan gambar di atas, organel sel anatara lain adalah sebagai berikut: a. Membran sel Membran sel disebut juga membran plasma, yang menyelubungi sel. Strukturnya elastis, fleksibel dan tipis. Membran sel hampir seluruhnya disusun oleh protein dan lipid. Perkiraan komposisinya adalah: protein 55%, fosfolipid 25%, kolesterol 135, lipid lain 4%, dan karbohidrat 3%. Gambar 3. Struktur membran sel (http//www.wikipedia.com) b. Sitoplasma Sitoplasma dipenuhi oleh partikel dan organel berukuran besar dan kecil yang tersebar. Bagian cair yang bening dari sitoplasma yang merupakan tempat partikel tersebut tersebar disebut sitosol. Sitosol terutama mengandung protein, elektrolit, dan glukosa yang terlarut. Didalam sitoplasma tersebar lipid netral 8 berbentuk globulus, granula glikogen, ribosom, vesikel sekretoris, retikulum endoplasma, aparatus golgi, mitokondria, lisosom, dan peroksisom. c. Retikulum endoplasma Retikulum endoplasma berbentuk tubulus dan struktur dan vesikel gepeng, dan pada permukaannya melekat berbagai sistem enzim. Luas permukaannya 3040 kali luas permukaan membran plasma. Zat-zat yang dibentuk pada beberapa bagian sel akam memasuki ruang retikulum endoplasma dan kemudian akan disalurkan ke kompartemen lain di sel. Gambar 4. Struktur Retikulum Endoplasma (http//www.wikipedia.com) Ribosom ada yang melekat pada retikulum endoplasma (retikulum endoplasma bergranula) ini berupa granula-granula kecil. Ribosom mengandung RNA dan protein, dan berfungsi untuk mensintesis molekul protein baru di dalam sel. Sedangkan retikulum yang tidak ditempeli ribosom ( retikulum endoplasama agranula) berfungsi dalam sintesis lipid. d. Aparatus Golgi Aparatus golgi biasanya terdiri atas empat atau lebih lapisan vesikel yang tertutup, gepeng dan tipis yang tersusun menumpuk serta terletak dekat salah satu 9 sisi nukleus. Zat yang dibawa dari retikulum endoplsma menuju aparatus golgi ini akan diubah menjadi lisosom dan vesikel sekretoris. e. Lisosom Lisosom membentuk pencernaan intrasel yang emungkinkan sel untuk mencerna (1) struktur sel yang rusak, (2) paartikel makanan yang telah dicerna sel, (3)zat yang tidak diinginkan seperti bakteri. Lisosom dikelilingi membran lipid ganda dan terisi dengan sejumlah kecil granula yang merupakan agregat protein yang terdiri dari 40 jenis enzim hidrolase. f. Peroksisom Peroksism mengandung enzim oksidase yang menggabungkan ion H2 yang bersala dari berbagai zat kimia intrasel untuk membentuk H2O2. H2O2 adalah suatu zat yang sangat mudah mengoksidasi zat lain, dan dapat bekerjasama dengan katalase untuk mengoksidasi banyak zat bila tidak dioksidasi, akan menjadi racun bagi sel. g. Vesikel Sekretoris Vesikel Sekretoris menyimpan proenzim protein (enzim yang belum aktif) yang jika aktif akan melakukan fungsi pencernaanya terhadap makanan yang berada dalam saluran pencernaan. h. Mitokondria Mitokondria disebut sebgaai gudang energi, yang terdiri atas membran luar dan membran dalam. Lipatan membran merupakan tempat perlekatan enzim oksidatif, membran bagian dalam mengandung enzim terlarut, yang dibutuhkan untuk mendapatkan energi dari bahan makanan membentuk CO2 dan H2O serta 10 pelepasan energi (ATP) untuk mensintesis suatu zat. ATP inilah yang dibawa keluar mitokondria untuk