kimia medisinal

KIMIA MEDISINAL
Adalah ilmu yang menerapkan prinsip-prinsip kimia
dan biologi untuk:
-Memahami mekanisme aksi obat
-Memantapkan hubungan struktur-aktivitas biologis
-Menemukanobat baru
www.ashfarkurnia.wordpress.com
kimia medisinal
Hubungan Kimia Medisinal dengan
Ilmu Lain
Kimia Organik
& Biokimia
Kimia
Medisinal
Biologi &
Mikrobiologi
Farmakologi
Farmasetika
Biofarmasetika
Toksikologi &
Patologi
Faktor yang mempengaruhi aksi
biologis obat
• SIFAT FISIKA-KIMIA
• PARAMETER STRUKTUR KIMIA
• PERTIMBANGAN RUANG (STERIK)
SIFAT FISIKA-KIMIA
• SIFAT FISIKA-KIMIA
–
–
–
–
–
Kelarutan dan koefisien partisi
Ionisasi
Ikatan hidrogen
Pembentukan khelat
Aktivitas antarmuka
• PARAMETER STRUKTUR KIMIA
–
–
–
–
–
Resonansi
Efek induktif
Potensial oksidasi
Interaksi obat-reseptor
Isosterisme
• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK)
– Dimensi molekuler
– Jarak interatom
– stereokimia
SIFAT FISIKA-KIMIA
• SIFAT FISIKA-KIMIA
–
–
–
–
–
Kelarutan dan koefisien partisi
Ionisasi
Ikatan hidrogen
Pembentukan khelat
Aktivitas antarmuka
• PARAMETER STRUKTUR KIMIA
–
–
–
–
–
Resonansi
Efek induktif
Potensial oksidasi
Interaksi obat-reseptor
Isosterisme
• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK)
– Dimensi molekuler
– Jarak interatom
– stereokimia
..KELARUTAN & KEOFISIEN PARTISI..
•
•
•
•
Kelarutan dalam cairan biologis
Keofisien partisi (P) lipid/air
Log P ~ lipofilisitas = hidrofobisitas
Kelarutan & keofisien partisi sangat penting
untuk obat agar dapat mencapai dan
mempertahankan kadarnya dalam jumlah efektif
pada lokasi aksi  untuk absorbsi & distribusi
• Kelarutan & keofisien partisi~ kemampuan untuk
menembus membran sel
• Transfer obat melewati membran sel, >>difusi
Pengaruh lipofilisitas pada durasi aksi
TOTAL C LIPOFILISITAS
7-9
Paling lipofil
5-7
menengah
<4
Paling polar
ONSET-DURASI
Onset cepat
Durasi pendek (<3 jam)
Onset & durasi menengah (36 jam)
Onset lambat
Durasi lama (>6 jam)
- Contoh pada turunan barbiturat.
- Substitusi asam barbiturat pada C5 (R5 & R5’)
..IONISASI..
• Obat bersifat asam/basa karena ada yang
mempunyai aksi biologis dalam bentuk
molekul dan ion
• Contoh:
– Asam lemah : turunan asam barbiturat
– Basa lemah : kokain
• Aksi obat terjadi di dalam sel/membran sel.
