DENGUE

DENGUE
dr. Isra Wahid, PhD
Bagian Parasitologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin
I . Definisi
kasus berat yang lebih dikenal sebagai DBD mulai
Dengue adalah penyakit demam akut yang
dilaporkan pada tahun 1950an di Filipina dan
disebabkan oleh infeksi salah satu atau lebih
Thailand, dan sekarang telah menyerang ke hampir
serotipe virus dengue. Infeksi dengue dapat
semua negara tropis di daerah Asia dan Amerika
bermanifestasi sebagai demam dengue dengan
Latin, serta merupakan penyebab kesakitan dan
gejala klinik ringan dan menyerupai penyakit
kematian anak yang penting.
flu biasa, atau dalam bentuk yang lebih berat
Ada 4 serotipe virus dengue yang dikenal dengan
berupa demam berdarah dengue (DBD). Dalam
Denv 1 sampai 4, di mana penyebarannya berbeda-
kenyataannya, infeksi dengue yang lebih dikenal
beda di setiap daerah. Pada tahun 2010 dilaporkan
oleh masyarakat adalah DBD yang memberikan
bahwa infeksi Denv 1 dan Denv 2 umumnya lebih
manifestasi pendarahan ditandai dengan
dominan pada kasus-kasus yang terjadi di negara-
penurunanan kadar trombosit darah, atau adanya
negara Amerika Latin seperti Meksiko, Kolombia
tanda kebocoran plasma berupa peningkatan
dan Brasil. Makin ke arah timur, proporsi infeksi
hematokrit darah.
oleh Denv 3 dan Denv 4 semakin banyak seperti di
Thailand, Malaysia dan Indonesia.
II . Epidemiologi
Tren musiman insiden kasus infeksi dengue
Infeksi virus dengue umumnya terdapat di negara-
umumnya mengikuti turun naiknya curah hujan
negara sekitar ekuator yang beriklim tropis di
di suatu daerah, di mana puncak kasus DBD yang
mana penyebaran kasus berhubungan dengan
diamati di Indonesia umumnya terjadi pada bulan
daerah penyebaran nyamuk Aedes aegypti yang
Januari – April yang merupakan puncak musim
menularkan virus dengue dan menjadi vektor
hujan, sementara pada musim kemarau, kasus DBD
utamanya. Insiden infeksi dengue telah meningkat
juga menjadi sangat rendah, walaupun di daerah
lebih dari 30 kali dalam 50 tahun terakhir yang
endemik kasus tidak pernah benar-benar nol.
melibatkan lebih dari 100 negara endemik dengue
di mana sekitar 2,5 milyar orang tinggal di daerah
III . Faktor yang mempengaruhi
endemik dengue tersebut, dengan jumlah kasus
Pada prinsipnya, ada 4 faktor yang mempengaruhi
mencapai 50-100 juta orang pertahun. Sekitar
ge jala d an pen ular an viru s d eng ue, ya itu:
500.000 kasus pertahun bermanifestasi sebagai
sebaran virus dengue, tingkat imunitas penderita,
dengue dengan gejala klinik yang berat dengan
keberadaan nyamuk vektor, serta jenis dan keadaan
tingkat kematian sekitar 2.5%. Infeksi dengan
lingkungan di suatu tempat.
DENGUE
1
pembentukan virus. Pada saat bersamaan RNA
Virus dengue（Fig.1）
virus akan diduplikasi oleh enzim yang dihasilkan
Virus dengue merupakan virus RNA yang
sebelumnya untuk membentuk anakan RNA virus.
ditularkan oleh nyamuk sebagai vektor penularnya,
RNA anakan ini akan bergabung dengan protein
sehingga digolongkan ke dalam Arbovirus, virus
structural yang dibentuk untuk menghasilkan virus
yang ditularkan oleh arthropoda. Virus dengue
utuh yang belum aktif. Setelah partikel virus ini
termasuk dalam family Flaviviridae, bersama
dilepaskan oleh sel yang terinfeksi, mereka menjadi
dengan virus Japanese Encephalitis dan virus Yellow
virus yang siap menginfeksi sel lain.
fever.