disebar ke seluruh sel untuk menjalankan fungsinya. Gambar 5. Struktur Mitokondria (http//www.wikipedia.com) i. Nukleus Nukleus merupakan pusat pengaturan sek yang mengandung sejumlah besar DNA, yang merupakan gen. Gen tersebut yang menetukan karakteristik protein sel, mengatur dan memulai proses reproduksi sel. (Guyton.2007:11-18) B. Pembelahan Sel Reproduksi sel berawal dari nukleus itu sendiri. Tahap pertama adalah replikasi semua DNA di dalam kromosom, dimana tahapnya adalah: Kedua untai DNA di setiap kromosom direplikasi Kedua untai heliks DNA seluruhnya direplikasi dari ujung ke ujung 11 Enzim utamanya adalah DNA polimerase yang melekat dan bergerak sepanjang untaian cetakan DNA Pembentukan setiap untai baru DNA Setiap untai DNA yang baru di bentuk tetap dilekatkan oleh ikatan Hidrogen longgar dengan untai DNA asli sebagai cetakan tadi Selanjutnya proses koreksi cetak DNA (proof reading) jika ada nukleotida DNA yang tidak tepat dipasangkan pada nuleotida yang asli, akan ada suatu enzim khusus yang memotong daerah cacat tersebut dan menggantinya dengan yang tepat, yaitu oleh enzim DNA polimerase dan DNA ligase. Oleh karena perbaikan dan koreksi cetak ini, maka proses transkripsi jarang sekali ada kesalahan. Tetapi bila ada kesalahan (mutasi), akan menyebabkan pembentukan beberapa protein abnormal dalam sel dan bukan pemebentukan protein yang dibutuhkan, yang seringkali menjurus pada sel abnormal dan menyebabkan kematian sel. Selanjutnya replikasi kromosom secara keseluruhan terjadi selama beberapa menit setelah replikasi untai heliks DNA terselesaikan, heliks DNA baru mengumpulkan protein baru yang dibutuhkan. Kedua kromosom yang terbentuk tetap melekat satu sama lain (sampai waktu mitosis) pada tempat yang disebut sentromer. Kromosom yang sudah mengalami replikasi walau masih melekat disebut kromatid. Selanjutnya mitosis, yaitu proses pemisahan sel yang sesungguhnya menjadi dua sel baru. Setelah kromosom bereplikasi membentuk dua kromatid, di banyak 12 sel, mitosis akan terjadi secara otomatis selama 1-2 jam. Tahap-tahap mitosis adalah sebagai berikut: 1.Profase Gambar 6. Tahap profase pada fase Mitosis (http//www.wikipedia.com) Tahap ini merupakan fase pembelahan mitosis yang paling lama dan paling banyak memerlukan energi. Peristiwa yang berlangsung selama profase adalah sebagai berikut: Benang kromatin menjadi kromosom, lalu kromosom mengganda menjadi dua kromatid tetapi masih melekat dalam satu sentromer. Kemudian membran inti dan nukleolus lenyap sehingga sentrosom memisah menjadi dua sentriole, dan diantaranya terbentang benang spindel. 2. Metafase 13 Gambar 7. Tahap Metafase pada fase Mitosis (http//www.wikipedia.com) Pada tahap ini kromosom terletak berjajar pada bidang ekuator. Bagian sentromer kromosom berikatan dengan kinetokor yang berhubungan dengan benang spindel. Pada fase ini kromosom tampak paling jelas terlihat sehingga jumlahnya mudah diidentifikasi. Metafase adalah tahap yang memerlukan energi terkecil dan waktu yang paling singkat. 3.Anafase Gambar 8. Tahap Anafase pada fase Mitosis (http//www.wikipedia.com) Saat anafase sentromer membelah, lalu benang spindel menarik kromosom menuju kutub sel yang berlawanan. 