Kebocoran Plasma pada Demam Berdarah Dengue

H A SIL P EN ELI T I A N
dan berat badan normal rendah (21,86
kg/m2) (status gizi normal 18,5-24,9 kg/m2).
Pemberian CGF di sini ditujukan untuk meningkatkan proses reparasi fungsi sel endotel vaskuler, memacu fungsi produksi sumsum
tulang, ketahanan tubuh, serta menekan
stres oksidatif dalam konsep kedokteran
regeneratif.
Pemberian CGF di kelompok perlakuan terbukti memperpendek masa perawatan di
rumah sakit (2,76 hari) secara bermakna
(p=0,000); padahal jumlah trombosit saat
masuk perawatan lebih rendah dibandingkan dengan pok kontrol. Bila dicermati lebih
lanjut, pada kelompok terapi CGF, lama
penyembuhan mereka yang memiliki jumlah
trombosit awal < 50.000 lebih pendek
daripada mereka yang trombosit awalnya
> 50.000, namun tidak berbeda bermakna
(p=0,112). Begitu pula pada mereka yang
memiliki kadar GPT baik [ < 80 IU/L ] maupun
tinggi [ > 80 IU/L ], kelompok terapi CGF
lebih cepat sembuh secara bermakna (p=0,001
dan 0,000).
Pemberian CGF pada penelitian ini tampak
memberikan pola tersendiri kenaikan trombosit, penurunan kadar hemoglobin serta
hematokrit; pola kenaikan trombosit lebih
progresif dan cepat. Pada kelompok terapi
standar kenaikan lebih lamban, bahkan didahului oleh penurunan jumlah trombosit,
dengan R2 nyaris mendekati 1. Artinya, CGF
mampu merangsang fungsi produksi sumsum
tulang, mencegah perusakan trombosit serta
menekan stres oksidatif akibat infeksi VDEN.
Pola penurunan hemoglobin dan hematokrit
pada kelompok CGF lebih cepat dan progresif
dibandingkan dengan pada kelompok terapi
standar. Gambaran demikian menunjukkan
perbaikan aspek hemokonsentrasi yang disebabkan oleh infeksi VDEN. CGF dapat memperbaiki gangguan vaskulopatia akibat peningkatan permeabilitas vaskuler akibat
infeksi VDEN.
SIMPULAN DAN SARAN
Pada penelitian ini CGF mampu mempercepat
waktu penyembuhan, merangsang peningkatan
fungsi produksi sumsum tulang, menekan stres
oksidatif, dan memperbaiki gangguan vaskulopatia akibat peningkatan permeabilitas vaskuler
akibat infeksi VDEN.
Mengingat belum adanya obat virusid, sewajarnya health promotion ditegaskan sebagai salah
satu upaya pencegahan DD dengan cara meningkatkan status gizi sehingga kelak diharapkan berperan meredam keganasan VDEN.
Pemberian suplemen makanan merupakan
salah satu pilihan.
Perlu melakukan penelitian aspek biomolekuler
lebih lanjut guna menguji efektivitas CGF dalam
menangkal virulensi serotype DEN2 dan DEN.
UCAPAN TERIMAKASIH
Para peneliti mengucapkan banyak terima kasih ke pada Dr. Mismasdi Mihadi, Direktur RS Karya
Bhakti Bogor, beserta para staf direksi RS Karya Bhakti Dr. Bambang Soebianto, SpS, Dr. Hadian
Setia, SpB dan Dr. Eko, MBA. Ucapan terima kasih ditujukan pula ke pada Dr. Maria, para dokter
jaga beserta para perawat RS Karya Bhakti Bogor yang telah membantu menyelesaikan penelitian
ini. Tak lupa kami mengucapkan terima kasih yang sebesar- besarnya ke pada Prof DR Dr Darwin
Karyadi, SpGK, yang telah membantu penyiapan penelitian ini; begitu pula kepada Dekan Fakultas
Ekologi Manusia, IPB Bogor Prof. Dr. Ir. Hardinsyah, Ir. Bambang, MS, dan Ibu Lingke Tirtakencana
SE beserta staf direksi PT CNI Indonesia. Akhirnya kami mengungkapkan rasa hormat yang
setinggi-tingginya kepada para pasien yang bersedia menjadi relawan untuk diteliti. Tanpa bantuan
yang tulus dan ikhlas dari mereka yang kami sebutkan di atas rasanya tak mungkin penelitian ini
dapat dilaksanakan.
CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011
TINJAUAN PUSTAKA
REFERENSI
1. Emedicine http://www.emedicine.com/emerg/topic124.htm
2. Porter KR, Beckett CG, Kosasih H, Tan RI, Alisyahbana B, Rudiman
PIF et al. Epidemiology of Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever
in a Cohort of Adults Living in Bandung, West Java, Indonesia. Am.
J. Trop. Med. Hyg. 2005; 72(1): 60-66.
3. Rigau-Perez JG, Clark GG, Gubler DJ, Reiter P, Sanders EJ et
Vorndam AV. Dengue and dengue haemorrhagic fever. Lancet,
1998; 352: 971-77.
4. Saito M, Oishi K, Inoue S, Dimaano EM, Alera MT, Robles AM,
Estrella BD Jr, Kumatori A, Moji K, Alonzo MT, Buerano CC, Matias
RR, Morita K, Natividad FF, Nagatake T, 2004. Association of
increased platelet-associated immunoglobulins with thrombocy
topenia and the severity of disease in secondary dengue virus
infections. Clin Exp Immunol 138: 299-303.
5. Guzman MG et Kouri G. Dengue: an update. Lancet Infect Dis,
2002; 2: 33-42.
6. Kuo MC, Chang JM, Lu PL, Chiu YW, Chen HC et Hwang AJ. Case
Report: Dificulty in Diagnosis and Treatment of Dengue Hemorrhagic
Fever in Patients with Chronic Renal Failure: Report of Three Cases of
Mortality. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2007; 76(4): 752-56.
7. DS Burke, et al. A prospective study of dengue infections in Bangkok.
Am J Trop Med Hyg, 1988; 38:172-80.
8. Steenblock D. Chlorella. Makanan Sehat Alami. PT Gramedia
Pustaka Utama. Jakarta, 1994: 1-6.
