Perbandingan Efek Steroid dan Azathioprine dalam Menimbulkan

Perbandingan Efek Steroid dan Azathioprine dalam Menimbulkan
Komplikasi Maternal dan Bayi pada Hepatitis Autoimun dalam
Kehamilan
Laura Anasthasya*
*Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo
Divisi Hepatologi
ABSTRAK
Tujuan: Mengetahui perbandingan komplikasi maternal dan janin yang terjadi pada
wanita hamil dengan hepatitis autoimun yang diberikan steroid dengan azathioprine
Metode: Penelusuran artikel elektronik dilakukan melalui PubMed dan Cochrane
Library menggunakan kata kunci: “autoimmune hepatitis” OR “AIH” AND
“pregnancy” AND “steroid” AND “azathioprine”. Tautan ’related articles’ digunakan
untuk mencari artikel lain yang tidak muncul dalam pencarian namun dapat disertakan
dalam telaah sistematis. Setelah memfokuskan pada kriteria inklusi yang meliputi jenis
publikasi, waktu publikasi, subjek penelitian, dan bahasa, didapatkan 2 buah artikel
cohort.
Hasil: Kedua artikel menunjukkan tidak ada perbedaan yang bermakna dalam hal
jumlah keguguran, jumlah terminasi ataupun jumlah kehamilan preterm dan kelainan
kongenital antara kelompok yang mendapat monoterapi prednisolon atau kombinasi
antara azathioprine dengan prednisolon. Namun didapatkan perbedaan yang bermakna
pada jumlah kejadian flare AIH selama kehamilan dan post partum antara kelompok
yang mendapatkan pengobatan selama kehamilan dibandingkan dengan kelompok yang
tidak diobati.
Kesimpulan: Steroid dapat diberikan sebagai monoterapi atau sebagai kombinasi
dengan azthioprine untuk mencegah terjadinya flare AIH dalam kehamilan. Tidak ada
perbedaan bermakna antara keduanya dalam mencegah komplikasi maternal dan janin
pada kasus AIH dalam kehamilan.
Kata kunci: hepatitis autoimun, AIH, kehamilan,prednisolon, azathioprine
1
BAB I
PENDAHULUAN
Hepatitis Autoimun (AIH) merupakan penyakit inflamasi kronik yang belum diketahui
penyebabnya dan ditandai dengan adanya autoantibodi
yang bersirkulasi, kadar
gamaglobulin yang meningkat dalam darah, gambaran inflamasi dan nekrosis pada
histologi jaringan hati dan perubahan yang bermakna bila diterapi dengan
imunosupresan. Penyakit ini masih sangat jarang, insidennya berkisar 1-2 kasus dari
setiap 100.000 orang. Penyakit ini dapat terjadi pada anak-anak maupun dewasa pada
semua etnis, namun lebih sering terjadi pada wanita dibanding pria (3,6:1). 1,2
Perjalanan penyakit AIH seringkali bersifat perlahan-lahan dengan gejala yang
tidak spesifik seperti kelelahan, mual, nyeri perut, ikterus dan nyeri sendi namun
spectrum klinisnya beragam mulai dari tanpa gejala hingga kondisi akut yang berat.1
Sebagian besar kasus AIH tidak diketahui faktor pencetus nya. Adanya infeksi Hepatitis
A, Hepatitis E, cytomegalovirus atau Epstein Barr virus dan obat-obatan seperti
interferon, diclofenac dan herbal dapat mencetuskan terjaidnya AIH. 3,4,5,6
Bervariasinya gambaran klinis dari AIH membuat AIH sulit untuk didiagnosis
sehingga dibuat scoring untuk mempermudah diagnosis. Diagnosis AIH pada dasarnya
memenuhi kriteria adanya hipergamaglobulinemia yaitu IgG yang meningkat dengan
IgA dan IgE normal, adanya autoantibodi, serologi negatif dan gambaran histologi hati
yang sesuai dengan gambaran AIH.7,8,9
Panduan American Association for the Study of
Liver Disease (AASLD)
mengenai AIH menyatakan terapi inisial 30 mg prednisone dikombinasikan dengan 1-2
mg azathioprine per hari atau monoterapi prednisone 40-60 mg per hari. Steroid
merupakan obat pilihan untuk induksi remisi semntara azathioprine merupakan obat
yang digunakan untuk fase pemeliharaan. Hingga kini dosis azathioprine yang dinilai
