farmakoterapi diabetes mellitus

FARMAKOTERAPI
DIABETES MELLITUS
Tri Murti Andayani
Bagian Farmakologi & Farmasi Klinik
Fakultas Farmasi UGM
1
PENDAHULUAN
Diabetes Mellitus
penyakit metabolik yang ditandai dengan hiperglikemia;
disebabkan karena abnormalitas metabolisme karbohidrat,
lemak, dan protein;
Pankreas tidak memproduksi insulin
Pankreas memproduksi insulin dlm jml yang tdk mencukupi
Respon tubuh yang tidak cukup terhadap insulin
(resistensi insulin)
Patofisiologi
KLASIFIKASI ETIOLOGIS DM
• DM tipe 1
• DM tipe 2
• Type specifik
– gangguan genetik dr fungsi sel beta
– gangguan genetik pada fungsi insulin
– penyakit eksokrin pankreas (pancreatitis,
pancreatectomy, neoplasia, cystic fibrosis, dll))
– Endocrinopathy (acromegaly, cushing’s syndrome,
glucagonoma, hyperthyroidisme, dll)
KLASIFIKASI ETIOLOGIS DM
– drug- or chemical-induced (glukokortikoid, hormon
tyroid, fenitoin, β-adrenergik antagonist, dll)
– Infeksi (congenital rubella, cytomegalovirus)
– bentuk diabetes yg diperantarai imun (anti-insulin
reseptor antibodi)
– syndrome genetik
• Diabetes Melitus Gestasional
GEJALA & TANDA
• Utama : Poliuri, Polipagi, Polidipsi
• gatal, kesemutan, bisul, keputihan, mata kabur,
impoten
• Diagnosa,
Gejala DM + glukosa plasma acak ≥ 200 mg/dL
atau
Glukosa plasma puasa ≥ 126 mg/dL
atau
Glukosa plasma 2 jam ≥ 200 mg/dL selama test
toleransi glukosa
Komplikasi DM
Tujuan Terapi DM
• Tujuan umum : meningkatkan kualitas hidup
pasien
• Tujuan penatalaksanaan DM :
– Jangka pendek
• Hilangnya keluhan & tanda DM
• Mempertahankan rasa nyaman
• Tercapainya target pengendalian glukosa darah
– Jangka panjang
• Tercegah & terhambatnya progresivitas penyulit
mikroangiopati, makroangiopati & neuropati
– Tujuan akhir
• Turunnya morbiditas & mortalitas dini DM
Tabel I. Rekomendasi bagi penderita Diabetes Dewasa
(American Diabetes Association, 2007)
Kontrol glukosa
HbA1C
Preprandialcapillary plasma glucose
Peak postprandial capillary plasma
glucose
<7.0%
90-130 mg/dl (5.0-7.2 mmol/l)
<180 mg/dl (<10.0 mmol/l)
Tekanan darah
<130/80 mmHg
Fasting Lipid Profile
LDL
Trigliserida
HDL
<100 mg/dl (<2.6 mmol/l)
<150 mg/dl (<1.7 mmol/l)
>40 mg/dl (>1.1 mmol/l)
Tatalaksana Terapi DM
•
•
•
•
Edukasi
Terapi gizi medis
Latihan Jasmani
Intervensi Farmakologis
Diabetes self-management
education (DSME)
• Survival skills
– Bagaimana menggunakan obat
• waktu, aksi obat, teknik dan cara pemberian
(insulin)
– Bagaimana melakukan test gula darah
• penggunaan alat, jadwal test
– Tanda dan gejala hypo/hyperglikemia
• Penyebab dan terapinya
– Pengaturan nutrisi
• Macam makanan, waktu makan, jumlah dan
keseimbangan nutrisi
Diabetes self-management education
(DSME)
• Materi
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Proses terjadinya penyakit & pilihan terapi
Terapi gizi medis
Aktivitas fisik
Penggunaan obat – efektivitas terapi
Monitoring gula darah & pemahaman hasil
Komplikasi akut (pencegahan, deteksi & terapi)
Komplikasi kronik (pencegahan, deteksi & terapi)
Tujuan terapi & pemecahan masalah
Perawatan pre-konsepsi, manajemen selama
kehamilan & GDM
DSME – Pedoman Terapi Hypoglikemia
• Meningkatkan kewaspadaan thdp gejala hypoglikemia
– gelisah, berkeringat, berdebar-debar, lapar, perubahan
ketajaman mata, sakit kepala, tremor, iritabilitas
• Atasi gejala dg 15-20 g karbohidrat
– 4 oz juice buah, 8 oz susu skim, 2 sdt gula atau madu, 3-6 tablet
glukosa
• Tunggu 15-20 menit thdp gejalanya
