Peroksidasi Lipid dan Penyakit Terkait Stres Oksidatif pada Bayi

Tinjauan Pustaka
Peroksidasi Lipid dan
Penyakit Terkait Stres Oksidatif
pada Bayi Prematur
Bambang Setiawan, Eko Suhartono
Bagian Kimia Kedokteran-Kelompok Studi Radikal Bebas dan Pemanfaatan Bahan Alam,
Fakultas Kedokteran Universitas Lambung Mangkurat
Abstrak: Peroksidasi lipid merupakan kerusakan oksidatif pada biomolekul lipid akibat
reaktivitas senyawa oksigen reaktif (SOR). Kepekaan bayi prematur terhadap SOR disebabkan
oleh rendahnya kapasitas antioksidan. Rendahnya sistem pertahanan antioksidan ini disebabkan
oleh adanya keterbatasan penyediaan antioksidan oleh berbagai organ tubuh akibat proses
pematangan yang tidak lengkap maupun kegagalan transpor melalui plasenta. Fenomena
tersebut menjadikan bayi prematur dapat mengalami berbagai kejadian patologis terkait stres
oksidatif, misalnya penyakit paru kronis, enterokolitis nekrotikan dan retinopati prematur.
Kata kunci: peroksida lipid senyawa oksigen reaktif, penyakit paru kronis, retinopati
prematuritas, enterokolitis nekrotikan.
Lipid Peroxidation and the Disease that Involved Oxidative Stress
in Preterm Babies
Bambang Setiawan, Eko Suhartono
Department of Medical Chemistry-Study Group of Free Radical and Nature Product,
Lambung Mangkurat Medical School, Banjarbaru, Kalimantan Selatan
Abstract: Lipid peroxidation is an oxidative damage to lipid biomolecule by reactivity of reactive
oxygen species (ROS). The susceptibility of preterm babies to ROS is caused by low capacity of
antioxidant. Limitation of antioxidant storage to body organ is a reason of this low level of
antioxidant. Uncompleted maturation or failure transport of antioxidant by placenta is the etiology
of this condition. This condition caused preterm babies get all pathologic that involved oxidative
stress such chronic lung disease, necrotizing enterocolitis, and retinopathy of prematurity.
Keywords: lipid peroxidation, reactive oxygen species, chronic lung disease, retinopathy of prematurity, necrotizing enterocolitis.
10
Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 1, Januari 2007
Peroksidasi Lipid dan Penyakit Terkait Stres Oksidatif pada Bayi
Kapasitas Antioksidan Bayi Prematur
Perpindahan dari periode fetal ke periode neonatal
ditandai oleh perubahan fisiologis dan metabolik disertai
peningkatan ketersediaan oksigen terhadap tubuh.
Peningkatan ketersediaan oksigen tersebut dapat memicu
status prooksidan. Peningkatan status prooksidan tersebut
dapat menyebabkan stres oksidatif pada neonatus. Khusus
Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 1, Januari 2007
pada neonatus preterm, akan terjadi peningkatan status
prooksidan setelah lahir akibat pajanan oksigen konsentrasi
suprafisiologis yang dikombinasikan dengan rendahnya
konsentrasi surfaktan, penurunan pertahanan antioksidan,
dan penurunan kemampuan induksi antioksidan enzimatik.7
Dalam menangkal status prooksidan, setiap organisme
dilengkapi sistem antioksidan sebagai mekanisme pertahanan
terhadap SOR. Sistem antioksidan tersebut berupa antioksidan vitamin dan nonvitamin. Antioksidan vitamin yang
mempunyai kemampuan menangkal peroksidasi lipid adalah
vitamin E sedangkan antioksidan nonvitamin yang mempunyai kemampuan serupa adalah asam urat dan bilirubin.
Vitamin E
Vitamin E adalah vitamin yang larut di dalam lemak.8
Vitamin E mampu mencegah kerusakan membran dan
modifikasi lipoprotein densitas rendah.4 Konsentrasi vitamin E (tokoferol total) di plasma dan jaringan bayi prematur
lebih rendah daripada bayi aterm, yaitu sebanyak
setengahnya.9 Fenomena ini mengakibatkan sel darah merah
bayi prematur lebih rentan terhadap peroksidasi lipid secara
in vitro meskipun secara klinis jarang menimbulkan masalah.