Virus dengue terdiri dari 4 jenis serotipe seperti
disebutkan di atas: serotipe 1-4, di mana terdapat
Patogenesis dan imunitas terhadap virus
dengue（Fig.2）
variasi pada susunan protein pembungkus virus dan
Infeksi virus dengue dan replikasinya berperan
tingkat virulensi. Struktur virus dengue terdiri dari
dalam timbulnya gejala klinik pada penderita.
asam nukleat RNA sepanjang 11.000 nukleotida di
Partikel virus yang masuk ke dalam tubuh akan
bagian inti yang terbungkus oleh protein Capsid,
merangsang respon imun dari penderita, baik
serta pada bagian luar dibungkus oleh protein
respon imun akut yang sifatnya general, maupun
Membran dan Envelope. Struktur ini dikode dalam
respon imun jangka panjang yang bersifat spesifik.
RNA virus yang terdiri dari 3 gene structural: gene
Pada infeksi pertama kali (infeksi primer),
Envelope (E), Membran (prM) dan Capsid (C), serta
respon imun tubuh yang segera bereaksi adalah
7 gene nonstructural: gene NS1, NS2A, NS2B, NS3,
sistim innate immunity yang responnya bersifat
NS4A, NS4B dan NS5. Setelah di-fagositosis oleh
umum untuk antigen asing yang masuk ke dalam
makrofag, virus dengue akan melepaskan asam
tubuh. Innate immunity ini diperantarai Antigen
nukleatnya ke dalam sitoplasma sel inang dan mulai
precenting cells (APC) yang akan memfagositosis
menginisiasi replikasi untuk membentuk anak-
dan memecah virus dengue menjadi bagian-bagian
anak virus. Replikasi dimulai dengan RNA virus
lebih kecil untuk dipresentasi/disampaikan ke sistem
dengue menipu sistem tubuh dengan bertindak
imun selanjutnya untuk merangsang pembentukan
menyerupai mRNA yang membawa kode protein
antibody cepat (IgM) untuk menetralisir partikel
untuk gen structural dan non structural. RNA virus
virus, pelepasan sitokin dan mediator kimia
ini akan diterjemahkan oleh sistem tubuh untuk
lain yang medorong rantai reaksi radang, serta
membentuk protein structural virus (C, prM dan E)
pengaktifan sel sitotoksik yang akan melisiskan sel
serta enzim virus (NS1-5) untuk mengkatalisis reaksi
yang terinfeksi.
Fig.1 Skema replikasi virus dengue di dalam sel makrofag
2 DENGUE
Pembentukan antibody akut IgM pada infeksi
antibody, respon imun terhadap virus dengue juga
primer biasanya dimulai beberapa hari setelah
diperantarai oleh sitokin, terutama IFN gamma, TNF
terinfeksi dan akan bertahan sekitar 3 bulan untuk
alfa, interleukin 6 (IL6) dan sel sitotoksik. Pelepasan
memberi perlindungan terhadap virus tersebut,
sitokin ini berakibat pada kerusakan sistem kapiler
sementara untuk perlindungan jangka panjang,
pembuluh darah dan penurunan jumlah trombosit
tubuh akan membentuk antibody IgG yang spesifik
yang berakibat pada terjadinya kebocoran plasma
terhadap serotipe virus yang menginfeksi dan
keluar dari sistim pembuluh darah ke jaringan dan
memberikan kekebalan seumur hidup terhadap
juga terjadinya pendarahan akibat gangguan sistim
s e ro t i p e v i r u s y a n g s a m a d a n m e n y i m p a n
pembekuan yang diperantarai oleh trombosit.
informasinya melalui memory sel. Infeksi berikutnya
dengan serotipe yang sama hanya memberikan
Gejala klinik
gejala ringan atau tanpa gejala. Sementara infeksi
Gejala klinik dengue biasanya tidak terlalu jelas
oleh serotipe yang berbeda, yang hanya memiliki
pada demam dengue, tetapi lebih jelas pada DBD
kesamaan epitope antigen akan merangsang
berupa demam tinggi mendadak disertai nyeri otot
respon imun baru, termasuk untuk pembentukan
dan sendi, nyeri retroorbital, mual atau muntah,
antibody IgM dan antibody IgG yang sesuai dengan
adanya bintik kemerahan pada kulit, dengan
type virus yang baru, sehingga antibody IgG lama
atau tanpa pendarahan, serta test tourniquet
yang dibentuk sebelumnya tidak dapat menetralisir
(pembendungan vena) menunjukkan timbulnya
virus yang baru tetapi justru mengopsonisasi
peteki di bawah daerah bendungan. Gejala dapat
virus tersebut untuk mebantu perlekatan ke sel
menjadi berat dan menunjukkan tanda-tanda syok,
makrofag. Hal ini menyebabkan infeksi berulang
pendarahan gusi dan saluran cerna, kegagalan
virus dengue oleh tipe virus yang berbeda
organ, syok dan bahkan kematian. Kematian oleh
cenderung akan meningkatkan tingkat kemampuan
dengue umumnya karena syok hipovolemi akibat
replikasi virus dan pada akhirnya menghasilkan
kebocoran plasma ataupun pendarahan masif
gejala yang lebih berat, inilah yang dikenal dengan
organ dalam yang berujung ke berhentinya fungsi
sebutan antibody dependent enhancement (ADE).