• Test kadar gula darah & jika perlu diulang
• Bisa ditambah snack ringan (jika makan berikutnya
masih > 45-60 menit
• Diberikan glucagon im jika pasien tdk bisa menelan
Medical Nutrition Therapy (MNT)
Tujuan :
• Mencapai & menjaga outcome metabolik optimal utk
mencegah & mengurangi risiko komplikasi DM
– KGD normal atau mendekati normal
– Profil lipid optimal
– Kontrol TD optimal
• Mencegah & terapi komplikasi kronik DM dg modifikasi
– Intake nutrisi
– Pola hidup
• Memperbaiki kesehatan melalui pilihan makanan yg
optimal & aktivitas fisik
Medical Nutrition Therapy (MNT) – Estimasi
Kebutuhan Energi utk Dewasa
Kebutuhan energi basal
Tambahan energi yg dibutuhkan
didasarkan pada tk aktivitas
ringan
sedang
berat
Selama kehamilan
trimester kedua
trimester ketiga
Selama menyusui
6 bln pertama
6-12 bulan postpartum
20-25 kkal/kg (80-100 kJ/kg)
30% dr estimasi kebutuhan energi
basal
50% dr estimasi kebutuhan energi
basal
100% dr estimasi kebutuhan energi
basal
Ditambah 340 kkal per hari
Ditambah 450 kkal per hari
Ditambah 330 kkal/hari
Ditambah 400 kkal/hari
Medical Nutrition Therapy (MNT) – Estimasi
Kebutuhan Energi utk Anak
Umur (th)
Kkal/kg berat badan
≤3
~100
4-6
90
7-10
70
11-14 laki-laki
55
15-18 laki-laki
45
11-14 wanita
47
15-18 laki-laki
40
Tatalaksana Terapi DM Tipe 1
• Perencanaan terapi
– Injeksi insulin beberapa kali sehari atau infusion
pump therapy
– Monitoring gula darah 4-8 kali sehari
– Perencanaan makan
• Tujuan terapi
– Individual
– Tujuan glikemia ideal :
•
•
•
•
Sebelum makan
Sesudah makan
Waktu tidur
03.00 am
: 70-120 mg/dl
: < 150 mg/dl
: 100-130 mg/dl
: > 70 mg/dl
Tatalaksana Terapi DM Tipe 1 –
Regimen Insulin
Injeksi Insulin 2 kali sehari
• Premixed Insulin
– Insulin 70/30 (premixed 70% NPH & 30% regular)
• Waktu pemberian : 30 menit sebelum makan pagi & makan
malam
– Novolog 70/30 (70% insulin aspart protamine & 30% insulin
aspart)
– Humalog mix 75/25 (premixed 75% susp lispro protamine & 25%
lispro)
• Waktu pemberian : 5-15 menit sebelum makan pagi dan makan
malam
– Dosis awal
• 2/3 dosis total sehari sebelum makan pagi & 1/3 dosis sebelum
makan malam ( Dosis : 0,5-1,0 U/kg/hari )
• 0,5-1,0 U/kg/hari
Injeksi Insulin 2 kali sehari
• NPH+short acting (regular) atau NPH+rapid
acting (Lispro& aspart)
– NPH dan insulin short acting diberikan 30 menit
sebelum makan pagi & makan malam
– NPH dan insulin rapid acting diberikan 5-15 menit
sebelum makan pagi & makan malam
– Keuntungan :
• Pengaturan regimen relatif mudah
• Insulin yg short/rapid acting bisa disesuaikan berdasarkan
intake makanan, gula darah & aktivitas
– Dosis sama dgn premixed insulin
• Penyesuaian dosis utk short & rapid acting didasarkan pd
sensitivitas pasien (0,5-2 U/15 g KH; 0,5-2,0 U/50 mg/dL
kadar gula darah pasien)
Regimen Insulin Intensif
• Injeksi insulin 3 kali sehari – NPH & short acting
atau NPH & rapid acting
– NPH dan insulin short acting diberikan 30 menit
sebelum makan pagi & makan malam
– NPH dan insulin rapid acting diberikan 5-15 menit
sebelum makan pagi & makan malam
– Insulin NPH pada saat tidur
– Keuntungan :
• Menurunkan risiko hypoglikemia nocturnal
• Dosis insulin rapid & short bisa disesuaikan
– Dosis awal : sama dg yg 2 kali sehari
Regimen Insulin Intensif
• Injeksi insulin 4 kali sehari – NPH & short acting
atau NPH & rapid acting
– NPH sebelum makan pagi dan tidur atau pada saat
tidur saja
– Short acting 30 menit atau rapid acting 5-25 menit
