BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Indonesia

BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Indonesia merupakan satu dari sekian banyak negara berkembang
yang memiliki berbagai variasi penyakit menular dan tidak menular.
Penyakit jantung merupakan salah satu dari penyakit tidak menular yang
memiliki tingkat kematian tertinggi dan merupakan penyebab kematian
nomer satu di dunia. Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) menyatakan
penyakit
jantung
yang
termasuk
di
dalam
kelompok
penyakit
kardiovaskular atau penyakit jantung dan pembuluh darah (PJPD) atau
biasa disebut dengan penyakit kardiovaskular merupakan penyebab
kematian tertinggi. Pada tahun 2005, secara global diestimasikan 17,5 juta
penduduk meninggal karena penyakit kardiovaskular, 7,6 juta karena
serangan jantung dan 5,7 juta karena stroke (WHO, 2008). Berdasarkan
data Departemen Kesehatan RI (Depkes) menunjukkan bahwa prevalensi
penyakit gagal jantung di Indonesia tahun 2013 berdasarkan diagnosis
dokter sebesar 0,13%. Berdasarkan hasil penelitian Delima dkk. (2009),
menunjukkan prevalensi penyakit jantung di populasi umur 15 tahun ke
atas sebesar 9,2%.
Penyakit kardiovaskular dipicu oleh beberapa faktor diantaranya
adalah pola makan dan pola hidup. Kelainan metabolisme di dalam tubuh
akibat pola makan (contoh: asupan garam berlebih) dan pola hidup
(contoh: merokok) dapat meningkatkan seseorang beresiko terkena
penyakit jantung. Kelainan metabolisme tubuh seseorang disebut dengan
sindrom metabolik. Sindrom metabolik adalah kumpulan kelainan
metabolisme baik lipid, karbohidrat maupun protein yang merupakan
faktor resiko penyakit kardiovaskular. Resiko terjadinya penyakit
kardiovaskular akan lebih tinggi pada seseorang yang memiliki kelainan
metabolisme atau sindrom metabolik.
1
Sindrom
metabolik
merupakan
kumpulan
dari
kelaianan
metabolisme di dalam tubuh. Terdapat empat karakteristik yang
menunjukkan seseorang terkena sindrom metabolik, yaitu hipertensi,
obesitas, dislipidemia, dan resistensi insulin (Reaven, 1988). Seseorang
yang terkena sindrom metabolik akan memiliki faktor resiko yang lebih
tinggi untuk terkena penyakit kardiovaskular. Setiap masing-masing
kriteria dari sindrom metabolik di latar belakangi oleh masing-masing gen.
Mutasi yang terjadi pada gen tersebut akan menyebabkan munculnya
kriteria tersebut.
Hipertensi dan obesitas merupakan dua dari empat kriteria yang
menyebabkan
sindrom
metabolik.
Hipertensi
ditunjukkan
dengan
meningkatnya tekanan darah sistolik dan diastolik diatas normal yang
dapat disebabkan oleh faktor genetik dan faktor lingkungan (pola hidup).
Pola hidup yang kurang sehat seperti merokok dan makan-makanan
berlemak dapat meningkatkan terjadinya resiko hipertensi yang akan
mengarah pada penyakit jantung dan pembuluh darah. Selain karena pola
hidup, faktor genetik juga memiliki peranan dalam meningkatkan resiko
hipertensi pada seseorang. Faktor genetik yang diturunkan oleh orang tua
yang memiliki gen penyebab hipertensi, akan diturunkan pada anaknya
sehingga menyebabkan anak tersebut memiliki resiko hipertensi. Faktor
patofisiologi juga terlibat dalam hipertensi seperti peningkatan aktivitas
sistem saraf simpatetik (stress), konsumsi garam yang tinggi dalam jangka
waktu panjang, peningkatan sekresi renin menyebabkan peningkatan
produksi angiotensinogen II dan aldosteron, kekurangan vasodilator,
diabetes mellitus, resistensi insulin, obesitas, peningkatan aktivitas
vascular growth factors dan lainnya (Oparil et al., 2003). Di Indonesia,
berdasarkan data RISKESDAS dari tahun 2007, 2010 dan 2013
menunjukkan adanya peningkatan jumlah penderita hipertensi. Oleh
karena itu, perlu diadakannya penelitian mengenai latar belakang genetik
di populasi Indonesia sehingga dapat dilakukan pencegahan terjadinya
hipertensi. Terdapat beberapa gen yang melatar belakangi terjadinya
2
hipertensi, antara lain gen ATPase, Ca+++ transporting, plasma membrane
1 (ATP2B1), Cytochrome P450, family 17, subfamily A, polypeptide 1
(CYP17A1) dan 5’-Nucleotidase, Cytosolic II (NT5C2).
