Farmaka - Jurnal Universitas Padjadjaran

Farmaka
Suplemen Volume 15 Nomor 1
29
REVIEW: VARIASI METODE UJI DISOLUSI TERBANDING (UDT)
Nor Izzati binti Mohamad Nor, Rina Fajri Nuwarda
Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran
Jl. Raya Bandung Sumedang KM 21, Jatinangor Indonesia
[email protected]
ABSTRAK
Menurut BPOM, uji ekivalensi sesuatu produk obat dapat dilakukan dengan Uji Disolusi
Terbanding (UDT). UDT adalah uji disolusi komparatif yang dilakukan untuk menunjukkan
similaritas ataupun perbedaan profil disolusi antara obat uji dengan obat inovator/komparator.
UDT juga dapat digunakan untuk memastikan ekivalensi dan sifat-sifat produk sesuatu produk
obat. Uji ini dilakukan dalam media disolusi dengan pH yang disesuaikan dengan kondisi in
vitro yaitu pada pH 1,2; 4,5; dan 6,8. Terdapat tiga metode yang dianjurkan oleh FDA untuk
melakukan uji disolusi terbanding ini seperti metode model-independen, metode modeldependen dan metode ANOVA. Hasil daripada penelitian, metode berbasis ANOVA dan
model-dependen agak rumit dan lebih diskriminatif jika dibandingkan dengan metode modelindependent (f-factors).
Kata kunci: ANOVA, model-dependen, model-independen, UDT, uji disolusi terbanding
ABSTRACT
According to BPOM, the equivalence test of a drug product can be done with the Comparative
Dissolution Test (CDT). CDT is a comparative dissolution test conducted to show the similarity
or dissimilarity dissolution profiles between test drugs and innovator / comparator drugs. CDT
can also be used to ensure the equivalence and product properties of a drug product. The test
was performed in a dissolution medium with pH adjusted to in vitro conditions at pH 1.2; 4,5;
And 6.8. There are three methods recommended by the FDA to perform this comparative
dissolution test such as model-independent method, model-dependent method and ANOVA
method. Based on the results, the ANOVA-based and model-dependent methods are more
complex and more discriminative than the model-independent (f-factors) method.
Keywords: ANOVA, comparative dissolution test, model-dependent, model independent
Farmaka
Suplemen Volume 15 Nomor 1
30
Pendahuluan
klorida pH 1,2 atau simulasi cairan lambung
Obat dengan kandungan dan bahan
tanpa enzim, medium dapar sitrat pH 4,5
aktif yang sama beredar di pasaran dengan
dan medium dapar fosfat pH 6,8 atau
nama yang berbeda. Produk yang berbeda
simulasi cairan intestinal tanpa enzim
dengan jumlah Active Pharmaceutical
(FDA,2000).
Ingredients
(API)
Uji
disolusi
terbanding
yang
sama
dapat
dilakukan bertujuan untuk membandingkan
perbedaan
pada
efek
profil disolusi antara produk uji terhadap
terapeutiknya (Esimone et al., 2008). Hal
produk inovator. Uji ini juga merupakan
ini mungkin karena perbedaan tingkat
studi awal sebelum uji ekivalensi secara in
penyerapan, perbedaan antara kemurnian
vivo dilakukan.
menunjukkan
bahan
aktif,
jenis
eksipien,
variabel
Secara umumnya, metode untuk
seperti
pengaruh
metode
pengujian uji disolusi terbanding in vitro ini
pencampuran dan prosedur granulasi serta
terbagi menjadi tiga kelompok utama; yaitu
parameter coating (Pillay and Fasshihi,
metode berbasis analisis varians (ANOVA)
1998).
(Mauger et al., 1986; Pollo et al., 1997),
manufaktur
Sesuatu sediaan farmasi seharusnya
metode model-independen (Sathe et al.,
memenuhi tiga kriteria utama yakni safety
1996; Shah et al., 1997) dan metode model-
(aman), efficacy (berefek), dan quality
dependen (Podczeck, 1993: Moore and
(berkualitas).