organ vital termasuk jantung dan otak.
Di samping respon imun yang diperantarai
Klasifikasi WHO dan DENCO
Fig.2 Respon imun tubuh pada infeksi virus dengue (dikuip dari: Yip
WCL. Dengue haemorrhagic fever: current approches to management.
Medical Progress, October 1980)
DENGUE
3
Menurut WHO infeksi dengue dibedakan menjadi
jantung dan organ lain.
demam dengue dan demam berdarah dengue
(DBD) yang dibedakan oleh terjadinya kebocoran
Diagnosis dan prognosis
plasma pada penderita DBD, berupa peningkatan
Diagnosis demam dengue secara klinis agak
hematokrit, kebocoran plasma ke rongga serosa
sulit mengingat gejalanya yang mirip banyak
berupa ascites, efusi pleura dan bocornya albumin
penyakit ringan lain dengan demam. Diagnosis
ke luar pembuluh darah dan menyebabkan
hanya bisa dikonfirmasi dengan pemeriksaan
hipoalbuminemia.
laboratorium yang menunjukkan adanya RNA (RT-
DBD oleh WHO diklasifikasikan menjadi 4 derajat
PCR) atau antigen (Denge NS1) dari virus dengue,
berdasarkan tanda pendarahan dan tanda-tanda
atau adanya peningkatan antibody akut IgM di
syok;
dalam darah penderita. Peningkatan antibody IgG
•Grade I, hanya ditemukan tanda hemokonsentrasi
dan peteki pada tes tourniquet;
spesifik terhadap virus dengue biasanya tidak bisa
memberikan hasil positif pada infeksi primer, tetapi
•Grade II, terdapat tanda pendarahan spontan
lebih bermakna pada infeksi ulangan di mana sel
berupa peteki, purpura atau ekimosis, dan
memory dengan cepat memproduksi antibody dari
pendarahan subkonjungtiva;
ingatan infeksi sebelumnya.
•G rade III, tanda pre-syok berupa nadi cepat,
DBD lebih memberikan gejala yang khas seperti
pulsasi lemah dan berkeringat dingin, atau
adanya kombinasi antara demam akut, tes
terjadi pendarahan saluran cerna;
tourniquet positif, sakit kepala, nyeri retroorbital
•Grade IV, penurunan kesadaran, syok, kegagalan
dan nyeri otot dan sendi serta rasa tidak nyaman
organ dan kematian. Grade III dan IV dikategorikan
di perut. Jika dua dari gejala tersebut dikombinasi
sebagai infeksi dengue berat.
dengan dua dari penemuan laboratorium berikut:
Klasifikasi derajat dengue yang diperbaharui
penurunan trombosit <100.000/ul, peningkatan
(klasifikasi DENCO, Dengue Control) membagi
hematokrit >20%, adanya hipoalbuminemi atau
infeksi dengue menjadi: dengue dengan atau tanpa
timbul hiperkolesterolemi, maka diagnosis DBD
warning sign dan dengue berat:
dapat ditegakkan sesuai kriteria WHO. Konfirmasi
•D engue tanpa warning sign disebut sebagai
DBD tetap ditegakkan dengan pemeriksaan yang
probable dengue apabila tidak ada konfirmasi
membuktikan adanya RNA atau antigen virus
laboratorium tetapi gejala klinis khas ditemui
menggunakan metode molecular atau serologis
seperti demam akut, arthralgia, nyeri retroorbital,
seperti disebutkan diatas. Diagnosis pasti yang
sakit kepala, mual, muntah dan adanya peteki
dianggap sebagai baku emas adalah ditemukannya
pada tourniquet tes;
virus dengue pada kultur sel serum penderita.