4. Telofase Gambar 9. Tahap Telofase pada fase Mitosis (http//www.wikipedia.com) 14 Pada tahap ini kromosom berubah menjadi benang kromatin, sehingga membran inti dan nukleolus terbentuk kembali. Kemudian terjadi sitokinesis (pembagian sitoplasma) sehingga dihasilkan dua sel yang identik dengan sel semula. (Guyton.2006:38-40) C. Kanker Kanker disebabkan oleh proses mutasi atau aktivasi abnormal gen sel yang mengendalikan pertumbuhan sel dan mitosis sel. Gen abnormal tersebut disebut onkogen. Kanker terjadi pada pertumbuhan sel-sel normal melalui proses kesalahan genetika yang berubah menjadi sel-sel ganas yang berproliferasi dengan cepat.( Azis.2006:21) Kanker adalah pertumbuhan sel tidak beraturan yang muncul dari satu sel. Kanker merupakan pertumbuhan jaringan secara otonom dan tidak mengikuti aturan dan regulasi sel yang tumbuh normal. Kanker adalah salah satu penyakit paling berbahaya yang disebabkan oleh pertumbuhan atau pembelahan sel-sel jaringan tubuh yang tidak normal, yang berkembang dengan cepat, tidak terkendali, dan akan terus membelah diri. Sel kanker akan menyusup ke jaringan sekitarnya (invasi) dan terus menyebar melalui jaringan ikat, darah, dan menyerang organ-organ penting serta syaraf tulang belakang. Sel-sel tersebut mampu menyerang jaringan biologis lainnya, dengan pertumbuhan langsung dijaringan yang bersebelahan (invasi) dan migrasi sel ke tempat yang jauh (metastasis). Pertumbuhan yang tidak terkendali tersebut, menyebabkan mutasi pada gen vital yang mengontrol pembelahan sel. Beberapa mutasi dapat mengubah sel normal menjadi sel kanker. Mutas-mutasi tersebut sering diakibatkan agen kimia maupun fisik yang disebut karsinogen. 15 Mutasi dapat terjadi secara spontan ataupun diwariskan. Penyakit kanker disebabkan oleh beberapa faktor, antara lain: virus, kecanduan rokok, radiasi sinar ultraviolet, zat kimia, makanan berlemak, faktor keturunan, dan lain-lain. (Sundaryono.2011) Mutasi pada gen yang mengendalikan sifat ini ditemukan pada semua kanker. Namun, jalur genetik pasti yang menimbulkan ciri – ciri ini berbeda antara kanker, bahkan pada organ yang sama. Secara luas dipercaya bahwa terjadinya mutasi pada gen penyebab kanker dikondisikan oleh sigapnya perangkat perbaikan DNA yang dimiliki sel. Apabila gen secara normal mendeteksi dan memperbaiki kerusakan DNA ini terganggu, instabilitas genom yang terjadi akan cenderung memudahkan terjadinya mutasi pada gen yang mengendalikan kemampuan sel kanker (Kumar, 2005). Ketika protoonkogen mengalami mutasi ( mutasi titik, translokasi, amplifikasi, inserasi atau delesi ) menjadi onkogen, maka mekanisme fisiologi proses pembelahan sel normal akan mengalami gangguan dan menuju pada lesi gen. Perubahan ini akan terjadi proses pembelahan sel neoplasik. Efek dari aktivasi Onkogen adalah: mengkode protein yang berfungsi sebagai faktor pertumbuhan sehingga tumbuh berlebihan dan merangsang diri sendiri; memproduksi reseptor faktor pertumbuhan yang tidak sempurna, yang memberi isayarat pertumbuhan terus menerus meskipun tidak ada rangsangan; pada amplifikasi gen terbentuk reseptor faktor pertumbuhan yang berlebih, sehingga sel tumor sangat peka terhadap faktor pertumbuhan yang rendah, yang berada dibawah ambang rangsang; memproduksi protein yang berfungsi sebagai pengantar isyarat didalam sel yang