Peran p53 pada Patogenesis Karsinoma Sel Basal

Peran p53 pada Patogenesis Karsinoma Sel Basal
(The Role of p53 in the Pathogenesis of Basal Cell Carcinoma)
Cita Rosita Sigit Prakoeswa
Dep/SMF Kesehatan Kulit dan Kelamin
FK UNAIR/RSU Dr. Soetomo
Surabaya
ABSTRAK
Konsep biologis epidermal dan adneksa kulit terkini mengubah pemahaman kita tentang patogenesis karsinoma sel basal (KSB).
Kemajuan yang pesat tersebut menuntut kita untuk melakukan telaah yang menyeluruh tentang aspek molekuler dan seluler KSB.
Hal ini meliputi peran lingkungan, genetik, sel prekursor dan keterlibatan penyimpangan proses apoptosis, sel proliferasi,
diferensiasi serta penghantaran sinyal karsinogenesis. Aktivasi p53 terjadi sebagai respons dari berbagai stres pada sel, sehingga p53
dapat dikatakan sebagai “penjaga genom” serta dapat menghambat ekspansi dan proliferasi berbagai sel yang rusak. Pentingnya
peran p53 sebagai supresi tumor dipertegas dengan fakta terjadinya gangguan fungsi p53 akibat mutasi spontan, pengurangan
jumlah gen serta peningkatan kerentanan terhadap terjadinya tumor. Telah diketahui terdapatnya perubahan p53 sebagai gen
supresi tumor pada berbagai keganasan pada manusia dan telah pula dilakukan berbagai studi tetang p53 pada KSB. Sekitar 50%
KSB menunjukkan adanya mutasi pada p53 yang mencerminkan gambaran pengaruh ultra violet yang khas. Review ini bertujuan
untuk menampilkan gambaran tentang perkembangan terkini mekanisme fungsi serta peran p53 pada terjadinya KSB.
Kata kunci: Karsinoma Sel Basal, p53, penghantaran sinyal sel, genetik, lingkungan
ABSTRACT
Recent insights into the cell biology of the epidermis and its appendages are transforming our understanding of the pathogenesis
of basal cell carcinoma (BCC). The significant progress that has been made warrrants a comprehensive review of the molecular
and cellular pathology of BCC. The item addressed include environmental, genetic factors, the biology of precursor cell, and the
contribution of abberations in processes such as apoptosis, cell proliferation, differentiation and signalling to carcinogenesis.
Activation of p53 occurs in response to variety of cellular stresses, allows p53 to exert its function as a “guardian of the genome”
and may block proliferative expansion of damaged cells. The importance of p53 in tumor suppression is underscored by the fact
that any impairment of p53 function brought about direct mutation, reduced gene dosage or increased tumor susceptibility. It is
given that p53 tumor suppresor gene is a commonly altered gene in many forms of human cancer, number of studies examined
BCC for p53. Approximately half of sporadic BCCs studies were found to carry p53 mutation. Inactivating p53 mutation typically
display UV signature features in BCC. The purpose of this review is to provide an overview of recent advances on the mechanism
of p53 functions and its role in the development of BCC.
Key words: Basal cell carcinoma, p53, cell signalling, genetic, environment
PENDAHULUAN
Karsinoma Sel Basal (KSB) merupakan keganasan
kulit berasal dari sel yang tidak mengalami keratinisasi
dan terdapat pada lapisan basal di epidermis. 1 KSB
merupakan keganasan kulit tersering pada manusia,
pada umumnya tumbuh lambat dan jarang metastasis
tetapi dapat terjadi kerusakan yang hebat bila
terlambat penatalaksanaannya. Pada tipe agresif
(mikronoduler dan morfeaform) didapatkan angka
rekurensi dan metastasis yang tinggi. 2,3 Angka
insidensi KSB meningkat dari tahun ke tahun,
antara lain disebabkan oleh peruba han kebiasaan
sehari-hari yang berhubungan dengan pola paparan
radiasi UV dan penggunaan bahan perusak ozone.