Masalah yang mungkin muncul berupa sindrom hemolitik
prematuritas yang berespons terhadap terapi α-tokoferol.8
Pada bayi baru lahir, terdapat korelasi positif antara
konsentrasi vitamin E darah tali pusat dan serum ibu (Gambar
1). Nampaknya, konsentrasi vitamin E neonatus bergantung
pada konsentrasi vitamin E ibu. Selain itu, konsentrasi vitamin E di dalam serum bayi dan ibu mempunyai perbandingan
tetap, yaitu 1:4. Hal ini disebabkan oleh mekanisme
transportasi melalui plasenta.4 Pada bayi aterm, konsentrasi
alfa tokoferol meningkat sebanding dengan lama kehidupan.
Rendahnya konsentrasi vitamin E saat lahir terjadi akibat
penggunaan atau produksi yang tidak adekuat. Konsentrasi
vitamin E akan meningkat seiring waktu akibat penurunan
stres oksidatif atau peningkatan asupan eksogen.1
18 16 -
***
***
14 Vitamin E (ug/mL)
Pendahuluan
Peroksidasi lipid merupakan proses yang bersifat
kompleks akibat reaksi asam lemak tak jenuh ganda penyusun
fosfolipid membran sel dengan senyawa oksigen reaktif
(SOR), membentuk hidroperoksida.1 SOR ialah senyawa
turunan oksigen yang lebih reaktif dibandingkan oksigen
pada kondisi dasar (ground state).2 SOR tidak hanya terdiri
atas molekul oksigen tanpa pasangan elektron seperti radikal
hidroksil (·OH), radikal superoksida (·O2-), dan nitrit oksida
(NO·), tetapi juga molekul reaktif yang memiliki elektron
berpasangan. Molekul oksigen yang memiliki elektron
berpasangan tersebut diantaranya, hidrogen peroksida
(H2O2), asam hipoklorous (HOCl), dan anion peroksinitrit
(ONOO-).3
Peningkatan peroksidasi lipid akibat SOR diyakini
sebagai mekanisme patogenik pada bayi prematur. Hal ini
dikenal dengan istilah penyakit terkait stres oksidatif pada
prematuritas. SOR dihasilkan dari dalam tubuh melalui proses
fisiologis dan patologis.4 Pada bayi prematur, munculnya
aksi SOR disebabkan oleh rendahnya sistem antioksidan
sehingga aktivitasnya dalam menangkal aksi SOR tersebut
menjadi kurang sempurna.5 Rendahnya sistem pertahanan
antioksidan ini disebabkan oleh adanya keterbatasan
penyediaan antioksidan oleh berbagai organ tubuh akibat
proses pematangan yang tidak lengkap.6 Selain itu, beberapa
senyawa yang utamanya ditranspor melalui plasenta, baru
terjadi pada trimester ke-tiga. Akibatnya stres oksidatif dan
kerusakan oksidatif akan berlangsung dalam tubuh.
Stres oksidatif merupakan peristiwa fisiologis yang
terjadi akibat perpindahan periode fetal ke neonatal. Stres
oksidatif terlibat pada berbagai proses patologis pada
neonatus. Pajanan oksigen konsentrasi tinggi meskipun
bermanfaat, akan memicu stres oksidatif. Derajat stres
oksidatif tidak hanya bergantung pada asupan oksigen, tetapi
juga melibatkan berbagai proses penghasil SOR. Berbagai
proses tersebut antara lain aktivasi sel polimorfonuklear pada
saat peradangan, kerusakan mitokondria, dan aktivasi xantin
oksidase pada resusitasi pasca hipoksia. Peningkatan derajat
stres oksidatif pada akhirnya terlibat dalam munculnya
penyakit serius neonatus, yaitu penyakit paru kronis,
entreokolitis nekrotikan dan retinopati prematur.7
Pada makalah ini akan dibahas kapasitas antioksidan
pada bayi prematur, mekanisme peroksidasi lipid serta
penyakit terkait stres oksidatif. Kajian ini diharapkan menjadi
pertimbangan dalam perawatan bayi prematur di rumah sakit
dalam rangka penurunan morbiditas dan mortalitas.