Flanner, 1996). Metode berbasis ANOVA
Untuk
produk
inovator,
evaluasi mengenai ketiga hal tersebut telah
tidak
dilakukan
dan
pemasangan kurva dan data disolusi
menyeluruh, mulai dari uji pre-klinik, uji
digunakan dalam bentuk native atau sebagai
klinik, sehingga post-marketing surveilance
transformasi sederhana dan analisisnya
dengan biaya yang sangat besar. Namun
mampu menunjukkan perbedaan antara
bagi produk obat generik (obat copy), telah
tingkat profil
dipersyaratkan
metode
secara
komprehensif
untuk
memenuhi
bergantung
pada
prosedur
dan bentuk. Karakterisasi
model-dependen
atau
metode
pensyaratan uji ekivalensi baik secara in
model-independen bergantung pada nilai
vitro maupun in vivo (Badan POM RI,
yang
2004).
perhitungan.
Uji ekivalensi secara in vitro dapat
dilakukan
menggunakan
uji
disolusi
digunakan
untuk
Metode
melakukan
model-dependen
bagaimanapun, didasarkan pada fungsi
matematika
yang
berbeda,
yang
terbanding dengan menggunakan 3 medium
menggambarkan profil disolusi. Setelah
disolusi yang berbeda; yaitu medium asam
fungsi yang sesuai telah dipilih, profil
Farmaka
Suplemen Volume 15 Nomor 1
disolusi
dievaluasi
31
bergantung
pada
parameter model turunan.
dayung) dengan kecepatan kelajuan putaran
Tujuan daripada review ini adalah
untuk
mengetahui
berdasarkan
British
Pharmacopeia
metode
guideline selama 60 menit. Pengambilan
perbandingan profil disolusi yang berbeda
sampel sebanyak 5 ± 0.1 ml secara manual
yang dapat diaplikasikan dalam melakukan
akan dilakukan pada menit ke 10, 15, 30, 45
penelitian uji disolusi terbanding serta
dan 60 dan cairan akan diganti dengan
mengevaluasi setiap metode tentang cara
volume yang sama untuk memastikan
perhitungan
volume disolusi selalu konstan. Sampel
yang
apakah
menggunakan alat uji disolusi tipe 2 (tipe
berbeda
untuk
mendapatkan nilai profil disolusi.
kemudian akan diukur kadarnya dengan
Percobaan
menggunakan spektrofotometer UV. Untuk
Bahan
setiap produk tablet dilakukan pengujian
Tablet inovator dan produk obat uji
sebanyak 12 unit sediaan pada masing-
yang ingin digunakan, bahan baku yang
masing medium uji.
sesuai berdasarkan USP dan aquadest.
Analisis Data Bagi Pengujian Uji Disolusi
Alat
Terbanding
Alat uji disolusi tipe 2 (tipe dayung),
Metode model-independen
pH meter, spektrofotometer UV, alat suntik,
Metode model-independen ini akan
kertas saring Whatman no 40, timbangan
menghasilkan nilai profil disolusi yang
analitik, dan alat-alat gelas lainnya.
akan memberikan perbandingan langsung
dari
Metode
data
disolusi.
Metode
model-
independen ini terbagi dua, yaitu tes rasio
Bagi pembuatan kurva kalibrasi
larutan baku dan uji disolusi, prosedur
pembuatan dilakukan sesuai dengan tablet
dan f-factors.
Tes rasio
Tes rasio dilakukan sebagai rasio
yang ingin diuji.
persen obat yang dilarutkan, area di bawah
Uji Disolusi Terbanding
kurva disolusi, dan rata-rata waktu disolusi
Uji disolusi terbanding dilakukan
dari formulasi referensi dengan formulasi
dengan menggunakan tiga medium disolusi
uji pada waktu sampling yang sama. Tes
yang berbeda yaitu medium asam klorida
rasio yang paling umum dilakukan adalah
pH 1,2; medium dapar sitrat pH 4,5; dan
dengan perbandingan dua rata-rata waktu
medium dapar fosfat pH 6,8, dengan
disolusi atau mean
dissolution times
masing-masing sebanyak 900 ml dengan
(MDTs),
dapat
suhu 37 ± 0,5
ο
C. Uji dilakukan dengan
yang
menggunakan;
dihitung
Farmaka
Suplemen Volume 15 Nomor 1
32
dimana i nomor sampel, n adalah nomor
Dimana Ri adalah jumlah zat terlarut dari
tablet inovator pada waktu tertentu, dan Ti
disolusi waktu sampel,
adalah
adalah jumlah zat terlarut dari tablet uji
waktu di titik tengah antara ti-1 dan ti, dan
pada waktu tertentu.
Δ𝑀𝑖 adalah jumlah tambahan pbat terlarut
Metode model-dependen
antara ti-1 dan ti.
