Bab 6

ARTIKEL YANG MELAPORKAN
PERCOBAAN OBAT
Epidemiologi Kontemporer
Oleh
ARWAH RAHMAN
EMMA KHUMAIRAH HENTIHU
RIDWAN AMIRUDDIN
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2007
ARTIKEL YANG MELAPORKAN PERCOBAAN OBAT
6.1 “Bukti” dan Pemasaran
Jika anda adalah seorang dokter klinik atau perawat (Misalnya jika engkau
meresepkan obat), industri farmasi tertarik denganmu dan mengirimkan seporsi multimillon
pound badget iklan yang mencoba mempengaruhimu (lihat Kotak 6.1).
Cara yang paling baik untuk merubah kebiasaan ahli klinik dalam meresepkan obat
ialah melalui perwakilan individu (dikenal umum di UK dengan istilah “rep obat”
{reprepresentative/perwakilan} dan untuk kawan-kawan North Amerika kami mengenal
istilah ini dengan “detailer”), yang berkeliling dengan koper yang penuh dengan “bukti”
untuk mendukung penjelasan produknya.
Sebenarnya, sebagaimana yang telah didiskusikan pada Bab 12 secara detail, bukti
berdasarkan pergerakan obat telah belajar banyak dari industri obat selama tahun terakhir ini
tentang bagaimana mengubah perilaku para dokter dan sekarang menggunakan tehnik yang
canggih untuk mendekati yang dikenal sebagai “memberikan detail informasi yang
akademik” oleh profesi-pofesi kesehatan individu.
Sebelum engkau setuju untuk bertemu dengan rep, ingatkan dirimu mengenai beberapa
aturan tentang metodologi penelitian. Seperti argumen di bagian 3.4 dan 3.6, pertanyaan
mengenai manfaat dari pengobatan idealnya harus disinggung dengan percobaan kontrol
secara random. Tetapi pertanyaan pendahuluan mengenai farmakokonetik (misalnya
bagaimana perilaku obat jika obat itu telah beraksi), khususnya hal-hal yang berkaitan dengan
bioavailabiliti, membutuhkan eksperimen langsung terhadap relawan sehat (dan, jika secara
etik dan praktis, orang yang sakit).
Umumnya (dan diharapkan tidak bermakna) efek samping reaksi obat mungkin
ditemukan,
dan
insidennya
dapat
dihitung,
dalam
melaksanakan
RCTs
untuk
mendemonstrasikan efikasi obat. Namun jarang (dan biasanya lebih serius) efek samping
reaksi obat membutuhkan keduanya survey farmakovigilans (pengumpulan data secara
prospektif pada pasien yang menerima obat berlisensi baru) dan penelitian case-control (lihat
bagian 3.5) untuk membangun hubungan. Idealnya, individu eksperimen berulang (dimana
Epidemiologi Kontemporer
2
pasien yang telah mendapatkan reaksi obat diberi obat kembali secara hati-hati di bawah
pengawasan) harus dilakukan untuk membangun suatu hubungan.
Kotak 6.1 Sepuluh tips untuk industri farmasi: bagaimana mempresentasikan produkmu
dengan cara terbaik

Berpikirlah secara rasional mengenai mekanisme fisiologis mengapa obat bekerja dan
menjadi rasional pada saat mempresentasikannya. Sebaiknya, temukan endpoint
pengganti yang sangat dipengaruhi oleh obat, meskipun hal itu tidak begitu valid
(lihat bagian 6.3)

Ketika mendesain percobaan klinis, pilihlah populasi pasien, gambaran klinis, dan
lama percobaan yang menggambarkan kemungkinan respon maksimum terhadap
obat.

Jika mungkin, bandingkan produkmu hanya dengan placebo. Jika engkau harus
membandingkannya dengan obat saingannya, pastikanlah bahwa obat tersebut
diberikan pada dosis sub terapi.

Masukkan hasil dari test penelitian pada gambaran penelitian yang pasti (“publikasi
boneka orang Rusia”), sehingga kelihatan lebih banyak pasien yang telah dirandom
dari jumlah kasus yang sebenarnya.

