farmakoterapi sistem syaraf pusat (2 sks)

Farmakologi Obatobat Penyakit
Sistem Syaraf:
Epilepsi, Alzheimer,
Stroke
Disampaikan dalam Seminar Hisfarsi
PD IAI Jawa Barat
Bandung, 21 Februari 2017
Prof. Dr. Zullies Ikawati, Apt.
Fakultas Farmasi UGM
Yogyakarta
Etiologi utama penyakit sistem syaraf pusat

physiologic (epilepsy, pain)

gangguan vascular (stroke)

degenerative (Parkinson’s disease, Alzheimer
disease)

infectious (meningitis)

traumatic (subdural hematoma)

demyelinating (multiple sclerosis)

neoplastic (glioblastoma/kanker otak)

Gangguan metabolic, endocrinologic, nutritional
(hepatic encephalopathy)
Pengertian Epilepsi
 epilepsi
: kejadian kejang
yang terjadi berulang
(kambuhan)
 Kejang : manifestasi klinik
dari aktivitas neuron yang
berlebihan di dalam korteks
serebral
 Manifestasi klinik kejang
sangat bervariasi tergantung
dari daerah otak fungsional
yang terlibat
Patogenesis
Kejang disebabkan karena ada
ketidakseimbangan antara
pengaruh inhibisi dan eksitatori
pada otak
Ketidakseimbangan bisa terjadi
karena :
 Kurangnya transmisi inhibitori
 Contoh: setelah pemberian
antagonis GABA, atau selama
penghentian pemberian agonis
GABA (alkohol, benzodiazepin)
 Meningkatnya aksi eksitatori 
meningkatnya aksi glutamat atau
aspartat
Bagaimana impuls saraf dihantarkan ?



Diawali dengan adanya stimulus yang diterima oleh dendrit  memicu
peningkatan potensial aksi pada akson
Pada akson terdapat sederatan kanal Na di permukaannya
Terjadi konduksi aksonal  pembukaan kanal Na depolarisasi 
membuka kanal ion di sebelahnya  depolarisasi  membuka kanal ion
sebelahnya, dst  terjadi hantaran sepanjang akson
Bagaimana sel saraf berkomunikasi ?