sebelum makan pagi, makan siang, & makan
malam (jika diperlukan sebelum tidur)
– Dosis :
• NPH insulin : 35-50% dr total dosis/hari
• Jika diberikan pagi & waktu tidur, 30-40% diberikan
sebelum makan pagi
• Short/rapid acting :
– Makan pagi : 20-25%
siang : 10-15%
– Makan malam : 15-20%
tidur : 3-5%
– Peningkatan dosis 0,5-2,0 U utk setiap 50 mg/dL (>150
mg/dL)
Ultralente & short/rapid acting Insulin
• Waktu pemberian
– Ultralente diberikan sekali sehari sebelum makan
pagi atau dibagi 2 dosis (sebelum makan pagi &
makan malam)
– Short acting 30 menit & rapid acting 5-15 menit
sebelum makan
Glargine & short/rapid acting Insulin
• Waktu pemberian
– Glargine diberikan sekali sehari sebelum tidur
– Short acting 30 menit & rapid acting 5-15 menit
sebelum makan
Tatalaksana terapi DM tipe 2
(ADA 2007)
Algorithme terapi DM tipe 2
Obat Hipoglikemik oral
Intervensi
Penurunan
HbA1c
Kelebihan
Kekurangan
1-2
1,5
0,5-1,4
Harga murah,
keuntungan besar
Berat badan netral, tdk
mahal
Tdk ada batas dosis,
tdkmahal, memperbaiki
profil lipid
Tdk mahal
Memperbaiki profil lipid
0,5-0,8
Berat badan ~
Exenatide
0,5-1,0
Berat badan turun
Glinide
Pramlintide
1-1,0,5-1,0
Durasi pendek
BB turun
Efektif sampai th
pertama
Efek samping GI,
jarang asidosis laktat
Injeksi, monitoring,
hipoglikemia, berat
Badan
BB, hipoglikemia
Retensi cairan, BB,
Mahal
Efek samping GI,
dosis 3xsehari, mahal
Injeksi, efek GI, mahal,
penelitian msh sdkt
3xsehari, mahal
Injeksi, 3xsehari, ES GI,
mahal, penelitian krg
Step 1 :
lifestyle
metformin
Step 2 :
Insulin
Sulfonilurea
Thiazolidindion
Obat lain :
AGI
1,5
1,5-2,5
Sulfonilurea
Nama
Dosis Awal
Dosis
(mg/hari)
Dosis max
per hari
Dosis/hari
Generasi I
Tolbutamide
Chlorpropamide
Tolazamide
Acetohexamide
500-1500
100-250
100-250
250-500
500-3000
100-500
100-1000
250-1500
3000
500
1000
1500
2-3
1
1-2
1-2
Generasi II
Glyburide
Glibenclamide
Glipizide
Glipizide XL
Gliclazide
Glimepiride
1.25-2.50
1.25-2.50
2.5-5
5
40
1-2
1.25-20
1.25-2.50
2.5-40
5-20
40-320
4-8
20
20
40
20
320
8
1-2
1-2
1-2
1
1-2
1
Sulfonilurea
• Penggunaan klinik & efikasi
– Menurunkan FPG 54-72 mg/dL & HbA1C 1,5-2%
• Efek samping :
– Hypoglikemia, penambahan berat badan
– Jarang : gastrointestinal ringan (pd 6 minggu
pertama terapi), reaksi kulit & hematologi
• Kontraindikasi :
– Kehamilan
– Gangguan ginjal & hepar
Repaglinide
• Penggunaan klinik & efikasi
–
–
–
–
Onset cepat & durasi aksi pendek
Menurunkan FPG ~50 mg/dL & HbA1C 1,6-1,9%
Diberikan 15-30 menit sebelum makan
Dosis awal : 0,5 mg (maksimal 4 mg, 4xsehari)
• Efek samping :
– Hypoglikemia (16%) vs Sulfonilurea (20%)
• Kontraindikasi :
– Kehamilan
• Pasien dg gangguan hepar
– Dimetabolisme terutama di hepar – dimonitor utk menghindari
hipoglikemia
• Pasien dg gangguan ginjal
– Aman & bisa ditoleransi dgn baik, perlu penyesuaian dosis
Biguanide
• Penggunaan klinik & efikasi
– Menurunkan FPG 60-70 mg/dL & HbA1C 1-2%
• Efek pada sensitivitas insulin
– Up-take glukosa meningkat ~20-30%
• Efek pd berat badan
– Menurunkan berat badan (2-3 kg) selama 6 bulan pertama
terapi
• Efek pada Lipid
– LDL cholesterol menurun 10-15%
– Menurunkan hyperlipemia postprandial & level asam lemak
bebas, menurunkan trigliserida
• Efek pd Cardiovascular
– Menurunkan plasminogen activator inhibitor, antigen tPA &
von Willebrand factor
Biguanide
• Dosis :
– Dosis awal : 500 atau 850 mg pagi, atau 500 mg pagi dan
malam
– Titrasi dosis, maksimal 2550 mg/hari.