Metode
model-dependen
adalah
Variance of dissolution times (VTs) boleh
metode matematis yang digunakan secara
dihitung dengan menggunakan;
ekstensif
untuk
mempresentasikan
parametrik dari data disolusi. Interpretasi
kuantitatif terhadap nilai yang diperoleh
dalam pengujian disolusi lebih mudah
Dan relative dispersion of dissolution times
(RDs) menggunakan;
dengan
menggunakan
persamaan
matematis, yang mengekspresikan profil
RD = VT
pelepasan API yang berfungsi untuk
2
MDT
beberapa paramater yang terkait dengan
F-factors
bentuk sediaan farmasi. Beberapa model
F-factors terbagi kepada faktor
perbedaan (f1) dan faktor kesamaan (f2).
Faktor perbedaan menghitung perbedaan
persentase antara dua kurva pada setiap titik
dan
mengukur
persentase
kesalahan
matematika yang paling relevan dan lebih
sering
serta
yang
menggambarkan profil disolusi multipoint
adalah seperti di bawah ini;
i. Model Zero-Order
sepanjang semua titik waktu dengan
menggunakan rumus;
digunakan
Merupakan pelarutan obat dari
bentuk sediaan yang tidak dipisahkan dan
pelepasan obat secara perlahan yang dapat
dinyatakan dengang menggunakan rumus;
dimana Ri dan Ti adalah persentase obat
Qt = Q0 + K0 t
yang melarut daripada referensi dan produk
dimana Qt adalah jumlah obat terlarut pada
uji pada setiap titik sampel.
waktunya, Q0 adalah jumlah awal obat
Faktor kesamaan, f2 dapat dihitung
dengan menggunakan rumus;
dalam larutan (pada kebiasaannya Q0 = 0)
dan K0 adalah konstanta pelepasan urutan
nol
yang
dinyatakan
konsentrasi / waktu.
dalam
satuan
Farmaka
Suplemen Volume 15 Nomor 1
33
Aplikasi : Rumus ini dapat digunakan untuk
pada 1961. Pada awalnya model ini disusun
menggambarkan
dari
untuk sistem planar, namun diperluas ke
beberapa jenis bentuk sediaan modified
sistem geomatik dan sistem berpori yang
release, seperti dalam kasus beberapa
berbeda. Rumus bagi Higuchi model ini
sistem transdermal, serta tablet matriks
adalah;
pelarutan
obat
ft= Q = KH * t ½
dengan obat terlarut rendah dalam bentuk
coated dan sistem osmotik.
dimana Q adalah jumlah pelepasan obat
ii. Model First-Order
dalam waktu t per satuan luas. KH adalah
Model
ini
digunakan
untuk
Higuchi konstan disolusi.
menggambarkan absorpsi/eliminasi obat
Aplikasi : Rumus ini dapat digunakan untuk
tertentu,
menggambarkan disolusi obat daripada
meskipun
sulit
mengkonseptualisasikan
secara
teoritis.
untuk
mekanisme
Pelepasan
obat
ini
beberapa tipe sediaan farmasi modified
yang
release, seperti beberapa sistem trasndermal
mengikuti kinetika orde
dan tablet matrix yang larut dalam air.
pertama ini dapat dihitung menggunakan
iv. Model Hixson and Crowell
rumus;
Hixson dan Crowell menyatakan
dC/dt = -KC
bahwa area reguler partikel sebanding
dimana, K adalah tingkat pertama order
dengan cube root volumenya. Mereka
konstan dalam unit time-1.
mendapatkan persamaan;
Rumus
ini
juga
dapat
W0 1/3 – Wt 1/3 = k t
dihitung
menggunakan;
dimana, Wo adalah jumlah awal obat dalam
log C = log C0 – Kt/2.303
bentuk sediaan farmasi, Wt adalah jumlah
dimana, C0 adalah konsentrasi awal obat, K
obat yang tersisa dalam bentuk sediaan
adalah tingkat pertama order konstant, dan t
farmasi pada waktu t, dan k (Kappa) adalah
adalah masa.
konstanta yang menggabungkan hubungan
Aplikasi : Rumus ini dapat digunakan untuk
volume - permukaan. Persamaan tersebut
menggambarkan pelarutan obat dalam
menggambarkan pelepasan dari sistem
bentuk sediaan farmasi seperti obat yang
dimana
larut dalam air dalam sistem berpori.
permukaan dan diameter patrikel atau
iii. Model Higuchi
tablet.