•Dengue dengan warning sign jika detemukan
Umumnya infeksi primer yang bermanifestasi
nyeri perut, muntah yang persisten, pendarahan
sebagai demam dengue memberikan prognosis
spontan, efusi pleura atau ascites, pembesaran
yang baik, demikian juga DBD grade I dan II,
hati, dan peningkatan hematokrit disertai
sementara infeksi dengue berat (DBD grade III dan
penurunan trombosit;
IV, atau dengue dengan warning sign dan dengue
•Dengue berat, jika ditemukan kebocoran plasma
yang berat berupa syok dan penumpukan cairan
berat pada klasifikasi DENCO) memberi prognosis
yang kurang baik.
di paru-paru, pendarahan berat, gangguan
organ yang berat berupa gangguan kesadaran,
kenaikan nilai ALT / AST > 1000, kegagalan
4 DENGUE
Managemen infeksi dengue
Sampai saat ini belum ada vaksin maupun untuk
mencegah dan melawan infeksi virus dengue.
untuk menghisap darah kembali. Siklus sejak
Penanganan pasien terutama berupa terapi
menghisap darah dan bertelur kembali ini disebut
simptomatik untuk meringankan gejala, dan
siklus gonodotropik dan menentukan berapa kali
terapi suportif berupa rehidrasi untuk mengganti
nyamuk betina dewasa yang terinfeksi virus dapat
kebocoran plasma. Jika terjadi pendarahan dapat
menularkan virus tersebut ke manusia. Telur yang
diberikan transfusi darah, baik whole blood
diletakkan di permukaan wadah ini cukup tahan
maupun untuk komponen darah tertentu saja
terhadap kekeringan, sehingga daerah tropis
seperti eritrosit maupun trombosit. Penanganan
dengan siklus kering–basah yang cukup sangat
utama untuk penderita DBD adalah diagnosis
mendukung populasi nyamuk Aedes ini. Telur akan
yang tepat dan penanganan yang cepat disertai
menetas dalam masa 1-2 jam setelah terendam air,
monitoring tanda vital sesering mungkin, karena
lalu akan menghasilkan jentik nyamuk Aedes yang
penderita dapat masuk ke fase berat dengan tiba-
akan berganti kulit sebanyak 4 kali sampai menjadi
tiba, baik oleh karena syok hipovolemik akibat
pupa (kepompong air) di mana mereka tidak lagi
kebocoran plasma maupun karena pendarahan
makan tetapi melakukan proses pematangan
masif. Rehidrasi pada penderita DBD dapat
menjadi nyamuk dewasa. Dibutuhkan waktu sekitar
dilakukan secara oral maupun intravena, jika
seminggu untuk larva yang baru menetas menjadi
pemberian oral tidak cukup cepat mengganti
pupa dan nyamuk dewasa. Dalam 1-2 hari setelah
kehilangan cairan.
menetas, nyamuk akan kawin dan nyamuk betina
siap menghisap darah.
Dengue vektor（Fig.3）
Jika nyamuk betina Aedes menghisap darah
Virus dengue ditularkan oleh nyamuk Aedes
penderita DBD, maka virus dengue akan ikut
aegypti sebagai vektor utama dan nyamuk Ae.
t e r i s a p k e d a l a m p ro b o s c i s n y a m u k u n t u k
albopictus sebagai vektor alternatif. Masa hidup
selanjutnya masuk ke dalam usus nyamuk. Di sini
nyamuk di alam berkisar 2 minggu – 2 bulan,
virus akan menembus dinding usus dan menyebar
umumnya dapat bertahan hidup sekitar satu bulan.