Jangan sebutkan percobaan yang fatal atau reaksi serius efek samping obat pada
kelompok pengobatan. Jika perlu, jangan mempublikasikan penelitian semacam itu.

Tambahkan bagian grafik untuk memaksimalkan dampak visual pesanmu. Akan
membantu jika tidak memberikan label pada axis dari grafik atau menyebutkan
apakah skalanya linear atau logaritma. Pastikan engkau tidak memperlihatkan data
pasien secara individu atau confidence interval.

Menjadilah ahli dalam membuat perbandingan (“lebih baik” – tetapi lebih baik dari
apa?)

Balikkan standar hirarki dari bukti-bukti sehingga anekdot mengambil prioritas
selama percobaan random dan metaanalisis.

Sebutkan nama sekurangnya opini pemimpin lokal yang menggunakan obat dan
menawarkan “paket awal” untuk dokter untuk mencoba.

Presentasikan analisa “efektive cost” yang menunjukkan bahwa produkmu,
“sebenarnya lebih murah” (lihat bagian 10.1).
Epidemiologi Kontemporer
3
Rep farmasi tidak berkata sebanyak kebohongan yang biasa mereka gunakan
(pemasaran obat telah menjadi ilmu yang lebih canggih), tetapi mereka diperkenalkan untuk
menabur benih kekurangpemahaman buruk terhadap epidemiologi dasar dan desain
percobaan klinik jika hal tersebut sesuai dengan mereka. Hal tersebut sering membantu kasus
mereka, sebagai contoh, untuk mempresentasikan percobaan yang tidak terkontrol dan
mengekspresikannya berdasarkan perbedaan sebelum dan sesudah pada suatu pengukuran
outcome tertentu. Merujuk kembali ke bagian 3.6 dan lihat seri Lancet yang klasik tentang
efek placebo atau pandangan terbaru dari UK Health Technology Assessment Programme
harus mengingatkan anda mengapa penelitian sebelum dan sesudah yang tidak terkontrol
adalah pekerjaan majalah remaja, tidak begitu ilmiah.
Dr. Andrew Herxheimer, yang mengedit Buletin Drugs and Therapeutics selama
beberapa tahun, sekali melakukan survey “referens/daftar pustaka”yang dikutip dalam iklaniklan untuk produk farmasi yang mengarah pada jurnal medik UK. Dia mengatakan bahwa
terdapat proporsi yang tinggi pada kutipan referensi semacam itu “data pada file”dan banyak
lagi yang merujuk pada publikasi yang ditulis, diedit, dan diterbitkan seluruhnya oleh industri
itu sendiri. Bukti dari sumber ini kadang (meskipun tidak berarti tidak bervariasi) nampak
rendah kualitasnya secara ilmiah dibandingkan dengan yang tidak dipengaruhi iklan farmasi
tersebut, tinjauan kritis jurnal.
Dan mari kita hadapi, jika anda bekerja untuk perusahaan obat yang telah membuat terobosan
ilmiah besar, mungkin mengirimkan penemuanmu anda ke penerbitan semacam Lancet atau
New England Journal of Medicine sebelum menerbitkannya secara lokal. Dengan kata lain,
anda tidak perlu “membuang” artikel tentang percobaan obat karena tempat dimana artikel
tersebut diterbitkan, tetapi anda perlu meneliti metode dan analisis statistik untuk percobaan
semacam itu.
6.2 Membuat keputusan mengenai pengobatan
Sackett dkk, dalam bukunya Epidemiologi klinik – ilmu dasar untuk obat klinis,
berpendapat bahwa sebelum memberikan pasien obat, dokter harus:

Mengidentifikasi untuk pasien ini tujuan utama pengobatan (pengobatan, mencegah
supaya tidak terjadi lagi, membatasi ketidakmampuan fungsi, mencegah komplikasi
lebih lanjut, menghilangkan kekuatiran, menghilangkan rasa sakit, menghilangkan
gejala, dsb).