Gen ATP2B1, CYP17A1, dan NT5C2 merupakan gen yang sudah
diteliti dan menunjukkan bahwa berasosiasi dengan hipertensi berdasarkan
Genome-Wide Association Studies (GWAS) (Cho et al., 2009; NewtonCheh et al., 2009). Gen ATP2B1 adalah gen yang mengkode protein
terkait pada pergerakan kalsium dari sitosol ke ruang ekstraseluler dan
terletak pada kromosom 12 (Pande et al., 2006). Mutasi pada gen tersebut
akan menyebabkan terjadinya alternative splicing sehingga menghasilkan
beberapa variasi mRNA dari gen ATP2B1 (Tabara et al., 2010). Gen
ATP2B1 terekspresikan di otot polos, yang jika gen tersebut mengalami
mutasi akan menyebabkan pembuluh darah mengalami vasokontriksi.
Selain gen ATP2B1, gen CYP17A1 juga berasosiasi dengan hipertensi.
Gen CYP17A1 adalah yang mengkode dual-function enzim (17 αhydroxylase/17,20 lyase), terutama diekspreikan di korteks adrenal dan
gonad yang merupakan kunci utama dalam jalur steroidogenik. Mutasi
pada coding region dan splice site menyebabkan terbentuknya bentuk
langka dari adrenal kongenital hiperplasia, selain itu variasi genetik pada
lokus dapat menghasilkan banyak efek pada tekanan darah (Diver, 2014).
Gen NT5C2 adalah merupakan gen yang mengkode hidrolase yang
memiliki peran penting dalam metabolisme selular purin yang bertindak
utama pada inosin 5’-monofosfat dan nukleotida purin lainnya (NCBI,
2011).
Selain hipertensi, obesitas juga merupakan salah satu dari faktor
penyebab sindrom metabolik. Terganggunya metabolisme lemak pada
seseorang dapat mengakibatkan dislipidemia, resistensi insulin dan
obesitas. Obesitas merupakan salah satu kriteria yang mempengaruhi
sindrom metabolik. Kelebihan akumulasi lemak merupakan faktor utama
yang
menyebabkan
berkembangnya
sindrom
metabolik.
Obesitas
didefinisikan sebagai indeks massa tubuh (IMT) yang tinggi (≥30)
3
dan/atau rasio pinggang-pinggul (WHR) yang tinggi (>0,90 pada laki-laki,
>0,85 pada perempuan). Obesitas dapat meningkatan resiko penyakit
kardiovaskular karena kesehatan dari penderitanya (Kumayika &
Brownson, 2007). Semakin banyaknya makanan cepat saji juga
meningkatkan angka penderita obesitas. Terdapat beberapa gen yang
melatar belakangi terjadinya obesitas, antara lain gen Asetil Co-A
Karboksilase β (ACC2).
Gen ACC2 merupakan salah satu gen yang melatar belakangi
obesitas pada penderita sindrom metabolik. Selain itu gen ini dapat
berasosiasi dengan gen lain sehingga dapat menyebabkan kelainan
metabolisme pada trigliserda. Gen Asetil-CoA Karboksilase β (ACC2)
merupakan kunci regulasi dari sintesis asam lemak dan jalur oksidasi.
Pada manusia ekspresi ACC2 berkurang seiring dengan pola hidup
manusia, termasuk asupan makanan dan olahraga. ACC2 berperan penting
dalam metabolisme lemak, resistensi insulin dan obesitas, hingga saat ini
sudah ada beberapa penelitian mengenai potensi hubungan antara variasi
genetik ACC2 dan sifat-sifatnya (Phillips et al., 2010).