9. Wahid SF, Sanusi S, Zawawi MM, Ali RA. A comparison of the
pattern of liver involvement in dengue hemorrhagic fever with
classic dengue fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health.
2000; 31(2): 259-63.
10. http://www.naturalways.com/chlorella-growth-factor.htm.
11. Basu A, Chaturvedi UC. Vascular endothelium: the battlefield of
dengue viruses. FEMS Immunol Med Microbiol, 2008; 53: 287999.
12. Cabello-Gutiérrez C, Manjarrez-Zavala ME, Huerta-Zepeda A, CimeCastillo J, Monroy-Martínez V, Correa BB, Ruiz-Ordaz BH.
Modification of the cytoprotective protein C pathway during
Dengue virus infection of human endothelial vascular cells. Thromb
Haemost. 2009; 101(5): 916-28.
13. Chen LC, Shyu HW, Lin HM, Lei HY, Lin YS, Liu HS, Yeh TM.
Dengue virus induces thrombomodulin expression in human
endothelial cells and monocytes in vitro. J Infect. 2009; 58(5):
368-74.
14. Noisakran S, Chokephaibulkit K, Songprakhon P, Onlamoon N,
Hsiao HM, Villinger F, Ansari A, Perng GC. A re-evaluation of the
mechanisms leading to dengue hemorrhagic fever. Ann N Y Acad
Sci. 2009; 1171 Suppl 1: E24-35.
15. DeCastro RAC, De Castro JAA, Barez MYC, Frias MV, Dixit J et
Genereux M. Thrombocytopenia Associated With Dengue
Hemorrhagic Fever Responds To Intravenous Administration Of
Anti-D (Rho-D) Immune Globulin. Am J Trop Med Hyg, 2007; 76
(4): 737-42.
16. Saito M, Oishi K, Inoue S, Dimaano EM, Alera MTP, Robles AMP et
al. Association of increased platelet-associated immunoglobulins
with thrombocytopenia and the severity of disease in secondary
dengue virus infections. Clin Exp Immunol, 2004; 138: 299-303.
17. Honda S, Saito M, Dimaano EM, Morales PA, Alonzo MT, Suarez
LA, Koike N, Inoue S, Kumatori A, Matias RR, Natividad FF, Oishi K.
Increased phagocytosis of platelets from patients with secondary
dengue virus infection by human macrophages. Am J Trop Med
Hyg. 2009; 80(5): 841-5.
18. Soundravally R, Sankar P, Bobby Z, Hoti SL. Oxidative stress in
severe dengue viral infection: association of thrombocytopenia
with lipid peroxidation. Platelets 2008; 19(6): 447-54.
19. Mourão MP, Lacerda MV, Macedo VO, Santos JB. Thrombocytope
nia in patients with dengue virus infection in the Brazilian Amazon.
Platelets. 2007; 18(8): 605-12.
20. Pancharoen C, Rungsarannont A, Thisyakorn U. Hepatic dysfunction in dengue patients with various severity. J Med Assoc
Thai 2002; 85 (Suppl 1): S298-S301.
21. Souza LJ, Alves JG, Nogueira RM, Gicovate Neto C, Bastos DA,
Siqueira EW, Souto Filho JT, Cezário Tde A, Soares CE, Carneiro
Rda C. Aminotransferase changes and acute hepatitis in patients
with dengue fever: analysis of 1,585 cases. Braz J Infect Dis. 2004;
8(2): 156-63.
22. Larreal Y, Valero N, Estévez J, Reyes I, Maldonado M, Espina LM,
Arias J, Meleán E, Añez G, Atencio R. Hepatic alterations in patients
with dengue. Invest Clin. 2005; 46(2): 169-78.
23. Wiwanitkit V. Liver Dysfunction In Dengue Infection, An Analysis
of the Previously Published Thai Cases. J Ayub Med Coll mAbbottabad
2007; 19(1): 10-12.
91
Kebocoran Plasma pada Demam Berdarah Dengue
Rizal
RS Dr. Oen Solo Baru, Sukoharjo, Jawa Tengah, Indonesia
Pendahuluan
Diperkirakan lebih dari 50 juta kasus infeksi
virus Dengue terjadi tiap tahunnya dengan
jumlah rawat inap sebesar 500.000 dan angka
kematian lebih dari 20.000 jiwa di dunia.1
Tahun 2006 di Indonesia didapatkan laporan
kasus Dengue sebesar 106.425 orang dengan
tingkat kematian 1,06%.2
Virus Dengue
Demam Dengue disebabkan oleh infeksi virus
Dengue yang termasuk genus virus Flavi. Virus
Dengue disebarkan melalui vektor utamanya
nyamuk Aedes aegypti. Genom virus Dengue
menyandi 10 produk gen: C (capsid), prM (matrix),
E (envelope), dan protein-protein nonstruktural termasuk NS-1, NS-2A, NS-2B, NS-3,
NS-4A, NS-4B, dan NS-5. Protein E berinteraksi dengan reseptor seluler sehingga memprakarsai proses masuknya virus, rangkaian
asam aminonya menentukan aktivitas penetralisiran antibodi yang menggolongkan virus
Dengue (DEN) menjadi 4 serotipe: DEN-1, 2, 3
dan 4.3 Protein-protein nonstruktural berfungsi
dalam replikasi RNA dan pemrosesan protein
virus. NS-1 satu-satunya dengan bentuk terlarut yang dapat dideteksi dalam sirkulasi.4
Beberapa protein nonstruktural juga memainkan peran dalam memodifikasi sistem imun,
seperti NS-2A, NS-2B dan NS-4B yang berpengaruh pada jalur sinyal interferon 1 dengan
menginduksi produksi sitokin, NS-5 menginduksi produksi interleuikin 8. NS-3 berfungsi
ganda dalam aktivitas helicase (melepas rantai
DNA) dan protease, di mana aktivitas proteasenya memerlukan NS-2B sebagai kofaktor.
Dalam replikasi virus, NS-5 berfungsi sebagai
S-adenosine methyltransferase dan RNA-dependent RNA polymerase.
Gambar 1.
