UNIVERSITAS INDONESIA GAMBARAN ST2 SEBELUM DAN
advertisement
UNIVERSITAS INDONESIA GAMBARAN ST2 SEBELUM DAN SESUDAH PERAWATAN PADA GAGAL JANTUNG NYHA III DAN IV TESIS dr. Neila Mona A.G. Mandey 0706312254 FAKULTAS KEDOKTERAN PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS PATOLOGI KLINIK JAKARTA 2013 Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 ALAMAN JUDUL UNIVERSITAS INDONESIA GAMBARAN ST2 SEBELUM DAN SESUDAH PERAWATAN PADA GAGAL JANTUNG NYHA III DAN IV TESIS Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Spesialis Patologi Klinik DR. NEILA MONA A.G. MANDEY 0706312254 FAKULTAS KEDOKTERAN PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS PATOLOGI KLINIK JAKARTA DESEMBER 2013 i Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 KATA PENGANTAR/UCAPAN TERIMA KASIH Puji syukur saya panjatkan kepada Tuhan Yesus Kristus karena berkat kasih dan karunia-Nya maka tesis ini dapat diselesaikan. Penulisan tesis ini untuk memenuhi salah satu syarat mencapai gelar Spesialis Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Saya menyadari selama masa pendidikan hingga penyusunan tesis ini didukung oleh berbagai pihak. Oleh karena itu, saya mengucapkan terima kasih setulus hati saya kepada: a. Prof. dr. Suzanna Immanuel, SpPK(K), selaku guru sekaligus pembimbing tesis yang telah banyak mencurahkan waktu, pikiran dan tenaganya selama pendidikan saya hingga saya dapat menyelesaikan tesis ini; b. Prof. dr. Lukman H. Makmun, SpPD, KKV, KGer, selaku pembimbing tesis dari bagian Kardiologi yang telah meluangkan waktu memberikan masukan dan bimbingan selama penyusunan tesis ini c. dr. Trevino A. Pakasi, Ms, PhD yang telah meluangkan waktu untuk memberikan konsultasi statistik hingga selesainya penelitian ini d. Prof. dr. Marzuki Suryaatmadja, SpPK(K); Prof. dr. Rahajuningsih Dharma, SpPK(K), DSc; dan dr. July Kumalawati, DMM, SpPK(K) selaku guru dan penguji tesis ini yang telah memberikan banyak masukan dan bimbingan selama pendidikan saya, untuk beberapa makalah dan yang terutama untuk penelitian ini. e. dr. Alida R Harahap, SpPK(K), PhD selaku guru dan ketua program studi; dr. Yusra, SpPK, PhD selaku guru dan sekretaris program studi; serta f. dr. Ninik Sukartini, DMM, SpPK(K), selaku guru dan kepala Departemen Patologi Klinik FKUI/RSCM, yang telah memberikan masukan dan bimbingan selama masa pendidikan; g. Semua guru saya: Prof. dr. Riadi Wirawan, SpPK(K); Prof. Dr. dr. Rustadi Sosrosumihardjo, DMM, MS, SpPK(K); dr Farida Oesman, SpPK(K); dr. Dalima AW Astrawinata, SpPK(K), M Epid; dr Tonny Loho, DMM, SpPK(K); Dr. dr. Diana Aulia, SpPK(K); Dr. dr. Ina S Timan, SpPK(K); dr Fify Henrika, SpPK(K); dr. Dewi Wulandari, MSc, SpPK, dr. Astuti Giantini, iv Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 SpPK, dan dr. Nuri Dyah I., SpPK yang telah mengajar, mendidik dan membantu saya dalam studi; h. Mami saya dan alm. Papi yang tiada hentinya memberi semangat, selalu mendoakan dan mendukung saya, material maupun moral untuk menyelesaikan pendidikan ini; i. Anak-anak saya, Leonardo A Jr Lawalata, SKed dan Kezia Eunike.D.V. Lawalata yang telah kehilangan waktu bersama saya tapi senantiasa memberikan semangat, kasih sayang, perhatian dan dukungan penuh dalam setiap langkah saya; j. Teman-teman seangkatan Mega, Evi, Cynthia, Astri, Azma, Phey yang telah berbagi suka duka selama pendidikan. Juga teman-teman PPDS semua yang telah membantu dan mendukung saya selama pendidikan. k. Para analis dan karyawan Departemen Patologi Klinik FKUI/RSCM, yang membantu saya selama pendidikan dan khususnya bu Odah analis imunologi yang membantu penelitian ini. l. PT. Tri Surya Medika sebagai distributor ST2, atas segala bantuan dan kerjasamanya sehingga penelitian ini dapat berlangsung. Akhir kata, saya berharap Tuhan berkenan membalas semua kebaikan kalian dan saya mohon maaf bila ada yang tidak berkenan. Semoga tesis ini dapat bermanfaat bagi semua pihak. Jakarta, 18 Desember 2013 Penulis v Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 ABSTRAK Nama : Neila Mona A.G Mandey Program Studi : Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik Judul : Gambaran ST2 sebelum dan sesudah perawatan pada gagal jantung NYHA III dan IV Gagal jantung telah menjadi masalah yang terus berkembang diseluruh dunia dan menjadi penyebab morbiditas dan mortalitas yang cukup tinggi untuk penyakit kardiovaskular. Klasifikasi New York Heart Association (NYHA) digunakan sebagai pembagian fungsional untuk menentukan progresifisitas gagal jantung berdasarkan derajat keterbatasan gejala. Interleukin 1 (IL-1) memiliki anggota reseptor yaitu reseptor interleukin-1 (IL-1R) atau yang biasanya dikenal dengan nama interleukin-1 receptor like 1 (IL-1RL1) dan reseptor interleukin-18 (IL-18R). Tahun 1989 beberapa peneliti berhasil mengidentifikasi salah satu reseptor dari IL-1 yaitu ST2. Kadar ST2 yang tinggi di jantung menandakan bahwa pada pasien tersebut sedang berlangsung proses kerusakan jantung atau sedang terjadi proses remodeling. Pada pasien gagal jantung, kadar ST2 berkorelasi kuat dengan memberatnya penyakit dan mortalitas. Peningkatan kadar ST2 sesuai keadaan hipertrofi jantung, fibrosis dan disfungsi ventrikel. Penelitian longitudinal pre post tes ini terdiri dari 23 orang pasien gagal jantung klasifikasi NYHA III 70% dan IV 30%. Penderita laki-laki lebih banyak dari perempuan (51.4% vs 48.6%). Median usia NYHA III 52 tahun dan rerata usia NYHA IV 58 tahun. Penyebab gagal jantung terbanyak adalah CAD 52% dan non CAD 48%. Kadar ST2 pada awal hari perawatan lebih tinggi bermakna dibandingkan pada akhir hari perawatan 31.4 (14 – 129.2) ng/mL vs 18.4 (7.6 – 77.8) ng/mL, dengan p=0.001. Hasil ini menunjukkan dengan adanya perbaikan klinis penderita, terjadi penurunan kadar ST2 yang bermakna. Kadar ST2 berkorelasi dengan usia dan lama perawatan, namun tidak berkorelasi dengan jenis kelamin dan faktor penyebab gagal jantung. Disimpulkan bahwa ST2 dapat digunakan sebagai petanda untuk menentukan perbaikan klinis gagal jantung NYHA III & IV. Kata kunci: ST2, Gagal jantung, NYHA III & IV. vii Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 ABSTRACT Name : Neila Mona A.G. Mandey Study Program : Clinical Pathologist Title : ST2 description before and after treatment of heart failure NYHA III and IV Heart failure has become a problem that continues to grow around the world and causing high morbidity and mortality rate for cardiovascular disease. Classification of New York Heart Association (NYHA) functional division is used to determine progressivity of heart failure based on the degree of symptoms limitation. Interleukin 1 (IL-1) has family of receptors that are interleukin-1 receptor (IL-1R) or commonly known as interleukin-1 receptor like 1 (IL-1RL1) and interleukin-18 receptor (IL-18R). In 1989, some researchers had identified that one of the IL-1 receptor was ST2. ST2 levels were high in patient that have ongoing process of cardiac damage or remodelling process. In heart failure patients, ST2 levels correlate strongly with disease and mortality. Increased ST2 levels was observed in circumstances such as cardiac hypertrophy, fibrosis and ventricular dysfunction. This longitudinal pre post test study consists of 23 heart failure patients NYHA classification III (70%) and IV(30%) was conducted. There were more male patients compare to female (51.4% vs 48.6%). Median age of NYHA III was 52 years , and mean age of NYHA IV was 58 years. The main cause of heart failure was CAD 52% and non-CAD 48%. ST2 levels in the early days of treatment was significantly higher than at the end of treatment 31.4 (14 – 129.2) ng/mL vs 18.4 (7.6 – 77.8) ng/mL, p=0.001. These results indicate that patients with clinical improvement showed significant decrease in ST2 level. ST2 levels correlated with age and length of care, but did not correlated with sex and cause of heart failure. It was conclude that ST2 can be used as a marker for assessment of clinical improvement NYHA III & IV of heart failure. Key words : ST2, Heart failure, NYHA III & IV. viii Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 DAFTAR ISI HALAMAN JUDUL………………………………………...……………… HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS………..………………….. HALAMAN PENGESAHAN………….…………………………………… KATA PENGANTAR/UCAPAN TERIMA KASIH………..……………... HALAMAN PERNYATAAN PESETUJUAN PUBLIKASI TUGAS AKHIR UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIK….…………………….... ABSTRAK………………………………………………………………….. ABSTRACT………………………………..……………………………..… DAFTAR ISI………………………………………………………………... DAFTAR TABEL…………………………………………………………... DAFTAR GAMBAR……………………………………………………….. DAFTAR LAMPIRAN……………………………………………………... DAFTAR ISTILAH DAN SINGKATAN………………………………….. i ii iii iv vi vii viii ix xii xiii xiv xv BAB 1 PENDAHULUAN………………………………………………….. 1 1.1 Latar belakang…………………………………….…………... 1 1.2 Masalah penelitian……………………………………………. 4 1.3 Hipotesis penelitian………………………………….………... 4 1.4 Tujuan penelitian…………………………………….………... 5 1.4.1 Tujuan umum…………………………………………..... 5 1.4.2 Tujuan khusus………………………………………..….. 5 1.5 Manfaat penelitian…………………………………………….. 5 1.5.1 Manfaat klinis………………………………………….... 5 1.5.2 Manfaat akademis……………………………………….. 5 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA……………………………………............ 2.1 Gagal Jantung…………………………………………………. 2.1.1 Definisi dan etiologi…………………………….............. 2.1.2 Patofisiologi dan manifestasi klinik……......................... 2.1.3 Diagnosis gagal jantung…………………………………. 2.2 ST2 (Stimulation expressed gene-2)…………………………... 2.2.1 ST2 sebagai prognostik…………………………………. 2.2.2 Pemeriksaan ST2………………………………………… 2.3 Kerangka teori…………………………………………………. 2.4 Kerangka konsep……………………………………………..... 6 6 6 6 8 12 13 15 17 18 BAB 3 METODOLOGI PENELITIAN…………………………………….. 19 3.1 Desain penelitian……………………………………………..... 19 3.2 Lokasi dan waktu penelitian……………………………….….. 19 ix Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 3.9 3.10 3.11 3.12 Populasi dan subyek penelitian………………………………... Kriteria masukan…..…………………………………………... Jumlah spesimen……..………………………………………... Batasan operasional……..……………………………………... 3.6.1 Pasien gagal jantung…...………..………………............. 3.6.2 Usia..……………………………..……………………... 3.6.3 Jenis kelamin…………………………….……………… 3.6.4 Faktor penyebab gagal jantung……………………...… 3.6.5 ST2……………………………………………………..... Bahan penelitian…………………………………………….… Cara kerja…………………………………………………..….. 3.8.1 Pengelolaan pasien……………………………………… 3.8.2 Pengelolaan spesimen………………………………...… Prinsip pemeriksaan ST2…………………………………...…. Pemeriksaan ST2……………………………………………..... 3.10.1 Alat dan reagen………………………………………... 3.10.2 Metoda pemeriksaan…………………………………... Alur penelitian…………………………………………………. Pengolahan data…...……………………………………........... 19 19 20 20 20 21 21 21 21 22 22 22 23 23 24 24 26 27 27 BAB 4 HASIL PENELITIAN…………………………………………..….. 29 4.1 Kurva standar pemeriksaan ST2………………………………. 29 4.2 Uji ketelitian dan ketepatan……………………………………. 30 4.3 Demografi subyek penelitian………………………….............. 30 4.4 Perbedaan kadar ST2 pada NYHA III dan IV…………….……...........…………………………………… 33 4.5 Perbedaan kadar ST2 pada kelompok awal perawatan dan akhir hari perawatan NYHA III dan IV……………….... 34 4.6 Pengaruh usia, Jenis kelamin, penyebab gagal jantung dan lama perawatan terhadap Δ sST2……………………………… 35 BAB 5 PEMBAHASAN.…………………………………………………… 37 5.1 Kekuatan dan keterbatasan penelitian………………….……... 37 5.2 Uji ketelitian dan ketepatan…………………………………… 37 5.3 Demografi dan karakteristik subyek penelitian..……………… 38 5.4 Perbedaan kadar ST2 pada kelompok awal hari perawatan dan akhir hari perawatan…………………………………………… 40 5.5 Perbedaan kadar ST2 pada NYHA III dan IV………………… 40 5.6 Pengaruh usia, jenis kelamin, penyebab gagal jantung dan lama perawatan subyek penelitian terhadap kadar ST2……….. 41 BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN…………………………………….. 42 x Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 6.1 6.2 Kesimpulan……..……………………………………………... 42 Saran…………………………………………………………… 42 DAFTAR PUSTAKA……..………………………………………………... 43 LAMPIRAN…………………………………………………………............ 48 xi Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 DAFTAR TABEL Tabel 1 Klasifikasi gagal jantung berdasarkan kapasitas fungsional menurut New York Heart Association…………………………….. Tabel 2 Stadium perkembangan gagal jantung menurut American College of Cardiologist / American Heart Association………………….