ada
perubahan
pada
area
Merupakan contoh pertama bagi
Aplikasi : Ekspresi ini berlaku untuk bentuk
model matematis yang bertujuan untuk
sediaan farmasi seperti tablet, dimana
menggambarkan pelepasan obat dari sistem
disolusi terjadi pada bidang yang sejajar
matriks yang telah diusulkan oleh Higuchi
Farmaka
Suplemen Volume 15 Nomor 1
34
dengan permukaan obat jika dimensi tablet
melihat apakah disolusi profil produk obat
berkurang secara proporsional.
itu paralel. Wilks lamba statistik lebih
v. Model Korsmeyer-Peppas
sering digunakan untuk mendapatkan nilai
Korsmeyer memperoleh hubungan
semi-emperikal
sederhana
yang
p pada MANOVA (Kanik, 1999). Untuk
tahap kedua, satu kelompok univariat
menghubungkan pelepasan obat secara
analisis
eksponensial
dilakukan.
dari
sistem
polimerik
berulang
Kali
(univariat
ini,
ANOVA)
persentase
yang
berkenaan dengan waktu kambuh. Untuk
dilarutkan, diuji secara terpisah pada setiap
mengetahui mekanisme pelepasan obat,
titik waktu untuk melihat apakah ada
data
60%
perbedaan di antara produk obat tersebut.
Korsmeyer-Peppas
Maka prosedur post hoc diterapkan untuk
pelepasan
digunakan
obat
dalam
pertama
model.
menentukan dari mana perbedaan itu
Mt / M∞ = K * tn
dimana,
Mt
/
M∞ adalah
muncul: perbandingan berpasangan sebagai
pelepasan
produk
uji
terhadap
produk
rujukan
pelepasan obat pada waktu t, K adalah laju
dilakukan dengan perbandingan ganda
pelepasan konstan dan n adalah eksponen
menggunakan uji Dunnett’s t-test (dua sisi)
pelepasan
dan kontras berulang diterapkan secara
Aplikasi Model ini digunakan untuk
terpisah untuk setiap produk obat bagi
menganalisa pelepasan bentuk sediaan
perbandingan persen yang dilarutkan pada
polimer, ketika mekanisme pelepasan tidak
waktu berurutan. Kontras juga merupakan
diketahui atau bila lebih dari satu jenis
jenis perbandingan ganda (Lomax, 1998).
fenomena pelepasan yang terlibat.
Untuk metode berbasis ANOVA, analisis
Metode model ANOVA
dilakukan dengan menggunakan perangkat
Dalam model ini, persentase yang
dilarutkan adalah variabel terikat dan waktu
merupakan faktor yang berulang. Sumber
lunak SPSS 8.0 for Windows.
Hasil dan Pembahasan
Berdasarkan
tiga
metode
yang
variasi adalah waktu, produk obat, dan
dianjurkan oleh FDA, ternyata setiap
interaksi antara waktu dan produk obat.
daripada metode mempunyai kelebihan dan
Percobaan dimulai dengan melakukan
kekurangan yang tersendiri.
pendekatan
Metode model-independen
multivariat
(MANOVA).
MANOVA mampu menguji apakah ada
Antara model-independen, f-factors
perbedaan yang signifikan antara produk
lebih sering digunakan untuk penelitian uji
obat-obatan dengan persen yang dilarutkan
disolusi terbanding. Faktor perbedaan (f1)
bergantung
adalah sebanding dengan perbedaan rata-
waktu,
contohnya
dengan
Farmaka
Suplemen Volume 15 Nomor 1
35
rata antara kedua profil, sedangkan faktor
disimulasikan
kemiripan (f2) berbanding terbalik dengan
metode Bootstrap. Distribusi yang relatif
perbedaan kuadrat rata-rata antara dua
kuat dan koreksi statistik kemiringan dapat
profil, dengan penekanan pada perbedaan
diperoleh.
yang lebih besar di antara semua titik
Metode model-dependen
waktu. Penggunaan faktor-faktor ini juga
direkomendasikan
menggunakan
Model standar dalam analisis data
perbandingan
disolusi adalah hukum cubic root (Hixson
profil disolusi dalam panduan FDA untuk
dan Crowell, 1931), persamaan waktu akar
industri (FDA, 1995). Sesuai dengan
kuadrat (Higuchi, 1963), dan eksponensial
panduan ini, umumnya nilai f1 sehingga 15
orde pertama (Gibaldi dan Feldman, 1967).