Selain hal tersebut didapatkan peningkatan kesadaran
masyarakat tentang bahaya keganasan kulit. 3
Predileksi utama KSB adalah area yang terpapar
sinar matahari, sekitar 80% mengenai kepala dan leher
dan sebesar 30% terjadi pada hidung. Hal ini sesuai
dengan teori yang menyatakan radiasi ultra violet
(UV) sebagai faktor risiko utama KSB. Hubungan
antara radiasi UV dengan KSB merupakan sesuatu
yang kompleks dan dipengaruhi oleh beberapa faktor
antara lain tipe kulit serta pola dan jumlah dosis
paparan tersebut. Selain paparan UV, telah diketahui
Pengarang Utama 2 SKP. Pengarang Pembantu 1 SKP
(SK PB IDI No. 318/PB/A.7/06/1990)
261
Berkala Ilmu Kesehatan Kulit & Kelamin
beberapa faktor risiko terjadinya KSB antara lain
genodermatosis, imunosupresi serta paparan berbagai
karsinogen lain. 2,3
Radiasi UV, terutama UVB dengan spektrum
290–320 nm diduga sebagai faktor risiko utama KSB.
Pada panjang gelombang tersebut dapat dipicu mutasi
pada tumor-suppressor gene yang merupakan tempat
tersering terjadinya imbas akibat kerusakan DNA.
Fungsi normal tumor-suppressor adalah sebagai barier
fisiologis terhadap ekspansi klonal dan mutasi gen,
selain itu dapat menghalangi proliferasi sel yang
berlebih maupun metastasis sel yang dikendalikan
oleh oncogenes. Hilangnya fungsi supresi ini dapat
diakibatkan oleh mutasi karena kerusakan genome,
chromosomal rearrangement dan nondisjunction, konversi
gen atau rekombinasi mitosis. 1
Aktivasi p53 terjadi sebagai respon dari berbagai
stres pada sel, sehingga p53 dapat dikatakan sebagai
penjaga genom serta dapat menghambat ekspansi
dan proliferasi berbagai sel yang rusak. Pentingnya
peran p53 sebagai supresi tumor dipertegas dengan
fakta terjadinya gangguan fungsi p53 akibat mutasi
spontan, pengurangan jumlah gen serta peningkatan
kerentanan terhadap terjadinya tumor. Mutasi yang
diinduksi oleh sinar UV berdampak pada gen p53
(p53) sebagai salah satu tumor-suppressor gene yang
terletak pada kromosom lengan 17p13.1 diperkirakan
berperan penting pada kasus KSB. 1,4
Telah diketahui terdapatnya perubahan p53
sebagai tumor-suppressor gene pada berbagai keganasan
pada manusia, dan telah pula dilakukan berbagai
studi tentang p53 pada KSB. Pada populasi kulit
putih sekitar 50% KSB menunjukkan adanya mutasi
pada gen p53, sementara Ghaderi (2005) melakukan
penelitian pada KSB di Irak dengan hasil terdapat
mutasi pada p53 sebesar 68,3%. Sebagian besar mutasi
pada p53 menunjukkan pola khas yang mencerminkan
gambaran pengaruh UV. 5 Makalah ini bertujuan
membahas perkembangan terkini mekanisme
molekuler p53 pada terjadinya KSB serta peran p53
sebagai target terapi KSB di masa depan.