Pilihlah pengobatan yang paling sesuai menggunakan semua bukti yang tersedia (ini
termasuk pertanyaan apakah memang pasien tersebut membutuhkan obat).
Epidemiologi Kontemporer
4

Menentukan target pengobatan (bagaimana engkau tahu kapan menghentikan
pengobatan, mengubah intensitasnya atau mengubah ke pengobatan lainnya?).
Misalnya, pada pengobatan tekanan darah tinggi, dokter atau perawat mungkin
memutuskan bahwa:

Tujuan utama pengobatan adalah untuk mencegah (lebih lanjut) target kerusakan
organ terhadap otak, mata, jantung, ginjal, dsb. (dengan demikian mencegah
kematian)

Pilihan pengobatan tertentu adalah antara kelas bervariasi dari obat anti hipertensi
yang dipilih berdasarkan random, dikontrol oleh placebo dan percobaan yang
dibandingkan, dan juga antara pengobatan tanpa-obat misalnya dengan pelarangan
mengkonsumsi garam.

Target pengobatan mungkin telah berada pada fase V tekanan darah diastolik
(lengan kanan, dalam keadaan duduk) kurang dari 90 mmHg atau yang hampir
sama dengan yang masih dapat ditoleransi dalam menghadapi efek samping obat.
Jika fase-fase ini tidak diikuti (sebagaiman kasus umumnya, contohnya pada
perawatan terakhir), dapat menyebabkan pengobatan yang buruk. Dalam menutupi endpoint
pengganti, Sackett dan timnya mengingatkan kita bahwa pilihan pengobatan tertentu
ditentukan oleh bukti apa yang bekerja dan bukan pada apa yang nampak berkerja atau apa
yang seharusnya bekerja. “Pengobatan terkini”, mereka memperingatkan (hal 188), “jika
diperoleh dari fakta biologis atau pengalaman klinis yang tidak dikontrol, mungkin akan
menjadi lelucon buruk hari esok”
6.3 Endpoint pengganti
Saya belum mencakup bagian ini hanya semata-mata karena ini adalah hobi
berkudaku. Jika anda seorang dokter praktek (dan non-akademik), hubungan utama anda
dengan artikel yang diterbitkan mungkin akan berjalan melalui apa yang bisa disuap untuk
anda oleh seorang rep obat. Industri farmasi adalah pemain yang mahir pada permainan
endpoint pengganti dan saya tidak membuat penjelasan untuk tetap pada poin tersebut
misalnya pengukuran outcome harus dievaluasi dengan hati-hati.
Saya akan mendifinisikan endpoint pengganti sebagai “variabel yang relatif mudah
diukur dan memprediksi outcome yang jarang terjadi atau jauh dari stimulus yang beracun
(misalnya, pollutan) atau intervensi pengobatan (misalnya obat, prosedur bedah, beberapa
anjuran), yang bukan sebagai pengukur langsung dari efek yang membahayakan maupun
Epidemiologi Kontemporer
5
manfaat klinis”. Besarnya manfaat dari endpoint pengganti pada penelitian medis
merefleksikan dua gambaran penting dari penggunaannya.

Dapat secara signifikan mengurangi besar sampel, durasi dan, oleh karena itu biaya
dari percobaan klinis.

Pengobatan dapat dinilai pada kondisi dimana penggunaan outcome primer akan
menjadi secara berlebihan invasive atau tidak etis.
Pada evaluasi produk farmasi, endpoint pengganti mencakup:

Pengukuran farmakokinetik (misalnya, kurva waktu-konsentrasi dari suatu obat
atau metabolit aktifnya dalam aliran darah).

Pengukuran in vitro (misalnya laboratorium) seperti alat konsentrasi penghambat
(MIC) dari suatu anti mikroba terhadap kultur bakteri pada agar.

Penampilan makroskopi dari jaringan (misalnya erosi lambung yang nampak pada
endoskopi).

Perubahan tingkat (yang telah disebutkan) “tanda-tanda biologis penyakit”
(misalnya, microalbuminuria pada pengukuran penyakit ginjal diabetes).