Struktur virus Dengue melalui Mikroskop Krioelektron.5
92
Klinis Dengue
Di daerah endemik, infeksi kebanyakan terjadi
di antara anak-anak yang telah terinfeksi setidaknya sekali di awal dekade hidup. Sebagian
besar gejala infeksi primer tidak jelas walaupun beberapa berkembang menjadi demam
tidak khas disertai gejala lain seperti nyeri kepala,
nyeri retroorbital, nyeri otot, dan kadang perdarahan.6 Pada sebagian kecil pasien berkembang menjadi Demam Berdarah Dengue
(DBD). Meski klasifikasi klinisnya berbeda,
demam Dengue dan DBD kemungkinan besar
merupakan satu rangkaian proses penyakit yang
sama dengan hasil perubahan integritas vaskuler
yang berbeda.4
Demam Dengue
Didapatkan demam akut dengan dua
atau lebih gejala/tanda berikut:
• nyeri kepala
• nyeri retro orbital
• nyeri sendi
• nyeri otot
• ruam
• manifestasi perdarahan
• leukopenia, dan
• ada kejadian di lokasi dan waktu yang sama,
dan telah dikonfirmasi oleh kriteria laboratorium
(serologi, isolasi, deteksi genom virus) mendukung
sebagai kasus Dengue.
Seluruh 4 komponen berikut harus terpenuhi:
Tabel 1 mencantumkan definisi demam Dengue
dan DBD oleh Badan Kesehatan Dunia. Tanda
DBD adalah adanya kebocoran plasma yang
dapat memicu hilangnya volume intravaskuler
dan sirkulasi tak memadai. Kebocoran plasma
yang lanjut berkorelasi dengan penurunan
jumlah trombosit.7 Beberapa peneliti menggunakan foto toraks atau USG berseri untuk
mendeteksi kebocoran plasma melalui adanya
akumulasi cairan yang progresif dan signifikan.8
Perdarahan yang signifikan merupakan wujud
klinis lain yang terkait dengan beratnya penyakit dan dijumpai lebih sering pada DBD dibanding demam Dengue. Juga, kenaikan enzim
hati dan trombositopenia.9
Demam Berdarah Dengue (DBD)
Seluruh 4 komponen berikut harus terpenuhi:
• Demam atau riwayat panas selama 2-7 hari,
adakala bifasik.
• Kecenderungan perdarahan.
• Trombositopenia (≤ 100.000 sel per mm3)
• Adanya kebocoran plasma dengan manifestasi:
1. kenaikan hematokrit ≥ 20% di atas rerata usia,
seks dan populasi
2. penurunan hematokrit setelah intervensi
penggantian volume yang setara atau
lebih besar dari 20% nilai dasarnya
3. tanda-tanda kebocoran plasma seperti efusi
pleura, asites, dan hipoproteinemia.
Sindrom Syok Dengue : kasus DBD dengan
sempitnya tekanan nadi (< 20 mmHg),
hipotensi atau tanda syok lain.
Tabel 1. Definisi kasus demam Dengue dan DBD.6
Gambar 1. Perjalanan klinis demam Dengue dan DBD.
CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011
TINJAUAN PUSTAKA
Perjalanan Klinis Demam Dengue dan DBD
Pada fase febris penderita biasanya mengalami demam tinggi yang mendadak dan
menetap (gambar 1), dengan manifestasi
klinis lain seperti nyeri otot, nyeri perut, mual,
dan muntah.10 Selama periode ini dapat terjadi
berbagai derajat perdarahan, dengan dehidrasi
berat. Periode febris bisa bertahan antara 2
hingga 7 hari. Di sekitar periode afebris trombosit
menurun dan mencapai titik terendah; pada
DBD dapat terjadi kenaikan permeabilitas
vaskuler dan kebocoran plasma yang berlangsung hingga 48 jam diikuti resolusi cepat dan
spontan, kemudian masuk periode konvalesen.
Gagal fungsi hati dan ensefalopati dapat menyebabkan syok sekunder yang berkepanjangan.
Mortalitas biasanya berkenanan dengan lambatnya
pengenalan dan terapi kebocoran plasma.3
Terapi Dengue
Observasi ketat tanda perdarahan, kerentanan sirkulasi, dan terapi pendukung yang tepat
adalah upaya utama mencegah syok hipovolemik pada kasus Dengue.6 Penurunan jumlah
volume kerap terjadi karena demam, kurangnya
asupan oral, kebocoran plasma, dan perdarahan.
Kasus dehidrasi atau penurunan volume intravaskuler karena kebocoran plasma memerlukan cairan kristaloid intravena untuk mempertahankan sirkulasi yang efektif selama periode
kebocoran plasma, disertai pengamatan teliti
dan cermat secara periodik.12 Koloid dipakai
bila kurang responsif terhadap kristaloid, namun
koloid tidak selalu unggul dibanding kristaloid
untuk tujuan tersebut.13 Transfusi darah dibutuhkan bila terdapat perdarahan yang signifikan. Intervensi cairan yang berlebih dapat
memicu komplikasi serius seperti edema paru
dan gagal napas.3
Faktor Risiko DBD
Penelitian kohort prospektif di antara anak
sekolah menunjukkan tingginya risiko DBD
pada anak dengan infeksi sekunder yang
mencapai 10 kali atau lebih dibanding yang
mengalami infeksi primer.14 Virus Dengue
yang diinkubasi dalam cairan plasma monyet
rhesus yang imun meningkatkan replikasi virus
dalam monosit dan sel lain yang rentan, sehingga
didalilkan bahwa antibodi yang dihasilkan oleh
paparan pertama salah satu serotipe virus
Dengue bukannya memberi perlindungan terhadap infeksi kedua dan yang berbeda serotipenya, sebaliknya bahkan lebih meningkatkan respons virus dan replikasinya.15
CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011
Pada wabah yang meluas biasanya terdapat
suatu jenis atau serotipe virus Dengue baru,
hal ini terkait kerentanan imunologis suatu
populasi terhadap virus tersebut dan virulensinya yang berperan pada beratnya penyakit.3
Selain status imun pejamu, beberapa lokus
gen juga berkaitan dengan beratnya penyakit, seperti imunitas sel T lokus kelas I dan II
HLA berhubungan dengan DBD sementara
yang lain dengan demam Dengue.16 Juga
dengan polimorfisme genetik seperti TNF-α,
reseptor Fc, TAPs, dan DC-SIGN (Dendritic CellSpecific ICAM-3 Grabbing Non-integrin) yang
mengikat glikan protein E virus Dengue. 17,18
Infeksi Dengue dapat menginduksi maturasi
sel dendrit.22 Melalui sel dendrit virus Dengue
dapat memicu ekspresi enzim-enzim matrix
metalloprotease, MMP-2 dan MMP-9, meningkatkan permeabilitas yang berakibat kebocoran
plasma dan perdarahan. Perlakuan sel-sel endotel
umbilikus manusia dengan pembiakan sel-sel
dendrit yang terinfeksi juga menunjukkan kenaikan permeabilitas, berkaitan dengan turunnya
respon Platelet Endothelial Cell Adhesion
Molecule-1, ekspresi VE-cadherin, dan reorganisasi dari F-actin.23 Isolasi jaringan kulit menunjukkan bahwa sel dendrit dapat pula terinfeksi lokal oleh inokulasi virus Dengue.24
Patologi dan Patogenesis
Pemeriksaan mikroskopik patologi 100 kasus
Dengue yang fatal menemukan 2 hal utama,
yakni perdarahan mukosa yang tersebar dan
edema membran serosa, selain perdarahan di
berbagai organ, edema perivaskuler dan
jaringan interstisiel, infiltrasi sel mononuklir
pada perivaskuler, dan piknosis sel endotel.3
Aktivitas sel T lebih tinggi pada DBD dibanding
pada demam Dengue.25; menunjukkan bahwa
pada infeksi sekunder sel T CD8+ spesifik berjumlah lebih banyak dari infeksi sebelumnya.