12 10 6 -
b
4 2 0 MPrT
MT
Pret infants Term infants
Gambar 1. Konsentrasi Vitamin E pada Ibu Bayi Prematur,
Ibu Bayi Aterm, Bayi Prematur dan Bayi Aterm1
11
Peroksidasi Lipid dan Penyakit Terkait Stres Oksidatif pada Bayi
Asam Urat
Asam urat merupakan produk akhir metabolisme purin
di dalam tubuh. Asam urat akan dioksidasi oleh SOR
membentuk allantoin yang merupakan produk oksidasi asam
urat yang paling melimpah dan stabil serta merupakan
penanda stres oksidatif yang sensitif.10
Korelasi antara kadar allantoin dan oksigen terapi pada
sindrom distres pernapasan dan penyakit paru kronis
meyakinkan bahwa stres oksidatif meningkatkan produksi
allantoin. 11 Meskipun demikian, kadar allantoin juga
dipengaruhi oleh beberapa faktor terkait produksi dan
ekskresinya. Pada periode postnatal, produksi allantoin akan
menurun akibat penurunan asam urat. Penurunan asam urat
tersebut disebabkan oleh kemampuan filtrasi glomerulus
yang secara langsung menurunkan kadar allantoin akibat
ketiadaan absorpsi pada tubulus renal.10
Mekanisme Peroksidasi Lipid
Peroksidasi lipid yang diperantarai SOR mempunyai tiga
komponen utama reaksi, yaitu reaksi inisiasi, propagasi, dan
terminasi:12,13
LH + oksidan
L• + O2
LOO• + LH
L• + L•
L• + LOO•
L• + oksidan-H
LOO•
L• + LOOH
produk non radikal
produk non radikal
(inisiasi)
(propagasi)
(propagasi)
(terminasi)
(terminasi)
Inisiasi
Lipid dinyatakan sebagai LH dan biasanya berupa asam
lemak tak jenuh ganda. Peroksidasi asam lemak tak jenuh
merupakan reaksi rantai radikal bebas yang diinisiasi oleh
abstraksi atom hidrogen pada gugus metilen rantai asam
lemak.14
Besi merupakan katalis peroksidasi lipid yang bersifat
merusak. Besi dapat memicu dan memperkuat peroksidasi
lipid. Tahap inisiasi dapat dipicu oleh dua mekanisme yang
bergantung pada besi. Kedua mekanisme tersebut terdiri atas
mekanisme yang bergantung dan yang tidak bergantung
radikal hidroksil. Pada mekanisme yang bergantung radikal
hidroksil, peroksidasi lipid dipicu oleh radikal hidroksil yang
dibentuk pada reaksi Fenton dengan besi sebagai reaktan.
Pada mekansime yang tidak bergantung radikal hidroksil,
peroksidasi lipid dipicu oleh kompleks besi-oksigen, berupa
ion perferril dan ferril.13
Propagasi
Kecepatan reaksi propagasi ditentukan oleh energi
disosiasi ikatan karbon-hidrogen rantai lipid. Ikatan karbonhidrogen yang paling lemah terletak pada posisi metilen bisallylik, dengan energi ikatan karbon-hidrogen sebesar 75
kkal/mol dibandingkan energi pada posisi alkil C-H sebesar
12
101 kkal/mol.12
Apabila radikal karbon bereaksi dengan oksigen, akan
terbentuk radikal peroksil. Radikal peroksil dapat mengasbtraksi atom hidrogen pada lipid yang lain. Apabila terjadi
abstraksi atom hidrogen lipid lain oleh radikal peroksil, akan
terbentuk lipid hidroperoksida. Lipid hidroperoksida adalah
produk primer peroksidasi yang bersifat sitotoksik. Melalui
pemanasan atau reaksi yang melibatkan logam, lipid
hidroperoksida akan dipecah menjadi produk peroksidasi lipid
sekunder, yakni radikal lipid alkoksil dan peroksi lipid. Radikal
lipid alkoksil dan lipid peroksil juga dapat menginisiasi reaksi
rantai lipid selanjutnya. Selain itu, radikal lipid alkoksil akan
melangsungkan reaksi beta cleavage membentuk aldehid
sitotoksik dan genotoksik.14
Aldehid pada produk tersebut terlibat pada sebagian
besar patofisiologi terkait stres oksidatif pada sel maupun
jaringan dan merupakan produk akhir peroksidasi lipid.