Penampilan radiologis (misalnya, adanya kekaburan pada sinar X pada dada).
Endpoint pengganti mempunyai sejumlah kelemahan. Pertama, perubahan dalam
endpoint pengganti tidak bisa menjawab pertanyaan terdahulu yang penting “Apakah tujuan
pengobatan pasien ini?” dan “Apakah, menurut penelitian yang valid dan reliabel, adalah
pengobatan terbaik yang ada untuk kondisi ini?”. Kedua, endpoint pengganti mungkin tidak
begitu menggambarkan target pengobatan; dengan kata lain, mungkin itu tidak valid dan
reliabel. Ketiga, penggunaan endpoint pengganti mempunyai keterbatasan yang sama dengan
penggunaan satu pengukuran apa saja dari keberhasilan atau kegagalan pengobatan-itu
mengabaikan semua pengukuran lainnya! Sangat bergantung pada endpoint pengganti single
sebagai suatu pengukuran keberhasilan pengobatan selalu menggambarkan suatu wawasan
klinis yang sempit atau naif.
Yang terakhir, endpoint pengganti selalu dikembangkan pada penyakit pola hewan,
karena perubahan pada variabel yang spesifik dapat diukur pada kondisi yang dikontrol pada
populasi yang telah didefinisikan dengan baik. Bagaimanapun, perkiraan
penemuan ini
terhadap penyakit manusia cenderung menjadi tidak valid.

Pada penelitian hewan, populasi yang diteliti haruslah memiliki karakteristik biologis
yang seragam dan mungkin secara genetik tidak alamiah.
Epidemiologi Kontemporer
6

Keduanya jaringan dan penyakit yang dipelajari mungkin bervariasi dalam
karakteristik penting (misalnya, adanya kemungkinan menyebabkan penyakit, angka
replikasi sel) dari kondisi paralel pada subyek manusia.

Hewan disimpan disimpan dalam lingkungan yang terkontrol yang meminimalan
pengaruh variabel gaya hidup (misalnya, diet, olah raga, stress) dan pengobatan yang
saling berkaitan.

Memberikan dosis kimia yang tinggi untuk hewan percobaan mungkin merusak
proses metabolisme yang sebenarnya dan sehingga memberikan hasil yang kurang
tepat. Spesies hewan paling baik disesuaikan untuk disiapkan sebagai pengganti untuk
manusia bervariasi untuk kimia yang berbeda.
Epidemiologi Kontemporer
7
Kotak 6.2 Gambaran ideal dari suatu endpoint pengganti

Endpoint pengganti harusnya reliabel, dapat bereproduksi, secara klinis tersedia,
mudah dihitung, dapat diusahakan, dan memperlihatkan efek “respon-dosis” (yaitu,
semakin tinggi level endpoint pengganti semakin besar kemungkinan penyakit)

Harusnya menjadi prediktor yang benar untuk penyakit (atau resiko penyakit) dan
tidak
hanya
menggambarkan
keterpaparan
terhadap
variabel-variabel
yang
berhubungan. Hubungan antara endpoint pengganti dan penyakit harus mempunyai
penjelasan rasional secara biologis

Endpoint pengganti harus sensitif-yaitu, hasil yang “positif” untuk endpoint pengganti
harus meliputi semua atau sebagian besar pasien pada resiko yang meningkat dari
outcome yang buruk

Harus spesifik – yaitu, hasil yang “negatif” haruslah mengeluarkan semua atau
sebagian besar dari pasien yang tanpa resiko yang meningkat pada outcome yang
buruk

Harusnya ada nilai batas antara normal dan abnormal

Harusnya memiliki nilai prediksi positif yang dapat diterima – yaitu, hasil yang
“positif” haruslah selalu atau selamanya berarti bahwa pasien teridentifikasi pada
resiko yang meningkat dari outcome yang buruk (lihat bagian 7.2)

Harusnya memiliki nilai prediksi negatif yang dapat diterima – yaitu, hasil yang
“negatif” harusnya selalu atau selamanya berarti bahwa pasien kemudian
teridentifikasi tidak berada pada resiko yang meningkat dari outcome yang buruk
(lihat bagian 7.2)