PROTEIN P53 DAN GEN P53
Protein p53 (p53) berperan sebagai tumor-suppressor
disandi oleh gen p53 (p53). p53 merupakan faktor
transkripsi dengan fungsi utama sebagai pengatur
siklus sel dan sering mengalami mutasi pada berbagai
kasus keganasan manusia, yaitu sekitar 50% dari
keseluruhan keganasan pada manusia. 6
262
Vol. 20 No. 3 Desember 2008
p53 ditemukan pada akhir tahun 1970 dalam
bentuk cellular 53-kd nuclear phosphoprotein yang
terikat pada virus DNA SV40. Protein ini selain
berpengaruh terhadap kontrol siklus sel, juga
berperan pada perbaikan kerusakan DNA dan sintesis
DNA, diferensiasi sel, serta program kematian sel
(apoptosis). 7 p53 pada manusia terletak pada lengan
pendek dari kromosom 17 (17p13.1). p53 membentuk
tetramer melalui interaksi antar regio C-terminal
pada protein tersebut, selanjutnya tetramer ini dapat
mengenali tempat ikatan spesifik dan menstimulasi
aktivasi gen target sebagai down stream. 8
p53 pada manusia terdiri dari 393 asam amino
dan memiliki 5 domain: 9
– N-Terminal transcription-activation domain (TAD),
yang berfungsi mengaktivasi faktor-faktor
transkripsi, yaitu pada residu 1–42
– Domain yang kaya akan proline, penting untuk
aktivitas apoptosis, terletak pada residu 80–94
– Central DNA-binding core domain (DBD) yang
terdiri atas satu atom zinc dan beberapa asam
amino Arginin. Terletak pada residu 100–300
– Ho mo - o ligomerisatio n d omain (O D) . p5 3
membutuhkan bentuk tetramerisasi domain ini
untuk aktivitasnya secara in vivo. Terletak pada
residu 307–355
– C-terminal yang terlibat pada proses downregulation
pengikatan DNA pada central domain. Terletak
pada residu 356–393.
Mutasi dan deaktivasi p53 pada karsinogenesis
terutama terjadi pada DBD. Mutasi ini akan merusak
kemampuan protein untuk berikatan dengan targetnya
pada sekuens DNA, dan kemudian mencegah terjadinya
aktivasi transkripsi target gen yang merupakan down
stream p53.
PERAN P53 PADA PATOGENESIS
MOLEKULAR KSB
KSB berasal dari sel pluripotensial stratum
basalis yang terbentuk secara terus-menerus sepanjang
kehidupan manusia. Pada umumnya tumor berasal
dari epidemis, tetapi dapat pula tumbuh dari selubung
luar akar folikel rambut. 3
Karsinogenesis merupakan proses bertahap dan
kompleks dari akumulasi perubahan genetik. 10 Pada
etiopatogenesis kanker terdapat empat gen yang
berperan penting yaitu: oncogen, tumor suppressor
gene, gen penyandi apoptosis dan gen untuk repair
DNA. Radiasi UV memiliki hubungan erat dalam
Telaah Kepustakaan
patogenesis terjadinya kanker kulit termasuk KSB
dan diperkirakan p53 menjadi target utama radiasi
sinar UV. Tidak hanya pada jaringan tumor ganas,
mutasi p53 juga dijumpai pada keratosis aktinik,
sehingga disimpulkan bahwa mutasi p53 terjadi pada
awal proses karsinogenesis non melanoma, bahkan
sebelum manifestasi klinisnya muncul. 11
Pada peristiwa stres sel antara lain kerusakan
DNA, hipoksia, stres oksidatif maupun onkogen
akan menginduksi berbagai mediator upstream untuk
aktivasi p53 seperti 14ARF dan MDM2. Pada saat p53
aktif terjadi fosforilasi pada satu atau lebih residu
serin pada N atau C terminus, selanjutnya akan terikat
pada elemen enhancer/promotor yang merupakan target
downstream dari p53.12
Tiga jalur penting sebagai downstream aktivasi
p53 adalah sebagai berikut: 12
a. Mengaktivasi perbaikan DNA yang rusak.
Pada keadaan normal, p53 dalam keadaan tidak
aktif dan terikat pada protein Murine Double
Minuta (MDM2) atau protein Human Double
Minute (HMD2) yang berfungsi mencegah aktivasi
p53. Saat terinduksi oleh berbagai karsinogen
seperti radiasi UV, yang berpotensi merusak DNA,
maka terjadi fosforilasi p53 oleh beberapa protein
antara lain Ataxia-Telangiectasia-Mutated (ATM) ,
Checkpoint Kinase 1 (CHK1) dan CHK2, selanjutnya
p53 menjadi aktif. Setelah protein p53 teraktivasi,
terjadi induksi siklus sel untuk memasuki fase
istirahat agar sel rusak dapat diperbaiki dan terjadi
pula pengaktifan apoptosis. Selain itu p53 juga
berperan dalam proses Nucleotide Excision Repair
(NER) maupun Base Excision Repair (BER).
b. Menahan siklus sel pada titik G1/S regulation point
saat terjadi kerusakan DNA.