… Tabel 3 Kondisi penyimpanan dan stabilitas specimen ST2……………… Tabel 4 Isi kit Presage®ST2 Assay…………………………………........... Tabel 5 Kadar referensi dan nilai serapannya menggunakan alat Microplate reader Sunrise Tecan…………………………………. Tabel 6 Uji ketelitian Within run pemeriksaan kadar ST2………………… Tabel 7 Subyek penelitian…………………………………………………. Tabel 8 Kadar ST2 subyek penelitian……………………………………… Tabel 9 Hubungan jenis kelamin dan penyebab gagal jantung terhadap kadar ST2………………………………………………………….. Tabel 10 Perbedaan Kadar ST2 pada awal & akhir hari perawatan berdasarkan Jenis Kelamin, Usia, Diagnosis dan Lama Perawatan…………………………………………………………. xii Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 9 10 17 25 29 30 32 35 36 39 DAFTAR GAMBAR Gambar 1 Gambar 2 Gambar 3 Gambar 4 Gambar 5 Gambar 6 Gambar 7 Gambar 8 Gambar 9 Gambar 10 Gambar 11 Gambar 12 Gambar 13 Patofisiologi gagal jantung……………………………………… Algoritma diagnosis gagal jantung menurut European Society Of cardiology…………………………………………………… ST2 sebagai Decoy Receptor…………………………………… Hubungan kadar ST2 dan NT-proBNP dengan mortality risk pada gagal jantung akut…………………………………………. ST2 dan NT-proBNP prediksi risiko komplikasi gagal jantung kronik……………………………………………………………. Prinsip pemeriksaan ST2……………………………………….. Kurva standar ST2………………………………………………. Proporsi penyebab gagal jantung seluruh subyek penelitian…… Penyebab gaagl jantung pada masing-masing kelompok NYHA. Box plot kadar ST2 awal hari perawatan kelompok NYHA III & IV………………………………………………………………… Box plot awal perawatan dan akhir hari perawatan pada NYHA III & IV………………………………………………………….. Korelasi kadar ST2 terhadap Usia………………………………. Korelasi kadar ST2 terhadap lama perawatan………………….. xiii Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 8 11 13 15 15 24 29 33 33 34 35 37 38 DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1 Lampiran 2 Lampiran 3 Lampiran 4 Lampiran 5 Lampiran 6 Karakteristik penelitian penderita gagal jantung………..…….. Kelompok subyek gagal jantung NYHA III & IV…………….. Kadar ST2 awal perawatan dan akhir hari perawatan………… Keterangan lolos kaji etik……………………………………… Informasi penelitian……………………………………………. Formulir persetujuan mengikuti penelitian…………………… xiv Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 49 50 51 52 53 54 DAFTAR ISTILAH DAN SINGKATAN Istilah/singkatan ACC/AHA AF AHA BNP CAD CV Decoy receptor DM EDTA Ejection Fraction ESC HT IL-1 IL- 1 RL 1 IL - 33 IL – 18 R IQR KTP LVEF MBL MONICA Morbidity Mortality NT-pro BNP NYHA NYHA III NYHA IV PKJ RAAS Remodelling R&D RSUPN-CM sST2 Streptavidin HRP ST2 ST2L TMB Penjelasan / kepanjangan American College of Cardiologist/American Heart Association Atrial fibrilasi American Heart Association B-type natriuretic peptide Coronary Artery disease Coefficient of Variation Reseptor yang memblokir Diabetes mellitus Ethylene diamine tetra acetic acid Fraksi pengosongan European Society of Cardiology Hipertensi Interleukin – 1 Interleukin – 1 receptor like 1 Interleukin – 33 Reseptor Interleukin 18 Interquartil range Kartu Tanda Penduduk Left ventricular ejection fraction Medical & Biological Laboratory Multinational monitoring trends and determinations in cardiovascular disease Angka kesakitan Angka kematian Amino terminal-pro B-type natriuretic peptide New York Heart Association New York Heart Association klasifikasi III New York Heart Association kaslifikasi IV Penyakit katup jantung Renin Angiotensin Aldosteron Perubahan bentuk matriks Rich and Diamond Rumah Sakit Umum Pusat NasionalCiptomangunkusumo soluble Stimulation expressed-gene 2 Streptavidin Horse Radish Peroxidase Growth Stimulation Expressed-Gene 2 Transmembran receptor form Stimulation Expressed Gene 2 Tetra methyl benzidin xv Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 1 BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 LATAR BELAKANG Gagal jantung telah menjadi masalah yang terus berkembang diseluruh dunia dan merupakan masalah utama kesehatan masyarakat serta menjadi penyebab morbiditas dan mortalitas yang cukup tinggi untuk penyakit kardiovaskular. Penyakit ini merupakan salah satu penyebab tingginya jumlah perawatan di rumah sakit dengan pembiayaan yang cukup besar.1,2 Penelitian menyatakan bahwa angka kejadian gagal jantung meningkat sesuai dengan pertambahan usia penderitanya. Di Amerika Utara (Amerika Serikat dan Kanada) dan Eropa, resiko orang terkena gagal jantung adalah 1 dari 5 individu dengan usia rata-rata lebih dari 40 tahun.3,4 Angka harapan hidup untuk penderita gagal jantung yang semakin tinggi disebabkan karena fasilitas sarana dan prasarana kesehatan serta tatalaksana penderita yang semakin baik.4 Dengan semakin majunya teknologi penatalaksanaan dan pengobatan penderita infark miokard akut maka semakin meningkat juga angka survival pasien dengan disfungsi ventrikel kiri yang selanjutnya masuk dalam keadaan gagal jantung kronis. Akibatnya angka perawatan di rumah sakit karena gagal jantung dekompensasi juga ikut meningkat.5-10 Secara umum angka perawatan gagal jantung diperkirakan lebih dari 23 juta penderita di seluruh dunia.8 American Heart Association (AHA) tahun 2009 menyatakan di Amerika terdapat 5,3 juta penderita gagal jantung dengan 550 ribu kasus baru setiap tahunnya didiagnosis sebagai gagal jantung. Angka mortalitas gagal jantung kongestif cukup tinggi mendekati 50% dalam 5 tahun setelah didiagnosis gagal jantung.11-13 Indonesia belum memiliki pendataan prevalensi gagal jantung nasional. Makmun L dari Rumah Sakit Umum Pusat dr.Cipto Mangunkusumo (RSUPN-CM) Jakarta mencatat pada tahun 2006, dari total 11.711 pasien di ruang rawat inap dan rawat jalan terdapat 3,23 persen kasus pasien gagal jantung.14 Rumah sakit jantung Harapan Kita menyebutkan dari 500 pasien rawat jalan, 65% diantaranya adalah pasien dengan gagal jantung.15 Studi Framingham menunjukkan dari faktor usia terdapat peningkatan prevalensi gagal Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 2 jantung 0,8% untuk usia 50-59 tahun dan 2,3% untuk usia 60-69 tahun, dengan median survival sesudah ditegakkan diagnosis gagal jantung hanya 1,7 tahun untuk laki-laki dan 3,2 tahun untuk perempuan. Setelah didiagnosis sebagai gagal jantung, 5 tahun kemudian hanya 25% pasien laki-laki dan 38% pasien perempuan yang dapat bertahan hidup.9,16,17 Diagnosis gagal jantung ditetapkan berdasarkan anamnesis, gejala yang ditimbulkan, pemeriksaan fisik, pemeriksaan laboratorium, foto elektrokardiografi, ekokardiografi, dan kateterisasi jantung. thorax, Gejala dan tanda yang paling sering terlihat pada penderita gagal jantung adalah sesak napas dan kelelahan yang dapat membatasi aktifitas fisik, adanya retensi cairan hingga terjadi kongesti pulmonal dan edema.2,5,7 Klasifikasi New York Heart Association (NYHA) digunakan sebagai pembagian secara fungsional untuk menentukan progresifisitas gagal jantung berdasarkan derajat keterbatasan gejala. Gagal jantung dibagi atas 4 kelas fungsional tergantung gejala yang ditimbulkan, yaitu gejala asimptomatis digolongkan dalam kelas NYHA I, simptomatis dengan gejala ringan digolongkan dalam kelas NYHA II, simtomatis dengan gejala berat (sesak, kelelahan, palpitasi, nyeri dada saat aktivitas ringan) digolongkan kelas NYHA III dan simptomatis dengan gejala yang lebih berat (gejala sesak, kelelahan, palpitasi, nyeri dada yang timbul pada saat pasien istirahat) dikelompokkan pada kelas NYHA IV.3,13 Pedoman diagnosis dan penanganan gagal jantung oleh European Society of Cardiology tahun 2001 memasukkan pemeriksaan BNP/NT-proBNP sebagai salah satu kriteria untuk penetapan diagnosis gagal jantung.4 B- type natriuretic peptide (BNP) termasuk dalam kelompok hormon natriuretic peptide, sekresinya dirangsang oleh regangan dinding ventrikel dan kadarnya di dalam plasma sesuai dengan keadaan gagal jantung. BNP memiliki prekursor yang disintesis di miosit ventrikel dan dipecah oleh protease menjadi bentuk aktif BNP dan amino terminal pro B-type natriuretic peptide (NT-proBNP).18-20 Kadar NT-proBNP didarah setara dengan kadar BNP tetapi NT-proBNP waktu paruhnya lebih lama (60-120 menit) dibanding bentuk aktif BNP (15-20 menit).19,20,21 Karakteristik pasien mempengaruhi hasil pemeriksaan NT-proBNP dimana kadarnya lebih tinggi pada pasien wanita dibandingkan pria dan kadarnya akan semakin tinggi Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 3 sejalan dengan pertambahan usia pasien. Kadar NT-proBNP juga dipengaruhi oleh gangguan fungsi ginjal karena ginjal berperan dalam bersihan NT-proBNP.2225 Parameter pemeriksaan laboratorium untuk gagal jantung yang saat ini sedang banyak diperbincangkan adalah pemeriksaan menggunakan petanda ST2.26 ST2 (growth Stimulation expressed gene 2) adalah protein yang merupakan bagian dari keluarga reseptor interleukin-1 (IL-1) yang memiliki dua bentuk isoform yaitu transmembran receptor form (ST2L) dan souble ST2 (ST2). Pada keadaan gagal jantung, kadar ST2 akan meningkat dengan adanya stimulus regangan kardiomiosit. Awalnya interleukin 33 yang berikatan dengan reseptor ST2L akan melindungi otot jantung terhadap perubahan hipertrofi ventrikel kanan dan fibrosis otot jantung saat jantung mendapat tekanan yang berlebihan. Interaksi antara ST2L dengan ligand IL-33 berpengaruh untuk terjadinya efek kardioproteksi dengan menghambat proses remodeling, antihipertofi dan antifibrotik pada penyakit kardiovaskular. Sebaliknya kadar ST2 yang tinggi di sirkulasi menyebabkan terjadinya blokade efek antihipertrofi. Bila ST2L yang berikatan dengan IL-33 jumlahnya sedikit maka efek kardioprotektif akan menurun. Oleh karena itu ST2 juga disebut sebagai decoy receptor.26 Secara klinis kadar ST2 dilaporkan meningkat signifikan setelah serangan infark miokard akut, dan pada penderita gagal jantung kronik. Studi Rehman, Januzzi dkk 2008 menyatakan pasien dengan gejala klinis yang lebih berat pada klasifikasi fungsional NYHA IV kadar ST2nya lebih tinggi dibanding klasifikasi fungsional NYHA III dan NYHA II.26 Keunggulan petanda ST2 adalah pemeriksaan ini tidak dipengaruhi oleh berbagai keadaan seperti jenis kelamin, hipertrofi ventrikel kiri, takikardia, overload ventrikel kanan, dan faktor-faktor yang berasal dari luar jantung seperti hipoksemia, disfungsi ginjal, faktor risiko metabolik, sirosis hepatis dengan asites dan sepsis.27 Penelitian Rehman, Figal dan Bayes-Genis menyatakan pentingnya ST2 sebagai prediktor kuat untuk menilai progresivitas dan prognosis gagal jantung.2628 Weinberg et al dalam penelitiannya menyatakan bahwa kadar ST2 disirkulasi memiliki nilai yang kuat sebagai prediktor untuk progresivitas dan prognosis gagal jantung. Tingginya kadar ST2 didalam sirkulasi berhubungan langsung Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 4 dengan peningkatan mortalitas dan terapi transplantasi pada pasien dengan gagal jantung berat.29 Penelitian Mueller menunjukkan peran ST2 lebih unggul dari pada pemeriksaan NT-proBNP sebagai petanda prognostik.30 Bhardwaj et al menyatakan peranan penting ST2 bukan hanya sebagai indikator adanya kerusakan otot jantung, tapi juga kadar ST2 akan mengalami perubahan seiring dengan respon tubuh penderita terhadap pengobatan yang sedang diberikan. Dengan membaiknya kondisi jantung penderita maka kadar ST2nya pun akan menurun. Jadi petanda ST2 ini dapat juga digunakan untuk mengetahui prognosis gagal jantung dan juga dapat digunakan sebagai monitoring untuk memantau perbaikan gagal jantung pada penderita yang sedang menjalani pengobatan.31 Berdasarkan hasil dari berbagai penelitian tersebut, maka akan dilakukan penelitian untuk mengetahui peran ST2 dalam menentukan perbaikan klinis pada pasien gagal jantung NYHA III dan IV setelah diberikan pengobatan. 1.2 MASALAH PENELITIAN Tingginya angka mortalitas gagal jantung kongestif mendekati 50% dalam waktu 5 tahun setelah di diagnosis. Diharapkan dengan adanya pemeriksaan laboratorium yang baru yaitu ST2 dapat dijadikan pemantauan keberhasilan terapi yang adekuat sehingga dimasa yang akan datang dapat diberikan terapi yang lebih agresif pada gagal jantung dan diharapkan dapat membantu menurunkan angka morbiditas dan mortalitas. Pemeriksaan menggunakan parameter ST2 ini baru diperkenalkan di Indonesia.Karena itu ingin dilakukan penelitian, menilai kemampuan ST2 yang dapat dipakai sebagai petanda untuk menentukan perbaikan klinis gagal jantung NYHA III dan kelas NYHA IV. 1.3 HIPOTESIS PENELITIAN Penurunan kadar ST2 pada akhir hari perawatan menunjukkan perbaikan klinis pada pasien gagal jantung NYHA III dan IV. Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 5 1.4 TUJUAN PENELITIAN 1.4.1 Tujuan Umum Untuk mengetahui apakah ST2 dapat berperan sebagai petanda perbaikan klinis pada pasien gagal jantung NYHA III danIV. 1.4.2 Tujuan Khusus 1. Mendapatkan kadar ST2 pada waktu awal perawatan dan hari terakhir perawatan di rumah sakit pada penderita gagal jantung NYHA III dan IV. 2. Membandingkan kadar ST2 pada waktu awal perawatan di rumah sakit dan hari terakhir perawatan di rumah sakit pada penderita gagal jantung NYHA III dan IV. 3. Mengetahui pengaruh antara usia, jenis kelamin, penyebab gagal jantung dan lama perawatan terhadap perubahan kadar ST2 awal perawatan dengan ST2 akhir perawatan (Δ ST2). 1.5 MANFAAT PENELITIAN 1.5.1 Manfaat klinis Dengan diketahuinya peran ST2 dalam menentukan perbaikan klinis, maka pemeriksaan ST2 dapat direkomendasikan sebagai pemeriksaan pada penderita gagal jantung NYHA III dan IV,sehingga dapat membantu menekan morbiditas dan mortalitas gagal jantung. 1.5.2 Manfaat akademis 1. Memberikan tambahan pemahaman mengenai peran ST2 yang dapat digunakan sebagai parameter laboratorium yang berkaitan dengan gagal jantung klasifikasi NYHA III dan IV. 2. Penelitian ini dapat menjadi landasan pengembangan penelitian mengenai peran ST2 pada gagal jantung. 3. Penelitian ini dapat dilanjutkan untuk menilai kemampuan ST2 dibandingkan beberapa parameter pemeriksaan laboratorium lain yang telah ada sebelumnya dalam menilai prognosis gagal jantung. Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 6 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 GAGAL JANTUNG 2.1.1 DEFINISI DAN ETIOLOGI Gagal jantung adalah merupakan suatu sindrom klinis akibat proses disfungsi ventrikel akut atau kronik sehingga mengakibatkan jantung tidak dapat memompakan darah dalam jumlah yang cukup untuk mencukupi kebutuhan metabolism jaringan tubuh.11 Gagal jantung dibedakan atas gagal jantung ventrikel kanan dan gagal jantung ventrikel kiri dan oleh keduanya. Gagal jantung ventrikel kiri dihubungkan dengan disfungsi tekanan sistolik dan diastolik. Secara klinis, pada keadaan disfungsi sistolik terjadi gangguan kontraksi miokardium sehingga menyebabkan rendahnya fraksi pengosongan (ejection fraction), sedangkan pada disfungsi diastolik terdapat kekakuan dinding ventrikel menyebabkan gangguan relaksasi selama periode diastolik sehingga menyebabkan terjadi gangguan pengisian ventrikel 1,11 Beberapa penyakit yang sering menjadi penyebab utama gagal jantung adalah penyakit arteri koroner/coronary artery disease (CAD) terutama infark miokard, hipertensi dan kardiomiopati. Penyebab yang lain adalah penyakit katup jantung, miokarditis, aritmia kronik, disfungsi tiroid dan kardiomiopati yang disebabkan oleh obatan dan kehamilan.13 2.1.2 PATOFISIOLOGI DAN MANIFESTASI KLINIK Gagal jantung dipengaruhi oleh penurunan cardiac output dan peningkatan tekanan pengisian jantung (filling pressure) yang akan menyebabkan timbulnya manifestasi klinis pada jantung. Peningkatan tekanan pengisian akan menyebabkan peningkatan gejala kongestif antara lain munculnya gejala sesak napas; orthopnea, paroxysmal nocturnal dyspnea dan edema perifer. Sedangkan penurunan cardiac output akan menyebabkan keluhan rasa lelah, kelemahan dan penurunan toleransi kegiatan fisik.2,3 Pada saat cardiac output rendah baik pada keadaan akut (misalnya pada infark miokard) maupun kronik (misalnya pada hipertensi) terjadi berbagai mekanisme kompensasi tubuh. Untuk keadaan akut, Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 7 cardiac output yang rendah akan menstimulasi reflex baroreseptor sehingga terjadi aktivasi neurohormon dengan melepaskan epinefrin dan norepinefrin. Aktivasi untuk stimulus saraf simpatetik ini yang akan meningkatkan denyut jantung, meningkatkan kontraktilitas jantung dan vasokonstriksi perifer untuk memelihara cardiac output sehingga aliran darah menuju organ vital tercukupi. Jika cardiac output yang rendah tidak segera diperbaiki, maka akan terjadi kompensasi berupa aktivasi renin-angiotensin-aldosteron (RAAS). Beberapa mekanisme seperti hipoperfusi renal, kurangnya natrium yang menuju tubulus distal dan meningkatnya stimulus simpatis akan memicu pelepasan renin. Renin memecah asam amino, angiotensin-converting enzim akan melepas dua asam amino dari angiotensin I menjadi angiotensin II. Reseptor angiotensin tipe 1 dan 2 berikatan dengan angiotensin II. Aktivasi reseptor angiotensin tipe 1 mengakibatkan vasokonstriksi, sekresi aldosteron dan pelepasan katekolamin. Angiotensin II dapat mempertahankan keseimbangan sirkulasi dalam jangka pendek. Jika proses berlangsung lama dan berlebihan akan menyebabkan fibrosis jantung, ginjal dan organ lain, serta menstimulasi korteks adrenal memproduksi aldosteron. Aldosteron dapat meningkatkan reabsorbsi natrium dan air serta mengeluarkan kalium sehingga meningkatkan preload.32-34 Dalam waktu singkat, mekanisme ini akan memelihara denyut jantung, tekanan darah dan cardiac output sehingga perfusi organ tetap terpelihara. Jika mekanisme ini berlangsung dalam waktu lama, akan memicu terbentuknya hipertrofi dan fibrosis miokard yang mengakibatkan terjadi perubahan struktur geometrik jantung. Proses ini dikenal sebagai proses remodeling. Aldosteron juga memicu disfungsi sel endotel, dan uptake norepinefrin yang akan memperberat gagal jantung.34,35 Remodelling adalah proses yang dimulai dari tingkat selular yang ditandai dengan hipertrofi miosit, ketidakseimbangan proliferasi dan degradasi matriks ekstrasel, apoptosis dan perubahan fungsi miosit. Proses ini akan menyebabkan perubahan geometrik dan struktur ventrikel menjadi sferis, akibatnya akan terjadi stress hemodinamik pada dinding ventrikel dan meningkatkan aliran regurgitasi melalui katup mitral.36,37 Selanjutnya akan terjadi penurunan kontraktilitas dan cardiac output, dan munculah gejala dan tanda kongesti serta hipoperfusi yang Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 8 akibatnya akan menurunkan kapasitas fungsional.18,36 Patofisiologi gagal jantung dapat dilihat pada algoritma Gambar 1. Gambaran klinis gagal jantung antara lain sesak, edema perifer, (peningkatan tekanan pengisian), rasa lelah dan penurunan toleransi fisik (penurunan cardiac output). Hal ini akan mengganggu kualitas dan fungsi hidup individu.37 Kerusakan miokard/Gangguan fungsi ventrikel (Infark miokard, kardiomiopati, penyakit katup jantung, hipertensi) ↓stroke volum dan cardiac output Respon Neurohormonal Aktivasi sistim simpatis ↑tonus simpatik Sistim renin-angiotensin-aldosteron Retensi garam & air Vasokonstriksi ↑kebutuhan oksigen miokard ↓Kontraktilitas ↑stress miokard Hipertrofi miokard Kerusakan miosit Gagal Jantung Gambar 1. Patofisiologi gagal jantung.18 2.1.3 DIAGNOSIS GAGAL JANTUNG Penentuan klasifikasi gagal jantung yang digunakan secara umum ada 2 bentuk. Pertama adalah klasifikasi oleh New York Heart Association (NYHA)2,13 yang didasarkan atas gejala klinik dan kapasitas fungsional, dan kedua oleh American College of Cardiologist/American Heart Association (ACC/AHA) yang didasarkan pada gejala klinik yang timbul dan adanya perubahan struktur.13-16 Klasifikasi NYHA membagi gagal jantung berdasarkan 4 kelas, seperti pada tabel 1. Klasifikasi NYHA bersifat subyektif dan mudah untuk diterapkan pada pasien Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 9 untuk menilai beratnya penyakit. Klasifikasi ini paling sering digunakan di klinik.11 Tabel 1. Klasifikasi gagal jantung berdasarkan kapasitas fungsional menurut New York Heart Association.11 Kelas I Karakteristik Penderita dengan penyakit jantung tanpa batasan aktivitas klinik. Aktifitas fisik biasa tidak menyebabkan kelelahan, palpitasi, sesak atau nyeri dada II Penderita dengan penyakit jantung disertai dengan sedikit keterbatasan aktivitas fisik. menghilang saat istirahat. Aktifitas fisik biasa menyebabkan kelelahan, palpitasi, sesak atau nyeri dada III Penderita dengan penyakit jantung dengan keterbatasan aktifitas fisik nyata. Aktifitas fisik ringan menyebabkan kelelahan, palpitasi, sesak atau nyeri dada IV Penderita dengan penyakit jantung disertai dengan ketidak mampuan dalam beraktivitas fisik. Keluhan gagal jantung atau sindrom angina dapat terjadi saat istirahat, jika aktivitas fisik dilakukan semakin memperberat keluhan Selain klasifikasi menurut NYHA, ditetapkan juga klasifikasi gagal jantung menurut American College of Cardiology / American Heart Association (ACC/AHA) untuk melengkapi sistim klasifikasi gagal jantung. Klasifikasi ini membagi gagal jantung dalam 4 tahap perkembangan. Dua tahap pertama, A dan B bukan merupakan gagal jantung namun dapat membantu klinisi dalam mengidentifikasi penderita yang mempunyai risiko gagal jantung. Stadium A adalah pasien yang memiliki faktor risiko tanpa kelainan struktur dan fungsi jantung serta tanpa gejala dan tanda gagal jantung misalnya penderita hipertensi, aterosklerosis dan diabetes. Stadium B adalah pasien dengan kelainan struktur jantung tanpa gejala dan tanda gagal jantung misalnya penderita hipertrofi jantung. Stadium C adalah pasien yang saat ini atau sebelumnya mempunyai gejala gagal jantung yang disebabkan oleh kelainan struktur jantung. Stadium D adalah penderita dengan kelainan struktur jantung yang lanjut disertai gejala gagal jantung yang nyata serta membutuhkan intervensi pengobatan (Tabel 2).2,11 Klasifikasi ini berguna untuk menetapkan faktor risiko terjadinya gagal jantung dan terapi intervensi sehingga dapat mengurangi mortalitas dan morbiditas gagal jantung.2,11 Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 10 Tabel 2. Stadium perkembangan gagal jantung menurut American College of Cardiologist/American Heart Association .2 Stadium A Karakteristik Penderita dengan risiko tinggi untuk terjadinya gagal jantung. Tidak dijumpai adanya kelainan struktur maupun fungsi katup jantung maupun ventrikel. Tidak ada gejala dan tanda gagal jantung. Misalnya: Hipertensi sistemik, penyakit arteri koroner, peminum alkohol, riwayat demam rematik, riwayat kardiomiopati dalam keluarga dan Diabetes mellitus. B Penderita dengan kelainan struktur jantung yang dapat berkembang ke gagal jantung tanpa gejala dan tanda gagal jantung. Misalnya: Hipertrofi ventrikel kiri atau fibrosis, dilatasi ventrikel atau hipokontraktilitas, kelainan katup asimptomatik dan post infark miokard. C Penderita dengan gejala dan tanda gagal jantung sesuai dengan penyakit yang mendasari. Misalnya : Rasa sesak dan lelah akibat disfungsi sistolik ventrikel kiri, penderita yang saat ini tanpa gejala namun sebelumnya pernah mendapat terapi gagal jantung. D Penderita dengan kelainan struktur jantung lanjut dan dengan adanya gejala gagal jantung yang nyata dan membutuhkan terapi medis. Misalnya: Penderita gagal jantung yang berulang kali dirawat, penderita yang tidak aman untuk dipulangkan dari rumah sakit, penderita di rumah sakit yang sedang menunggu untuk dilakukan transplantasi jantung, penderita dirumah yang mendapat obat intravena secara kontinu atau alat bantu sirkulasi mekanik dan penderita gagal jantung yang dirawat dirumah. Diagnosis gagal jantung ditegakkan berdasarkan gejala klinik, pemeriksaan fisik dan bukti obyektif adanya disfungsi jantung dari pemeriksaan penunjang lain seperti foto thorax, elektrokardiografi, ekokardiografi dan kateterisasi jantung.11,14 Berdasarkan pedoman diagnosis dan penanganan gagal jantung dari European Society of Cardiology (ESC) pada tahun 2001 telah memasukkan pemeriksaan BNP/NT-proBNP sebagai salah satu kriteria untuk menetapkan diagnosis gagal jantung. Algoritme diagnosis penetapan gagal jantung menurut ESC adalah seperti digambarkan pada gambar 2.5 Baku emas untuk mengetahui adanya disfungsi jantung adalah pemeriksaan ekokardiografi. Ekokardiografi adalah pemeriksaan pencitraan untuk mengetahui struktur dan fungsi jantung. Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 11 Pemeriksaan ekokardiografi dapat menilai fungsi ventrikel, dimensi ruang, ketebalan dinding, struktur dan fungsi katup dan pembuluh darah jantung.37,38 Suspek gagal jantung karena adanya gejala dan tanda Pemeriksaan adakah kelainan jantung dengan EKG, AGD, Kongesti pulmonal pada X-ray, atau peningkatan Natriuretic peptide. Tes Abnormal Tes Normal Pemeriksaan Imaging Ekokardiografi Tes Abnormal Normal/ Bukan gagal jantung Tes Normal Cari etiologi stadium, faktor predisposisi, dan tipe disfungsi jantung Pemilihan Terapi Gambar 2. Algoritme diagnosis gagal jantung menurut European Society of Cardiology (ESC)5 Fungsi sistolik ventrikel kiri dinilai melalui left ventricle ejection fraction (LVEF). LVEF yang normal berada pada rentang 62% ±12%. Pada keadaan disfungsi sistolik, LVEF nya rendah (< 40%) dan ditemukan adanya peningkatan filling pressure. Pada keadaan disfungsi diastolik (diastolic isolated disfunction), LVEF biasanya > 40% dan terdapat kekakuan dinding ventrikel sehingga terjadi gangguan relaksasi. Tingkatan disfungsi diastolik mulai dari ringan sampai berat yaitu abnormal relaksasi, ringan-sedang (mild-moderate), sedang (pseudonormal) dan restrictive filling. Tingkatan disfungsi ventrikel kanan dari ringan sampai berat. Adanya disfungsi ventrikel kanan dinilai melalui luas ruang (area of chamber), ketebalan dinding dan pergerakan ventrikel.32,36,38 Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 12 2.2 ST2 (Stimulation Expressed-gene 2) Nama ST2 diturunkan dari growth stimulation expressed-gene2. Gennya terletak pada lengan panjang kromosom 2 (2q12). Gen ini mengkode protein pada asam amino 556 dengan berat molekul 63,358 Da. ST2 adalah protein yang dikenal dalam dua bentuk isoform, yaitu protein trans-membran atau ST2L (membrane-bound receptor) dan protein yang bersirkulasi di darah atau soluble ST2 (sST2) atau yang biasa hanya ditulis sebagai ST2.30,31 Keluarga interleukin 1 (IL-1) memiliki anggota reseptor yaitu reseptor interleukin-1 (IL-1R) atau yang biasanya dikenal dengan nama interleukin-1 receptor like 1 (IL-1RL1) dan reseptor interleukin-18 (IL-18R). Pada tahun 1989 beberapa peneliti berhasil mengidentifikasi salah satu reseptor dari IL-1 yaitu ST2.26, 31,39 Tahun 2005 ditemukan IL-33 sebagai ligan terhadap ST2L. Disebutkan IL-33 merupakan mediator pada berbagai penyakit inflamasi.39 Dari berbagai penelitian pada penyakit inflamasi, kadar ST2 masih kontroversi apakah terjadi peningkatan atau tidak.29 ST2 diinduksi oleh stimulus terutama oleh regangan mekanis dari sel otot jantung.26-30 Kadar ST2 dalam beberapa laporan dinyatakan meningkat secara signifikan setelah terjadi serangan infark miokard akut, dan juga pada penderita gagal jantung kronik.27-30 Interleukin 33 yang berikatan dengan ST2L dapat melindungi otot jantung terhadap hipertrofi ventrikel kanan dan fibrosis otot jantung pada saat terjadi tekanan yang berlebihan. Interaksi antara ST2L dengan IL-33 ini berpengaruh untuk efek kardioproteksi dengan cara menghambat proses remodeling (mekanisme antihipertofi dan antifibrotik) pada penyakit kardiovaskular. Sebaliknya,keadaan dimana ST2 tinggi di sirkulasi menyebabkan terhambatnya efek antihipertrofi tersebut yang sebenarnya sangat dibutuhkan oleh jantung pada saat terjadi gangguan. Saat ST2 berikatan dengan IL-33, ikatan ini akan menjadi kompetitor terhadap ikatan IL-33 & ST2L. Jadi jika ST2L yang berikatan dengan IL-33 sedikit maka efek kardioprotektif dari ikatan IL 33 - ST2L akan menurun dan digantikan oleh soluble ST2. Oleh karena itu soluble ST2 juga disebut sebagai decoy receptor (Gambar 3).26-29,40-43 Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 13 Gambar 3. ST2 sebagai decoy receptor21-22,33 2.2.1 ST2 SEBAGAI PROGNOSTIK Proses remodeling jantung tidak dapat dipantau berdasarkan gejala yang dikeluhkan oleh pasien karena tidak ada gejala yang ditimbulkan. Proses remodeling juga tidak dapat dideteksi dari berbagai pemeriksaan fisik. Pemeriksaan radiografi dapat mendeteksi keadaan remodeling jantung tapi pada keadaan kerusakan yang sudah sangat berat. Fakta penelitian menyatakan bahwa kadar ST2 yang tinggi di jantung menandakan bahwa pada pasien tersebut sedang berlangsung proses kerusakan jantung atau sedang terjadi proses remodeling. Pada pasien gagal jantung, kadar ST2 berkorelasi kuat dengan memberatnya penyakit dan mortalitas.33-41 Peningkatan kadar ST2 sesuai dengan keadaan hipertrofi jantung, fibrosis dan disfungsi ventrikel. Ekspresi ST2 akan muncul segera 1 jam setelah terjadinya proses regangan di miosit pada pasien infark miokard.41 Studi Rehman, Januzzi dkk, 2008 menyatakan bahwa pasien dengan gejala klinis yang lebih berat pada klasifikasi fungsional NYHA IV lebih tinggi kadar ST2nya dibanding pada klasifikasi fungsional III.26 Penelitian Daniel dkk 2010 menjelaskan bahwa pasien dengan kadar ST2 tinggi karena serangan infark miokard akut, lebih besar tingkat perubahan bentuk jantung dibanding pasien dengan kadar ST2 yang rendah.42,43 Oleh sebab itu Daniel dan Rehman menyatakan bahwa ST2 dapat digunakan sebagai biomarker prognostik untuk mendeteksi kondisi jantung.43,44 Peran ST2 sebagai prognostik gagal jantung dibuktikan oleh beberapa penelitian antara lain oleh Bhardwarj dkk tahun 2010 yang menyatakan bahwa ST2 merupakan parameter untuk memprediksi mortalitas gagal jantung, dimana kadar ST2 berhubungan dengan keadaan disfungsi ventrikel, dan hipertrofi otot Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 14 jantung dan fibrosis.31 Weinberg 2003 dalam penelitiannya juga mendapatkan hasil kadar ST2 merupakan prediktor kuat untuk menilai progresivitas dan prognosis pada gagal jantung.29 Daniels 2010 memantau perkembangan pasien dengan kadar ST2 yang tinggi, mendapatkan angka mortalitas yang tinggi dalam waktu kurang dari 1 tahun.42 Pasien dengan gejala klinis gagal jantung, pada pemeriksaan didapatkan peningkatan kadar ST2 yang berhubungan erat dengan memberatnya penyakit, hasil ini berguna untuk memprediksi risiko untuk terjadinya komplikasi.44-49 Mueller 2012 mendapatkan bahwa kadar ST2 yang tinggi berhubungan dengan memberatnya gagal jantung. Hal ini terlihat pada peningkatan angka mortalitas di tahun pertama pengamatan pada pasien gagal jantung.30 Selanjutnya Weir mendapatkan bahwa kadar ST2 yang tinggi diawal diagnosis gagal jantung, mortalitasnya akan meningkat terus dan berlanjut sampai penelitian ditahun ke 4.40 Penelitian tersebut membuktikan bahwa pemeriksaan petanda ST2 yang dilakukan serial dapat memprediksi mortalitas dan pemeriksaan ini lebih unggul dari pada NT-proBNP.30,31 Penilaian mortality rate 1 tahun pengamatan untuk ST2 yang diperiksa bersama dengan NT-proBNP menjadi sangat tinggi sensitivitas dan spesifisitasnya dibanding jika hanya melakukan pemeriksaan dengan masing-masing parameter ST2 dan NT-proBNP secara terpisah. Maka jika pemeriksaan ST2 dan NTproBNP dilakukan pada penderita gagal jantung, keduanya dapat dikerjakan bersamaan karena pemeriksaan ini sangat baik untuk memprediksi mortalitas dan risiko terjadinya komplikasi.43 Hal ini terlihat pada Gambar 4. Gambar 4. Hubungan antara kadar ST2 dan NT-proBNP dengan mortality risk pada gagal jantung akut43 Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 15 Demikian juga halnya dengan gagal jantung kronik, apabila ST2 di periksa bersama dengan NT-proBNP dan terdapat peningkatan kadar ST2 dan NTproBNP, maka risiko mortalitas dan risiko terjadinya komplikasi pada pasien akan meningkat. Pemeriksaan sekaligus kedua petanda tersebut memiliki nilai prognostik yang sangat baik dibanding jika hanya dilakukan masing-masing pemeriksaan ST2 dan NT-proBNP secara terpisah43 seperti pada Gambar 5. Gambar 5. ST2 dan NT-proBNP prediksi faktor risiko komplikasi gagal jantung kronik43. Selain itu peran penting ST2 tidak hanya merupakan indikator adanya kerusakan otot jantung, tapi juga kadar ST2 dapat menilai perubahan kondisi jantung. ST2 akan mengalami perubahan seiring dengan respons tubuh penderita terhadap pengobatan yang sedang diberikan. Jadi dengan membaiknya kondisi jantung penderita maka kadar ST2 nya pun akan menurun.43 2.2.2 PEMERIKSAAN ST2 Pemeriksaan ST2 adalah untuk mengukur bentuk yang terlarut dari ST2 / soluble ST2 (sST2). Beberapa penelitian telah dilakukan untuk menilai petanda ST2, antara lain Mueller 2012 melakukan studi membandingkan pemeriksaan ST2 menggunakan beberapa kit komersial dan mendapatkan kadar ST2 yang berbeda dari ketiga kit komersial tersebut. Mueller melakukan penelitian pada 45 pasien laki-laki dengan berbagai penyakit dan mendapatkan hasil sebagai berikut, dengan kit Medical & Biological Laboratory (MBL) didapatkan median 0,375 ng/mL dengan range Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 16 0,189 -1,500 ng/mL, pemeriksaan ST2 dengan kit Presage didapatkan median 43,5 ng/mL dengan range 11,5-152 ng/mL, dan pemeriksaan ST2 dengan kit R&D Duoset ELISA didapatkan median 0,144 ng/mL dengan range 0,034-1,506 ng/mL.30 Dari hasil penelitian ini, Muller menyimpulkan kadar ST2 tergantung dari kit komersial yang digunakan oleh masing-masing laboratorium. Perbedaan kadar ST2 antar kit komersial kemungkinan disebabkan perbedaan standar, antibody, reagen dan buffer. Oleh karena itu Muller menganjurkan untuk dilakukan standardisasi pada ketiga metoda dan sebaiknya nilai ST2 dalam satuan unit per mL (U/mL) dan bukan dalam satuan ng/mL.30 Pemeriksaan ST2 dengan Presage® ST2 Assay adalah pemeriksaan dengan metode sandwich ELISA yang digunakan untuk mengukur ST2 di dalam serum, EDTA plasma atau heparin plasma.50 Pressages ST2 Assay menggunakan dua monoklonal antibodi. Antibody monoclonal terhadap ST2 ditempelkan pada permukaan sumur (microtiter plate wells) yang berfungsi untuk menangkap antigen ST2 dalam spesimen. Serum/plasma EDTA/plasma heparin dimasukkan ke dalam sumur dan selanjutnya diikuti dengan memasukkan anti human antibody yang berlabel biotin ke dalam sumur tersebut. Anti human antibody ini berfungsi sebagai tracers ST2 yang telah berikatan dengan antibodi monoklonal pertama. Inkubasi dilakukan selama 60 menit agar terbentuk kompleks antibodi-antigenantibodi. Kemudian dilakukan pencucian untuk mengeluarkan material yang tidak berikatan. Reagen konjugat Stretavidin-HRP kemudian dimasukkan ke dalam sumur dan diinkubasi 30 menit, lalu dicuci. Proses terakhir dengan menambahkan tetrametilbensidin (TMB) yang merubah warna menjadi biru karena adanya Streptavidin-HRP. Perubahan warna ini kemudian dihentikan setelah 20 menit dengan penambahan stop solution. Proses penghentian ini mengubah warna biru menjadi kuning. Terakhir dilakukan pembacaan pada absorbansi 450nm dalam waktu 15 menit. Absorbsi warna yang terjadi sesuai dengan kadar ST2 dalam spesimen.50,51 (Gambar 6) Spesimen yang digunakan adalah berupa serum, plasma EDTA, atau plasma heparin. Spesimen dapat disimpan pada berbagai suhu dengan stabilitas yang berbeda. Hal ini dapat dilihat pada tabel 3. Rentang pengukuran ST2 dari Presage® ST2 Assay adalah 3 – 200 ng/mL. Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 17 Tabel 3. Kondisi penyimpanan dan stabilitas spesimen ST2 Kondisi penyimpanan (0C) Stabilitas Spesimen 20 48 Jam 4 7 Hari -20 hingga -80 > 18 bulan Presage® ST2 Assay- Instruction for use.50 2.3 KERANGKA TEORI Kerusakan miokard/Gangguan fungsi ventrikel (Infark miokard, kardiomiopati, penyakit katup jantung, hipertensi, aritmia kironik) Gagal Jantung Regangan otot jantung Abnormalitas miokard ↓cardiac output NYHA I, II, III, IV ↑ RAA IL-33 + ST2L ↓ Protektif ↓ ↑ Vol plasma & tekanan pengisian IL-33 + sST2 ↑ Dilatasi/ Hipertrofi ventrikel Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Protektif ↓↓↓ Universitas Indonesia 18 2.4 KERANGKA KONSEP PENELITIAN Penatalaksanaan (Pengobatan) ST2 Gagal Jantung NYHA III & IV Awal perawatan ST2 Gagal Jantung NYHA III & IV Akhir perawatan Usia, Jenis Kelamin, Faktor penyebab gagal jantung & Lama perawatan Ruang lingkup penelitian Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 19 BAB 3 METODOLOGI PENELITIAN 3.1 Desain penelitian Penelitian ini merupakan penelitian longitudinal, pre post test tanpa kontrol dan merupakan penelitian awal (pilot study). 3.2 Lokasi dan waktu penelitian Lokasi penelitian adalah di Departemen Patologi Klinik dan ruang perawatan divisi Kardiologi Penyakit Dalam RSUPN-CM. Penelitian dimulai dari bulan Agustus-Desember 2013. Waktu pengambilan data diperkirakan antara bulan Agustus sampai Oktober 2013. Setiap pasien akan diikuti sejak dimulai perawatan sampai akhir hari perawatan di ruangan. 