• Efek samping :
– Efek gastrointestinal pd 30% (anorexia, mual/muntah,
kembung, dispepsia, flatulence, diare & rasa metal)
– Defisiensi vit B12 pd 9% pasien
• Kontraindikasi
– Gangguan ginjal (SCr >1,5 mg/dL pd laki-laki & >1,4 mg/dL pd
wanita), GFR<70 ml/menit
– Pasien dgn CHF
– Dihentikan pd pasien dgn prosedur X-ray
Alfa-glucosidase inhibitor
• Penggunaan klinik & efikasi
– Penggunaan pd suapan pertama
– Menurunkan FPG 10-20 mg/dL, PPG ~40-60mg/dL & HbA1C
0,7%
• Efek pada berat badan
– Penurunan BB jika terjadi ringan (0,8-1,4 kg selama 1 th)
• Efek pd lipid
– Menurunkan trigliserida
• Dosis
– Dosis awal : 25 mg 1xsehari, titrasi sampai 3xsehari 25 mg
(maksimal 200 mg 3xsehari)
• Kontraindikasi
– Inflammatory bowel disease, ulcerasi kolon, ileus, obstruksi GI,
gangguan GI
• Efek samping
– Kembung, flatulence, diare
Thiazolidinediones
• Penggunaan klinik & efikasi
– Menurunkan FPG sampai 55 mg/dL & HbA1C sampai 1,5%
• Efek pada sensitivitas insulin
• Efek pd lipid
– Pioglitazone 30 & 45 mg dpt menurunkan triglyceride 5% & 16
%, HDL meningkat 16 & 20%.
– Rosiglitazone meningkatkan FFA sampai 22% & HDL sampai
19%, LDL meningkat 10-15%.
• Dosis
– Dosis awal rosiglitazone 4 mg 1-2xsehari
– Dosis awal pioglitazone 15 atau 30 mg 1xsehari
• KI
– Gangguan hepar (ALT>2,5 kali di atas normal)
– CHF, gagal jantung, kehamilan
• Efek samping
– Meningkatkan vol plasma 6-7% dan edema (3-7,5%)
Efikasi Relatif OHO monoterapi
OHO
Secretagogue
Sulfonilurea
Repaglinide
Nateglinide
Metformin
Rosiglitazone
Pioglitazone
Acarbose
Miglitol
Penurunan
FPG
Penurunan
HbA1C
Penurunan PPG
54-70
61
59-78
62-76
59-80
20-30
-
1,5-2,0
1,7
0,6-1,0
1,5-2,0
1,5
1,4-2,6
0,5-1,0
0,5-0,8
92
104
83
40-50
40-60
Efek Metabolik OHO monoterapi
Sulfonilurea/
meglitinide
Acarbose
metformin
Rosiglitazone
/pioglitazone
Berat badan
↑
↔
↓ atau ↔
↑
LDL
↔
↔
↓
↔ atau ↑
HDL
↔
↔
↑ atau ↔
↑↑
Triglyceride
↔
↔
↓
↔ atau ↓
Insulin atau analog insulin
Ultra-rapid-acting
Insulin Lispro (Humalog)
Insulin Aspart (Novolog)
Insulin glulisin (Apidra)
Short-acting
Regular (human) Humulin R/Novolin R
U-500 (human)
Intermidiate-acting
NPH (human) Humulin N/Novolin N
Insulin detemir (Levemir)
Long-acting
Insulin glargine (Lantus)
Mixtures (human)
70/30 Human/Novolin (70% NPH, 30% regular)
50/50 Humulin (50% NPH, 50% regular)
Mixtures (Insulin Analogues)
75/25 Humalog (75% NPL, 25% lispro)
50/50 Humalog (50% NPL, 50% lispro)
70/30 Novolog Neutral (70% protamin aspartat, 30% aspart)
onset
Peak
0,2-0,5
0,5-2
0,5-1
2-3
0,5-4
1-3
4-10
9-unknown
1-3
No peak
0,5-1
0,5-1
3-12
2-12
0,2-0,5
1-4
Bedtime intermidiate-acting insulin atau bedtime atau
Long-acting insulin pagi hari, dosis awal 10 U atau 0,2 U/kg
Monitor GDP tiap hari, peningkatan dosis 2 U tiap 3 hari sampai
GDP target (70-130 mg/dl atau 3,89-7,22 mmol/l).