p53 memiliki efek regulator negatif terhadap
perkembangan sel-sel kanker, dan keberadaannya
pertama kali ditemukan pada kasus karsinoma
kolon. Regulator negatif ini berfungsi sebagai
“rem “ yang mencegah proliferasi sel yang tidak
terkendali. Siklus sel berlangsung di bawah
pengawasan p53, bila terbentuk sel yang abnormal
atau defek genetik selama sel membelah secara
kontinyu, maka sel akan masuk pada siklus istirahat
(G1) sehingga akan ada cukup waktu untuk
menghancurkan sel abnormal tersebut. Akumulasi
p53 setelah kerusakan DNA menyebabkan siklus
sel masuk pada fase G1/S dengan menginduksi
ekspresi p21, yang selanjutnya akan membuat
kompleks cdk-cyclin menjadi tidak aktif. Selain
itu p53 juga dapat menginduksi sel masuk pada
fase G2/M.
Peran p53 pada Patogenesis Karsinoma Sel Basal
c. Mengontrol proses apoptosis, jika kerusakan
DNA tidak lagi dapat diperbaiki. Dengan adanya
mekanisme apoptosis, maka dapat dipastikan
sel-sel yang abnormal tidak akan dapat bertahan
dan berlanjut sampai bereplikasi. p53 normal,
yang merupakan produk dari p53, memiliki
kemampuan untuk memastikan apakah sel yang
abnormal tersebut telah dihancurkan dan tidak
lagi membelah. Namun fungsi apoptosis ini
menyimpang bila terjadi mutasi p53.
Beberapa penelitian terakhir menunjukkan bahwa
Bcl-2 dan Bax merupakan down stream p53. Ekspresi
Bax yang didinduksi oleh p53 dapat mempercepat
proses apoptosis, dengan membentuk heterodimer
dengan Bcl-2 lewat protein homolognya (BH1 dan
BH2), sehingga mampu menghambat aktivitas
Bcl-2.
Keterlibatan Bcl-2 pada induksi apoptosis oleh p53
dibuktikan oleh studi yang dilakukan Miyashita
pada tikus yang mengalami defisiensi p53, ekspresi
Bcl-2 meningkat, diikuti menurunnya regulasi
dari ekspresi Bax. Hasil ini membuahkan suatu
hipotesis bahwa kemampuan apoptosis p53
sebagian disebabkan karena efek supresinya pada
ekspresi Bcl-2.
PENGARUH PAPARAN UV TERHADAP
KERUSAKAN DNA DAN MUTASI P53 PADA
KSB
Analisis terhadap mutasi pada p53 menegaskan
bahwa terdapat hubungan antara paparan UV,
kerusakan DNA dan karsinoma pada kulit. Radiasi
UVB dan UVC dapat menginduksi kerusakan DNA
yang khas, menghasilkan dimer cyclobutane-type
pyrimidine (CPD) dan pyrimidine (6-4) pyrimidone atau
disebut juga (6-4) photoproducts. p53 memainkan peran
penting sebagai pelindung sel dari kerusakan DNA
akibat paparan UVB. Kerusakan DNA akibat paparan
sinar UV mengaktivasi suatu mekanisme untuk
menghapus DNA yang rusak, menunda kelanjutan
siklus sel, perbaikan DNA atau apoptosis lewat aktivasi
transkripsi gen yang merupakan down stream p53,
seperti p21, MDM2, dan Bax. Secara normal, hanya
sedikit p53 yang dapat dijumpai pada sel, namun
akibat respon terhadap sinar UV, terjadi induksi kadar
p53. Dengan tingginya kadar p53 ini, siklus sel akan
memasuki fase istirahat (G1), yang memungkinkan
terjadinya perbaikan seluler untuk meniadakan lesi
pada DNA sebelum DNA mengalami sintesis dan
mitosis lebih lanjut. Proses apoptosis juga meningkat
sehingga dapat disimpulkan gen p53 merupakan
263
Berkala Ilmu Kesehatan Kulit & Kelamin
sarana untuk memperbaiki kerusakan DNA atau
untuk mengeliminasi sel yang mengalami kerusakan
DNA yang berlebihan. 8
Ziegler (2000) melakukan penelitian yang
menunjukkan pentingnya fungsi p53 yang intact.