3.3 Populasi dan Subyek penelitian Subyek penelitian adalah pasien baru yang didiagnosis gagal jantung kelas fungsional NYHA III dan IV, yang dirawat diruang perawatan gedung A divisi Kardiologi penyakit dalam RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo. Diagnosis gagal jantung ditegakkan oleh Dokter Spesialis Penyakit Dalam Divisi Kardiologi sebagaimana tercatat dalam rekam medik. Subyek penelitian adalah pasien gagal jantung NYHA klasifikasi III dan IV yang telah memenuhi kriteria. 3.4 Kriteria Masukan Pasien baru dengan diagnosis gagal jantung NYHA III dan IV sesuai diagnosis dokter divisi Kardiologi Departemen Penyakit Dalam Usia 18-75 tahun Bersedia mengikuti penelitian dengan menandatangani informed consent. Subyek dinyatakan drop out apabila mengundurkan diri untuk ikut serta di dalam penelitian atau pulang paksa atau meninggal. Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 20 3.5 Jumlah Spesimen Perhitungan besar spesimen yang diperlukan untuk mengetahui perbedaan rerata kadar ST2 pada pasien gagal jantung saat mulai rawat inap dan setelah terdapat perbaikan pada akhir hari perawatan ditetapkan berdasarkan rumus besar sampel yaitu :52,53 N1= N2 = (Zα+Zβ)S 2 d N = besar spesimen S = Simpang baku gabungan (dari kepustakaan) N1 = rerata ST2 pasien pada awal hari perawatan N2 = rerata ST2 pasien pada akhir dua minggu pengamatan. α = tingkat kemaknaan = 1.64 (one tailed) ; Zα = 1.64 β = Power penelitian = 0.80 ; Zβ = 0.842 Nilai simpang baku gabungan S adalah 0,6 ng/mL diasumsikan dari nilai Interquartil range (IQR) berdasarkan kepustakaan.26 Nilai N1 adalah nilai ST2 pada awal hari perawatan, berdasarkan jurnal yang ada diasumsikan sebagai kelompok gagal jantung berat pada awal hari perawatan. Nilai N2 yaitu nilai ST2 pada pasien yang mengalami perbaikan yang diasumsikan berdasarkan jurnal, dari pasien gagal jantung yang survive.26,28 Nilai d adalah selisih maksimal yang masih bisa diterima antara nilai rerata sesungguhnya dengan perkiraan rerata yang akan diperoleh peneliti. Bila dimasukkan kedalam rumus maka didapatkan jumlah subyek penelitian adalah 23. 3.6 Batasan Operasional 3.6.1 Pasien gagal jantung Pasien gagal jantung adalah diagnosis yang sudah ditegakkan oleh dokter spesialis penyakit dalam, yang datang ke ruang perawatan RSUPN-CM. Diagnosis berdasarkan anamnesis dan pemeriksaan fisik oleh dokter divisi kardiologi bagian Penyakit Dalam. Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 21 Kategori pasien : - NYHA kelas III adalah gambaran pasien jantung dengan kelainan jantung dengan keterbatasan pada aktivitas fisik (mandi, menyisir rambut dll). Aktivitas fisik yang lebih ringan sudah menyebabkan kelelahan, palpitasi, sesak atau nyeri dada. - NYHA kelas IV adalah gambaran kelainan jantung yang sudah menyebabkan ketidaknyamanan saat istirahat tanpa melakukan aktivitas fisik. Gejala penyakit jantung atau sindroma angina dapat ditemukan pada keadaan istirahat, jika aktivitas fisik dilakukan semakin memperberat keluhan. 3.6.2 Usia Batasan usia pasien adalah 18 – 75 tahun didapatkan dari keterangan yang tercantum di KTP dan atau ditulis dalam catatan medik pasien. Batasan usia pasien 18 sampai 75 tahun karena dianggap sebagai usia dewasa. Pembulatan usia apabila < 6 bulan dibulatkan kebawah dan bila > 6 bulan maka usia dibulatkan keatas. Skala ukur adalah numerik. 3.6.3 Jenis kelamin Jenis kelamin berdasarkan pemeriksaan fisik atau berdasarkan keterangan dari KTP. Skala ukur adalah kategorik. 3.6.4 Faktor penyebab gagal jantung Faktor penyebab gagal jantung dikelompokkan sebagai CAD terutama infark miokard, hipertensi dan kardiomiopati dan kelompok Non CAD yaitu hipertensi, Diabetes mellitus, atrial fibrilasi, penyakit katup jantung, miokarditis, aritmia kronik, disfungsi tiroid dan kardiomiopati yang didapatkan dari penelusuran rekam medik. Skala ukur adalah kategorik. 3.6.5 Lama perawatan. Lama perawatan dihitung sejak hari pertama pasien masuk rumah sakit Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 22 sampai dengan hari akhir perawatan. Lama perawatan dibagi menjadi : kurang dari atau sama dengan 20 hari perawatan dan lebih dari 20 hari perawatan. 3.6.6 ST2 Pemeriksaan kadar ST2 adalah berdasarkan pemeriksaan imunologi dengan metoda ELISA dan dilaporkan dalam bentuk skala ukur numerik. 3.7 Bahan Penelitian Bahan pemeriksaan yang digunakan berupa 6 ml darah vena yang diambil dari vena kubiti menggunakan tabung vakum tanpa antikoagulan untuk pemeriksaan kadar ST2. 3.8 Cara Kerja 3.8.1 Pengelolaan pasien 1. Subyek penelitian dengan diagnosis gagal jantung NYHA III dan IV yang memenuhi kriteria, diberikan penjelasan mengenai penelitian yang akan dilakukan, diminta kesediaannya untuk dapat diikutkan dalam penelitian ini. Jika pasien bersedia mengikuti penelitian diminta untuk menandatangani informed consent yang telah disediakan. 2. Setelah ada persetujuan pasien kemudian dilakukan wawancara dan pengambilan data dasar. 3.8.2 Pengelolaan Spesimen 1. Pengambilan spesimen darah yang diambil sebanyak 6 mL. Sebelum dilakukan pengambilan darah, pasien diminta untuk duduk tenang kemudian dengan tindakan aseptik dilakukan pengambilan darah dari vena kubiti sebanyak 6 ml menggunakan tabung vakum tanpa antikoagulan. 2. Serum dipisahkan dari sel darah paling lambat 1 jam setelah pengambilan darah, dengan cara disentrifugasi pada kecepatan 3000g selama 10 menit. 3. Serum yang diperoleh kemudian dimasukan ke dalam tabung eppendorf dalam pendingin suhu -200C Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 23 4. Pada saat akan dilakukan pemeriksaan, dilakukan pencairan darah bersamaan untuk semua spesimen dengan cara spesimen dikeluarkan dari lemari pendingin dan dibiarkan pada suhu ruang 20-250C. 3.9 Prinsip pemeriksaan ST2 Presage ST2 assay adalah pemeriksaan dengan metoda ELISA untuk mengukur kadar ST2 di plasma atau serum. Didalam microplate well yang telah dilapisi antibodi monoklonal kemudian ditambahkan serum penderita. Pada kompleks ini ditambahkan antibody berlabel biotin, streptavidin – HRP dan TMB sehingga terbentuk warna biru. Analit akan dideteksi setelah ditambahkan stop solution yang merubah warna biru menjadi kuning. Intensitas warna diukur dengan menggunakan fotometer pada panjang gelombang 450 nm. Nilai serapan yang didapatkan sesuai dengan kadar ST2 dibandingkan dengan kurva standar.50,51 Gambar 6. Prinsip pemeriksaan ST250 3.10 Pemeriksaan ST2 Sebelum dilakukan pemeriksaan terhadap spesimen yang sudah terkumpul, dilakukan kalibrasi alat, kemudian dilakukan uji ketelitian within run dan dilakukan uji ketepatan dari parameter laboratorium yang akan diperiksa pada alat ELISA reader. Uji ketelitian within run dan ketepatan dilakukan dengan cara Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 24 memeriksa bahan kontrol sebanyak lima kali berurutan pada hari yang sama saat akan dilakukan pemeriksaan. 3.10.1 Alat dan Reagen Alat 1. Wells bottom plate 2. Pengocok microtiter plate dengan kecepatan 750 rpm (12.5 Hz) 3. Microplate reader dengan panjang gelombang 450 nm dengan band width ≤ 10 nm pada suhu ruangan (20-250c) 4. Pipet semiotomatik 5. Tip kuning dan biru 6. Tabung 5 ml 7. cup eppendorf 8. Kertas penyerap setelah pencucian. 9. Kertas penutup dan Kertas penutup gelap 10. Label 11. Alat vortex Reagen Kit pemeriksaan ST2 Presage® ST2 assay, disimpan dalam refrigerator bersuhu antara 2 - 8oC. Tabel 4. Isi kit Presage®ST2 Assay50 Nama Deskripsi Anti ST2 antibody coated Microtiter plate yang berlapis monoclonal anti-human ST2 wells antibodi Lyophilized ST2 Calibrator Berisi reagen : recombinant human ST2 standard calibrator (lyophilized) 400 ng/mL ST2 standard diluents ST2 standard diluent – serum fetal bovine, tissue culture grade (13mL) Anti ST2 biotinylated Anti ST2 biotinylated antibody reagent dalam bufer fosfat antibody reagent salin (13 mL) Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 25 Sampel diluents ST2 sampel diluents (30 mL) Streptavidin-HRP conjugate 100X konjugat streptavidin-HRP (0.2 mL) concentrate Streptavidin-HRP conjugate Konjugat Streptavidin-HRP diluents (13 mL) diluents Wash buffer (20x) 20 X wash buffer (potassium fosfat buffer dengan NACL (50mL) TMB reagent Reagen Tetramethylbenzidine (11mL) Stop Solution Stop solution dalam HCL dilusi (11 mL) Kontrol Presage ® ST2 Rentang : 18.8 – 30 ng/mL Instruction for use Presage®ST2 assay. Critical Diagnostics. 3.10.2 Metoda pemeriksaan 1. Metoda pemeriksaan ST2 adalah metode sandwich double monoclonal antibody ELISA, menggunakan reagen Presage ®ST2Assay 2. Spesimen serum dicairkan pada suhu ruangan 3. Reagen dibiarkan mencapai suhu ruang ± 1 jam 4. Lakukan dilusi sampel pasien dengan perbandingan 1 : 10 (20μL sampel pasien dalam 180 sampel diluents) dan lakukan pengenceran lagi hingga mencapai hasil dilusi akhir 1 : 50 5. Lakukan serial dilusi larutan standar diawali dari 1 botol standar dalam 800 mL deionized water yang setara dengan konsentrasi S0 yaitu 400 ng/mL kemudian dilakukan pengenceran dengan konsentrasi S1 = 200ng/mL hingga S7 = 3.125 ng/mL 6. Mixed dengan vortex 7. Transfer 100 μL sampel pasien dan larutan standar ke dalam microwells yang sudah dilapisi human ST2 antibody dan tutup dengan kertas penutup 8. Inkubasi selama 60 menit dengan shaking pada 750 rpm (12.5 Hz) 9. Lakukan pencucian overflow sebanyak 3 siklus 10. Setelah pencucian, tambahkan 100 μL anti ST2 biothynilated antibody kedalam masing-masing microwells 11. Inkubasi selama 60 menit dengan shaking pada 750 rpm (12.5 Hz) 12. Lakukan pencucian overflow 3 siklus Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 26 13. Tambahkan streptavidin-HRP ke dalam masing-masing microwells 14. Kemudian diinkubasi lagi selama 30 menit dengan shaking pada 750 rpm 15. Setelah itu dicuci dan ditambahkan TMB reagent 16. Tutup dengan penutup gelap, inkubasi selama 20 menit dengan shaking pada 750 rpm. 17. Berikan stop solution masing-masing microwells 18. Pembacaan pada microplate reader “sunrise tecan” densitas optik dengan panjang gelombang 450nm 3.11 Alur penelitian Pasien gagal jantung NYHA III & IV Memenuhi kriteria masukan dan bukan kriteria tolakan Informed consent dan data dasar Pengobatan Akhir perawatan Awal perawatan Spesimen darah vena 6 mL Spesimen darah vena 6 mL Kadar ST2 Kadar ST2 PENGOLAHAN DATA - Hitung rerata kadar ST2 pada awal dan akhir hari perawatan - Beda rerata kadar ST2 pada awal perawatan dan akhir hari perawatan - Hubungan karakteristik pasien dengan kadar ST2 Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 27 3.12 PENGOLAHAN DATA. Data mengenai karakteristik subyek penelitian yakni usia, jenis kelamin, penyebab gagal jantung, juga hasil pemeriksaaan laboratorium kadar ST2. Jumlah sampel yang didapat akan dihitung untuk adjustment kekuatan (power) penelitian. Data kemudian diolah dengan perhitungan statistik menggunakan software SPSS ver.11.5. Hasil pemeriksaan ST2 dicatat dan dihitung nilai rerata (mean), standard deviasi (SD), apabila data berdistribusi normal. Jika data berdistribusi tidak normal maka akan disajikan dalam bentuk nilai tengah (median) dan rentang nilai (minimum, maksimum). Sedangkan data kategorikal akan dilihat distribusi frekwensinya. Untuk uji normalitas data menggunakan Shapiro wilk dan hanya dilakukan bila jumlah minimum sampel terpenuhi pada kurun waktu penelitian dilaksanakan. Seluruh data yang masuk akan dianalisis, kecuali pasien yang meninggal dan keluar dari RS sebelum kurun waktu observasi perawatan, dan akan dicatat sebagai lost case atau lost to follow up. Sedangkan event yang dicari adalah perbaikan klinis berdasarkan kriteria klinis dalam batasan operasional diatas. Analisis survival akan diterapkan pada penelitian ini untuk menilai peran ST2 sebagai indikator prognosis pasien dalam pengamatan selama perawatan. 1. Data kuantitatif ST2 awal dan akhir hari perawatan dianalisis menggunakan Uji t berpasangan untuk data parametrik, dan Wilcoxon signed rank untuk data non parametrik. 2. Data kuantitatif ST2 pada kelompok NYHA III dan IV dianalisis menggunakan Uji t berpasangan untuk data parametrik, dan Mann- Withney untuk data non parametrik. 