optimal masih jadi perdebatan. Penelitian yang dilakukan di Universitas King
menyebutkan bahwa steroid dapat mulai diturunkan dosisnya jika diberikan bersamaan
dengan azathioprine 2 mg/kgBB namun angka kejadian tumor pada penelitian ini cukup
tinggi. Sehingga yang paling baik dalam pemberian terapi prednisone dan azathioprine
2
disesuaikan dengan kondisi dari pasien dengan mempertimbangkan apakah efek
samping pemberian steroid dosis tinggi lebih besar atau sebaliknya.7,10,11
AIH terbanyak didapatkan pada wanita usia produktif dengan puncak
presentasinya pada usia antara 40 hingga 60 tahun sehingga kasus kehamilan pada
wanita dengan AIH seringkali ditemukan. Kehamilan menimbulkan perubahan imunitas
pada tubuh ibu. Secara spesifik dikatakan bahwa pada masa kehamilan terjadi
perubahan respon seluler Th1 menjadi respon humoral Th2. Sehingga adanya penyakit
autoimun saat kehamilan dapat merubah gambaran klinisnya. Karena jumlah kasusnya
yang belum terlalu banyak, sehingga belum didapatkan panduan khusus mengenai
pemberian terapi pengobatan pada wanita hamil dengan AIH. Pemberian azahioprine
dan steroid yang merupakan obat lini pertama untuk kasus AIH masih ditakutkan akan
memberi
efek
yang
tidak
baik
bagi
janin
sehingga
pemberiannya
masih
diperdebatkan.12,13,14 Artikel ini dibuat untuk mengetahui perbandingan komplikasi
maternal dan janin yang ditimbulkan akibat pemberian steroid dan azathioprine pada
wanita hamil dengan AIH.
3
BAB II
ILUSTRASI KASUS
Seorang wanita usia 32 tahun dirawat di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo
karena didapatkan gangguan fungsi hati saat hamil usia 30 minggu. Pasien saat ini
hamil ketiga,dua kehamilan sebelumnya pasien keguguran dan saat ini sedang
menjalani program bayi tabung, namun saat mengandung usia 30 minggu didapatkan
pasien mual terus menerus tidak muntah, tidak demam, mata dan kulit tidak menjadi
kuning, serta tidak ada keluhan gangguan BAK maupun BAB, ataupun keluhan lainnya.
Tidak ada riwayat sakit kuning sebelumnya baik pada pasien maupun keluarga, tidak
ada riwayat transfusi, konsumsi alkohol, kebiasaan merokok, IVDU, promiskusitas,
maupun tato pada pasien.
Tanda vital pasien dalam batas normal, sedangkan BMI pasien didapatkan nilai
26.6 kg/m2. Pemeriksaan fisik lainnya pada pasien didapatkan kesan dalam batas
normal. Pemeriksaan elektrokardiogram didapatkan hasil dalam batas normal. Pada
pemeriksaan laboratorium didapatkan SGOT 390 dan SGPT 640, Bilirubin total 1,02,
bilirubin direct 0,99 dan indirect 0,03, gamma GT 156, Alkali Fosfatase 171,
cholesterol total 306, LDL 176, HDL 59, Trigliserida 367. Sedangkan pemeriksaan
darah perifer lengkap, fungsi ginjal, elektrolit, dan gula darah dalam batas normal.
Pemeriksaan serologi virus hepatitis didapatkan hasil non reaktif. Pemeriksaan ANA
didapatkan 1/100 pola speckled kasar, profil ANA negatif, anti ds-DNA normal, lupus
antikoagulan positif, ACA IgM negatif dan ACA IgG positif rendah. PCR EBC,CMV
dan HSV negatif.
Pasien lalu menjalani pemeriksaan ultrasonografi dan didapatkan kesan
penyakit hati kronik. Berdasarkan data diatas pasien didiagnosis sebagai hepatitis
autoimun dalam kehamilan dan mendapat terapi metilprednisolon dan azatioprin. Angka
kejadian autoimun hepatitis pada kehamilan masih jarang sehingga belum banyak
panduan mengenai terapi yang tepat pada kasus hepatitis autoimun dalam kehamilan.
Tujuan laporan kasus ini adalah untuk mengetahui terapi apa yang tepat pada hepatitis
autoimun dalam kehamilan.
4
BAB III
METODE
3. 1. Formulate the question
Bagaimana perbandingan komplikasi maternal dan bayi (outcome) antara pemberian
steroid dan azathioprine pada hepatitis autoimun dalam kehamilan?