Mereka menggunakan tikus yang secara genetik
memiliki sedikit p53 dibandingkan dengan yang
memiliki p53 normal. Kedua kelompok tikus ini
dipapar dengan radiasi UV artifisial, kemudian
dilakukan studi terhadap epidermis tikus percobaan
tersebut. Mereka mengamati adanya sel-sel sunburn,
merupakan sel-sel piknotik yang telah mati sebagai
hasil dari mekanisme apoptosis paska paparan sinar
matahari. Pada tikus yang memiliki fungsi p53 normal,
sel-sel sunburn tersebar pada lapisan epidermis, hal
ini mencerminkan terjadi respons normal terhadap
efek perusakan oleh radiasi sinar UV. Sedangkan pada
tikus yang memiliki sedikit p53, sel-sel sunburn yang
tampak juga dalam jumlah yang sedikit. 13
Pada kebanyakan kanker, terjadi mutasi missense
(mutasi yang mengubah suatu kodon spesifik yang
menyandi satu asam amino menjadi asam amino lain).
Protein yang dihasilkan akan mengalami perubahan
fungsi. Seringkali terjadi hilangnya suatu alel, sehingga
terjadi lost of heterogenicity (LOH), yang banyak
dijumpai pada karsinoma kolon, paru dan kandung
kemih. Pada kasus-kasus KSB frekuensi LOH lebih
rendah dibandingkan keganasan lain dan lebih sering
terjadi mutasi langsung secara independen pada kedua
alel untuk p53 menghasilkan bentuk mutant p53 akibat
paparan berulangkali radiasi UV. 8
Jenis mutasi yang terjadi pada umumnya
merupakan transisi sekuens dipyrimidine C T dan
CC TT yang karakteristik untuk mutasi yang
disebabkan oleh UVB. 2 UV dapat mengakibatkan
kerusakan pada dimer cytosine yang tidak dapat
diperbaiki, sehingga terjadi mutasi tandem (dua
atau lebih salinan sekuensi DNA yang tersusun
dalam urutan head-to tail di sepanjang kromosom),
di mana dua residu cytosine digantikan oleh dua basa
thymin. Mutasi ini dapat terjadi pada kodon 241, 248,
250 dan 258. Deteksi mutasi pada tandem sekuens
CC TT pada kodon 247 dan 248 lebih banyak
dilakukan dengan alasan: mutasi tandem tersebut
lebih spesifik dibandingkan mutasi tunggal C T.
selain itu kodon 248 menyandi asam amino arginin
yang berperan penting dalam fungsi tumor supressor
Mutasi p53 merupakan prediktor KSB, terdapat
dose response relationship dimana terjadi peningkatan
risiko KSB seiring dengan peningkatan frekuensi
mutasi. 10,14,15
264
Vol. 20 No. 3 Desember 2008
Pada penelitian yang dilakukan Bholshakov
(2003), didapatkan mutasi p53 pada tandem sekuens
CC TT, sebesar 66% pada KSB agresif (tipe mikro
nodular dan morfeaform) dan 38% KSB pada non
agresif. Hal ini menunjukkan peran dari radiasi UV
terhadap terjadinya KSB agresif, selain itu mutasi p53
dapat pula dijadikan prediktor KSB agresif. 13 Selain
mengakibatkan perubahan bentuk p53 menjadi mutant
p53, sinar UV secara langsung juga mengakibatkan
hilangnya fungsi normal gen ini sebagai tumorsupressor yang memudahkan berkembangnya sifat
keganasan. 6
HEDGEHOG SIGNALLING
Selain mutasi p53, pada KSB juga terdapat mutasi
pada gen penyandi Patched homologue 1 (PTCH1) yang
terletak pada kromosom 9q22, maupun berbagai gen
lain yang terlibat pada jalur Hedgehog menyebabkan
peningkatan regulasi jalur tersebut, dan akhirnya
terjadi peningkatan proliferasi. Aktivasi jalur
Hedgehog didapatkan terutama pada KSB familial,
tetapi didapatkan pula pada sekitar 30-40% KSB
sporadik. Terikatnya Sonic Hedgehog (SHH) pada
(PTCH 1) yang merupakan tumor supressor akan
menginduksi G protein coupled receptor smoothened
(SMO), yang selanjutnya akan menginduksi GLI
sebagai faktor transkripsi. Selain itu mutasi pada
PTCH1 juga dapat menjadi faktor risiko terjadinya
KSB dengan terjadinya signal tranduksi pada SMO
dan GLI. 2,11
KETERKAITAN HEDGEHOG SIGNALLING
DAN P53
Pada beberapa studi yang membandingkan
terjadinya mutasi UVB pada p53 dan PTCH pada
KSB menunjukkan frekuensi mutasi p53 (50–60%)
lebih besar dibandingkan PTCH (30–40%), dengan
demikian diduga jalur p53 lebih berperan pada KSB
dibanding jalur SHH, selain itu kemungkinan terdapat
jalur lain berperan pada tidak aktifnya PTCH1.