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
a. Ionisasi akan meningkatkan kepolaran atau
menurunkan koefisien partisi
KOKAIN
HCl
POLAR. Solubility in
water (1:0,4)
KOKAIN
base
NON POLAR. Solubility in
water (1:600)
KOKAIN
Garam asam/basa  diabsorbsi sebagai molekul
tak terdisosiasi. Aktivitassebanding dengan
kadar molekul bebas yang tidak terdisosiasi
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
H
OH
O
R
R
N
NH tautomeri
O
OH
N
H
O
HO
R=H  asam barbiturat
R=C2H5  asam 5-etilbarbiturat
pKa = 4,0  tidak aktif
hipnotik/sedatif
N
-
R
N
OH
H+
OH
HO
N
O
-
Struktur aromatik lengkap 
menstabilkan ion barbiturat
pada pKa = 7,4
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
O
H3C
H3C
H3C
-
OH H3C
+
H
NH
O
O
N
H
Asam 5,5-dietilbarbiturat
pKa = 7,4
Aktivitas hipnotik/sedatif
O
NH
O
N
Ion 5,5-dietilbarbiturat
Pada pH 7,4  hanya
sebagian yang dapat
menembus sawar otak
O
-
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
b. Reaktivitas gugus asam/basa pada permukaan di
dalam sel
O
O
+
H3N
OH
CH3
H+ H2N
O
OH
OH- H2N
CH3
pH media tinggi  kadar anion meningkatk,
aktivitas kation biologis meningkat
pH media rendah  kadar kation meningkat,
aktivitas anion biologis meningkat
O
CH3
-
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
O
c. Memungkinkan
memformulasi sediaan
cair/larutan dari obat
yang sukar larut
CH3
OH
CH3
O
R
CH3
O
CH3
R=H  metilprednisolon
praktis tidak larut dalam air (1:>10000)
R=COCH2CH2COOH  metilprednisolon-21-hemisuksinat
sukar larut dalam air (1:1000-10000)
R=COCH2CH2COONa  sodium metilprednisolon-21hemisuksinat  mudah larut (1:1,5)
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
O
Cl
HN
Cl
O
+
N
O
-
O
R
OH
R=H  kloramfenikol
sukar larut dalam air
R=COCH2CH2COONa  kloramfenikol Na suksinat
sangat mudah larut dalam air
Obat Dengan Aksi Biologik dalam
Bentuk Ion
• Ionisasi meningkat  aksi biologi meningkat
• Penetrasi ke membran sel sulit berkurang
• Obat-obat ini aksi biologiknya di luar sel
Obat Dengan Aksi Biologik
dalam Bentuk Ion
Contoh: Aminoakridin
+
N
H
NH2
8
9
1
7
2
6
3
N
5
4
10
N
+
NH2
H
• NH2 pada posisi 3,6 dan 9 menaikan kekuatan basa
• untuk mempunyai aksi antibakteri yang efektif pada
pH 7, maka:
– Suhu 20oC, dibutuhkan 75% terionisasi (kation)
– Suhu 37oC, dibutuhkan 67% terionisasi (kation)
Obat Dengan Aksi
Biologik dalam
Bentuk Ion
Contoh:
Aminoakridin
N
N
H
• HN2 pada posisi 4 melemahkan kekuatan basa
• Karena akan terbentuk ikatan hidrogen intra
molekular
• NH2 pada posisi 1 dan 2 tidak menstabilkan
resonansi, sehingga kekuatan basa lemah
H
• Akridin, trifenilmetan & zat warna basa lain
berfungsi sebagai antibakteri karena bentuk
kationnya akan berinteraksi dengan anion esensial
(misal: gugus asam) dari sel bakteri  membentuk
suatu garam yang sukar terdisosiasi dan stabilitas
tinggi.
O
Sel
+
-
O
H
O
+
N
H
H
R
H
+
Sel
N
-
O
H
H
• Sel bakteri umumnya mempunyai titik isoelektrik
pada pH 4  pada pH 7,4, sel bersifat anion 
obat-obat bentuk kation efektif
R
..IKATAN HIDROGEN..
• Ikatan yang terbentuk antara H dengan N,O,F
• Protein terdenaturasi  ikatan hidrogennya
pecah
• Kekuatan ikatan ion ± 1/50 ikatan kovalen
O—H --------- O
N—H --------- O
O—H --------- N
N—H --------- N
O—H --------- F
N—H --------- F
F—H ---------- F
F—H ----------N
F—H ---------- O
Ikatan hidrogen terjadi :
- intra molekuler
- inter molekular
H
O
O
N
O
O
N
O
H
O
O
O
H
N
O
• Umumnya intra lebih kuat dari inter
• Pada intra terbentuk cincin dengan 6 atom (termasuk
H)  >kuat (struktur>stabil)
• Ikatan hidrogen berpengaruh terhadap sifat-sifat fisika
molekul: t.d., t.l., kelarutan, serapan IR, dll
Hubungan ikatan Hidrogen dengan
aktivitas biologis
H
N
O
N
H3C
H
H
N
O
N
H3C
H
H
N
O
N
H3C
H
Senyawa 1-fenil-3-metil-5-pirazolon  akan
membentuk polimer linier
• senyawa A: tidak larut dalam air,
dan sukar larut dalam eter, non
analgetik
• Senyawa B: mudah larut dalam
air, agak sukar larut dalam eter,
oartisi khas, penetrasi ke SSP
baik, efek analgetik baik
• CATATAN: jika terbentuk polimer
linier, penggantuan atom H
dengan gugus metil, hanya
menyebabkan perubahan sifat
fisika kimia yang kecil
H3C
N
O
N
H3C
H
H
O
Contoh lain:
O
OH
H
O
H
O
O
O
O
H
OH
• Senyawa A: antibakteri, seperti asam benoat; analgetikantipiretik; pKa 3,0; kelarutan dalam air<<; P>> (300 xB)
• Senyawa B: antibakteri <, non analgetik; pKa 4,5;
kelarutan dalam air >>
H
O
O
O
CH3
H
O
O
H
O
O
O
CH3
O
CH3
• Senyawa C: antibakteri <<<
OH fenol terlindungi, OH karboksilat tidak ada
• Senyawa D: antibakteri >
ikatan hidrogen tidak membentuk cincin  asosiasi
tidak kuat, OH fenol masih bebas
..PEMBENTUKAN KHELAT..