3. 2. Search the evidence
Penelusuran artikel elektronik dilakukan melalui PubMed dan Cochrane Library
menggunakan kata kunci: “autoimmune hepatitis” OR “AIH” AND “pregnancy” AND
“steroid” AND “azathioprine”. Tautan ’related articles’ digunakan untuk mencari
artikel lain yang tidak muncul dalam pencarian namun dapat disertakan dalam telaah
sistematis.
Dari pencarian yang dilakukan melalui perpustakaan elektronik didapatkan 26
hasil (gambar 1). Kriteria inklusi meliputi ketersediaan naskah artikel lengkap, jenis
publikasi (meta-analisis, systematic review, studi kohort, atau studi observasional),
waktu publikasi (sepuluh tahun terakhir), subjek penelitian (manusia), dan bahasa
(Inggris). Didapatkan 2 buah artikel cohort dengan judul “Outcomes of Pregnancy in
Women with Autoimmune Hepatitis” oleh Westbrook et al15 dan “Pregnancy in
Autoimmune Hepatitis: Outcome and Risk Factors” oleh Schramm et al.13
Gambar 1. Skema proses pencarian dan pemilihan artikel.
Hasil pencarian di Pubmed, Cochrane dan tautan
26 artikel
22 artikel diekslusi karena tidak menjawab pertanyaan klinis
4 artikel
2 artikel diekslusi karena tidak memenuhi kriteria inklusi (waktu,bahasa,subjek dan jenis publikasi)
2 artikel
5
3. 3. Appraise the study
Dalam melakukan telaah kritis pada artikel tersebut, digunakan panduan telaah kritis
untuk studi prognostic dari Centre for Evidence Based Medicine, University of Oxford,
2010. Pada prinsipnya, panduan tersebut berfokus pada tiga aspek yaitu validitas,
kekuatan studi, dan aplikabilitas.
6
Tabel 1. Telaah kritis terhadap artikel
Question
Westbrook et al
Schramm et al
Yes
Yes
Yes
Yes
Unclear
Unclear
Yes
Unclear
Yes
yes
No
No
No
no
yes
yes
INTERNAL VALIDITY
Was the defined representative
sample of patients assembled
at a common point of the
course of their disease?
Was
patient
follow
up
sufficiently long and complete ?
Were outcome criteria either
objective or applied in a blind
fashion ?
If subgroups with different
prognoses are identified, did
adjusment
for
important
prognostic factors take place?
RESULTS
How likely are the outcomes
over time?
How precise are the prognostic
estimates?
APPLICABILITY
Is my patient so different to
those in the study that the
results cannot apply?
Will this evidence make a
clinically
impact
on
my
conclusions about what to offer
to my patients?
7
BAB IV
HASIL
Setelah melakukan telaah kritis, dapat disimpulkan bahwa studi Cohort prospektif
tersebut memiliki validitas, aplikabilitas, dan kekuatan penelitian yang baik.
Westbrook et al
Studi ini melibatkan 53 wanita dengan 81 kehamilan di RS universitas King
London dari tahun 1982-2009. Umur median pasien-pasien ini didiagnosis AIH adalah
20 tahun (jarak usia 5-42 tahun), dan median usia terjadinya kehamilan adalah 26 tahun
(jarak usia 16-42 tahun). Median jarak usia sejak didiagnosis AIH hingga terjadinya
kehamilan adalah 7 tahun (antara 0-25 tahun). Enam puluh tiga persen dari 81
kehamilan ini (51/81) berada dalam fase remisi dengan pengobatan, satu tahun sebelum
kehamilan. Tiga puluh tiga kehamilan terjadi pada 21 wanita yang sudah mengalami
sirosis.
Dari tujuh bayi tabung yang dilakukan pada 5 wanita, didapatkan hasil 4 bayi
lahir hidup (satu diantaranya mengalami cerebral palsy), 1 lahir mati, dan 2 keguguran.