Harusnya dapat disetujui terhadap kualitas kontrol monitoring

Perubahan dalam endpoint pengganti harusnya cepat dan akurat menggambarkan
respon terhadap pengobatan – khususnya, level harus normal pada bagian yang dapat
dikontrol atau pengobatan.
Gambaran ideal dari endpoint pengganti diperlihatkan pada Kotak 6.2 – dan
mikroalbuminoria pada penyakit ginjal diabetes merupakan contoh yang bagus dari
penandaan yang memenuhi hampir semua jika tidak bisa semua dari kriteria tersebut. Jika rep
yang mencoba membujukmu mengenai nilai obat tanpa membuktikan endpoint yang
digunakan, kamu harus menantang dia untuk memproduksi bukti tambahan.
Epidemiologi Kontemporer
8
Satu dari contoh yang penting dari penggunaan yang salah dari endpoint pengganti
adalah perhitungan sel CD4 (suatu pengukuran dari satu tipe sel darah putih, yang ketika saya
di sekolah kedokteran dikenal sebagai “sel T-helper”) dalam memonitor kemajuan AIDS
pada subyek yang positif HIV. Percobaan CONCORDE adalah RCT yang membandingkan
antara memulai awal versus memulai akhir pengobatan zidovune pada pasien yang positif
HIV tetapi secara klinis tidak menunjukkan gejala. Penelitian yang lalu telah menunjukkan
bahwa memulai lebih awal pengobatan akan mengarah pada penurunan yang lebih lambat
dalam perhitungan sel CD4 (suatu variabel yang telah menunjukkan penurunan pada
kemajuan AIDS) dan diasumsikan bahwa jumlah sel CD4 yang lebih tinggi mengakibatkan
peningkatan peluang bertahan hidup.
Akan tetapi, percobaan CONCORDE menunjukkan bahwa ketika jumlah sel CD4
menurun lebih lambat pada kelompok pengobatan, angka ketiga tahun bertahan hidup identik
pada kedua kelompok. Pengalaman ini memberikan issu peringatan lebih awal oleh oleh
pengarang mencurigakan dengan validitas endpoint ini. Penelitian yang berikutnya pada
bidang ini telah mencoba mengidentifikasi endpoint pengganti yang berkorelasi dengan
manfaat pengobatan yang sebenarnya, misalnya kemajuan infeksi HIV tanpa gejala terhadap
AIDS klinis dan waktu bertahan hidup setelah mulainya AIDS. Tinjauan baru memberikan
ringkasan cerita dan mengambil kesimpulan bahwa kombinasi beberapa tanda (termasuk
persentase sel CD4 C29, derajat kelelahan, umur, dan tingkat haemoglobin) memprediksi
kemajuan yang lebih baik dari jumlah CD4.
Jika engkau berpikir bahwa ini adalah contoh yang terisolasi dari ilmuan terbaik di
dunia semua kulit kayu yang menutupi pohon yang salah untuk mencapai endpoint yang
palsu, periksalah literatur atau daftar pustakanya dengan menggunakan rute prematur
ventrikular (detak jantung kecil yang tidak teratur) untuk memprediksi kematian dari
gangguan serius ritme jantung, tingkatan darah dari antibiotik untuk memprediksi pengobatan
klinis infeksi, plak pada scan MRI untuk membuat grafik kemajuan sclerosis berganda, dan
penggunaan dari tes antigen spesifik prostat (PSA) untuk mengukur respon untuk pengobatan
pada kanker prostat (lihat halaman 116). Engkau juga mungkin ingin melihat literatur yang
bagus untuk pengembangan endpoint pengganti yang valid dan relevan dalam bidang
pencegahan kanker.
Terjadi peningkatan para dokter yang memiliki argumen yang ragu untuk
menggunakan obat baru, atau obat lama dalam indikasi baru, yang tidak terbukti melalui
bukti langsung mengenai keefektifannya. Sebelum endpoint pengganti dapat digunakan pada
Epidemiologi Kontemporer
9
pemasaran farmasi, mereka yang di dalam industri harus membuktikan kegunaan pengukuran
ini dengan mendemonstrasikan hubungan yang rasional dan konsisten antara endpoint dengan
perkembangan kemajuan penyakit.
Adalah salah menyarankan bahwa industri farmasi mengembangkan endpoint
pengganti dengan tujuan yang bebas untuk menyalahgunakan otoritas lisensi dan para profesi
kesehatan. Endpoint pengganti, sebagaimana yang saya kemukakan pada bagian 6.1,
keduanya memiliki kepentingan yang etis dan ekonomis. Namun industri tersebut sangat
memiliki kepentingan yang tetap dalam melebih-lebihkan perkataan kasusnya pada kekuatan
endpoint ini. Memberikan data yang banyak yang berhubungan dengan validasi endpoint
pengganti tidaklah tercantum pada jurnal klinik yang diterbitkan, dan perkembangan dari
tanda-tanda seperti itu selalu dalam proses yang panjang dan mahal, seorang pengarang
menyarankan setting arsip data yang akan menggabungkan data ke dalam penelitian. Jika,
seperti saya, engkau akan terus menerus mempertanyakan validitas endpoint pengganti, kamu
mungkin perlu membaca lebih banyak tentang subyek dalam suatu tinjauan baru.
6.4 Bagaimana memperoleh bukti-bukti selain dari rep obat
Dokter manapun yang pernah berkomunikasi dengan seorang rep yang menjual obat
antiinflammatory non-steroid akan mengenali contoh erosi lambung. Pertanyaan untuk
ditanyakan kepada mereka bukanlah “Apakah insiden dari erosi lambung pada obatmu?”
tetapi “Apakah insiden dari potensi pendarahan lambung yang mengancam kehidupan?”.
Pertanyaan lain untuk dipertanyakan kepada rep obat, yang diproduksi kembali dari suatu
artikel Drug and Therapeutics Bulletin dan sumber lain yang terdaftar di bawah ini.
1.
Bertemulah dengan rep hanya melalui perjanjian. Pilihlah untuk hanya melihat yang
produknya menarik untukmu dan batasilah wawancara untuk produk tersebut.
2. Ambillah manfaat dari wawancara tersebut. Jangan mendengarkan penjual yang
mempersiapkan diri secara rutin tetapi tanyakanlah langsung informasi di bawah ini.
3. Mintalah bukti yang diterbitkan secara independen dari jurnal yang telah ditinjau yang
mempunyai reputasi.
4. Jangan melihat brosur promosi, yang selalu berisi materi yang tidak terpublikasi, grafik
yang salah, dan kutipan yang sudah dipilih.
5. Abaikan “bukti” yang berdasarkan pertimbangan pribadi misalnya fakta bahwa seorang
selebriti medis meresepkan produk tersebut.
6. Menggunakan akronim “STEP”, tanyakanlah bukti-bukti untuk empat bidang spesifik.
Epidemiologi Kontemporer
10