Meskipun sebagai produk akhir, secara kimiawi aldehid
tersebut tetap aktif dan mempunyai kereaktifan terhadap
berbagai biomolekul, termasuk protein dan fosfolipid.15
Terminasi
Radikal karbon yang terbentuk pada reaksi inisiasi
cenderung menjadi stabil melalui reaksi dengan radikal karbon
maupun radikal lain yang terbentuk pada tahap propagasi.13
Reaksi peroksidasi lipid, selain dipicu oleh katalis besi, juga
dapat dipicu dan menghasilkan berbagai SOR. Apabila proses
tersebut tidak diredam oleh scavenger alamiah, kerusakan
akan terjadi pada berbagai struktur penting asam lemak tak
jenuh pada membran fosfolipid. Selain itu, kerusakan
peroksidatif tersebut dapat dirambatkan oleh reaksi rantai
berulang.16
Penyakit Terkait Stres Oksidatif
Pada bayi prematur terjadi peningkatan kepekaan
terhadap berbagai komplikasi yang melibatkan beberapa organ. Patogenesis berbagai komplikasi bayi prematur, misalnya
retinopati prematuritas, penyakit paru kronis, enterokolitis
nekrotikan, leukomalasi periventrikuler dan duktus arteriosus paten masih sulit untuk dipahami. Stres oksidatif diduga
menjadi faktor etiologi berbagai komplikasi di atas. Tingginya
konsentrasi oksigen secara langsung berkaitan dengan
retinopati prematuritas dan penyakit paru kronis. Selain itu,
SOR terlibat pada patogenesis duktus arteriosus paten,
enterokolitis nekrotikan serta leukomalasi periventrikuler.17
Penyakit Paru Kronis
Kerusakan yang diinduksi oleh SOR mempunyai peran
penting dalam patogenesis penyakit paru kronis, misalnya
displasia bronkopulmonar. Selain itu, toksisitas oksigen juga
berperan pada penyakit paru neonatal akut, misalnya sindrom
distres pernapasan. Pada kedua penyakit paru tersebut,
peningkatan SOR berasal dari peningkatan produksinya
Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 1, Januari 2007
Peroksidasi Lipid dan Penyakit Terkait Stres Oksidatif pada Bayi
melalui terapi oksigen dan atau aktivasi netrofil, atau
penurunan daya eliminasi SOR.10
Penyakit paru kronis merupakan salah satu faktor
definitif yang berpengaruh pada mortalitas dan morbiditas
bayi prematur. Etiologinya belum diketahui, akan tetapi
beberapa peneliti meyakini bahwa stres oksidatif memegang
peran kunci pada perkembangannya. Bukti bahwa stres
oksidatif berperan penting pada penyakit paru kronis telah
terakumulasi selama satu dekade terakhir. Bayi prematur
sering terpajan stres oksidatif akibat pajanan oksigen
konsentrasi tinggi yang dikombinasikan dengan rendahnya
konsentrasi surfaktan, rendahnya pertahanan antioksidan,
dan penurunan kemampuan perangsangan enzim antioksidan.18
Studi yang dilakukan Ogihara et al19 mengungkapkan
bahwa pada bayi prematur dengan penyakit paru kronis,
terjadi peningkatan kadar peroksidasi lipid. Proses
peroksidasi lipid tersebut ditandai oleh peningkatan aldehid
sebagai produk autooksidasi asam lemak. Pentanal dan
heksanal terutama dihasilkan dari peroksidasi asam linonelat
dan arakhidonat. Heptanal didapatkan dari asam oleat dan 2
heksenal dari asam α-linoleat. Selain itu, 2-nonenal dan 4hidroksinonenal juga merupakan produk peroksidasi pada
asam γ-linolenat dan asam arakhidonat. Selain itu, perubahan
patologis yang paling penting pada bayi dengan penyakit
paru kronis adalah produksi jaringan ikat yang berlebih.