Tetapi berbeda dengan studi tersebut di atas, Kim
(2002) menemukan tiga dari empat KSB memiliki
mutasi khas UV pada sampel dengan mutasi p53
yang bersamaan dengan mutasi PTCH1. Hal ini
tidak hanya memperkuat keterlibatan UV tetapi
juga terdapatnya peran genetik multifaktorial pada
patogenesis KSB. 5,16
Beberapa studi telah menunjukkan peran mutasi
pada p53 dan PTCH1 pada KSB. Selanjutnya telah
pula dilakukan beberapa studi yang membuktikan
Telaah Kepustakaan
keterkaitan antara kedua gen tersebut. Gailani (1996)
menemukan hilangnya DNA marker pada kromosom
9q disertai mutasi p53 pada tujuh dari 18 sampel KSB
(39%), sementara studi yang dilakukan Zhang (2001)
menghasilkan penemuan mutasi p53 dan PTCH1 pada
KSB sebesar 38%. 17 Tidak berbeda dengan kedua studi
di atas, Ling (2001) menemukan hilangnya kedua alel
PTCH1 bersamaan dengan mutasi p53 pada enam dari
delapan sampel KSB sporadis. 9 Pada studi tentang
pengaruh radiasi UV dan ion yang dilakukan oleh
Mizuno (2006) juga didapatkan interaksi antara p53
dan PTCH1. 18 Berbagai studi tersebut menunjukkan
kemungkinan keterkaitan kedua gen tersebut pada
terjadinya tumorigenesis KSB. 19
P53 SEBAGAI TARGET TERAPI DAN
PENCEGAHAN KSB
B e r ba g a i r i se t te l a h di l a k uk a n unt uk
pengembangan modalitas terapi berdasarkan peran
p53 pada KSB. Antara lain Jee (2002) membuktikan
bahwa curcumin yang selama ini dikenal dapat
menginduksi apoptosis pada leukemia dan hepatoma,
ditemukan dapat pula berperan pada induksi apoptosis
pada KSB. Selain mengiduksi apoptosis, curcumin
dapat meningkatkan ekspresi p53 dan meningkatkan
kemampuan p53 dalam pengikatan DNA, selanjutnya
curcumin dapat pula menginduksi peningkatan
ekspresi p21 sebagai target downstream p53.20
Riset yang dilakukan Benjamin (2008) pada tikus
yang diberi paparan UVB, didapatkan deteksi mutasi
p53 pada kulit tikus sebelum dapat terdeteksi KSB
secara klinis. Hal ini memungkinkan p53 sebagai end
point uji efektivitas fotoproteksi tabir surya. Lebih
lanjut didapatkan penurunan ekspresi mutan p53 serta
tidak terjadinya keganasan kulit pada pemberian tabir
surya SPF 15 sebelum dilakukan paparan UVB. 21
Tang (2007) menemukan bahwa restore p53 pada
tikus dapat diinduksi oleh CP-31398. Meski belum
pernah dilakukan uji klinis pada manusia, tampaknya
CP-31398 tidak hanya berpotensi sebagai terapi KSB
tetapi dapat juga sebagai proteksi K SB.22
KEPUSTAKAAN
1. Carucci JA, Leffell DJ. Basal Cell Carcinoma. In:
Freedberg IM, Eisen AZ, Wolf K, editors. Fitzpatrick’s
dermatology in general medicine. 7 th ed. Philadelphia:
WB Saunders Co; 2008. p. 1036–42.