Safety (aman) – misalnya kecenderungan dari waktu yang lama atau efek samping
yang serius yang disebabkan oleh obat tersebut (ingatlah bahwa reaksi yang jarang
tetapi
berdampak
buruk
yang
serius
dari
obat
baru
mungkin
kurang
didokumentasikan)

Tollerability, yang sangat baik diukur dengan membandingkan angka kesakitan jika
menghentikan obat antara obat tersebut dengan obat saingannya.

Efficacy, adalah dimensi yang paling relevan yaitu bagaimana produk tersebut
dibandingkan dengan obat favoritmu yang terbaru.

Price, yang harus dipertimbangkan baik biaya tidak langsung maupun biaya langsung
(lihat bagian 10.3).
7. Evaluasi bukti dengan ketat, berikan perhatian khusus terhadap kekuatan (besar sampel)
dan kualitas metodologi dari percobaan klinik dan penggunaan endpoint pengganti.
Jangan menerima argumen teoritis mengenai kelebihan obat (misalnya, “dua kali lebih
lama hidup”) tanpa bukti langsung yang mengartikannya ke dalam manfaat klinis.
8. Jangan menerima kebaruan dari suatu produk sebagai suatu argumen untuk perubahan
terhadap kebaruan itu. Sesungguhnya, ada argumen ilmiah yang bagus untuk melakukan
hal yang sebaliknya.
9. Kurangilah untuk mencoba suatu produk melalui paket awal atau melalui partisipasi
dalam skala kecil, studi “penelitian” yang tidak terkontrol.
10. Catatlah dalam tulisan isi dari wawancara dan kembalilah ke catatan tersebut jika rep
tersebut meminta audiens yang lain.
Epidemiologi Kontemporer
11