Usia median saat kehamilan adalah 35 tahun (antara 29-42 tahun). Dari 7 bayi tabung
tersebut, 3 kehamilan terjadi pada 2 wanita dengan sirosis Child Pugh A. Wanita
pertama keguguran pada usia kehamilan 8 dan 10 minggu tanpa ada gangguan
komplikasi pada ibu. Wanita kedua melahirkan bayi sehat dengan usia kehamilan 36
minggu namun wanita tersebut mengalami penurunan fungsi hati saat 12 bulan post
partum dan meninggal saat akan dilakukan transplantasi hati. Sementara 4 kehamilan
bayi tabung didapatkan pada 3 wanita yang tidak sirosis, 1 wanita sempat mengalami
flare AIH saat post partum namun membaik secara spontan, 1 wanita lainnya
mengalami AIH de novo setelah 3 bulan post partum dan membaik dengan terapi
kombinasi prednisolon dan azathioprine. Kedua wanita tersebut melahirkan bayi sehat
pada usia kehamilan 38 minggu. Satu wanita non sirotik lainnya mengalami 2
kehamilan bayi tabung. Pada kehamilan pertama, wanita ini mengalami flare AIH berat
pada usia kehamilan 24 minggu dan hingga memiliki asites. Sehingga pada usia
kehamilan 28 minggu dilakukan sectio caesaria, dan bayinya mengalami cerebral palsy.
8
Pada kehamilan keduanya terjadi keguguran pada usia kehamilan 20 minggu, namun
tidak ada perubahan aktivitas penyakit AIH.
Tabel 2 . Hasil dari tujuh kehamilan bayi tabung pada lima wanita AIH
Enam puluh satu pasien (75%) menerima pengobatan saat kehamilan terjadi untuk
mengontrol aktivitas penyakit AIH yang diderita. Dari 61 pasien tersebut, 27 pasien
menerima monoterapi prednisolon dengan dosis rata-rata 10 mg/hari (antara 2,5 mg –
40 mg), 7 pasien menerima monoterapi azathioprine dengan dosis antara 1-2
mg/kgBB/hari, dan 25 pasien menerima terapi kombinasi azathioprine (1-2
mg/kgBB/hari) dan prednisolon dengan rata-rata dosis 5 mg (antara 2,5 mg-20 mg).
Satu pasien mengkonsumsi obat tacrolimus (2mg/hari) bersamaan dengan prednisolon.
46 pasien dari 61 pasien ini berada pada kondisi stabil dalam pengobatan tersebut
selama lebih dari satu tahun sebelum kehamilan.
Dua puluh pasien tidak dalam pengobatan sebelum kehamilan, dua diantaranya
merupakan AIH de novo yang terjadi bersamaan dengan kehamilan, 5 pasien berada
dalam kondisi sirosis , 6 pasien berada dalam keadaan remisi secara laboratoris dan
histology sehingga rata-rata telah berhenti menjalani pengobatan 32 bulan sebelum
kehamilan. Tujuh pasien sisanya, menghentikan pengobatan karena permintaan pasien
atau berdasarkan saran dari praktisi kesehatan sehubungan dengan keinginan untuk
hamil.
Hasil yang didapatkan berkaitan dengan pengobatan ini adalah total 32
kehamilan terjadi pada pasien yang mendapatkan terapi azathioprine saja. Dari 32
kehamilan, 21 lahir hidup, 6 diterminasi elektif, 4 abortus spontan, dan 1 kematian ibu
beserta bayinya. Diantara 21 bayi lahir hidup tersebut, tidak dilaporkan adanya kelainan
kongenital pada bayi dan pada pemantauan lanjutan 5 tahun dari perkembangan bayi
tersebut didapatkan perkembangan normal.
9
Sementara 20 kehamilan pada wanita yang tidak sedang menjalani pengobatan,
17 diantaranya menghasilkan bayi lahir hidup, 2 terminasi elektif dan lahir mati pada
usia kehamilan 21 minggu. Dari bayi yang lahir hidup, dua diantaranya mengalami
abnormalitas yaitu cerebral palsy dan penyakit panggul Perthes.
Sebagai perbandingan angka kelahiran hidup antara wanita yang menjalani
terapi dan yang tidak menjalani terapi tidak didapatkan perbedaan yang bermakna
(42/61 vs 17/20, p 0.24), angka terminasi (10/61 vs 2/20, p 0.72), angka keguguran
(8/61 vs 0/20, p 0.19), dan usia kehamilan (39 minggu (28-40 minggu) vs 39 minggu
(27-40 minggu, p 0.8). Namun hasil yang bermakna didapatkan pada kejadian flare AIH
baik saat kehamilan maupun post partum lebih tinggi pada wanita yang tidak menjalani
pengobatan dibandingkan dengan yang mendapatkan terapi (10/20 vs 16/61 p 0.048).