Antigen Dengue ditemukan di berbagai sel,
termasuk monosit, Kupffer, makrofag alveoli,
limfosit darah tepi dan limpa, juga sel endotel
di hepar dan paru-paru.19 Monosit/makrofag
dan limfosit merupakan sel-sel utama yang diinfeksi oleh virus Dengue.20 Infeksi Dengue
terhadap sel-sel monosit, makrofag, dan dendrit
menyebabkan produksi mediator-mediator yang
mempengaruhi fungsi sel endotel. Monosit
yang terinfeksi menginduksi perubahan permeabilitas sel-sel endotel umbilikus manusia karena
terkait dengan pengaruh TNF-α.21
Tingginya risiko DBD pada infeksi sekunder
memberi gambaran bahwa antibodi dari reaksi
silang yang tidak menetralisir antigen virus
sebelumnya, dapat meningkatkan penyerapan
virus oleh sel pejamu dan akan memicu replikasinya. Kemudian sistem imun bawaan dan adaptif akan teraktivasi secara intensif. Transfer pasif
antibodi bergantung pada nitrit oksida dan
caspase (cysteine-aspartic protease) yang berperan dalam berbagai peubahan seperti perdarahan, koagulopati, kenaikan enzim hepar,
dan kematian sel endotel.26
Sitokin dan kemokin yang diinduksi oleh selsel T berdampak pada permeabilitas vaskuler
sebagai penyebab kebocoran plasma DBD.3
Gambar 2. Imunopatogenesis DBD.
93
TINJAUAN PUSTAKA
Aktivasi reaksi silang sel-sel T spesifik Dengue
dapat menurunkan respons pembersihan virus
dan memicu produksi mediator-mediator proinflamasi dan vasoaktif.
Mediator-mediator yang dilepaskan oleh selsel T dan sel-sel yang terinfeksi berkombinasi
dengan komplemen yang terakvifasi protein virus
dan kompleks imun memudahkan peningkatan
permeabilitas vaskuler (gambar 2). Sel-sel
yang terinfeksi virus Dengue dapat memproduksi sejumlah sitokin proinflamasi termasuk
TNF-α, IL-6, IL-8, Monocyte Chemoattractant
Protein-1, dan RANTES. 23,27
Sejumlah penyelidikan menunjukkan beban
virus yang lebih tinggi di antara pasien DBD dibanding demam Dengue.27 Beban virus mencapai puncaknya saat periode febris dan menurun drastis saat afebris. Tingkat NS-1 dijumpai
lebih tinggi pada kondisi yang lebih berat,
sesuai dengan perannya dalam mengaktivasi
komplemen penyebab kebocoran plasma.29
Antibodi terhadap NS-1 yang terikat sel endotel dapat memicu apoptosisnya, sementara
pada trombosit akan memicu aktivasi platelet.
Virus Dengue juga berperan mengubah produksi faktor koagulasi sel endotel seperti
naiknya respons plasminogen jaringan, trombomodulin, Protease Activated Receptor-1, tissue
factor receptor, turunnya respons tissue factor
inhibitor, dan aktivasi protein C.30
Paparan primer virus menginduksi respons
imun humoral (antibodi) dan seluler (sel T).
Saat infeksi sekunder dengan serotipe lain,
antibodi (dari reaksi silang sebelumnya) mengikat virus dan meningkatkan serapan virus
via reseptor Fc, sehingga replikasi virus dan
antigen yang mengaktifasi reaksi silang sel-sel
T spesifik Dengue akan meningkat pula. Virus
Dengue berpengaruh langsung pada sel endotel dengan memodulasi molekul permukaan
sel dan ekspresi reseptor sitokin. Mediator yang
dilepaskan oleh sel T dan sel-sel yang terinfeksi virus dapat menaikkan permeabilitas
vaskuler dan koagulopati.3
Peranan Endotel
Sel endotel mengontrol lintasan komponen
plasma dan sel-sel yang bersirkulasi dari darah
ke jaringan.31 Fungsi ini akan hilang atau meCDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011
lemah pada beberapa kondisi seperti inflamasi,
sepsis, iskemia, dan diabetes. Naiknya permeabilitas dapat disertai gangguan nyata pembuluh darah seperti perdarahan, adhesi lekosit,
formasi trombus mikrovaskuler, syok, dan kegagalan fungsi organ. Berbeda dengan agen
lain, histamin, trombin, dan Vascular Endothelial
Growth Factors (VEGFs) masih dapat mengembalikan kondisi awal permeabilitas sehingga tidak
mempengaruhi kelangsungan hidup sel endotel
dan respons fungsional.