(0-15) dan nilai f2 lebih besar dari 50 (50-
Namun, untuk kasus tablet secara umum,
100) bagi memastikan kesamaan atau
interaksi disintegrasi dan disolusi adalah
kesetaraan dari dua kurva.
rumit dan memerlukan model yang sesuai
Shah
dkk.
untuk
dengan
(1998)
menyatakan
bahwa, f-factors mempunyai sensitifitas
setelah
disolusi
85%,
untuk profil disolusi berbentuk S.
Setelah
melengkapi
model
ini
maka
dengan data disolusi unit individual,
direkomendasikan jumlah titik sampel
pemilihan didasarkan pada perbandingan
dibatasi tidak lebih dari satu, setelah sampel
fitur berikut dari model: (i) koefisien
mencapaidisolusi 85%. Oleh karena itu,
determinasi
nilai faktor f1 dan f2 dihitung secara terpisah
perbedaan absolut yang lebih kecil antara
untuk disolusi hingga menit ke 20 (waktu
masing-masing
dimana 85% bahan obat dilarutkan dari
dipersiapkan dengan yang benar-benar
produk yang diuji), menit ke 30 (waktu di
terlarut dan (iii) rata-rata kuadrat sisa yang
mana profil disolusi hampir mencapai
lebih kecil. Dalam menentukan model mana
dataran tinggi akhir), dan menit ke 45
yang lebih akurat, diplot grafik kuantitas
hingga ke 60 (waktu dimana proses disolusi
produk uji yang terdisolusi terhadap titik
selesai).
masa yang berbeda.
Terdapat pendekatan baru yang
telah dikembangkan oleh Prior dkk. (2002)
yang
lebih
tinggi,
persentase
(ii)
yang
Metode ANOVA
Kedua
pendekatan
univariat
mengenai faktor persamaan (f2). Dalam
(ANOVA) dan pendekatan multivariat
penelitian
(MANOVA)
tersebut,
telah
ditunjukkan
dapat
digunakan
untuk
bahwa faktor kesamaan (f2) adalah ukuran
analisis ukuran berulang. Secara umum,
sederhana untuk perbandingan dua profil
analisis univariat lebih informatif dan
disolusi. Distribusi statistik matrik f2 telah
interpretasinya lebih mudah, sedangkan
Farmaka
Suplemen Volume 15 Nomor 1
analisis
36
multivariat
transformasi
memerlukan
sederhana
dengan
menggunakan
metode
langkah-
model-independen yaitu f-factors, di mana
langkah berulang seperti pembentukan
nilai faktor perbedaan (f1) dan faktor
variabel berbeda urutan atau non sekuensial
persamaan
dan ini dapat membuat interpretasi menjadi
dibandingkan dengan standar yang telah
lebih sulit. Oleh karena itu, jika ada
ditetapkan.
perbedaan keseluruhan antara perlakuan
Daftar Pustaka
atau kondisi akibat MANOVA, prosedur
Esimone C. O., Okoye F. B., et al. 2008. In
ANOVA dan post hoc univariat diterapkan
Vitro Bioequivalence Study of
untuk
Nine Brands of Artesunate Tablets
menemukan
pada
adalah
sumber
perbedaan
tersebut (Johnson dan Wichern, 1982).
dijelaskan
untuk
uji
disolusi
secara
umum,
berdasarkan
dihitung
dan
Borne Dis. 45(1):60-65.
Badan POM RI. 2004. Pedoman Uji
terbanding adalah sesuai untuk digunakan.
Namun
dapat
Marketed in Nigeria. J Vector
Secara keseluruhan, setiap metode
yang
(f2)
Bioekivalensi. Jakarta. hl 1-5.
FDA.
1995.
Guidance
for
kebanyakan penelitian yang telah diamati
Immediate
menyatakan
berbasis
Dosage Forms – Scale-up and
ANOVA dan model-dependen agak rumit
Postapproval Changes: Chemistry,
dan lebih diskriminatif walapun metode
Manufacturing, and Controls; In
tersebut dapat memberikan informasi lebih
Vitro Dissolution esting, and In
banyak tentang profil disolusi sesuatu
Vivo
produk jika dibandingkan dengan f-factors.
Documentation. Center for Drug
Untuk interpretasi yang lebih cepat, f-
Evaluation
factors lebih mudah digunakan karena
Rockville, MD. November.
bahwa
metode
hanya satu nilai yang diperoleh untuk
FDA.