2. Rubin AI, Chen EH, Ratner D. Current Concepts Basal
Cell Carcinoma. N Engl J Med 2005; 353: 2262–9.
Peran p53 pada Patogenesis Karsinoma Sel Basal
3. Ramsey ML. Basal Cell Carcinoma. Emedicine
May[cited 2006 May 9]. Available from: URL: http:///
www.emedicine.com/derm/topic47.ht m.
4. Martinez MAR, Ruiz IRG, Fransisco G, Neto CF, Cabral
LS. Molecular Genetic of Melanoma Skin Cancer. An
Bras Dermatol 2006; 81(5): 405–19.
5. Ghaderi R, Haghighi F. Immunohistochemistry
Assessment of P53 Protein in Basal Cell Carcinoma.
Iran J. Allergy Asthma Imunol 2005; 4(4): 167–71.
6. Leffel DJ. The Scientific Basis of Skin Cancer. J Am
Acad Dermatol 2000; 42(issue 1): s18–22.
7. Benjamin CL, Ananthaswamy HN. P53 and the
Pathogenesis of Skin Cancer. J Toxicol and Apl
Pharmacol 2007; 244 (issue 3): 241–8.
8. Ratner D, Peacocke M, Zhang H, Xiao LP, Hui CT.
UV Specific P53 and PTCH Mutation in Sporadic
Basal Cell Carcinoma of Sun-Exposed Skin. J Am
Acad Dermatol 2001; 44(2): 293–7.
9. Ling G. p53 Alteration in Human Skin., Uppsala,
Sweden: Acta Universitatis Upsaliensis, 2001.
Dissertation.
10. Ouhtit A, Nakazawa H, Amstrong BK, Kricker A,
Tan E, Yamasaki H, et al. UV-Radiation-Specific P53
Mutation Frequency in Normal Skin as a Predictor
Risk of Basal Cell Carcinoma. J Natl Cancer Inst 1998;
90(7): 523–30.
11. Tilli CMLJ, Steensel MAM, Krekels GAM, Neumann
HAM, Ramaekers FCS. Molecular Aetiology and
Pathogenesis of Basal Cell Carcinoma. Br J Dermatol
2005; 152: 1108–24.
12. Melnikova VO, Annanthaswamy HN. p53 Protein and
Nonmelanoma Skin Cancer. In: Reichrath J, editor.
Molecular Mechanisms of Basal Cell and Squamous Cell
Carcinomas. New York: Springer; 2006. p. 66–79.
13. Bolshakov S, Walker CM, Strom SS, Selvan MS,
Clayman GL, Naggar AE, et al. P53 Mutation in Human
Agressive and Nonagressive Basal and Squamous Cell
Carcinomas. Clin Cancer Res 2003; 9: 228–34.
14. Mari GG, Sarasin A. TP53 Mutation in Human Skin
Cancer. Human Mutation 2003; 21: 217–28.
15. Skinner AM, Turker MS. High Frequency Induction of
CC to TT Tandem Mutation in DNA Repair-proficient
Mammalian Cells. Photochemistry and Photobiology
2008; 84: 222–7.
16. Sra KK, Tarbox MB, Aboutalebi S, Rady P, Shipley
GL, Dao DD, et al. Molecular Diagnosis of Cutaneous
Diseases. Arch Dermatol 2005; 141: 225–41.
17. Zhang H, Ping XL, Lee PK, Wu XL, Yao YJ, Zhang
MJ, et al. Role of PTCH and p53 Genes in EarlyOnset Basal Cell Carcinoma. Am J Pathol 2001; 158:
381–5.
18. Mizuno T, Tokuoka S, Kishikawa M, Nakashima E,
Mabuchi K, Iwamoto KS. Molecular Basis of Basal
Cell Carcinogenesis in the Atomic-bomb Survivor
Population: p53 and PTCH Gene Alteration.
Carcingenesis 2006; 27(11): 2286–94.
265