• Khelat senyawa kombinasi suatu donor
elektron ion logam, membentuk suatu
struktur cincin. Donor elektron~ligan
• Khelat menurunkan/menghilangkan efek
toksik logam. Ligan harus bersaing secara
efektif dengan sistem kimia tubuh dimana
kelebihan logam terkait
SIFAT FISIKA-KIMIA
• SIFAT FISIKA-KIMIA
–
–
–
–
–
Kelarutan dan koefisien partisi
Ionisasi
Ikatan hidrogen
Pembentukan khelat
Aktivitas antarmuka
• PARAMETER STRUKTUR KIMIA
–
–
–
–
–
Resonansi
Efek induktif
Potensial oksidasi
Interaksi obat-reseptor
Isosterisme
• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK)
– Dimensi molekuler
– Jarak interatom
– stereokimia
ASPEK-ASPEK STRUKTUR KIMIA
• TIPE-TIPE AKSI FARMAKOLOGIS OBAT
bergantung pada tingkat pengaruh struktur
kimia terhadap aktivitas biologi, obat
dikelompokkan menjadi:
– Obat berstruktur non spesifik
– Obat berstruktur spesifik
OBAT STRUKTUR NON SPESIFIK
• CIRI-CIRI:
– Validasi struktur luas
– Aksi farmakologis lebih disebabkan oleh sifat fisika molekul obat
dari pada oleh struktur kimianya
– Loka aksi tidak spesifik
– Contoh: obat yang bekerja menekan fungsi sel, menyebabkan
perubahan konformasi biopolimer (anastetik umum, bakterisida
tertentu)
• SIFAT FISIKA:
–
–
–
–
Kelarutan
Tekanan uap
Koefisien partisi
Tegangan permukaan
• Strukturnya bervariasi, yaitu:
– Barbiturat
– Alkohol tersier
– Karbamat
– Amida
– N,N-diasilurea
Obat-obat Hipnotika
• Mempunyai 2 bagian molekul
– Bagian non ionik yang sangat polar
– Bagian hidrokarbon atau hidrokarbon terhalogenasi yang
cukup lipofil
• Molekul untuk senyawa hipnotik:
– Bersifat aktif permukaan
– Log P = 1-3
– Contoh: etklorvnal, amobarbital
OBAT STRUKTUR SPESIFIK
Sebagian besar obat merupakan tipe ini. Ciri:
• Efektif pada kadar < dari obat berstruktur non
spesifik
• Sifat fisikokimia sama-sama penting untuk aksi
farmakologi obat, namun (tertentu) struktur
mempunyai pengaruh lebih besar
• Loka aksi: reseptor spesifik/enzim
• Perubahan struktur yang kecil menyebabkan
perubahan aktivitas farmakologis yang besar.
2.1. RESONANSI & EFEK INDUKTIF
• Delokalisasi elektron akan menstabilkan
sistem
O
O
R
R
-
O
O
NH2
+
NH3
R
R
O
O
-
SIFAT FISIKA-KIMIA
• SIFAT FISIKA-KIMIA
–
–
–
–
–
Kelarutan dan koefisien partisi
Ionisasi
Ikatan hidrogen
Pembentukan khelat
Aktivitas antarmuka
• PARAMETER STRUKTUR KIMIA
–
–
–
–
–
Resonansi
Efek induktif
Potensial oksidasi
Interaksi obat-reseptor
Isosterisme
• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK)
– Dimensi molekuler
– Jarak interatom
– stereokimia
3.1. Dimensi Molekuler & Jarak Atom
• Reseptor mempunyai bentuk tertentu dan gugusgugus fungsional yang berinteraksi dengan obat.
• Obat-obat mempunyai gugus-gugus fungsi yang
berinteraksi dengan reseptor pada pembentukan
kompleks obat-reseptor.
• Jarak intra atom gugus-gugus yang berinteraksi
dengan reseptor pada obat harus sesuai dengan
jarak intra atom gugus-gugus fungsional reseptor
yang berinteraksi dengan obat.