ke seluruh jaringan tubuh nyamuk, termasuk
Hanya nyamuk betina yang menghisap darah untuk
kelenjar ludah. Virus dengue akan ditemukan pada
memperoleh protein dalam rangka pembentukan
kelenjar ludah nyamuk Aedes betina dalam waktu
telur. Dalam masa 3 hari setelah menghisap darah,
4-7 hari setelah menghisap darah terinfeksi. Inilah
nyamuk betina akan menghasilkan telur yang
yang disebut masa inkubasi ekstrinsik virus yang
diletakkan di dinding wadah air tepat di atas garis
terjadi di dalam tubuh nyamuk. Panjangnya masa
permukaan air. Setelah bertelur, nyamuk ini siap
inkubasi dari menghisap darah sampai timbulnya
virus di kelenjar ludah sangat dipengaruhi oleh
suhu sekitar, makin tinggi suhu makin singkat
masa inkubasi ekstrinsiknya. Begitu virus sudah
sampai di kelenjar ludah nyamuk, maka nyamuk
tersebut akan menjadi infektif dan dapat
menularkan virus dengue seumur hidupnya setiap
kali ia mengsekresikan ludahnya saat menggigit
dan menghisap darah untuk mencegah terjadi
Fig.3 Nyamuk Aedes aegypti (kiri) dan Aedes albopictus
(kanan) sebagai vektor penular virus dengue (dikutip dari:
©1999 University of Florida, Florida Medical Entomology
Laboratory)
pembukuan darah selama dalam proses menghisap
tersebut. Nyamuk Aedes betina yang infektif dapat
menularkan virus dengue sebanyak 5-10 kali dalam
DENGUE
5
masa hidupnya.
dalam darah, dan pasien menjadi infektif terhadap
Habitat nyamuk Aedes paling sering ditemukan
gigitan nyamuk berikutnya. Siklus penularan
pada tempat-tempat atau wadah berukuran
virus dari orang sehat ke nyamuk melewati masa
kecil yang menyimpan air, karena wadah-wadah
inkubasi ekstrinsik di tubuh nyamuk. Perpindahan
berukuran kecil ini (beberapa cm – beberapa m,
dari nyamuk infektif ke orang sehat berikutnya,
biasanya <10m) memudahkan nyamuk betina
siklus intrinsik di tubuh pasien, sampai siap
yang akan bertelur menemukan dinding untuk
menginfeksi nyamuk berikutnya merupakan siklus
meletakkan telurnya. Pemilihan tempat bertelur
perjalan virus yang perlu diperhatikan dalam hal
pada wadah kecil menyebabkan nyamuk Aedes
pencegahan penularan virus dengue di masyarakat.
menyukai kontainer artifisial buatan manusia untuk
K a re n a s e b a g i a n b e s a r p e n a n g a n a n k a s u s
bertelur, karena itu air yang terdapat di dalamnya
penularan DBD dilakukan setelah pasien pergi
umumnya kelihatan bersih dan tidak berhubungan
berobat dan didiagnosis oleh dokter menderita
langsung dengan tanah. Wadah yang disukai
DBD. Umumnya tindakan pencegahan penularan
adalah wadah yang terletak di tempat-tempat
melalui vektor control menjadi terlambat karena
tersembunyi dan tersimpan tidak terganggu dalam
nyamuk terinfeksi telah menggigit banyak orang
masa paling sedikit 3-5 hari, sehingga tempat
selama masa inkubasi intrinsik pada manusia yang
perindukan Aedes selalu kelihatan menampung
tanpa gejala sebelum datangnya upaya pemutusan
air yang jernih karena telah terjadi pengendapan
rantai penularan / vektor control oleh petugas
selama beberapa hari sebelum digunakan untuk
kesehatan.
bertelur.
Prinsip penanganan penularan（Fig.4）
Prinsip penangan atau pencegahan penularan
IV . Penularan virus dengue
Penularan virus dengue dimulai saat nyamuk
menghisap darah orang yang terinfeksi. Setelah
virus DBD sebenarnya meliputi pemotongan dari
siklus virus pada tahap mana saja dalam siklus
penularannya sebagaimana terlihat pada gambar.