tidak sempurna, yang terus menerus 16 menghantarkan isyarat meskipun tidak ada rangsangan dari luar sel; memproduksi protein yang berikatan langsung dengan inti yang merangsang pembelahan sel. Mekanisme yang sering digunakan oleh sel kanker untuk memperoleh otonomi pertumbuhan adalah dengan mutasi gen yang mengkode berbagai komponen di jalur penghantar sinyal. Molekul penghantar sinyal ini menghubungkan reseptor faktor pertumbuhan kesasarannya di inti sel. Banyak protein yang berhubungan dengan membran plasma, tempat protein ini menerima sinyal dari reseptor faktor pertumbuhan yang telah aktif dan menyalurkan sinyal tersebut ke inti sel. Semua jalur tranduksi sinyal masuk ke inti. (Kumar.2007:4) Gambar 10. Skema dasar molekuler kanker (Diterjemahan dari Kumar V,Cotran RS, Collins T, 2005) BAB III PEMBAHASAN A. Proses Pembelahan Sel Normal Tahap pertama adalah replikasi semua DNA di dalam kromosom, dimana tahapnya adalah: Kedua untai DNA di setiap kromosom direplikasi Kedua untai heliks DNA seluruhnya direplikasi dari ujung ke ujung Enzim utamanya adalah DNA polimerase yang melekat dan bergerak sepanjang untaian cetakan DNA Pembentukan setiap untai baru DNA Setiap untai DNA yang baru di bentuk tetap dilekatkan oleh ikatan Hidrogen longgar dengan untai DNA asli sebagai cetakan tadi Selanjutnya proses koreksi cetak DNA (proof reading) jika ada nukleotida DNA yang tidak tepat dipasangkan pada nuleotida yang asli, akan ada suatu enzim khusus yang memotong daerah cacat tersebut dan menggantinya dengan yang tepat, yaitu oleh enzim DNA polimerase dan DNA ligase. Oleh karena perbaikan dan koreksi cetak ini, maka proses transkripsi jarang sekali ada kesalahan. Berikutnya proses pemisahan sel normal memasuki proses mitosis, yaitu: 17 18 Berikut merupakan potongan struktur DNA saat terjadinya pembelahan sel yang normal, dimana terdapat ikatan hidrogen antara Adenin dengan Timin dan Guanin dengan Sitosin. Rantai DNA berbentuk double heliks yang rantainya sangat panjang. Gambar 11. Struktur DNA (http//www.wikipedia.com) B. Proses Pembelahan Sel Kanker Kerusakan genetik atau mutasi gen disebabkan akibat pengaruh lingkungan, seperti zat kimia, radiasi atau virus. Ada 3 kelas gen regulatorik normal yaitu: (1) protoonkogen yang mendorong pertumbuhan; (2) antionkogen yang menekan kanker; (3) dan gen yang mengatur kematian sel terencana atau apoptosis. Adanya gen yang mengatur perbaikan DNA rusak tadi mempengaruhi proliferasi atau kelangsungan hidup sel. Kerusakan pada gen yang memperbaiki DNA memudahkan terjadinya mutasi luas di genom dan transformasi neoplastik. 19 Apabila gen yang secara normal memperbaiki kerusakan DNA ini terganggu maka instabilitas genom yang terjadi akan cenderung memudahkan terjadinya mutasi pada gen yang mengendalikan kemampuan replikasi tanpa batas, angiogenesis berkelanjutan, dan kemampuan menginvasi dan beranaksebar. Salah satu penyebab kerusakan DNA adalah adanya senyawa kimia, seperti benzo[a]piren yang terdapat dalam rokok. DNA dapat mengalami kerusakan akibat adanya mutagen yang dihasilkan dalam sel atau yang dihirup dari lingkungan, sehingga menyebabkan mutasi terhadap DNA yang dapat menimbulkan efek yang merusak sel. Benzo[a]piren merupakan hidrokarbon polisiklik aromatik. Senyawa