TINJAUAN PUSTAKA
Rekombinasi Slit dapat melemahkan permeabilitas endotel karena sitokin dan endotoksin,
untuk itu diperlukan efek proteksi reseptor
Robo4 yang meningkatkan ikatan molekul
membran sel, VE-cadherin.34 (Gambar 3). Hal
ini menunjukkan keniscayaan aplikasinya bagi
pencegahan dan perbaikan kebocoran vaskuler.29
Vaksin Dengue
Protein E Dengue sangat penting bagi pengembangan vaksin karena memediasi masuk-
Kenaikan permeabilitas sebenarnya memiliki
efek positif seperti meningkatnya akses nutrien,
oksigenasi jaringan, naiknya pasokan lekosit
ke area inflamasi, dan induksi dari akumulasi
fibrinogen dan fibrin di dinding pembuluh darah.
Tetapi, bila tidak diimbangi dengan reabsorbsi
cairan limfe, akan timbul edema yang menyebabkan iskemi jaringan, akumulasi cairan stroma,
dan naiknya tekanan interstisiel yang berujung
pada nekrosis dan gangguan transportasi obat.32
Permeabilitas endotel diatur oleh pembukaan
dan penutupan dinamis dari ikatan simpang
(adherens junctions) sel-sel. Ikatan simpang
sel-sel ini dibentuk oleh keluarga cadherin
sebagai protein-protein yang beradhesi, contoh
Vascular Endothelial (VE)-cadherin. Ekor sitoplasma VE-cadherin terdiri dari p120-catenin,
β-catenin, dan plakoglobin, terhubung pada
ikatan simpang sel. β-catenin dan plakoglobin
terikat pada α-catenin yang berinteraksi dengan
protein pengikat actin, contohnya F-actin.27
nya virus dengan berinteraksi pada reseptor
permukaan sel pejamu dan juga merupakan
target primer penetralan antibodi. Para peneliti
berhasil membuat komplemen DNA-RNA virus
yang infeksius dengan kloning E. coli, sebagai
bentuk dasar pengembangan vaksin. Penelitian
vaksin kini berfokus pada penggunaan vaksin
tetravalen hidup yang dilemahkan (tetravalent
live attenuated vaccines), vaksin chimaera intertipe, dan vaksin rekombinan DNA dengan dasar
vektor virus flavi dan non virus flavi. Vaksin
tetravalen hidup telah berhasil memenuhi uji
klinis tahap 2 karena menunjukkan imunogenik
dan keamanannya.5,35
Penutup
Predisposisi DBD pada infeksi sekunder yang
melibatkan sistem imun adaptif dalam patogenesis DBD belumlah dapat ditegaskan
sepenuhnya. Oleh karena itu, penting untuk
mengidentifikasi bagian sistem imun yang
efektif memproteksi atau patologis; hal ini
VE-cadherin secara ketat mengatur kompleks
protein yang bergabung dengan sel-sel endotel dan mencegah emigrasi leukosit dan
tirisan vaskuler. Pindahnya VE-cadherin dari
membran sel ke bagian interior sel mampu
memicu terjadinya celah antar sel endotel dan
kenaikan permeabilitas. Pemindahan VE-cadherin
ini lazimnya dicegah oleh protein lain, p120catenin. Mediator inflamasi seperti VEGF dikenal sebagai penyebab pisahnya p120catenin dan VE-cadherin.30 Infeksi Dengue
pada sel-sel endotel mengakibatkan penurunan sVEGFR-2 (soluble VEGF Receptor-2)
dan peningkatan ekspresi membran VEGFR-2;
tingkat sVEGFR-2 secara progresif menurun
selama perjalanan penyakit karena korelasinya dengan beban virus dalam plasma.33
membutuhkan model hewan yang dimodifikasi
Gambar 3. Perubahan Permeabilitas Sel Endotel 30
secara genetik atau diablasi fungsi mediatormediatornya sehingga dapat mereproduksi
DAFTAR PUSTAKA
segi klinis DBD, termasuk kebocoran plasma.
1.
Wawasan biologi vaskuler dan interaksinya
2.
antara virus, sistem imun, dan sel endotel
3.
dalam DBD akan menjadi penentu perkem-
4.
bangan petanda untuk prediksi dan intervensi
5.
preventif maupun terapetik atas kondisi ini.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
95
WHO. Dengue and Dengue haemorrhagic fever. http://www.whoint/mediacentre/
factsheets/fs117/en/
WHO. Variable endemicity for DF/DHF in countries of SEA Region.
http://www.searo.who.int/en/Section10/Section332¬¬_1100.htm
Srikiatkhachorn A. Plasma leakage in dengue haemorrhagic fever. Thromb Haemost
2009; 102: 1042-1049
Avirutnan P, Punyadee N, Noisakran S, et al. Vascular leakage in severe Dengue
virus infections: a potential role for the nonstructural viral protein NS-1 and
complement. J. Infect.Dis. 2006; 193: 1078-1088.
Monath TP. Dengue and Yellow Fever — Challenges for the Development and Use
of Vaccines. N Engl J Med 2007.357:2222-2225
WHO. Dengue Hemorrhagic Fever: diagnosis, treatment, prevention and control.
2nd ed. WHO; 1997.
Krishnamurti C, Kalayanarooj S, Cutting MA, et al. Mechanisms of hemorrhage
in Dengue without circulatory collapse. Am J Trop Med Hyg 2001; 65: 840-847.
Srikiatkhachorn A, Krautrachue A, Ratanaprakarn W, et al. Natural history of
plasma leakage in Dengue hemorrhagic fever: a serial ultrasonographic study.
Pediatr Infect. Dis. J 2007; 26: 283-292.
Pancharoen C, Rungsarannont A, Thisyakorn U. Hepatic dysfunction in Dengue
patients with various severity. J Med Assoc Thai 2002 ; 85 (Suppl 1): S298-301.
Nimmannitya S. Clinical manifestations of Dengue/Dengue Haemorrhagic Fever.
Monograph on Dengue/Dengue Haemorrhagic Fever. WHO, New Delhi; 1993; 48-57.
Nguyen TH, Nguyen TL, Lei HY, et al. Volume replacement in infants with Dengue
hemorrhagic fever/Dengue shock syndrome. Am J Trop Med Hyg 2006; 74: 684-691.
Darmowandowo W. Infeksi Virus Dengue.
http://www.pediatrik.com/pkb/061022015303-6l9i130.pdf
Wills BA, Nguyen MD, Ha TL, et al. Comparison of three fluid solutions for
resuscitation in Dengue shock syndrome. New Engl J Med 2005; 353: 877-889.