melewati masa inkubasi ekstrinsik selama 4-7 hari
Dalam gambar di tersebut, rantai penularan
di tubuh nyamuk, virus dengue dapat ditemukan
virus dengue dapat dilakukan pada 5 tempat: 1)
pada cairan ludah nyamuk yang dikeluarkan
mematikan virus pada saat masih di dalam tubuh
melalui saluran pada hypofaring saat melakukan
penderita, namun sampai sekarang belum ada obat
gigitan berikutnya. Orang sehat menerima virus
yang efektif terhadap virus dengue; 2) mencegah
dengue saat menerima gigitan infektif dari
virus keluar dari tubuh orang sakit dan kontak
nyamuk yang terinfeksi tersebut. Virus yang
dengan nyamuk sehingga penularan melalui gigitan
masuk ke dalam aliran darah akan bereplikasi di
nyamuk tidak terjadi. Dalam hal ini penderita
dalam sel-sel makrofag jaringan dan darah, lalu
yang infektif seharusnya ditempatkan di ruang
selanjutnya keluar dari sel dan menginfeksi sel-
isolasi yang bebas nyamuk, atau menggunakan
sel berikutnya. Dibutuhkan waktu sekitar 5-7 hari
perlindungan yang menghalangi gigitan nyamuk,
untuk menghasilkan jumlah virus yang cukup agar
misalnya penderita DBD harus memakai kelambu
dapat menyebabkan munculnya gejala. Periode
di dalam rumah sakit, atau menggunakan baju
sejak mendapat gigitan nyamuk terinfeksi sampai
khusus yang menolak nyamuk; 3) melindungi
timbulnya gejala yang pertama dikenal sebagai
orang sehat dari gigitan nyamuk yang infektif
masa inkubasi intrinsik di dalam tubuh manusia.
dengan cara menggunakan proteksi personal yang
Setelah timbul gejala inilah virus dapat terdeteksi di
melindunginya dari gigitan nyamuk, misalnya
6 DENGUE
Fig.4 Skema penularan virus dengue dan kemungkinan tempat-tempat
pemutusan rantai penularan.
Fig.5 Grafik kasus DBD dan curah hujan di Kota Makassar tahun 2001-2014
penggunaan pakaian lengan panjang, penggunaan
vektor control ini dapat langsung ditujukan kepada
lotion penolak nyamuk, tidak mengunjungi pasien
nyamuknya dengan menggunakan insektisida dan
DBD yang tidak ditempatkan dalam ruang isolasi
larvasida, juga dapat dilakukan dengan melakukan
yang baik; 4) mencegah infeksi virus dengue
modifikasi lingkungan yang mengurangi tempat
walaupun tergigit nyamuk infektif. Hal ini dapat
peridukan nyamuk dan perencanaan arsitektur
dilakukan jika dengan mengembangkan kekebalan
yang mengurangi struktur yang menyimpan air
yang efektif terhadap virus dengue dari serotipe
sebagai tempat perindukan nyamuk.
tertentu melalui vaksinasi. Sayangnya, sampai saat
ini belum ada vaksinasi terhadap virus dengue yang
Inovasi di Kota Makassar（Fig.5）
lengkap melindungi dari keempat serotipe yang
Untuk mengurangi kasus DBD, Dinas Kesehatan
beredar; dan 5) melakukan kegiatan vektor control
kota Makassar membuat inovasi vektor control
yang mengurangi populasi nyamuk Aedes yag akan
dengan melakukan kegiatan fogging fokus daerah
menularkan virus di daerah endemis. Kegiatan
padat nyamuk di bulan-bulan kering sekitar
DENGUE
7
Agustus – Oktober setiap tahun, di mana kasus
belum muncul atau masih sangat sedikit. Dasar dari
pendekatan ini adalah mencegah populasi nyamuk
yang akan memasuki musim hujan dan menekan
tingkat kepadatan populasi serendah mungkin
sebelum memasuki musim hujan. Penentuan
daerah fokus kepadatan nyamuk dilakukan
V .Daftar Pustaka
1. WHO. dengue fact sheet. 2014.
2. WHO. Global Strategy for Dengue Prevention
and Control. 2012.
3. W HO. Dengue Guidelines for Diagnosis,
Treatment, Prevention, and Control. 2009.
dengan surveillans jentik nyamuk di wadah-
4. G ubler JD. Dengue and dengue hemorrhagic
wadah air sekitar rumah oleh kader posyandu
fever. Clin Microbiol Rev 1998, 11（3）:480-96.
atau kader jumantik yang meliputi suluruh kota,
5. Halstead SB. The XXth century dengue pandemic:
dengan melibatkan seluruh kader posyandu di tiap
need for surveillance and research. World Health
kelurahan dan RW. Pendekatan ini memberikan
Stat -Q1992,45: 292-98.
hasil baik dengan berkurangnya kasus DBD sampai
sepesepuluhnya sejak mulai dilakukan pada tahun
2006 sebagaimana terlihat pada gambar:
8 DENGUE
6. Simmons PC et al. Dengue. N Engl J Med 2012,
366:1423-32.