• Molekul yang mempunyai dimensi molekuler
terlalu besar mengganggu interaksi.
• Jarak intra atom berbeda  interaksi gugus
fungsional sulit terjadi  kekuatan aktivitas
berbeda.
• Obat-obat yang mempunyai dimensi molekuler
dan jarak intra atom yang berinteraksi dengan
reseptor bersesuaian  bisa salling menduduki
reseptornya menghasilkan efek samping.
O
CH3
CH3
N
N
O
O
CH3
CH3
5,5 A
5,5 A
Adiponektin
Difenhidramin
7,5 A
O
+
N
H2N
O
CH3
CH3
CH3
N
O
CH3
5,5 A
Carbakol
H2N
5,5 A
Prokain
CH3
3.2. Isomerisme
• Isomer:
–Optik
–Geometrik
–Konformasi
3.2.A. Isomer Optik
• Perbedaan hanya dalam pemutaran bidang
cahaya terpolarisasi: isomer (+)/d ; (-)/l
• Enantiomer/zat enantiomorf/antipoda optik
• Perbedaan aktivitas farmakologik zat-zat
enantiomorf disebabkan oleh perbedaan
susunan ruang/stereokimia
Sistem R dan S (sistem Cahn, Ingold
dan Prelog)
• Nomor atom tertinggi adalah prioritas utama
• Jumlah isomer senyawa yang mempunyai n
atom C asimetrik = 2n isomer
a
b
b
a
c
c
Senyawa 1 (R)
senyawa 2 (S)
Pasangan zat enantiomer dengan gugus a, b, c,
dan d dalam urutan nomor atom menurun
a>b>c>d
OH O
OH
H2N
OH
Cl
H2N
NH
Cl
D(-)-treokloramfenikol HN
OH
O
Cl
L(+)-eritrokloramfenikol
Cl
OH O
OH
H2N
OH
H2N
NH
D(-)-eritrokloramfenikol HN
O
Cl
OH
L(+)-treokloramfenikol
Cl
Cl
Cl
Pengaruh isomer optik terhadap
aktivitas farmakologi
• Pada diasteromer
– Tipe reaksi sama, sifat bisa berbda  aktivitas
farmakologi berbeda
• Pada enantiomer
– Obat berstruktur non spesifik
aktivitas sama
– Obat berstruktur spesifik
aktivitas bisa sama, bisa juga berbeda. Paling umu
berbeda
Senyawa 1
a
Senyawa 2
c
b
a
c
b
3.2.B. Isomer Geometri (cis-trans)
• Perbedaan konfigurasi strukutur karena
perbedaan relatif atom/gugus pada sistem
ikatan rangkap
• Isomer geometrik, bila mempunyai atom C
asimetrik  enentiomer  optik aktif
H3C
H3C
CH3
H
CH3 H3C
H3C
CH3
H3C
H
H
H3C
H
CH3
Pengaruh isomer geometrik pada
aktivitas farmakologi
• Isomer cis-trans memiliki sifat fisika kimia
yang berbeda, ikatan interaksi obat-reseptor
beda  respon/intensitas aksi biologis
berbeda.
HO
Contoh: dietilstilbestrol
OH
HO
CH3
HO
H3C
OH
OH
H3C
• Jarak antaratomik gugus –OH pada
transdietilbestrol dan pada estradiol adalah
sama, yang menerangkan aktivitas estrogenik
yang lebih besar pada isomer trans
CH3
3.2.C. Isomer Konformasi
• Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi
atom/gugusan pada sekitar ikatan
• Bentuk-bentuk konformasi
• Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),
condong (skew), canggung (gauche)
• Pada molekul siklik, bila gugus-gugus paling
besar terpisah sejauh mungkin  paling stabil
 kedudukan “staggered” kecuali jika terjadi
daya tarik-menarik antar gugusan/atom.
Molekul Siklik
• Konformasi heterosiklik biasanya berkelakuan
seperti karbosiklik
Pengaruh konformasi pada aktivitas
farmakologi
• Akibat interaksi dengan molekul obat, reseptor
mengalami konformasi  menstimulasi
terjadinya respon biologi
• Suatu sisi rseptor hanya dapat mengikat satu
konformasi obat dari banyak konformasi yang ada
(konformasi farmakoforik)
• Susunan ruang pada konformasi ini sedemikian
rupa sehingga semua ikatan molekul obat sebaris
dengan sisi ikatan yang bersesuaian pada
reseptor