96
14. Endy TP, Chunsuttiwat S, Nisalak A, et al. Epidemiology of inapparent and
symptomatic acute Dengue virus infection: a prospective study of primary school
children in Kamphaeng Phet, Thailand. Am J Epidemiol 2002; 156: 40-51.
15. Halstead SB. In vivo enhancement of Dengue virus infection in rhesus monkeysby passively transferred antibody. J Infect Dis 1979; 140: 527-533.
16. Stephens HA, Klaythong R, Sirikong M, et al. HLA-A and -B allele associations
with secondary Dengue virus infections correlate with disease severity and the
infecting viral serotype in ethnic Thais. Tissue Antigens 2002; 60: 309-318.
17. Tassaneetrithep B, Burgess TH, Granelli-Piperno A, et al. DC-SIGN (CD209) mediates
Dengue virus infection of human dendritic cells. J Exp Med 2003; 197: 823-829
18. Soundravally R, Hoti SL. Polymorphisms of the TAP 1 and 2 gene may influence
clinical outcome of primary Dengue viral infection. Scand J Immunol 2008; 67:
618-625.
19. Limonta D, Capo V, Torres G, et al. Apoptosis in tissues from fatal Dengue shock
syndrome. J Clin Virol 2007; 40: 50-54.
20. Jessie K, Fong MY, Devi S, et al. Localization of Dengue virus in naturally infected
human tissues, by immunohistochemistry and in situ hybridization. J Infect Dis
2004; 189: 1411-1418.
21. Carr JM, Hocking H, Bunting K, et al. Supernatants from Dengue virus type-2
infected macrophages induce permeability changes in endothelial cell monolayers.
J Med Virol 2003; 69: 521-528.
22. Ho LJ, Wang JJ, Shaio MF, et al. Infection of human dendritic cells by Dengue
virus causes cell maturation and cytokine production. J Immunol 2001; 166:
1499-1506.
23. Luplertlop N, Misse D. MMP cellular responses to dengue virus infection-induced
vascular leakage. Jpn J Infect Dis 2008; 61: 298-301.
24. Wu SJ, Grouard-Vogel G, Sun W, et al. Human skin Langerhans cells are targets
of Dengue virus infection. Nat Med 2000; 6: 816-820.
25. Mongkolsapaya J, Dejnirattisai W, Xu XN, et al. Original antigenic sin and apoptosis
in the pathogenesis of Dengue hemorrhagic fever. Nat Med 2003; 9: 921-927.
26. Lin CF, Wan SW, Chen MC, et al. Liver injury caused by antibodies against dengue
virus nonstructural protein 1 in a murine model. Lab Invest 2008; 88: 1079-1089.
27. Lee YR, Liu MT, Lei HY, et al. MCP-1, a highly expressed chemokine in Dengue
haemorrhagic fever/ Dengue shock syndrome patients, may cause permeability
change, possibly through reduced tight junctions of vascular endothelium cells.
J Gen Virol 2006; 87: 3623-3630.
28. Libraty DH, Endy TP, Houng HS, et al. Differing influences of virus burden and
immune activation on disease severity in secondary Dengue-3 virus infections.
J Infect Dis 2002; 185: 1213-1221.
29. Avirutnan P, Punyadee N, Noisakran S, et al. Vascular leakage in severe Dengue
virus infections: a potential role for the nonstructural viral protein NS1 and
complement. J.Infect.Dis. 2006; 193: 1078-1088.
30. Cabello-Gutierrez C, Manjarrez-Zavala ME, Huerta- Zepeda A, et al. Modification
of the cytoprotective protein C pathway during Dengue virus infection of human
endothelial vascular cells. Thromb Haemost 2009; 101: 916-928.
31. Lee WL, Slutsky AS. Sepsis and Endothelial Permeability. N Engl J Med 2010. 363:
689-691
32. Dejana, E. Orsenigo F, Lampugnan MG. The Role Aherens Junctions and VEcadherin in Control of Vascular permeability. JCS 2008; 121(13): 2115-2122
33. Srikiatkhachorn A, Ajariyakhajorn C, Endy TP, et al. Virus-induced decline in soluble
vascular endothelial growth receptor 2 is associated with plasma leakage in dengue
hemorrhagic Fever. J Virol. 2007; 81: 1592-1600.
34. London NR, Zhu W, Bozza FA, et al. Targeting Robo4-dependent slit signaling
to survive the cytokine storm in sepsis and influenza. Sci Transl Med 2010; 2: 23ra19.
35. Mustafa MMS, Agrawal VK. Dengue Vaccine: The Current Status. MJAFI 2008;
64: 161-164
CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011
TINJAUAN PUSTAKA
Aktivasi reaksi silang sel-sel T spesifik Dengue
dapat menurunkan respons pembersihan virus
dan memicu produksi mediator-mediator proinflamasi dan vasoaktif.
Mediator-mediator yang dilepaskan oleh selsel T dan sel-sel yang terinfeksi berkombinasi
dengan komplemen yang terakvifasi protein virus
dan kompleks imun memudahkan peningkatan
permeabilitas vaskuler (gambar 2). Sel-sel
yang terinfeksi virus Dengue dapat memproduksi sejumlah sitokin proinflamasi termasuk
TNF-α, IL-6, IL-8, Monocyte Chemoattractant
Protein-1, dan RANTES. 23,27
Sejumlah penyelidikan menunjukkan beban
virus yang lebih tinggi di antara pasien DBD dibanding demam Dengue.27 Beban virus mencapai puncaknya saat periode febris dan menurun drastis saat afebris. Tingkat NS-1 dijumpai
lebih tinggi pada kondisi yang lebih berat,
sesuai dengan perannya dalam mengaktivasi
komplemen penyebab kebocoran plasma.29
Antibodi terhadap NS-1 yang terikat sel endotel dapat memicu apoptosisnya, sementara
pada trombosit akan memicu aktivasi platelet.
Virus Dengue juga berperan mengubah produksi faktor koagulasi sel endotel seperti
naiknya respons plasminogen jaringan, trombomodulin, Protease Activated Receptor-1, tissue
factor receptor, turunnya respons tissue factor
inhibitor, dan aktivasi protein C.30
Paparan primer virus menginduksi respons
imun humoral (antibodi) dan seluler (sel T).