Terdapat bukti klinis bahwa radikal bebas dan peroksidasi
lipid terlibat dalam bervariasinya kondisi fibrosis pada hati,
paru, arteri dan sistem saraf.
Penyakit paru kronis pada bayi prematur diyakini akibat
kerusakan oksidatif pada paru yang immatur. Tidak hanya
paru bayi prematur yang kekurangan sistem proteksi
antioksidan tetapi juga cedera jaringan dari pemakaian
ventilasi mekanik, cedera iskemia/reperfusi, pajanan oksigen
lingkungan dengan konsentrasi tinggi dan aktivitas neutrofil
dan makrofag juga berdampak pada meningkatnya SOR.
Selain itu, aktivitas SOR juga bersumber dari reaksi Fenton
yang dikatalisis besi bebas. Mekanisme ini merupakan
komplikasi perawatan neonatal.20
Retinopati Prematuritas
Retinopati prematuritas merupakan penyebab utama
kebutaan pada bayi berat lahir sangat rendah. Retinopati
prematuritas terjadi akibat kepekaan pembuluh darah retina
di masa perkembangan terhadap oksigen konsentrasi tinggi
(kondisi ketika neonatus harus bertahan akibat ketidakmatangan paru). Pajanan oksigen konsentrasi tinggi
(hiperoksia) mengakibatkan tingginya tekanan oksigen retina
sehingga memperlambat perkembangan pembuluh darah
retina (vaskulogenesis). Hal ini menimbulkan daerah iskemia
pada retina.21
Pada kondisi normal, retina mempunyai kepekaan
terhadap kerusakan oksidatif yang disebabkan tiga hal, yaitu
(1) berlimpahnya substrat untuk reaksi oksidatif dalam
Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 1, Januari 2007
bentuk asam lemah tak jenuh ganda, (2) retina memproses
cahaya sedangkan cahaya merupakan inisiator pembentukan
oksigen radikal bebas, dan (3) adanya aliran oksigen lintas
membran yang relatif tinggi. Pada bayi prematur, kepekaan
retina terhadap stres oksidatif disebabkan oleh (1) retina
mempunyai kepekaan yang tinggi terhadap reaksi kimia yang
mampu merambatkan kerusakan oksidatif sesuai jaringan yang
diturunkan, (2) bayi prematur mengalami hiperoksia tidak
hanya diakibatkan oleh perubahan konsentrasi oksigen di
utrerus ke udara bebas, tetapi juga akibat peningkatan
oksigen inspirasi, dan (3) bayi prematur tidak mempunyai
pengganti komponen antioksidan retina.21
Retinopati prematur merupakan manifestasi alamiah
akibat toksisitas pemberian oksigen pada bayi prematur.