Tabel 3. Komplikasi maternal dan janin pada ketiga kelompok
Schramm et al
Studi ini melibatkan 22 wanita hamil yang datang ke klinik hati di RS
Universitas Mainz dan Munich. Tujuh belas pasien didiagnosis AIH sebelum kehamilan
dan 5 pasien baru didiagnosis AIH setelah 6 bulan setelah melahirkan ataupun
keguguran. Dari 22 pasien tersebut, dua diantaranya dieksklusi dari penelitian karena 1
orang tidak didapatkan data menyusui dan 1 orang mendapat peningkatan dosis steroid.
Sehingga tersisa 20 pasien, 10 orang diberikan terapi monoterapi prednisolon dengan
dosis rata-rata 10 mg (antara 2,5-30 mg) dan 10 orang diberikan kombinasi prednisolon
dan azathioprin dengan dosis rata-rata 50 mg (antara 50-150 mg).
Pada kelompok yang diberikan terapi kombinasi prednisolon dan azathioprin
didapatkan 14 kehamilan, 11 bayi lahir normal, 1 wanita mengalami keguguran dan 1
bayi Intra Uterine Fetal Death (IUFD) pada wanita yang mengkonsumsi azathioprine 50
mg sejak pada 10 minggu usia kehamilan dan 1 wanita yang mengkonsumsi
10
azathioprine 100 mg pada usia kehamilan 6 minggu melahirkan bayi dengan Edward
Syndrom.
Komplikasi kehamilan dan bayi pada kelompok wanita dengan monoterapi
prednisolon tidak didapatkan perbedaan bermakna . Dari 28 kehamilan yang terjadi, 6
abortus spontan. Dari total 7 kehamilan premature yang ada, 4 diantaranya mendapat
terapi kombinasi dan 3 mendapat monoterapi prednisolon. Perbandingan hasil
kehamilan antara kelompok yang mendapat monoterapi prednisolon dengan kelompok
yang mendapat kombinasi dengan azthioprine dapat dilihat di tabel 4.
Tabel 4. Hasil dari kehamilan pada kedua kelompok terapi
11
BAB V
DISKUSI
Kehamilan merupakan suatu kondisi khusus dimana terdapat perubahan
fisiologis yang melibatkan organ-organ tubuh termasuk hati. Penyakit hati dapat
menyebabkan peningkatan morbiditas dan mortalitas baik pada ibu hamil maupun
bayinya. Hepatitis autoimun banyak didapatkan pada wanita usia muda sehingga
meningkatkan kemungkinan terjadinya kasus AIH pada wanita hamil. Hal ini
menimbulkan pertanyaan bagaimana penanganan yang tepat dan aman. Pada
panduan mengenai hepatitis autoimun yang dikeluarkan oleh EASL ataupun
AASLD menekankan bahwa kehamilan pada wanita dengan AIH aman baik bagi
ibu maupun bayi. Azathioprine meskipun merupakan obat dengan kategori
kehamilan D namun dari beberapa penelitian terdahulu didapatkan pemberian
azathioprine tidak berhubungan dengan keguguran ataupun komplikasi kehamilan
lainnya sehingga tetap boleh diberikan pada wanita hamil.
Pemberian terapi pengobatan pada kasus AIH dalam kehamilan seringkali
menjadi perdebatan, dan belum ada panduan khusus mengenai obat lini pertama
yang aman diberikan pada kehamilan. Ada studi yang mengatakan bahwa
pemberian steroid dan azathioprine tidak diperlukan namun ada studi yang
menunjukkan bahwa terjadi komplikasi yang serius bila wanita hamil dengan AIH
tidak mendapat pengobatan.
Berdasarkan kedua penelitian cohort yang dilakukan oleh Westbrook et al
dan Schramm et al didapatkan bahwa pemberian prednisolon dan azathioprine
aman diberikan pada wanita hamil dengan AIH. Komplikasi maternal berupa
keguguran, IUFD, dan terminasi kehamilan ataupun kelahiran preterm didapatkan
tidak berbeda bermakna antara pasien yang mendapat monoterapi prednisolon
dengan pasien yang mendapat kombinasi terapi azathioprine dengan prednisolon.
Namun didapatkan perbedaan yang bermakna pada jumlah flare AIH antara
wanita yang tidak mendapat pengobatan selama kehamilan dengan yang tetap
diobati selama kehamilan. Flare AIH dapat terjadi baik saat kehamilan maupun
post partum.