Saat infeksi sekunder dengan serotipe lain,
antibodi (dari reaksi silang sebelumnya) mengikat virus dan meningkatkan serapan virus
via reseptor Fc, sehingga replikasi virus dan
antigen yang mengaktifasi reaksi silang sel-sel
T spesifik Dengue akan meningkat pula. Virus
Dengue berpengaruh langsung pada sel endotel dengan memodulasi molekul permukaan
sel dan ekspresi reseptor sitokin. Mediator yang
dilepaskan oleh sel T dan sel-sel yang terinfeksi virus dapat menaikkan permeabilitas
vaskuler dan koagulopati.3
Peranan Endotel
Sel endotel mengontrol lintasan komponen
plasma dan sel-sel yang bersirkulasi dari darah
ke jaringan.31 Fungsi ini akan hilang atau meCDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011
lemah pada beberapa kondisi seperti inflamasi,
sepsis, iskemia, dan diabetes. Naiknya permeabilitas dapat disertai gangguan nyata pembuluh darah seperti perdarahan, adhesi lekosit,
formasi trombus mikrovaskuler, syok, dan kegagalan fungsi organ. Berbeda dengan agen
lain, histamin, trombin, dan Vascular Endothelial
Growth Factors (VEGFs) masih dapat mengembalikan kondisi awal permeabilitas sehingga tidak
mempengaruhi kelangsungan hidup sel endotel
dan respons fungsional.
TINJAUAN PUSTAKA
Rekombinasi Slit dapat melemahkan permeabilitas endotel karena sitokin dan endotoksin,
untuk itu diperlukan efek proteksi reseptor
Robo4 yang meningkatkan ikatan molekul
membran sel, VE-cadherin.34 (Gambar 3). Hal
ini menunjukkan keniscayaan aplikasinya bagi
pencegahan dan perbaikan kebocoran vaskuler.29
Vaksin Dengue
Protein E Dengue sangat penting bagi pengembangan vaksin karena memediasi masuk-
Kenaikan permeabilitas sebenarnya memiliki
efek positif seperti meningkatnya akses nutrien,
oksigenasi jaringan, naiknya pasokan lekosit
ke area inflamasi, dan induksi dari akumulasi
fibrinogen dan fibrin di dinding pembuluh darah.
Tetapi, bila tidak diimbangi dengan reabsorbsi
cairan limfe, akan timbul edema yang menyebabkan iskemi jaringan, akumulasi cairan stroma,
dan naiknya tekanan interstisiel yang berujung
pada nekrosis dan gangguan transportasi obat.32
Permeabilitas endotel diatur oleh pembukaan
dan penutupan dinamis dari ikatan simpang
(adherens junctions) sel-sel. Ikatan simpang
sel-sel ini dibentuk oleh keluarga cadherin
sebagai protein-protein yang beradhesi, contoh
Vascular Endothelial (VE)-cadherin. Ekor sitoplasma VE-cadherin terdiri dari p120-catenin,
β-catenin, dan plakoglobin, terhubung pada
ikatan simpang sel. β-catenin dan plakoglobin
terikat pada α-catenin yang berinteraksi dengan
protein pengikat actin, contohnya F-actin.27
nya virus dengan berinteraksi pada reseptor
permukaan sel pejamu dan juga merupakan
target primer penetralan antibodi. Para peneliti
berhasil membuat komplemen DNA-RNA virus
yang infeksius dengan kloning E. coli, sebagai
bentuk dasar pengembangan vaksin. Penelitian
vaksin kini berfokus pada penggunaan vaksin
tetravalen hidup yang dilemahkan (tetravalent
live attenuated vaccines), vaksin chimaera intertipe, dan vaksin rekombinan DNA dengan dasar
vektor virus flavi dan non virus flavi. Vaksin
tetravalen hidup telah berhasil memenuhi uji
klinis tahap 2 karena menunjukkan imunogenik
dan keamanannya.5,35
Penutup
Predisposisi DBD pada infeksi sekunder yang
melibatkan sistem imun adaptif dalam patogenesis DBD belumlah dapat ditegaskan
sepenuhnya. Oleh karena itu, penting untuk
mengidentifikasi bagian sistem imun yang
efektif memproteksi atau patologis; hal ini
VE-cadherin secara ketat mengatur kompleks
protein yang bergabung dengan sel-sel endotel dan mencegah emigrasi leukosit dan
tirisan vaskuler. Pindahnya VE-cadherin dari
membran sel ke bagian interior sel mampu
memicu terjadinya celah antar sel endotel dan
kenaikan permeabilitas. Pemindahan VE-cadherin
ini lazimnya dicegah oleh protein lain, p120catenin. Mediator inflamasi seperti VEGF dikenal sebagai penyebab pisahnya p120catenin dan VE-cadherin.30 Infeksi Dengue
pada sel-sel endotel mengakibatkan penurunan sVEGFR-2 (soluble VEGF Receptor-2)
dan peningkatan ekspresi membran VEGFR-2;
tingkat sVEGFR-2 secara progresif menurun
selama perjalanan penyakit karena korelasinya dengan beban virus dalam plasma.33
membutuhkan model hewan yang dimodifikasi
Gambar 3. Perubahan Permeabilitas Sel Endotel 30
secara genetik atau diablasi fungsi mediatormediatornya sehingga dapat mereproduksi
DAFTAR PUSTAKA
segi klinis DBD, termasuk kebocoran plasma.
1.
Wawasan biologi vaskuler dan interaksinya
2.
antara virus, sistem imun, dan sel endotel
3.
dalam DBD akan menjadi penentu perkem-
4.
bangan petanda untuk prediksi dan intervensi
5.
preventif maupun terapetik atas kondisi ini.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
95
WHO. Dengue and Dengue haemorrhagic fever. http://www.whoint/mediacentre/
factsheets/fs117/en/
WHO. Variable endemicity for DF/DHF in countries of SEA Region.
http://www.searo.who.int/en/Section10/Section332¬¬_1100.htm
Srikiatkhachorn A. Plasma leakage in dengue haemorrhagic fever. Thromb Haemost
2009; 102: 1042-1049
Avirutnan P, Punyadee N, Noisakran S, et al. Vascular leakage in severe Dengue
virus infections: a potential role for the nonstructural viral protein NS-1 and
complement. J. Infect.Dis. 2006; 193: 1078-1088.