3. Dilakukan analisis regresi Logistik untuk mengetahui pengaruh usia, jenis kelamin, penyebab gagal jantung dan lama perawatan terhadap perubahan kadar ST2 (Δ ST2). Sebelumnya dilakukan analisis bivariat dengan menggunakan uji Chi Square atau uji Fisher. Jika tidak ada expected count (nilai yang diharapkan) pada sel yang < 5 maka nilai memenuhi syarat untuk dilakukan uji Chi Square. Jika didapatkan expected count < 5 pada sel maka tidak memenuhi syarat untuk uji Chi Square dan dapat Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 28 menggunakan uji alternatif yaitu uji Fisher. Apabila didapatkan p < 0.25 maka variabel dilanjutkan dengan uji Multivariat. Kekuatan hubungan variabel usia, jenis kelamin, penyebab gagal jantung dan lama perawatan terhadap Δ ST2 dapat dilihat dari nilai OR Exponensial β (EXP β). Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 29 BAB 4 HASIL PENELITIAN 4.1 KURVA STANDAR PEMERIKSAAN ST2 Kurva standar di kerjakan dengan menggunakan kalibrator yang ada didalam kit Presage ST2. Bahan kalibrator dengan kadar 400 ng/mL dilakukan pengenceran sehingga didapatkan tujuh kadar ST2 dengan nilai serapannya masing-masing yang ada pada tabel 5. Tabel 5. Kadar referensi dengan nilai serapannya menggunakan alat microplate reader Sunrise tecan. Kalibrator Konsentrasi (ng/mL) 3.1 6.3 12.5 25 50 100 200 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 Nilai serapan 0.1 0.139 0.207 0.335 0.571 0.897 1.321 Gambar 7. Kurva Standar ST2 Nilai serapan di plot pada sumbu x (linear) dan kadar referensi di plot pada sumbu y (logaritmik). Berdasarkan data tersebut maka dibuat kurva standar Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 30 logaritmik dengan persamaan y = 82.805 x2 + 42.177x – 1.3667, sehingga didapatkan nilai R2 = 0.9991. Kurva standar ST2 dapat dilihat pada gambar 7 4.2 UJI KETELITIAN DAN KETEPATAN Uji ketelitian within run Presage®ST2 assay untuk pemeriksaan kadar ST2 dilakukan sebelum mengerjakan penelitian. Dilakukan sebanyak 5 kali berurutan pada hari yang sama dengan menggunakan bahan kontrol Presage®ST2 kontrol kit BC 1066. Rentang kontrol normal adalah 18.8 – 30 ng/mL. Hasil uji ketelitian within run dan ketepatan pemeriksaan ST2 didapatkan CV sebesar 3.63% dengan d sebesar -6.6 – (2.4)%. (Tabel 6). Tabel 6. Uji ketelitian within run pemeriksaan kadar ST2 Pemeriksaan Kadar ST2 (ng/mL) Control 24.4 (18.8-30) ng/mL 1 22.8 2 23.1 3 24.0 4 23.6 5 25.0 Rerata(ng/mL) 23.7 SD(ng/mL) 0.86 CV(%) 3.63 d(%) -6.6 – (2.4)% 4.3 DEMOGRAFI SUBYEK PENELITIAN Selama periode penelitian bulan Agustus hingga Nopember 2013 dilakukan pencatatan terhadap subyek yang telah memenuhi kriteria masukan dan kriteria tolakan meliputi pencatatan nama, usia, jenis kelamin, faktor penyebab gagal jantung dan lama hari perawatan di ruang rawat Divisi Kardiologi Penyakit Dalam Gedung-A RSCM. Terkumpul 25 subyek, dan hanya 23 orang pasien yang menyelesaikan penelitian disebabkan karena 2 pasien drop out dari penelitian Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 31 karena 1 pasien meninggal setelah perawatan 38 hari, dan 1 pasien meninggal di rumah kira-kira hari ke 45-50 setelah pasien pulang paksa atas keinginan keluarga setelah dirawat selama 18 hari. Subyek penelitian berjumlah 23 orang adalah penderita gagal jantung klasifikasi NYHA III dan IV yang telah memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Untuk kelompok NYHA III 16 pasien (69.6%) & NYHA IV 7 pasien (30.4%). Median usia subyek penelitian yang masuk dalam kriteria inklusi dan eksklusi adalah 54 tahun dengan rentang usia 29 sampai 67 tahun. Untuk kelompok NYHA III rentang usia subyek antara 29-62 tahun dengan median 52 tahun sedangkan kelompok NYHA IV rentang usianya lebih tua yaitu antara 51 sampai 67 tahun dengan median 58 tahun. Subyek penelitian lebih banyak berjenis kelamin laki-laki 13 pasien (56.5%) dan 10 perempuan (43.5%). Kelompok NYHA III dengan jenis kelamin terbanyak adalah laki-laki 9 pasien (39.1%) dan NYHA IV juga laki-laki yaitu 4 pasien (17.4%), seperti yang di sajikan pada Tabel 7. Tabel 7. Subyek penelitian. No Subyek penelitian 1 2 Jumlah subyek Usia (tahun) Rentang Median Jenis kelamin Laki-laki Perempuan Faktor penyebab CAD Non CAD(HT,AF, PKJ,DM) 3 4 Kelompok NYHA III n(%) 16 (69.6) Kelompok NYHA IV n(%) 7 (30.4) Total n(%) 29-62 52 51 – 67 58 29 – 67 54 9 (39.1) 7 (30.4) 4 (17.4) 3 (13.1) 13 (56.5) 10 (43.5) 7 (30.4) 4 (17.4) 6 (26.1) 6 (26.1) 13 (56.53) 10 (43.5) 23 (100) Dari 23 subyek, diagnosis gagal jantung NYHA kelas fungsional III dan IV berdasarkan klasifikasi NYHA dengan berbagai faktor penyebab antara lain Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 32 Coronary arterial disease (CAD), hipertensi, atrial fibrilasi (AF), penyakit katup jantung (PKJ) dan DM. Dari keseluruhan subyek penelitian didapatkan jumlah subyek dengan CAD adalah 13 (56.5%), dan subyek non CAD 10 (43.5%) seperti disajikan pada Tabel 7. CAD pada subyek kelompok NYHA III 7 (30.4%) dan NYHA IV 6 (26.1%). Penyebab hipertensi NYHA III 2 (8.69%) dan NYHA IV 4 subyek 17.39%, DM pada NYHA III tidak ada, NYHA IV 2 (8.7%), atrial fibrilasi NYHA III 1 (4.3%), NYHA IV tidak ada dan PKJ pada NYHA III 1 (4.4%), NYHA IV tidak ada. Didapatkan penderita gagal jantung dengan hipertensi pada 5 (21.73%) subyek, AF 1 (4.34%) subyek, PKJ 1 (4.34%) dan DM 2 (8.69%) subyek seperti disajikan pada Gambar 8. 1(4.3%) 1(4.3%) 2(8.7%) CAD 6(26.1%) 13(56.6%) HT DM AF PKJ Gambar 8. Proporsi penyebab gagal jantung dari seluruh subyek penelitian Ket : CAD=Coronary arterial disease (CAD), HT=hipertensi dan DM=diabetes mellitus, AF=atrial fibrilasi Subyek dengan faktor penyebab lebih dari satu yang tersering adalah CAD + hipertensi 3 subyek (13.04%), hipertensi + DM 1 subyek (4.34%) dan CAD + DM pada 1 subyek (4.34%) seperti pada Gambar 9. CAD didapatkan 7 (30.43%) subyek pada kelompok NYHA III dan 6 (26.08%) subyek pada NYHA IV , hipertensi lebih sering ditemukan pada kelompok NYHA III dari pada NYHA IV, hipertensi pada NYHA III 2 subyek (8.69%) dan NYHA IV 4 subyek (17.39%), Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 33 DM pada NYHA III tidak ada dan pada NYHA IV 2 subyek (8.69%) seperti pada gambar 9. Keseluruhan kelompok NYHA III mempunyai lebih banyak faktor penyebab gagal jantung lebih dari satu dibanding kelompok NYHA IV 7 6 Jumlah pasien 5 4 NYHA III 3 NYHA IV 2 1 0 CAD HT DM AF PKJ Gambar 9. Penyebab gagal jantung pada masing-masing kelompok NYHA. Ket : CAD=Coronary arterial disease (CAD), HT=hipertensi dan DM=diabetes mellitus AF=Atrial fibrilasi, PKJ=Penyakit katup jantung 4.4 Perbedaan kadar ST2 pada NYHA III dan IV Sebelum menentukan kadar ST2 pada kelompok NYHA III dan IV dilakukan uji normalitas data dengan Shapiro Wilk dengan nilai probabilitas 0.05. Hasil distribusi data pada kelompok NYHA III didapatkan distribusi tidak normal sehingga data dihitung dalam median. Pada kelompok NYHA IV didapatkan distribusi data normal sehingga data dihitung dalam mean ± SD. Nilai median kadar ST2 awal hari perawatan kelompok NYHA III adalah 30.75 (14.4 – 84.5) ng/mL dan rerata kadar ST2 pada NYHA IV 58.82 (± 37.36) ng/mL. Hasil uji perbedaan nilai ST2 pada awal hari perawatan antara kelompok NYHA III dan IV tidak didapatkan perbedaan bermakna dengan p=0.89. Bila dilihat dari Boxplot terlihat kadar ST2 pada NYHA IV lebih tinggi daripada NYHA III tetapi Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 34 perbedaan ini tidak bermakna. Boxplot kadar ST2 pada kelompok NYHA III dan NYHA IV disajikan pada Gambar 10. p = 0.89 Gambar 10. Boxplot kadar ST2 awal hari perawatan kelompok NYHA III dan IV. 4.5 Perbedaan kadar ST2 pada kelompok awal perawatan dan akhir hari perawatan NYHA III & NYHA IV. Sebelum menentukan kadar ST2 pada kedua kelompok, maka dilakukan uji normalitas Shapiro-Wilk. Uji normalitas Shapiro-Wilk menghasilkan nilai p < 0.05 sehingga diambil kesimpulan bahwa variabel ST2 berdistribusi tidak normal. Oleh karena itu data tersebut disajikan dalam median dan rentang seperti disajikan pada tabel 8. Kadar ST2 dari 23 subyek penelitian NYHA III & IV yang diperiksa pada awal hari perawatan didapatkan median 31.4 ng/mL dengan rentang antara 14.0 sampai 129.2 ng/mL, dan akhir hari perawatan didapatkan median 18.4 ng/mL Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 35 dengan rentang 7.6 sampai 77.8 ng/mL. Box plot kadar ST2 pada awal dan akhir hari perawatan disajikan pada Gambar 11. Tabel 8. Kadar ST2 subyek penelitian NYHA III & IV Median ST2 awal Median ST2 akhir (Rentang) (Rentang) 31.4 (14.0-129.2) ng/mL 18.4 (7.6 – 77.8) ng/mL Δ ST2 13 ng/mL p = <0.05 Gambar 11. Boxplot ST2 awal perawatan dan akhir hari perawatan pada NYHA III & IV Untuk menilai perbedaan kadar ST2 antara kelompok awal hari perawatan dan akhir hari perawatan dilakukan Uji non parametrik Wilcoxon Signed Rank Test dengan p=0.001. Median kadar ST2 kelompok awal hari perawatan lebih tinggi secara bermakna dari pada kelompok akhir hari perawatan dengan p=0.001. 4.6 Pengaruh usia, jenis kelamin, penyebab gagal jantung dan lama perawatan terhadap Δ ST2 Pengaruh usia, jenis kelamin, penyebab gagal jantung dan lama perawatan terhadap Δ ST2. Δ ST2 adalah perbedaan antara median kadar ST2 awal perawatan Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 36 dengan median kadar ST2 akhir hari perawatan. Δ ST2 dikategorikan menjadi ≤ 13 ng/mL dan > 13 ng/mL berdasarkan median Δ ST2. Masing-masing variabel tersebut memiliki data yang tidak normal berdasarkan uji normalitas data yang dihitung menggunakan Shapiro Wilk (n<50). Dilakukan analisis bivariat menggunakan uji Fisher untuk usia didapatkan p=0.317, jenis kelamin p=1.00, dan penyebab gagal jantung dengan p=0.414, sedangkan untuk lama rawat digunakan uji Chi Square dengan p=0.146. Tabel 9 Analisis bivariat variabel usia, jenis kelamin, penyebab gagal jantung dan lama perawatan terhadap Δ ST2 Δ ST2 ≤ 13 n (%) > 13 n (%) p ≤ 50 tahun >50 tahun 4 (33.3)7 8 (66.7) 1 (0.1) 10 (91.0) 0.317* Laki-laki Perempuan 7 (58.3) 5 (41.7) 6 (54.5) 5 (45.4) 1.00* CAD Non CAD 8 (66.7) 4 (33.3) 5 (45.4) 6 (54.5) 0.414* ≤ 20 hari > 20 hari 8 (66.7) 4 (33.3) 4 (36.4) 7 (63.6) 0.146** Variabel Usia Jenis kelamin Penyebab gagal jantung Lama perawatan *= Uji Chi Square dan **= Uji Fisher Dari tabel 9 terlihat bahwa hanya variabel lama perawatan saja yang mempunyai nilai p < 0.25 sehingga variabel yang dimasukkan dalam analisis regresi logistik hanya variabel lama perawatan. Variabel jenis kelamin, usia, penyebab gagal jantung tidak dimasukkan dalam analisis regresi logistik karena nilai p > 0.25. Hasil uji regresi logistik variabel lama perawatan terhadap Δ ST2 didapatkan nilai Odd Rasio (OR) (Exp β) = 0.286 dengan p=0.153. Variabel lama perawatan tidak berpengaruh secara bermakna terhadap Δ ST2. Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 37 n=23 r= 0.346; p=0.106 Gambar 12. Kurva estimasi hubungan antara ΔST2 dengan lama perawatan. Pada kurva estimasi didapatkan hubungan positif lemah yang tidak berbeda bermakna antara lama perawatan terhadap Δ ST2 dengan r = 0.346 dan p = 0.106. Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 38 BAB 5 PEMBAHASAN 5.1 KEKUATAN DAN KETERBATASAN PENELITIAN Kekuatan penelitian ini yaitu dari subyek penelitian didapatkan dari ruang perawatan divisi kardiologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI-RSCM yang merupakan Rumah Sakit Pusat Rujukan Nasional. Diharapkan subyek penelitian ini mewakili populasi penderita gagal jantung khususnya di Jakarta dan umumnya dari seluruh Indonesia. Kemudian untuk diagnosis gagal jantung ditetapkan berdasarkan pedoman diagnosis gagal jantung Divisi Kardiologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam yang merujuk pada pedoman diagnosis gagal jantung berdasarkan klasifikasi NYHA, sehingga subyek yang diambil adalah benar merupakan penderita gagal jantung. Data pemeriksaan ST2 belum ada di Indonesia sehingga hasil dari penelitian ini dapat memberikan kontribusi penting untuk penggunaan pemeriksaan ST2 dalam penatalaksanaan penderita gagal jantung. Keterbatasan penelitian ini antara lain adalah keterbatasan waktu peneliti sehingga jumlah sampel yang dikerjakan hanya 23 pasien yang terdiri dari 7 pasien NYHA III dan 16 NYHA IV, hal ini berakibat tidak didapatkan perbedaan yang bermakna kadar ST2 pada NYHA III & IV. Antara kelompok NYHA III dan NYHA IV tidak di bedakan karena jumlah sampel NYHA IV hanya 7. Selain itu tidak dilakukan uji ketelitian within run dan ketepatan pada kontrol abnormal disebabkan keterbatasan dana. 5.2 UJI KETELITIAN DAN KETEPATAN Hasil uji ketelitian within run pemeriksaan kontrol ST2 yang dibaca pada panjang gelombang 450 nm didapatkan CV 3.63% sehingga secara umum performa analitik dapat dikatakan baik. Hasil uji ketelitian within run Presage® ST2 Assay untuk pemeriksaan kadar ST2 yang telah dilakukan oleh pabrik didapatkan CV sebesar 3.4% untuk kontrol normal dan 2.7% untuk kontrol abnormal. Hasil CV within run yang didapatkan pada penelitian ini tidak jauh Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 39 berbeda dengan hasil yang didapatkan oleh pabrik dan ketentuan menurut pabrik yaitu CV < 6.5%. Sebagai perbandingan, penelitian Maisel mendapatkan CV sebesar 5.4% sedangkan penelitian Khan mendapatkan CV sebesar 6.5%. Uji ketepatan memberikan hasil yang cukup baik karena kadar ST2 yang didapat untuk kontrol normal masih dalam rentang yang diperbolehkan oleh pabrik. Uji ketelitian between day tidak dilakukan karena pemeriksaan ST2 dilakukan dalam 1 hari. 5.3 DEMOGRAFI DAN KARAKTERISTIK SUBYEK PENELITIAN Subyek penelitian berjumlah 23 orang yang terdiri atas 16 orang (70%) kelompok NYHA III dan 7 orang (30%) kelompok NYHA IV. Dari seluruh subyek penelitian baik NYHA III maupun NYHA IV subyek laki-laki lebih banyak (57%) dibanding perempuan (43%). Hasil ini serupa dengan penelitian Djuliana di Jakarta pada 40 subyek gagal jantung dengan penyakit ginjal kronik (PGK) yang mendapatkan 70% laki-laki dan 30% perempuan.54 Penelitian Framingham off spring study 2012 mendapatkan dari 3450 subyek terdapat 55% perempuan dan 45% laki-laki.55 Rotterdam study tahun 2004 mendapatkan angka kejadian gagal jantung pada laki-laki lebih tinggi (17.6/1000 laki-laki/tahun) dibanding perempuan (12.5/1000 perempuan/tahun).56 Mosterd menyimpulkan laki-laki lebih sering terkena gagal jantung dibandingkan perempuan (15 dan 12 /1000 orang pertahun.57 Hal ini disebabkan karena pengaruh gaya hidup seperti kebiasaan minum alkohol, merokok dan kurangnya motivasi untuk berobat lebih banyak pada laki-laki dibanding perempuan.11 Penelitian ini dibatasi pada subjek dewasa yang berusia antara 18-75 tahun karena gagal jantung pada anak penyebabnya berbeda. Pada penelitian ini usia yang terbanyak (12 dari 23 orang) adalah antara 51-60 tahun, terdapat 2 orang yang berusia kurang dari 40 tahun dan 3 orang berusia antara 40 sampai 50 tahun dan 6 orang yang berusia lebih dari 60 tahun. Median usia NYHA III adalah 52 tahun dan rerata usia NYHA IV adalah 58 tahun dengan p=0.076. Median usia NYHA IV lebih tua dibanding NYHA III, dan rentang usia cenderung ke usia Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 40 lanjut. Framingham Heart Study mendapatkan angka kejadian gagal jantung yang meningkat sesuai dengan usia dari 20 sampai >80 tahun.58 MONICA (Multinational monitoring trends and determinants in cardiovascular disease) Augsburg study mendapatkan dari 1274 subyek, usia antara 25-35 adalah 2.8% dan diatas 65 tahun 15.8%.57 Hillingdon study mendapatkan insidens gagal jantung 0.2/1000 orang per tahun pada usia 45-55 dan 12.4/1000 orang per tahun usia >85 tahun. 57 Angka kejadian gagal jantung pada usia lanjut disebabkan oleh proses penuaan dimana terjadi kekakuan dan kehilangan elastisitas jaringan, peningkatan fibrosis dan kalsifikasi sehingga terjadi penebalan intima dan kekakuan pembuluh darah serta terjadi penurunan jumlah sel karena apoptosis yang mengakibatkan terjadinya peningkatan tekanan darah, hipertrofi ventrikel kiri, aritmia dan penurunan kemampuan jantung untuk meningkatkan cardiac output sebagai respon terhadap stress.58,59 Pada penelitian ini faktor penyebab terbanyak adalah CAD 56.52 %, hipertensi 26.08 %, DM 8.69 %, atrial fibrilasi 4.34% dan PKJ 4.34%. Jika dikelompokkan CAD 56.52 % dan non CAD 43.47 %. Penelitian lain, dari 100 subyek yang diteliti Khan didapatkan penyebab gagal jantung terbanyak adalah CAD 35%, hipertensi 27% dan penyakit jantung rematik 13%.60 Penelitian Lee mendapatkan penyebab gagal jantung terbanyak CAD 52%, hipertensi 26% dan penyakit jantung rematik 8%.61 Penelitian Klatsky pada 2594 subyek mendapatkan penyebab gagal jantung terbanyak CAD 60% dan non CAD 40%.62 Penelitian Miller mendapatkan penyebab CAD (68%) lebih sering dibanding non CAD (32%).63 Frazier mendapatkan CAD sebagai penyebab gagal jantung sebanyak 59%.64 Menurut American College of Cardiologist,/ American Heart Association yang mempunyai risiko tinggi mengalami gagal jantung adalah penderita hipertensi, penyakit arteri koroner, riwayat demam rematik, riwayat kardiomiopati dan diabetes mellitus.2 Pada penelitian ini juga didapatkan penyakit katup jantung dan arterial fibrilasi sebagai penyebab gagal jantung pada 2 subyek yang berusia kurang dari 40 tahun. CAD dan hipertensi disebabkan oleh proses aterosklerosis yang merupakan penyebab tersering gagal jantung dan sering terjadi bersamaan. Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 41 Hipertensi menyebabkan percepatan terjadinya CAD maupun pemicu IMA akibat perubahan kecepatan aliran darah dalam pembuluh darah.2,11,64,65 5.4 PERBEDAAN KADAR ST2 PADA KELOMPOK AWAL HARI PERAWATAN DAN AKHIR HARI PERAWATAN PADA NYHA III DAN NYHA IV. Uji statistik menunjukkan bahwa kadar ST2 NYHA III dan IV pada awal hari perawatan lebih tinggi bermakna dibandingkan pada akhir hari perawatan 31.4 (14 – 129.2) ng/mL vs 18.4 (7.6 – 77.8) ng/mL, dengan p=0.001. Hasil ini menunjukkan dengan adanya perbaikan klinis penderita, terjadi penurunan kadar ST2 yang bermakna. Hal ini sesuai dengan hipotesis penelitian yang menyatakan bahwa penurunan kadar ST2 pada akhir hari perawatan menunjukkan perbaikan klinis pada pasien gagal jantung. Hasil penelitian ini juga sesuai dengan penelitian dari Bhardwaj 2010 yang menyimpulkan peranan penting ST2 bukan hanya sebagai indikator untuk melihat kerusakan otot jantung, juga kadar ST2 akan berubah seiring respon tubuh penderita terhadap pengobatan yang sedang diberikan. Dengan kondisi jantung yang membaik maka kadar ST2 akan menurun.31, 5.5 PERBEDAAN KADAR ST2 PADA NYHA III & IV Rerata kadar ST2 awal hari perawatan pada NYHA III adalah 30.75 (14.084.5 dan kadar ST2 pada NYHA IV 58.82 (± 37.36). Walaupun jika dilihat dari box plot kadar ST2 dari kelompok NYHA IV terlihat lebih tinggi dari pada NYHA III, tetapi perbedaan ini tidak bermakna. Perbedaan yang tidak bermakna yang ditemukan pada penelitian ini kemungkinan karena jumlah sampel yang ada minimal yang diperlukan pada penderita gagal jantung NYHA III & IV. Kadar ST2 penderita gagal jantung NYHA IV lebih tinggi dibandingkan NYHA III menunjukkan bahwa peningkatan kadar ST2 sebanding dengan beratnya kerusakan struktur jantung. Penelitian Rehman Januzzi dkk 2008 mendapatkan Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 42 pasien gagal jantung klasifikasi fungsional IV kadar ST2 nya lebih tinggi dibandingkan klasifikasi fungsional NYHA III dan II.26 5.6 PENGARUH USIA, JENIS KELAMIN, PENYEBAB GAGAL JANTUNG DAN LAMA PERAWATAN TERHADAP Δ ST2 Hasil uji statistik menunjukkan tidak ada pengaruh antara usia, jenis kelamin, penyebab gagal jantung dan lama perawatan terhadap Δ ST2. Untuk lama perawatan walaupun nilai OR >0.286 tapi juga tidak berpengaruh terhadap Δ ST2. Hal ini sesuai dengan penelitian dari Weinberg bahwa tidak ada pengaruh ras, jenis kelamin dan faktor penyebab gagal jantung terhadap kadar ST2.29 Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 43 BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN 6.1 KESIMPULAN Telah dilakukan penelitian terhadap 23 orang subyek dengan diagnosis gagal jantung NYHA III dan IV.Untuk mengetahui peran ST2 sebagai petanda perbaikan klinis gagal jantung NYHA III dan IV dilakukan pemeriksaan ST2 pada awal hari perawatan dan akhir hari perawatan. Penelitian dilakukan di ruang perawatan divisi Kardiologi Departemen Penyakit Dalam di gedung-A RSCM. 6.1.1 Nilai median ST2 pada gagal jantung NYHA III & IV pada awal hari perawatan didapatkan median 31.4 (14.0 – 129,2) ng/mL dan di akhir hari perawatan didapatkan median 18.4 (7,6 – 77,8) ng/mL. 6.1.2 Kadar ST2 pada gagal jantung NYHA III & IV pada awal hari perawatan lebih tinggi bemakna dibanding hari akhir perawatan. 6.1.3 Perubahan Δ ST2 tidak dipengaruhi oleh usia, jenis kelamin, penyebab gagal jantung dan lama perawatan. 6.2 SARAN 6.2.1 Petanda ST2 ini dapat digunakan secara serial di pusat kesehatan yang banyak merawat penderita gagal jantung untuk menentukan perbaikan klinis pada gagal jantung NYHA III & IV. Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 44 Daftar Pustaka 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. Schrier RW, Abraham WT. Hormones and Hemodynamics in Heart Failure. N Engl J Med. 1999;341(8):577-85. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH.et al. ACC/AHA 2005 Guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in adult : Summary article. A report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guideline (Writing Committee to Update the 2001 Guideline for the Evaluation and Management of Heart Failure). J Am Coll Cardiology. 2005;46:1116-43. National Clinical Guideline Centre. Chronic heart failure: the management of chronic heart failure in adults in primary and secondary care. London; 2010. Diunduh dari:URL:http://guidance.nice.org.uk/CG108/Guidance/pdf/English Remme WJ, Swedber K. Guidelines for diagnosis and treatment of chronic failure: task force report. Eur Heart J. 2001;22:1527-60 Gheorghiade M et al. Acute heart failure syndromes: current state and framework for future research. AHA. 2005;112:3958-68. Diunduh dari http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/112/25/3958 O’Keefe ST, Lye MDW. Heart Failure in The Elderly: The Same Syndrome as the Clinical Trials. In: McMurray JJV, Cleland JGF editors. Heart Failure in Clinical Practice. Great Britain: Martin Dunitz; 1996:p.47-63 Panggabean MM. Gagal Jantung. In: Sudoyo AW, Setyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, editor. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, 4th Ed, Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2006:h.1513-16. Bart AB, Goldsmith SR, Lee KL et al. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. N Engl J Med. 2012;367(24):2296-304 Owan TE, Hodge DO, Herges RM et al. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2006;355(3):251-60. Massie BM, Shah NB. Evolving trends in the epidemiologic factors of heart failure: rationale for preventive strategies and comprehensive disease management. Am Heart J. 1997;133:703-12. Francis GS, Tang WHW, Sonnenblick EH. Pathophysiology and diagnosis of heart failure . In: Fuster V, Alexander RW, O’Rourke RA, editors. Hurst’s the heart. Volume 1.11th Ed. New York: McGraw Hills Int; 2004:p.716-21. Joseph SM, Cerdas A M, Ewald GA, Geltman EM, Mann DL. Acute decompensated heart failure. Tex Heart Inst J. 2009;36(6):510-20 Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 45 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. National Heart Foundation of Australia and Cardiac Society of Australia and New Zealand. Guidelines for the prevention, detection and management chronic heart failure in Australia. Australia; 2006:p.8-18 Makmun LH. Perkembangan Penatalaksanaan Gagal Jantung Masa Kini. Pidato pengukuhan guru besar tetap ilmu penyakit dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta: Balai Pustaka; 2007:p.1-23 Pusat Jantung Nasional Harapan Kita (Online). 2009. Jan 2007 (dikutip 2010 Mar 2003); Diunduh dari URL: http://www.pjnhk.go.id/index.php?option=com_conten&task=view&id=2 136&Itemid=31 Heart Failure Society of America. Quick Facts & Questions About Heart Failure. Diunduh dari: http://www.hfsa.org/heart failure facts. asp Tendera M. The Epidemiology of Heart Failure. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. N Engl J Med. 2004;118:1913-4 Jessup M, Brozena S. Heart Failure. N Engl J Med. 2003;348(20):2007-18 de Denus S, Pharand C, William DR. Brain natriuretic peptide in the management of heart failure. Chest. 2004;125:652-68. Tsekoura DK, Kasravidas AL, Raisakis KG et al. Brain natriuretic peptide. Hellenic J Cardiol. 