12
Pada kehamilan terjadi perubahan imunitas tubuh ibu yaitu perubahan dari
respon seluler Th1 menjadi respon humoral Th2 sehingga seringkali saat
kehamilan, aktivitas penyakit dari AIH menjadi membaik namun akan kembali
setelah persalinan bahkan aktivitas penyakitnya bisa menjadi lebih berat.
Berdasarkan hal ini, untuk mengurangi resiko flare saat kehamilan maupun
post partum sebaiknya wanita hamil dengan AIH tetap mendapat pengobatan
namun dosis steroid ataupun azathioprine dapat disesuaikan dengan kondisi
pasien. Bahkan menurut panduan yang dikeluarkan oleh EASL dikatakan
sebaiknya dosis steroid dinaikkan pada waktu menjelang persalinan dan penting
untuk memeriksa kadar ALT, AST dan IgG menjelang dan setelah persalinan.
13
BAB VI
KESIMPULAN
Steroid dapat diberikan sebagai monoterapi atau sebagai kombinasi
dengan azthioprine untuk mencegah terjadinya flare AIH dalam kehamilan. Tidak
ada perbedaan bermakna antara keduanya dalam mencegah komplikasi maternal
dan janin pada kasus AIH dalam kehamilan. Untuk mengurangi resiko flare saat
kehamilan maupun post partum sebaiknya wanita hamil dengan AIH tetap
mendapat pengobatan monoterapi steroid ataupun kombinasi dengan azathioprine
dan penting untuk dilakukan pemantauan kadar enzim transaminase dan IgG saat
menjelang persalinan dan setelah persalinan.
14
DAFTAR PUSTAKA
1. Al-Chalabi T, Underhill JA, Portmann BC, McFarlane IG, Heneghan MA,
Impact of gender on the longterm outcome and survival of patients with
autoimmune hepatitis. J Hepatol 2008;48(1):140–7.
2. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, Krawitt EL, Mieli-Vergani G, Vergani
D, et al. American Association for the Study of Liver Diseases: diagnosis
and management of autoimmune hepatitis. Hepatology 2010;51: 2193–
2213.
3. Singh G, Palaniappan S, Rotimi O, et al. Autoimmune hepatitis triggered
by hepatitis A. Gut 2007;56:304.
4. Nagasaki F, Ueno Y, Mano Y, et al. A patient with clinical features of
acute hepatitis E viral infection and autoimmune hepatitis. Tohoku J Exp
Med 2005;206:173-9.
5. Berry PA, Smith-Laing G. Hepatitis A vaccine associated with
autoimmune hepatitis. World J Gastroenterol 2007;13:2238-9.
6. Kamiyama T, Nouchi T, Kojima S, et al. Autoimmune hepatitis triggered
by administration of an herbal medicine. Am J Gastroenterol 1997;92:7034.
7. Lohse AW, Mieli-Vergani G . European Association for the Study of the
Liver : Autoimmune hepatitis . J Hepatol 2011;55:171–182.
8. Eisenmann de Torres B, Galle PR, McFarlane I, Dienes HP, Lohse AW.
International Autoimmune Hepatitis Group. Simplified criteria for the
diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 2008;48:169–176.
9. Gleeson D, Heneghan MA. British Society of Gastroenterology (BSG)
guidelines for management of autoimmune hepatitis. Gut 2011;60:16111629.
10. Stellon AJ, Keating JJ, Johnson PJ, McFarlane IG, Williams R.
Maintenance of remission in autoimmune chronic active hepatitis with
azathioprine after corticosteroid withdrawal. Hepatology 1988;8:781–784.
15
11. Johnson PJ, McFarlane IG, Williams R. Azathioprine for long-term
maintenance of remission in autoimmune hepatitis. N Engl J Med
1995;333:958–963.
12. Abraham S, Begum S, Isenberg D. Hepatic manifestation of autoimmune
rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2004;63(2):123-9.
13. Schramm C, Herkel J, Beuers U, Kanzler S, Galle PR, Lohse AW.
Pregnancy in autoimmune hepatitis: outcome and risk factors. Am J
Gastroenterol. 2006;101:556–560.
14. Terrabuio DR, Abrantes-Lemos CP, Carrilho FJ, Cancado EL. Follow-up
of pregnant women with autoimmune hepatitis: the disease behavior along
with maternal and fetal outcomes. J Clin Gastroenterol. 2009;43:350–356.
15. Westbrool RH, Yeoman AD, Kriese S, Heneghan MA. Outcomes of
pregnancy
in
women
with
autoimmune
hepatitis.
Journal
of
Autoimmunity.2012;38:239-44.
16