Pada ujung syaraf presinaptik
terdapat kanal Ca dan vesikel/rongga
berisi neurotransmiter
ketika potensial aksi mencapai ujung
presinaptik  depolarisasi akan
membuka kanal Ca
Ca masuk  berfusi dengan vesikel
sinaptik  memicu pelepasan
neurotransmitter
Neurotransmitter mengikat
reseptornya pada post sinaptik 
disebut transmisi sinaptik
Transmisi sinaptik terhenti jika
konsentrasi neurotransmitter
berkurang/ habis
Inhibisi syaraf oleh aktivasi GABA receptor
GABA yang lepas dari ujung saraf gabaergik  berikatan dengan
reseptornya  membuka kanal Cl  ion Cl masuk 
hiperpolarisasi membran sel saraf  efek penghambatan transmisi
saraf  efek penghambatan sistem syaraf pusat
Neuronal firing during seizures
Waheed A, Pathak S, Mirza R; Epilepsy: A brief review; PharmaTutor; 2016; 4(9); 21-28
Therapeutic targets...
Increased excitatory input:
Glutamate
Decreased
inhibitory
input:
GABA
Hyperexcitable
state
Voltagegated ion
channels in
favour of
excitation
Lourence L.Brunton, Brause A .Chabner, Bjorn K,Knollmann, The pharmacological basis of therapeutics:12th edition, Section II.
Neuropharmacology, Chapter 21. Pharmacotherapy of the Epilepsies
General Tonic
Clonic Seizure
Alternatives
Focal
Typical
absence
Atypical
absence,
myoclonic, atonic
Lamotrigine
Valproic acid
Lamotrigine
Valproic acid
Carbamezepine Ethosuximide
Oxcarbazepine Lamotrigine
Phenytoin
Levetiracetam
Valproic acid
Lamotrigine
Topiramate
Phenytoin
Carbamezepin
e
Oxcarbazepine
Topiramate
Zonisamide
Felbamate
Primidone
Valproate
Phenobarbital
Topiramate
Tiagabine
Exogabine
Zonisamide
Gabapentin
Lacosamide
Primidone
Clonazepam
Clobazam
Felbamate
Rufinamide
First line
Type
Macam Obat Epilepsi
Clonazepam
Discovery of Antiepileptic drugs
• Hepatic enzyme induction/
inhibition
• Efficacy
• Drug-drug interaction
• Less expensive
• Alters hormonal & vitamin
• Easily available
levels
Joseph Sirven, Katherine Noe, Mathew Hoerth, Joseph Drazkowski. Antiepileptic Drugs 2012: Recent Advances and Trends.
Mayo Clinic Proceedings Vol 87, Issue 9 (879–889)
Mekanisme Aksi 1
1. Obat-obat yang meningkatkan inaktivasi kanal Na+:
 Inaktivasi kanal Na  menurunkan kemampuan syaraf untuk
menghantarkan muatan listrik
 Contoh: fenitoin, karbamazepin, valproat, lamotrigin, topiramat,
lamotrigin, zonisamid
2. Obat-obat yang
meningkatkan transmisi
inhibitori GABAergik :
agonis GABA
 agonis reseptor GABA
 meningkatkan
transmisi inhibitori dg
mengaktifkan kerja
reseptor GABA 
contoh: benzodiazepin,
barbiturat
 Meningkatkan
ketersediaan GABA :
vigabatrin, tiagabin
Meningkatkan ketersediaan GABA di tempat
aksinya
 menghambat
GABA transaminase
 konsentrasi GABA meningkat 
contoh: Vigabatrin
 menghambat GABA transporter 
memperlama aksi GABA  contoh:
Tiagabin
 meningkatkan biosintesis GABA
dengan mengaktifkan enzim GAD,
dan meningkatkan pelepasan
GABA, contoh: Gabapentin dan
pregabalin
glutamat
Pre-sinaptik
GAD
Berdifusi
menjauh
GABA
gabapentin
tiagabin
-
Transporter GABA
+
2
Metabolit
GABA
GABA-transaminase
3
Re-uptake
GABA
-
1
Post sinaptik
Reseptor GABA
vigabatrin
EFEK DEPRESI CNS
3. Obat yang beraksi pada kanal Ca T-type
 Contoh:
Etosuksimid dan valproat
4. Blockade Reseptor AMPA atau NMDA
 Felbamate
 Topiramate
 Lamotrigine
 Phenobarbital
 Valproate
Summary
Mekanisme Aksi AED
(Singh dan Brashier, 2014)
Drug
Usual adult
dose mg/24 hrs
Adverse effects
Carbamazepine
800-1600
drowsiness, blurred vision, diplopia, ataxia, blood dyscrasia,
hyponatraemia, rash, Induction of liver enzymes CYP3A4
Oxcarbazepine
600-1200
Less induction of enzymes
Phenytoin
300-400
ataxia, dysarthria, gingival hypertrophy, hirsutism,
osteomalacia, inhibition of ADH, rash, Induction of liver
enzymes CYP3A4
Fosphenytoin
Same dose in PE Hypotension, arrythmia, cerebellar atrophy, ataxia
Sodium
valproate
1000-3000
GI upset, weight gain, hair loss, tremor, thrombocytopenia,
liver failure, pancreatitis
Phenobarbitone
90-180
sedation, depression, loss of concentration, mental dulling,
hyperactivity, Induction of liver enzymes CYP2A,2B,2C, 3A,
6A
Primidone
750-1250
sedation, dizziness, nausea, ataxia, depression
Ethosuximide
750-1500
GI upset, mood changes, lethargy, hiccups, headache, fever,
eosinophillia
Penyakit Alzheimer
Dr. Alois Alzheimer
Alzheimer Disease:
suatu sindrom demensia
yang ditandai dgn
penurunan ingatan dan
kemampuan kognitif pasien
secara progresif dan
irreversibel
In 1906, Dr. Alzheimer noticed changes in the brain tissue of a
woman who had died of an unusual mental illness. He found
abnormal clumps (now called amyloid plaques) and tangled bundles
of fibers (now called neurofibrillary tangles). Today, these plaques
and tangles in the brain are considered hallmarks of AD.
Di dalam otak
manusia …
• Terdapat milyaran
syaraf, masing-masing
memiliki satu akson dan
banyak dendrit
• Untuk tetap berfungsi
normal, syaraf harus
berkomunikasi satu
sama lain, menjalankan
proses metabolisme dan
memperbaiki diri.
• Alzheimer disease
mengganggu semua dari
tiga tugas utama ini
Slide 14
Patogenesis



Pasien umumnya mengalami atrofi
kortikal dan berkurangnya neuron
secara signifikan, terutama saraf
kolinergik
Kerusakan saraf kolinergik terjadi
terutama pada daerah limbik otak
(terlibat dlm emosi) dan korteks
(terlibat dlm memori dan pusat
pikiran/advanced reasoning center)
terjadi penurunan jumlah enzim
kolin asetiltransferase di korteks
serebral dan hippocampus 
penurunan sintesis asetilkolin di
otak
Lanjutan




di otak penderita AD juga dijumpai lesi yang disebut
senile (amyloid) plaques dan neurofibrillary tangles,
yang terpusat pada daerah yang sama di mana terjadi
defisit kolinergik  plak tsb berisi deposit protein yang
disebut β -amyloid
Amyloid = istilah umum untuk fragment protein yang
diproduksi tubuh secara normal.
Beta-amyloid = fragment protein yang terpotong dari
suatu protein yang disebut amyloid precursor protein
(APP), yang dikatalisis oleh β-secretase
Pada otak orang sehat, fragmen protein ini akan
terdegradasi dan tereliminasi.