Monath TP. Dengue and Yellow Fever — Challenges for the Development and Use
of Vaccines. N Engl J Med 2007.357:2222-2225
WHO. Dengue Hemorrhagic Fever: diagnosis, treatment, prevention and control.
2nd ed. WHO; 1997.
Krishnamurti C, Kalayanarooj S, Cutting MA, et al. Mechanisms of hemorrhage
in Dengue without circulatory collapse. Am J Trop Med Hyg 2001; 65: 840-847.
Srikiatkhachorn A, Krautrachue A, Ratanaprakarn W, et al. Natural history of
plasma leakage in Dengue hemorrhagic fever: a serial ultrasonographic study.
Pediatr Infect. Dis. J 2007; 26: 283-292.
Pancharoen C, Rungsarannont A, Thisyakorn U. Hepatic dysfunction in Dengue
patients with various severity. J Med Assoc Thai 2002 ; 85 (Suppl 1): S298-301.
Nimmannitya S. Clinical manifestations of Dengue/Dengue Haemorrhagic Fever.
Monograph on Dengue/Dengue Haemorrhagic Fever. WHO, New Delhi; 1993; 48-57.
Nguyen TH, Nguyen TL, Lei HY, et al. Volume replacement in infants with Dengue
hemorrhagic fever/Dengue shock syndrome. Am J Trop Med Hyg 2006; 74: 684-691.
Darmowandowo W. Infeksi Virus Dengue.
http://www.pediatrik.com/pkb/061022015303-6l9i130.pdf
Wills BA, Nguyen MD, Ha TL, et al. Comparison of three fluid solutions for
resuscitation in Dengue shock syndrome. New Engl J Med 2005; 353: 877-889.
96
14. Endy TP, Chunsuttiwat S, Nisalak A, et al. Epidemiology of inapparent and
symptomatic acute Dengue virus infection: a prospective study of primary school
children in Kamphaeng Phet, Thailand. Am J Epidemiol 2002; 156: 40-51.
15. Halstead SB. In vivo enhancement of Dengue virus infection in rhesus monkeysby passively transferred antibody. J Infect Dis 1979; 140: 527-533.
16. Stephens HA, Klaythong R, Sirikong M, et al. HLA-A and -B allele associations
with secondary Dengue virus infections correlate with disease severity and the
infecting viral serotype in ethnic Thais. Tissue Antigens 2002; 60: 309-318.
17. Tassaneetrithep B, Burgess TH, Granelli-Piperno A, et al. DC-SIGN (CD209) mediates
Dengue virus infection of human dendritic cells. J Exp Med 2003; 197: 823-829
18. Soundravally R, Hoti SL. Polymorphisms of the TAP 1 and 2 gene may influence
clinical outcome of primary Dengue viral infection. Scand J Immunol 2008; 67:
618-625.
19. Limonta D, Capo V, Torres G, et al. Apoptosis in tissues from fatal Dengue shock
syndrome. J Clin Virol 2007; 40: 50-54.
20. Jessie K, Fong MY, Devi S, et al. Localization of Dengue virus in naturally infected
human tissues, by immunohistochemistry and in situ hybridization. J Infect Dis
2004; 189: 1411-1418.
21. Carr JM, Hocking H, Bunting K, et al. Supernatants from Dengue virus type-2
infected macrophages induce permeability changes in endothelial cell monolayers.
J Med Virol 2003; 69: 521-528.
22. Ho LJ, Wang JJ, Shaio MF, et al. Infection of human dendritic cells by Dengue
virus causes cell maturation and cytokine production. J Immunol 2001; 166:
1499-1506.
23. Luplertlop N, Misse D. MMP cellular responses to dengue virus infection-induced
vascular leakage. Jpn J Infect Dis 2008; 61: 298-301.
24. Wu SJ, Grouard-Vogel G, Sun W, et al. Human skin Langerhans cells are targets
of Dengue virus infection. Nat Med 2000; 6: 816-820.
25. Mongkolsapaya J, Dejnirattisai W, Xu XN, et al. Original antigenic sin and apoptosis
in the pathogenesis of Dengue hemorrhagic fever. Nat Med 2003; 9: 921-927.
26. Lin CF, Wan SW, Chen MC, et al. Liver injury caused by antibodies against dengue
virus nonstructural protein 1 in a murine model. Lab Invest 2008; 88: 1079-1089.
27. Lee YR, Liu MT, Lei HY, et al. MCP-1, a highly expressed chemokine in Dengue
haemorrhagic fever/ Dengue shock syndrome patients, may cause permeability
change, possibly through reduced tight junctions of vascular endothelium cells.
J Gen Virol 2006; 87: 3623-3630.
28. Libraty DH, Endy TP, Houng HS, et al. Differing influences of virus burden and
immune activation on disease severity in secondary Dengue-3 virus infections.
J Infect Dis 2002; 185: 1213-1221.
29. Avirutnan P, Punyadee N, Noisakran S, et al. Vascular leakage in severe Dengue
virus infections: a potential role for the nonstructural viral protein NS1 and
complement. J.Infect.Dis. 2006; 193: 1078-1088.
30. Cabello-Gutierrez C, Manjarrez-Zavala ME, Huerta- Zepeda A, et al. Modification
of the cytoprotective protein C pathway during Dengue virus infection of human
endothelial vascular cells. Thromb Haemost 2009; 101: 916-928.
31. Lee WL, Slutsky AS. Sepsis and Endothelial Permeability. N Engl J Med 2010. 363:
689-691
32. Dejana, E. Orsenigo F, Lampugnan MG. The Role Aherens Junctions and VEcadherin in Control of Vascular permeability. JCS 2008; 121(13): 2115-2122
33. Srikiatkhachorn A, Ajariyakhajorn C, Endy TP, et al. Virus-induced decline in soluble
vascular endothelial growth receptor 2 is associated with plasma leakage in dengue
hemorrhagic Fever. J Virol. 2007; 81: 1592-1600.
34. London NR, Zhu W, Bozza FA, et al. Targeting Robo4-dependent slit signaling
to survive the cytokine storm in sepsis and influenza. Sci Transl Med 2010; 2: 23ra19.
35. Mustafa MMS, Agrawal VK. Dengue Vaccine: The Current Status. MJAFI 2008;
64: 161-164
CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011