2003;44:266-70 Clerico A. Emdin M. Diagnostic accuracy And prognostik relevance of the measurement of cardiac natriuretic peptides : A review.Clin chem. 2004;50(1);33-50 Venugopal J.Pharmacological modulation of the natriuretic peptide system. Expert Opin. Ther. Patents. 2003;13(9);1389-409 Levin ER. Gardner DG, Samson WK. Natriuretic peptides. N Engl J Med. 1998;339(5):321-8 Ruskoaho H, Cardiac hormones as diagnostics tools in heart failure. Endocrine reviews. 2003;24:341-56 Tsutamoto T, Wada A, Sakai H et al Relationship between renal function and plasma brain natriuretic peptide in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2006;47:582-6 Rehman SU, Mueller T, Januzzi JL, Characteristics of the novel interleukin family biomarker ST2 in patients with acute heart failure. J of the Am Coll of Cardiology. 2008;52(18):1458-65. Pascual-Figal DA, Llanos JO, Tornel PL et al. Soluble ST2 for predicting sudden cardiac death in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2009;54(23)2174-9 Bayes-Genis A, Pascual-figal D, Januzzi J, Maisel A et al. Soluble ST2 monitoring provides additional risk stratification for outpatients with decompensated heart failure. Rev Esp Cardiol. 2010;63(10):1171-8 Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 46 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. Weinberg EO, Shimpo M, Hurwitz S. Identification of Serum Soluble ST2 Receptor as a Novel Heart Failure Biomarker. Circ J. 10.1161, 2003;72126. Mueller T. Zimmermann M, Dieplinger B et al. Comparison of plasma concentrations of soluble ST2 measured by three different commercially available assay: The MBL ST2 assay, the Presage ST2 assay, and the R&D ST2 assay. Clinica Chimica Acta. 2012;413:1493-94. Bhardwaj A, Januzzi Jr JL. ST2: a novel biomarker for heart failure. Expert Renov Mol. Diagnostics.2010; 10(4):459-64. Nagendran T. The syndrome of heart failure : Patophysiology.BMJ. 2000; 320:167-70. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, McMurray JJV, Ponikowski P, Poole-Wilson PA, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. Eur Heart J. 2008:29:2388-442. Braunwald E. Normal and abnormal myocardial function. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Longo DL, Jameson JL, editors. Harrison's principles of internal medicine. 16thed. New York: McGraw Hill; 2005.p.1358-65. Jackson G, Gibbs CR, Davies MK, Lip GYH. ABC of heart failure: pathophysiology. BMJ. 2000;320:167-70. Albert NM, Lewis C. Recoqnizing and managing asymptomatic left ventricular dysfunction. Crit Care. 2008;28:20-37. Ramani GV, Uber PA, D P, Mehra MR. Chronic heart failure:contemporary diagnosis and management. Mayo Clin Proc. 2010;85(2):180-95. Demaria AN, Blanchard DG. The echocardiogram In: Fuster V, Alexander RW, O’Rouke (Eds). Hurst : The Heart. 11thed. New York : McGraw-Hill Int; 2004:p.351-66. Kakkar R, Lee RT. The IL-33/ST2 pathway: Therapeutic target and novel biomarker. Nature reviews –drug discovery. Macmillan Pub Lim. 2008;7:827-40 Weir RA, Miller AM, Murphy GEJ. Serum Soluble ST2. Am Coll of Cardiology Foundation. J of the Am Coll of Cardiology. 2010;55.423-50 Ho JE, Larson MG, Ghorbani A, Cheng S, Vasan RS, Wang TJ, Januzzi Jr JL. Soluble ST2 predicts elevated SBP ini the community. J of Hypertension. 2013;31:1-6. Daniels LB, Clopton P, Iqbal N, Tran K, Maisel AS. Association of ST2 levels with Cardiac Structure and Function and Mortality in Outpatients. Am Heart J. 2010;160:721-8. Januzzi Jr JL, ST2 as a Cardiovascular Risk Biomarker : From the bench to the bedside. J Cardiovasc Trans Res. 2013;6(4):493-500. Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 47 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. Soska KW, Pietrucha T, Sakowicz A, Lelonek M. Soluble ST2 protein in chronic heart failure is independent of traditional factors. Arch Med Sci. 2013;9,1:21-26 Ky B, French B, McCloskey K, et al High-Sensitivity ST2 for Prediction of Adverse Outcomes in Chronic Heart Failure. Circulation Heart Failure. 2011;4(2):180-7 Shah RV, Januzzi JL Jr. ST2 a novel remodeling biomarker in acute and chronic heart failure. Curr Heart Fail Rep. 2010;7:9-14 Januzzi JL Jr, Peacock WF, Maisel AS et al. Measurement of the interleukin family member ST2 in patients with acute dyspnea: result from PRIDE ( Pro-Brain Natriuretic Peptide Investigation of Dyspnea in the Emergency Departement) study. J Am Coll Cardiol. 2007;50:607-13. Dieplinger B, Januzzi JLJr, Steinmair M et al. Analytical and clinical evaluation of a novel high sensitivity assay for measurement of soluble ST2 in human plasma the presage ST2 assay. Clin chim acta. 2009;409(12):33-40 Lassus J, Gayat E, Mueller C et al. Incremental value of biomarkers to clinical variables for mortality prediction in acutely decompensated heart failure: The Multinational Observational Cohort on Acute Heart Failure (MOCA) study. Int J Cardiol. 2013;168(3):2186-94. Presage®ST2 Assay – Instructions for Use [package insert]. Critical Diagnostics, Presage, and Advancing Medicine, Saving Lives. San Diego CA;2011:p 1-30 PresageTM ST2 controls Kit. Critical diagnostics. BC-1066. San Diego,CA. p1-6 Dahlan MS. Besar spesimen untuk desain khusus. Besar Spesimen dan Cara Pengambilan Spesimen dalam Penelitian Kedokteran dan Kesehatan. 2nd ed. Jakarta: Salemba Medika; 2009:79-106 Dahlan MS. Uji hipotesis komparatif variabel numerik dua kelompok. Statistika untuk kedokteran dan kesehatan uji hipotesis dengan menggunakan SPSS. Jakarta: Arkans; 2004.61-78. Djuliana. Peran amino terminal proB-type natriuretic peptide pada diagnosis gagal jantung klasifikasi new York heart association III-IV dengan penyakit ginjal kronik 3-4. Jakarta: Universitas Indonesia; 2009.p.46-7 Coglianese EE, Larson MC, Januzzi JJr. Distribution and clinical correlates of the interleukin receptor family member soluble ST2 in tha Framingham heart study. Clin chem. 2012:58(12);1673-81. Bleumink GI, Knetscha AM, Sturkenbooma MCJM et al. Quantifyingthe heart failure epidemic:prevalence, incidence rate, lifetime risk and prognosis of heart failure:the Rotterdam study. Eur heart J. 2004;25:16149 Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 48 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. Mosterd A, Hoes AW. Clinical epidemiology of heart failure. www.heartjnl.com. Heart. 2007;93:1137-46 Mosterd A, Hoes AW, Bruyne MCd, Deckers JW, Linker DT, Hofman A, et al. Prevalence of heart failure and left ventricular dysfunction in the general population:the rotterdam study. Eur Heart J. 1999;20:447-55 Bleumink GlS, Knetscha AM, Sturkenbooma MCJM, Strausa SMJM, Hofmana A, Deckersa JW, et al. Quantifying the heart failure epidemic:prevalence, incidence rate, lifetime risk and prognosis of heart failure:the rotterdam study. Eur Heart J. 2004;25:1614-9. Khan Z, Khan B, Hiader I, Khan I, Din Ju, Khan H, et al. Etiology of congestive heart failure at a tertiary care hospital. RMJ. 2010;35:141-4. Lee DS, Gona P, Vasan RS, Larson MG, Benjamin EJ, Wang TJ, et al. Heart failure with preserved or reduced ejection fraction:insights from the national heart, lung, and blood institute’s Framingham heart study. Circulation. 2009;119:3070-7. Klatsky AL, Gronnigen A, Udaltsova N, Chartier D, Brar SS, Schipper J, et al. Heart failure etiology is usually pluricausal wether or not there is associated coronary disease. Perm J. 2007;11:13-8 Miller WL, Hartman KA, Burritt MF, Borgeson DD, Burnett JC, Jaffe AS. Biomarker responses during and after treatment with nesiritide infusion in patients with decompensated chronic heart failure. Clin Chem. 2005;51:569–77 Frazier CG, Alexander KP, Newby K, Anderson S, Iverson E, Packer M, et al. Associations of gender and etiology with outcomes in heart failure with systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1450-8 Hu FB. Globalization of food patterns and cardiovascular disease risk. Circulation. 2008;118:1913-4 Ramani GV, Uber PA, D P, Mehra MR. Chronic heart failure:contemporary diagnosis and management. Mayo Clin Proc. 2010;85(2):180-95. CDC/NCHS National Hospital Discharge Survey, 2010. ftp://ftp.cdc.gov/pub/Health_Statistics/NCHS/Dataset_Documentation/NH DS/NHDS_2010_Documentation.pdf. Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Universitas Indonesia 49 Lampiran 1. Karakteristik penelitian penderita gagal jantung No 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Nama SN IS NN DS AM DRA SAS SS YS AS MM SY MBP SP ISTI SU HY SM SP SE AYN HS RN Usia 55 67 53 29 57 61 38 54 51 57 59 46 54 55 67 61 62 57 48 62 55 45 51 Kelamin L P P P L L L L L P L L L P P L P P L P P L L Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Diagnosis CAD CAD DM AF DM HT DM PKJ HT CAD HT CAD CAD HT CAD CAD CAD CAD CAD HT HT CAD DM HT CAD HT CAD CAD 50 Lampiran 2. Kelompok gagal jantung NYHA III dan IV No 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 a12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Nama SN IS NN DS AM DRA SAS SS YS AS MM SY MBP SP ISTI SU HY SM SP SE AYN HS RN Usia 55 67 53 29 57 61 38 54 51 57 59 46 54 55 67 61 62 57 48 62 55 45 51 Kelamin L P P P L L L L L P L L L P P L P P L P P L L Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Kelompok NYHA IV IV III III III III III IV III III IV III III III IV III III III III III IV III IV 51 Lampiran 3. Kadar ST2 awal perawatan dan akhir perawatan No Nama Usia Kelamin 1 SN 55 L 2 IS 67 P 3 NN 53 P 4 DS 29 P 5 AM 57 L 6 DRA 61 L 7 SAS 38 L 8 SS 54 L 9 YS 51 L 10 AS 57 P 11 MM 59 L 12 SY 46 L 13 MBP 54 L 14 SP 55 P 15 ISTI 67 P 16 SU 61 L 17 HY 62 P 18 SM 57 P 19 SP 48 L 20 SE 62 P 21 AYN 55 P 22 HS 45 L 23 RN 51 L Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 ST2 Awal 53.9 113 118.7 24.2 25.8 33.6 52.9 32.9 23.1 32.3 109 49.2 51 20.4 37.4 51.9 88 32 52.6 37.4 17.8 48.5 129.8 ST2 akhir 13.7 112.5 40.3 21.8 10.4 11.8 13 32 21 14.9 74.2 42.4 37.7 16.6 19.5 40.5 89.4 28.2 37.2 16.8 12.2 43 117.9 52 INFORMASI PENELITIAN GAMBARAN ST2 SEBELUM DAN SESUDAH PERAWATAN PADA GAGAL JANTUNG NYHA III DAN IV Bapak/Ibu/Sdr/I yang terhormat, Gagal jantung telah menjadi masalah yang terus berkembang diseluruh dunia, menjadi penyebab tingginya jumlah perawatan di rumah sakit serta menelan biaya pengobatan yang cukup tinggi. Gagal jantung adalah suatu kumpulan kelainan pada jantung yang terdiri dari gejala dan tanda akibat gangguan struktur dan fungsi jantung sehingga jantung gagal memompa darah dalam jumlah yang cukup untuk memenuhi kebutuhan seluruh tubuh. 3,4 Pemeriksaan laboratorium penting untuk membantu klinisi menetapkan perbaikan setelah penderita gagal jantung mendapatkan pengobatan. Oleh karena itu, kami akan melakukan pemeriksaan kadar ST2 pada pasien dengan diagnosis gagal jantung untuk mengetahui apakah petanda ST2 dapat digunakan untuk menilai perbaikan klinis pada penderita gagal jantung NYHA III dan IV. Bila Bapak/Ibu/Saudara/I bersedia mengikuti penelitian ini, maka kami akan melakukan pengambilan darah sebanyak kira-kira satu sendok teh. Semua data yang diperoleh dari penelitian ini akan diperlakukan secara rahasia. Hasilnya akan diinformasikan kepada bapak/ibu/saudara secara rahasia dan pribadi. Bapak/Ibu/ Saudara/I bebas untuk ikut serta atau menolak ikut serta dalam penelitian ini setelah mendapat penjelasan. Bila bersedia ikut dalam penelitian ini, mohon dapat membubuhkan tanda tangannya di bawah ini. Apabila ada hal yang belum jelas dapat menanyakan langsung kepada kami di nomor telpon dibawah ini. Kami mengucapkan terima kasih atas perhatian dan kerjasama yang baik dari Bapak/Ibu/Saudara/i. Peneliti dr. Neila Mona. A.G. Mandey Telp : 081210259097 Departemen Patologi Klinik FKUI-RSCM 52 Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 53 PERSETUJUAN MENGIKUTI PENELITIAN Yang bertanda tangan di bawah ini : Nama/ Nama yang mewakili : Usia : Alamat : No telp : tahun Setelah mendapat keterangan dan penjelasan secukupnya serta menyadari manfaat penelitian tersebut dibawah ini yang berjudul : GAMBARAN ST2 SEBELUM DAN SESUDAH PERAWATAN PADA GAGAL JANTUNG NYHA III DAN IV Secara sukarela menyetujui diri sendiri diikut sertakan dalam penelitian ini. Jakarta, …………… Pemberi penjelasan ( dr. Neila Mona M 2013 Peserta penelitian, ) ( ) 53 Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013 Gambaran ST2…, Neila Mona, FK UI, 2013