Meskipun terapi oksigen selanjutnya dibatasi dan dikontrol
dengan baik di ruang perawatan intensif neonatal modern,
penyakit ini menjadi penyebab utama kebutaan pada masa
anak-anak. Pada kasus tertentu lebih banyak ditemukan pada
bayi prematur yang mampu bertahan hidup. Pada berbagai
penelitian, analisis regresi logistik menyimpulkan bahwa masa
gestasi dan frekuensi transfusi darah merupakan variabel
bebas terhadap kejadian dan keparahan retinopati prematur.22
Enterokolitis Nekrotikan
Enterokolitis nekrotikan merupakan kegawatdaruratan
gastrointestinal yang sering ditemui di unit perawatan intensif
neonatal. 23 Enterokolitis nekrotikan adalah penyakit
mematikan pada bayi yang ditandai oleh gangren pada usus.24
Angka kematian pembedahan mencapai 45%. Bagi yang dapat
bertahan hidup, berkembang sindroma short bowel yang
memerlukan nutrisi parenteral. Pemberian nutrisi parenteral
jangka panjang berkaitan dengan berbagai komplikasi, di
antaranya disfungsi hati. Selain tingginya angka mortalitas
dan morbiditas, patofisiologi enterokolitis nekrotikan belum
sepenuhnya dimengerti.23
Sejumlah faktor terlibat dalam etiologi enterokolitis
nekrotikan, antara lain ketidakmatangan usus, hipoksia/
asfiksia mesenterik, makanan hiperosmolar, dan kolonisasi
bakteri.24 Kosloske mengajukan hipotesis bahwa enterokolitis
nekrotikan disebabkan oleh sedikitnya dua dari tiga patologi
berikut: iskemia intestinal, kolonisasi bakteri, dan substrat
protein yang berlebih di lumen usus.23 Iskemia intestinal
merupakan kondisi serius yang mampu merusak integritas
saluran cerna dan mengancam hidup.25 Selama iskemia
jaringan, terdapat peningkatan akumulasi dalam jumlah besar
hipoksantin intraseluler dan konversi xantin dehidrgenase
menjadi xantin oksidase. Apabila terjadi reperfusi, aktivitas
xantin oksidase memicu pembentukan radikal superoksida,
dan hipokxantin dikoversi kembali menjadi xantin. Ledakan
pembentukan SOR tersebut dapat menyebabkan kerusakan
jaringan.23
Meskipun demikian, bukti bahwa kerusakan akibat SOR
berperan pada perkembangan enterokolitis nekrotikan muncul
dari berbagai sumber secara tidak langsung. Penelitian Potoka
13
Peroksidasi Lipid dan Penyakit Terkait Stres Oksidatif pada Bayi
et al menyimpulkan bahwa pada kultur sel, peroksinitrit
memicu apopotosis entrosit, menghambat proliferasinya serta
mengganggu mekanisme penyembuhan jaringan setelah
terjadi cedera mukosa. Pada percobaan model enterokolitis
nekrotikan (iskemia-reperfusi intestinal), pemberian allopurinol (penghambat enzim xantin oksidase) telah dibuktikan
mampu mengurangi kerusakan jaringan dibandingkan
kontrol. Efek yang sama juga telah dibuktikan pada pemberian
berbagai senyawa yang berperan sebagai inhibitor SOR atau
antioksidan, misalnya superoksida dismutase (SOD), vitamin E, senyawa pengkelat besi (desferoksamin).24
Kesimpulan
Stres oksidatif merupakan peristiwa fisiologis yang
terjadi pada masa perpindahan fetal ke neonatal. Stres
oksidatif terlibat pada berbagai proses patologis pada
neonatus. Berbagai organ dapat terkena dampak stres
oksidatif, diantaranya paru, usus dan retina. Oleh karena itu,
peran antioksidan sebagai peredam stres oksidatif perlu
dikembangkan melalui penelitian di Indonesia.
Daftar Pustaka
1.
Robles R, Palomino N, Robles A. Oxidative stress in the neonate. Early Human Dev 2001; 65:575-81.
2. Halliwell B, Whiteman M. Measuring reactive species and oxidative damage in vivo and in cell culture: how should you do it and
what do the results mean?. Br J Pharm 2004; 142:231-55.
3. Hubel CA. Oxidative stress in the pathogenesis of preeclampsia.
Proc Soc Exp Biol Med 1999; 222:222-35.
4. Baydas G, Karatas F, Gursu MF, Bozkurt HA, Ilhan N, Yasar A, et
al. Antioxidant vitamin levels in term and preterm infants and
their relation to maternal vitamin status. Arch Med Res 2002;
33:276-80.
5. Dani C, Martelli E, Bertini G, Pezzati M, Filippi L, Rossetti M,
et al. Plasma bilirubin and oxidative stress in preterm infants.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003; 88:119-23.
6. Hirano K, Morinobu T, Kim H, Hiroi M, Ban R, Ogawa S, et al.
Blood transfusions increases radical promoting non-tranferrin
bound iron in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2001; 84:188-93.