Peningkatan dosis bisa lebih besar jika GDP>180mg/dl (>10mmol/l)
Jika hipoglikemia atau
GDP<70mg/dl(3,89mmol/l)
dosis bedtime diturunkan
≥4U atau 10% jika dosis >60U
A1C≥7% setelah 2-3 bln?
Ya
Tidak
Lanjutkan regimen:
cek A1c tiap 3 bln
Pre-lunch diluar range:
tambah rapid-acting ins
pd wkt makan pagi
Tidak
Pre-dinner diluar range:
tambah NPH ins pd mkn
pagi atau rapid-acting
pd makan siang
Jika GDP mencapai target,
cek GDPP, tergantung hasil,
tambah injeksi kedua, ~4U &
penyesuaian 2U/3hari
Sebelum tidur diluar range:
tambah rapid-acting ins
pada saat makan malam
A1C≥7% setelah 3 bln?
Ya
Cek kembali gula darah sebelum makan, jk diluar range, ditambahkan injeksi
Titrasi dosis insulin
GDP dalam 3 hari
≥9,90 (>180)
8,80 to 9,90 (160 to 180)
7,70 to 8,75 (140 to 159)
6,60 to 7,65 (120 to 139)
5,50 to 6,55 (100 to 119)
4,40 to 5,45 (80 to 99)
3,30 to 4,35 (60 to 79)
<3,30 (<60)
Penyesuaian
dosis insulin
basal
8
6
4
2
1
Maintain
-2
-4
PPG atau bedtime selama
3 hari
≥9,90 (>180)
8,80 to 9,90 (160 to 180)
7,70 to 8,75 (140 to 159)
6,60 to 7,65 (120 to 139)
5,50 to 6,55 (100 to 119)
4,40 to 5,45 (80 to 99)
3,30 to 4,35 (60 to 79)
<3,30 (<60)
Penyesuaian
dosis rapidacting insulin
3
2
2
1
Maintain
-1
-2
-4
Titrasi dosis Pre-mixed insulin
GDP dalam 3 hari
≥9,90 (>180)
7,76 to 9,90 (141 to 180)
6,11 to 7,70 (111 to 140)
4,40 to 6,05 (80 to 110)
3,30 to 4,35 (60 to 79)
<3,30 (<60)
Penyesuai
an dosis
pre-supper
6
4
2
Maintain
-2
-4
PPG atau bedtime selama Penyesua
3 hari
ian dosis
prebreakf
ast
≥9,90 (>180)
7,76 to 9,90 (141 to 180)
6,11 to 7,70 (111 to 140)
4,40 to 6,05 (80 to 110)
3,30 to 4,35 (60 to 79)
<3,30 (<60)
6
4
2
Maintain
-2
-4
Perbandingan Antihiperglikemia Baru
Antihiperglikemia
Tempat
aksi
Aksi utama
Efek utama
Amylin Analog
(pramlintide)
Pankreas
Otak
GI tract
Menekan sekresi glukagon
Menurunkan intake mkn
Menghambat
pengosongan lambung
postprandial
Incretin mimetic
(exenatide)
Pankreas
Meningkatkan sekresi
insulin
Menurunkan intake makn
Menghambat
pengosongan lambung
postprandial
Meningkatkan sekresi
insulin
Menekan sekresi glukagon
postprandial
Otak
GI tract
DPP-IV inhibitor
(sitagliptin)
Pankreas
TERIMA
KASIH