Mutasi yang terjadi pada satu basa nukleotida disebut dengan
Single Nucleotide Polymorphism (SNP). Terdapat beberapa SNP yang
mempengaruhi terjadinya hipertensi yang mengarah pada sindrom
metabolik. Pada gen ATP2B1 terdapat dua (2) SNP yang terkait dengan
kejadian hipertensi, antara lain rs17249754 dan rs7136259. Pemilihan
kedua SNP tersebut pada penelitian ini karena kedua SNP memiliki minor
allele frequency (MAF) yang tinggi dan telah dilakukan penelitian tersebut
di populasi Asia (Korea) (NCBI, 2014). Sedangkan untuk pemilihan gen
CYP17A1 terdapat satu (1) SNP yang terkait dengan hipertensi yaitu
rs1004467. Pemilihan SNP ini dikarenakan memiliki MAF yang tinggi
dan telah dilakukan penelitian di populasi Eropa, Jepang, dan anak-anak
China (Levy et al., 2009; Tabara et al., 2010; Xi et al., 2014). Begitu juga
dengan pemlihan pada gen NT5C2 rs11191548 yang telah dilakukan
penelitian di populasi Eropa, Asia Timur dan Asia Selatan (Newton-Cheh
4
et al., 2009; The International Consortium for Blood Pressure GenomeWide Association Studies, 2011). Selain itu, terdapat pula SNP yang
mempengaruhi terjadinya obesitas yang mengarah pada sindrom metabolik
pada gen ACC2 yaitu rs4766587. Pada SNP tersebut merupakan
polimorfisme nukleotida tunggal yang sangat mempengaruhi terjadinya
sindrom metabolik khususnya metabolisme lipid yang mengarah pada
obesitas.
Penelitian mengenai SNP pada gen terkait obesitas dan hipertensi
belum pernah dilakukan di Indonesia, sehingga perlu dilakukan penelitian
terkait sindrom tersebut. Metode yang digunakan untuk deteksi SNP pada
penelitian ini adalah menggunakan TaqMan® SNP Genotyping Assay yang
memiliki hasil akurat, tepat, waktu yang efisien dan biaya yang efektif.
B. Permasalahan
Permasalahan dalam penelitian ini dirumuskan sebagai berikut:
1. Bagaimana
polimorfisme
gen
ACC2
rs4766587,
ATP2B1
rs17249754 dan rs7136259, CYP17A1 rs1004467 dan NT5C2
rs11191548 pada populasi penelitian?
2. Bagaimana frekuensi genotipe ACC2
rs4766587 penyebab
obeistas pada populasi ini?
3. Bagaimana
frekuensi
genotipe
rs7136259,
CYP17A1
rs1004467
ATP2B1
dan
rs17249754
NT5C2
dan
rs11191548
penyebab hipertensi pada populasi ini?
4. Bagaimana pengaruh gen ATP2B1 rs17249754 dan rs7136259,
CYP17A1 rs1004467 dan NT5C2 rs11191548 terhadap hipertensi?
C. Tujuan
Tujuan pada penelitian ini adalah:
1.
Mempelajari dan mengetahui polimorfisme gen ACC2 rs4766587,
ATP2B1 rs17249754 dan rs7136259, CYP17A1 rs1004467, dan
NT5C2 rs11191548 pada populasi penelitian
5
2.
Mempelajari dan mengetahui frekuensi genotipe ACC2 rs4766587
penyebab obesitas pada populasi ini.
3.
Mempelajari dan mengetahui frekuensi genotipe gen ATP2B1
rs17249754 dan rs7136259, CYP17A1 rs1004467, dan NT5C2
rs11191548 penyebab hipertensi pada populasi ini
4.
Mempelajari dan mengetahui pengaruh gen ATP2B1 rs171249754
dan rs7136259, CYP17A1 rs1004467, dan NT5C2 rs11191548
terhadap hipertensi pada populasi penelitian.
D. Manfaat
Penelitian ini bermanfaat untuk pengembangan penelitian untuk
dilaksanakannya terapi gen dan penemuan obat terhadap penderita
hipertensi dan obesitas. Selain itu penelitian ini bermanfaat untuk
mengetahui latar belakang genetik populasi Indonesia. Hal tersebut
diharapkan dapat memberi referensi pada penelitian selanjutnya. Penelitian
ini juga bermafaat untuk memperoleh informasi mengenai gen-gen yang
mempengaruhi hipertensi dan obesitas pada kejadian sindrom metabolik
yang merupakan faktor resiko dari penyakit kardiovaskular.
6