7. Tsukahara H, Jiang M, Ohta N, Sato S, Tamura S, Hiraoka M.
Oxidative stress in neonates: evaluation using specific
biomarkers. Life Sci 2004; 75:933-8.
8. Halliwel B, Gutteridge JMC. Free radical in biology and medicine.
3rd Edition. New York: Oxford University Press. 1999.
9. Buonocore G, Perrone S, Longini M, Vezzosi P, Marzocchi B,
Paffetti P, et al. Oxidative stress in preterm neonates at birth
and on the seventh day of life. Pediatr Res 2002; 52 (1):46–9.
10. Moison RMW, Beaufort AJ, Hassnoot AA, Dubbelman, ZoerenGrobben, Berger HM. Uric acid and ascorbic acid redox ratio in
plasma and tracheal aspirate of preterm babies with acute and
chronic lung disesase. Free Rad Biol Med 1997; 23(2):226-34.
14
11. Ogihara T, Okamoto R, Kim HS. New evidence for the involvement of oxygen radicals in trigerring neonatal chronic lung disease. Pediatr Res 1996;39:117-9.
12. Uotila JT, Kirkkola AL, Rorarius M, Tuimala RJ, Metsa-Ketela
T. The total peroxyl radical-trapping ability of plasma and cerebrospinal fluid in normal and preeclamptic parturients. Free Rad
Biol Med 1994; 16(5):581-90.
13. Schafer FQ, Yue Qian S, Buettner GR. Iron and free radical oxidations in cell membranes. Cell Mol Biol. 2000; 46(3):657-62.
14. Diedrich F, Renner A, Rath W, Kuhn W, Wieland E. Lipid hydroperoxides and free radical scavenging enzyme activities in preeclampsia and HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low
platelet count) syndrome: no evidence for circulating primary
products of lipid peroxidation. Am J Obstet Gynecol 2001;
185:166-72.
15. Uchida K, Kanematsu M, Sakai K, Matsuda T, Hattori Dan, Mizuno
Y, et al. Protein bound acrolein: potential markers for oxidative
stress. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 4882-7.
16. Uslu C, Tasyi S, Bakan N. Lipid peroxidation and antioxidant
enzyme activities in experimental maxillary sinusitis. Annals Clin
Lab Sci 2003; 33(1):19-22.
17. Saugstad OD. Therapy in free radical disease in the newborn.
Current Obstet Gynaecol 2000; 10:103-8.
18. Schock BC, David GS, Haenry LH, Ian SY, Madeleine E. Oxidative stress in lavage fluid of preterm infants at risk chronic lung
disease. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001;281:1386-91.
19. Ogihara T, Hirano K, Morinobu T. Raised concentration of aldehyde lipid peroxidation products in premature infants with chronc
lung disease. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal 1999; 80:21-5.
20. Cooke RWI, Drury JC, Yoxall CW, James C. Blood transfusion
and chronic lung disease in preterm infants. Eur J Pediatr 1997;
156:47-50.
21. Penn JS, Tolman BL, Bullard LE. Effect of water soluble vitamin
E analog, trolox C on retinal vascular development in an animal
model of retinopathy of prematurity. Free Rad Biol Med 1997;
22(6):977-84.
22. Papp A, Nemeth I, Karg E, Papp E. Glutathione status in retinopathy of prematurity. Free Rad Biol Med 1999;27(28):738-43.
23. Chan KL, Hui CW, Chan KW, Fung PCW, Wo JYH, Tipoe G, et
al. Revisiting ischemia and reperfusion injury as a possible cause
of necrotizing enterocolitis: role of nitric oxide and superoxide
dismutase. J Pediatr Surg 2002;37:828-34.
24. Hall NJ, Ali J, Pierro A, Eaton S. Total glutathione is not decreased in infants with necrotizing enterokolitis. J Pedait Surg
2005;40:769-73.
25. Khurana S, Corbally MT, Armenise MT, Kierce B, Kilty D. Glutathione S-transferase: a potential marker of intestinal ischemia.
J Pediatr Surg 2002:37:1543-8.
EV
Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 1, Januari 2007