ini akan menembus membran sel dan berinteraksi dengan DNA, sehingga menyebabkan kerusakan basa yang mengganggu pembentukan pasangan basa normal. Inilah yang menyebabkan kerusakan dalam pembentukan DNA, apabila DNA ini tidak diperbaiki maka akan terjadi mutasi. Sebagian mutasi akan menyebabkan pertumbuhan sel tidak terkontrol dan berkembang menjadi neoplasma, lalu akan membentuk sel kanker. Benzo[a]piren Struktur DNA 20 Enzim sel akan mengoksidasi senyawa ini agar mudah larut dalam air sehingga mudah diekresikan karena senyawa ini tidak karsinogenik. Kemudian benzo[a]piren akan berikatan secara kovalen dengan residu guanin pada DNA, dimana akan mengganggu pengikatan hidrogen pada pasangan basa G-C dan menyebabkan distorsi (penyimpangan) heliks. Mengalami oksidasi O Pasangan G-C pada DNA HO Benzo[a]piren N OH Guanin pada DNA N N O N NH OH HO OH terganggu pengikatan basa GuaninSitosin Akibat terjadi kerusakan DNA (tidak terbentuknya DNA secara normal) memudahkan terjadinya mutasi pada gen yang mengendalikan kemampuan replikasi tanpa batas, angiogenesis berkelanjutan, dan kemampuan menginvasi dan beranaksebar. Inilah yang disebut neoplasma yang akan berkembang menjadi sel kanker. BAB IV PENUTUP A. Kesimpulan Kanker terjadi akibat tidak berhasilnya perbaikan DNA saat proses transkripsi sehingga terjadi mutasi gen yang menyebabkan onkogen aktif dan sel berproliferasi terus menerus membentuk sel ganas yang mengalami metastasis (penyebaran). Gagalnya perbaikan ini salah satunya disebabkan oleh adanya senyawa karsinogen seperti benzo[a]piren yang akan berinteraksi dengan DNA sehingga menyebabkan kerusakan basa dan mengganggu pembentukan basa normal. Hal inilah yang menyebakan sel bertumbuh abnormal dan menghasilkan sel kanker. Sel kanker akan menyusup ke jaringan sekitarnya (invasi) dan terus menyebar melalui jaringan ikat, darah, dan menyerang organ-organ penting serta syaraf tulang belakang. Sel-sel tersebut mampu menyerang jaringan biologis lainnya, dengan pertumbuhan langsung dijaringan yang bersebelahan (invasi) dan migrasi sel ke tempat yang jauh (metastasis) sehingga dapat menyebabkan kematian. B. Saran Berdasarkan pembahasan penulis pada Bab III, penulis menyarankan agar makalah ini dapat disempurnakan dan dilanjutkan ke tahap penelitian selanjutnya. Makalah ini seyogyanya bisa menjadi acuan untuk melihat bagaimana proses pembentukan kanker didalam tubuh kita. 21 DAFTAR PUSTAKA Azia, Farid. 2006. Onkologi Ginekologi. Edisi Pertama. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo Guyton, Arthur C.1990. Fisiologi Manusia dan Mekanisme Penyakit. Edisi 11. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC Guyton, Arthur C.1990. Fisiologi Manusia dan Mekanisme Penyakit. Edisi Revisi. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC Kumar V,Cotran RS, Collins T, 2007.Buku Ajar Patologi. Edisi ke tujuh. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC Marks, Dawn B, dkk. 2000. Biokimia Kedokteran Dasar. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC Sudiono J, Kurniadhi B, Hendrawan A, Djimantoro B.2003. Ilmu Patologi. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC Tirtosastro, Samsuri. 2010. Buletin Tanaman Kandungan; Kandungan Kimia Tembakau Dan Rokok. ISSM:39-40.