ß-amyloid sendiri juga dijumpai pada geriatri yang normal,
tetapi tidak terkonsentrasi pada cortex atau sistem limbik
Pada pasien Alzheimer, fragmen ini terakumulasi
membentuk plak yang keras dan tidak larut
ß-amyloid membentuk plak karena berikatan dengan
suatu protein yang disebut apolipoprotein E4 (ApoE4) 
menjadi insoluble  Karena itu, ApoE4 terlibat dalam
patofisiologi Alzheimer disease





Neurofibrillary tangles ?
Saraf tersusun oleh mikrotubulus  berfungsi membantu
transport nutrien dan substansi penting lainnya dari satu bagian
sel saraf ke bagian lainnya
Mikrotubulus distabilkan oleh adanya protein yang disebut tau,
Pada penderita Alzheimer's, protein tau saling bertautan
(clumps) membentuk suatu Neurofibrillary tangles
Fungsi saraf akan berkurang
Sasaran dan Tujuan terapi
Sasaran :
 fungsi-fungsi normal pasien
 perkembangan penyakit,
 gangguan/kelakuan yang tidak diinginkan
Tujuan :
Memelihara fungsi-fungsi pasien selama mungkin,
menunda perkembangan penyakit, dan mengontrol
gangguan/kelakuan yang tidak diinginkan
Terapi menunda progresivitas penyakit




inhibitor kolinesterase  meningkatkan kadar
asetilkolin  takrin, donepezil, rivastigmin,
galantamin
Antagonis reseptor NMDA : Memantine (Namenda)
antioksidan  memperlambat progresivitas penyakit
 Vit E, selegilin (MAO inhibitor)
alternatif terapi : ekstrak gingko biloba 
neuroprotektif  mengurangi kerapuhan kapiler, efek
antioksidan, dan menghambat agregasi platelet 
belum terbukti efektif
Obat-obat utama untuk Alzheimer
Mekanisme Asetilkolinesterase inhibitor
Donepezil, galantamin, rivastigmin
Mekanisme
kematian sel
akibat
overstimulasi
glutamat pada
reseptor
NMDA
Dikembangkan
antagonis
reseptor NMDA:
Memantine
Aksi Memantine pada reseptor NMDA
disetujui digunakan untuk treatment
demensia/Alzheimer
Penyakit Stroke
penyakit yang terjadi akibat
terganggunya aliran darah ke otak secara tiba-tiba
sehingga menyebabkan kerusakan neurologis
Tipe oklusif/
penyumbatan
Tipe hemoragi/
perdarahan
stroke yang
disebabkan
karena adanya
penyumbatan
pembuluh darah
stroke yang
disebabkan
karena
perdarahan
intrakranial
Trombolitik
 Tissue
Plasminogen Activator (rTPA, alteplase)
 Bekerja dengan mengaktifkan plasminogen yg
membentuk plasmin, suatu enzim proteolitik yang
bisa memutus ikatan antar fibrin  menguraikan
penjendalan darah (disebut juga fibrinolitik)
Alteplase (rTPA)



Alteplase (Activase®; rtPA) adalah bentuk
rekombinan tPA manusia. Memiliki half-life pendek
(~5 min)  diberikan dalam bentuk bolus I.V. diikuti
dengan infus
Untuk terapi serangan akut stroke iskemi harus
diberikan dalam waktu 3 jam setelah onset
serangan akut stroke
Intravenous dosage in adults: 0.9 mg/kg IV (not to
exceed 90 mg); give 10% of the total dose as an IV
bolus over 1 minute, then give the remaining 90%
as an IV infusion over 60 minutes. Initiate therapy
as soon as possible but within 3 hours of onset of
stroke symptoms.
Agregasi platelet
Aggregation begins minutes after activation, and occurs as a result of
turning on the GPIIb/IIIa receptor, allowing these receptors to bind
with vWF or fibrinogen
Anti antiplatelet
Anti platelet : Aspirin, Tiklopidin, klopidogrel,
dypiridamol
Antiplatelet baru
Yang beredar di
Indonesia:
 Prasugrel
 Ticagrelor
 Cilostazol
Neuroprotektor



Citicolin (Cytidine 5'diphosphocholine, CDP-choline)
is precursor of
phosphatidylcholine biosynthesis
decreasing the volume of
ischemic lesion, and improves
learning and memory
performance in animal models of
brain aging.
restore the activity of
mitochondrial ATPase and
membrane Na+/K+ATPase, to
inhibit activation of certain
phospholipases, and to
accelerate reabsorption of
cerebral edema in various
experimental models.
Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2006 Sep;28 Suppl B:1-56.
Biosintesis phosphatidylcholine
citicoline
Sekian, terimakasih