Release
Industry:
Solid
Oral
Bioequivalence
and
Research,
1997. Guidance for Industry:
menggambarkan kesetaraan kedua profil
Dissolution Testing of Immediate
disolusi obat tersebut.
Release Solid Oral Dosage Forms.
Kesimpulan
Center for Drug Evaluation and
Berdasarkan analisis dari metode-
Research, Rockville, MD. August.
metode tersebut, dapat disimpulkan bahwa
FDA. 2000. Guidance for Industry: Waiver
setiap metode memiliki karakteristik yang
of In Vivo Bioavailibility and
berbeda dalam mencari profil disolusi.
Bioequivalence
Namun, metode yang paling mudah dan
Immediate-Release
ringkas dalam mencari profil disolusi
Dosage
Forms
Studies
for
Solid
Oral
Based
on
a
Farmaka
Suplemen Volume 15 Nomor 1
37
Biopharmaceuticas
Claasification
Dissolution Data. Drug Dev. Ind.
Systems. U.S Department of Health
Services,
Center
for
Drug
Pharm. 12, 969-992.
Moore,
J.W.,
Flanner,
Evaluation and Research (CDER).
Mathematical
Rockville. pg 1-8.
Dissolution
Gilbaldi,
M.,
Feldman,
S.
1967.
H.H.
1996.
Comparison
Profiles.
of
Pharm.
Technol. June, 64-74.
Establishment of Sink Condition in
Pillay V. And Fassihi R. 1998. Evaluation
Dissolution Rate Determinations.
and comparison of dissolution data
Theoretical
and
derived from different modified
Application to Non-disintegrating
release dosage forms: an alternative
Dosage Forms. J. Oharms. Sci. 56,
method.
1238-1242.
55(1):45-55.
Considerations
Higuchi T. 1963. Mechanism of SustainedAction
Medication:
J
Control
Release.
Podczeck, F. 1993. Comparison of In Vitro
Theoretical
Dissolution Profiles by Calculating
Analysis of Rate of Release of
Mean Dissolution ime (MDT) or
Solid drug Dispersed in Solid
Mean Residence Time (MRT). Int.
Matrices. J. Pharm. Sci. 52, 1145-
J. Pharm. 97, 93-100.
1149.
Hixson,
Polli, J.e., Rekhi, G.S., Ausgburger, L.L.,
A.W.,
Crowell,
J.H.
1931.
Shah, V.P. 1997. Methods to
Dependence of Reaction Velocity
Compare Dissolution Profiles and a
Upon Surface and Agitation I –
Rationale for Wide Dissolution
Theoretical
Specifications
Consideration.
Ind.
Eng. Chem. 23, 923-931.
Multivariate
Metoprolol
Tartrate Tablets. J. Pharm. Sci. 86,
Johnson, R.A., Wichern, D.W. 1982.
Applied
for
690-700.
Statistical
Prior A., Frutos P. Frutos G., Torrado,
Analysis.Prentice-Hall. Englewood
Susana, Correa C. 2002. Estudio
Cliffs. NJ.
Comparativo de Ios Medicamentos
Kanik, E.A. 1999. The Assumption of
Integrantes del Grupo Homogeneo
Equality of Population Covariance
‘Allupurionol
Natrices in MANOVA. Ph. D.
comprimidos’,
Theis,
Portuguese
University
of
Ankara,
Turkey.
Mauger, J.W., Chilko, D., Horward, S.
1986. On the Analysis of the
300
V
mg
30
Spanish-
Conference
on
Controlled Drug Release. Abstract
Book. 159-160.
Farmaka
Suplemen Volume 15 Nomor 1
38
Sathe, P.M., Tsong Y., Shah, V.P. 1996. In
Vitro
Dissolution
Profile
Comparison:
Statistic
and
Analysis,
Model-dependent
Approach. Pharm. Res. 13, 17991803.
Shah, V.P., Lesko, L.J., Fan, J., Fleischer,
N., Handerson, J., Malinowski, H.,
Makary, M., Ouderkirk, L., Roy,
S.,
Sathe,
P.,
Singh,
G.J.P.,
Tillman, Tsong, Y., Williams, R.L.
1997. FDA Guidance for Industry:
Dissolution Technol. 4, 15-22.
Shah, V.P., Tsong, Y., Sathe, P., Liu, J., P.
1998. In Vitro Dissolution Profile
Comparison – Statistics and
Analysis of the Similarity Factor,
f2. Pharm. Res. 15, 889-896