Model minimal kinetika glukosa dan insulin untuk

ABSTRACT
SEM SERAH. Minimal Model of Glucose and Insulin Kinetic to Detect Type 2
Diabetes. Under direction of AGUS KARTONO and AKHIRUDDIN.
Insulin sensitivity and pancreatic responsivity are two main factors
controlling glucose tolerance. This research has proposed minimal model
modified by rule introducing a mathematical model for describing the insulin
infusion rate. The modified model was used to study three sets of published data
including healthy human and type 2 diabetes with different types of insulin
infusion rates. From the model parameter, it is possible to extract four indices:
(1) SG, parameter discribes glucose effectiveness, which is the effect of glucose to
normalize the glucose concentration at basal insulin, (2) S I, the tissue insulin
sensitivity index, (3) ϕ1, first phase pancreatic responsitivity, and (4) ϕ2, second
phase pancreatic responsitivity. These four characteristic parameters have been
shown to represent an integrated metabolic potrait of a single individual.
Keywords: insulin sensitivity, pancreatic responsivity, matematical model, type 2
diabetes, glucose effectiveness
RINGKASAN
SEM SERAH. Model Minimal Kinetika Glukosa dan Insulin untuk Mendeteksi
Diabetes Tipe 2. Dibimbing oleh AGUS KARTONO dan AKHIRUDDIN.
Diabetes Mellitus (DM) atau yang dikenal sebagai penyakit gula atau
kencing manis adalah penyakit yang ditandai dengan kadar gula tinggi dalam
darah dan urin. DM adalah penyakit kronis yang berhubungan dengan gangguan
metabolisme karbohidrat yang disebabkan oleh gangguan sekresi insulin,
ketidakmampuan tubuh untuk memproduksi hormon insulin atau karena
penggunaan yang tidak efektif dari produksi insulin. Penyakit ini membutuhkan
perhatian dan perawatan medis dalam waktu lama, baik untuk perawatan sakit
maupun mencegah komplikasi dengan penyakit lain, seperti penyakit jantung
koroner, stroke, kebutaan, gangguan ginjal kronik, gagal ginjal, dan luka yang
sulit sembuh pada kaki sampai menjadi busuk. DM secara luas diklasifikasikan ke
dalam dua kategori, yaitu diabetes tipe 1 dan diabetes tipe 2. Populasi diabetes
tipe 2 di dunia hampir 90% dari seluruh populasi penderita DM, sedangkan
diabetes tipe 1 sekitar 5-10% saja.
Pada DM, model matematika sederhana dan komprehensif yang
berhubungan dengan aspek tinjauan yang berbeda dari penyakit ini telah
digunakan selama tiga dekade terakhir. Banyak model matematika telah
dikembangkan untuk lebih memahami mekanisme sistem pengaturan glukosainsulin. Model yang paling sesuai dengan mekanisme sistem pengaturan glukosainsulin adalah Model Minimal Bergman. Model ini berisi jumlah parameter yang
sedikit dan telah banyak digunakan dalam penelitian fisiologis untuk
memperkirakan efektivitas glukosa (SG) dan sensitivitas insulin (SI) dari data tes
toleransi glukosa intravena (IVGTT) selama periode tertentu.
Modifikasi Model Minimal Bergman telah diusulkan pada penelitian ini
dengan menggabungkan laju infus insulin eksogen dari model minimal yang
dikembangkan oleh Zheng dan Zhao dan model minimal yang dikembangkan oleh
Riel N Van khususnya pada persamaan model minimal insulin. Infus insulin
eksogen diperlukan ketika sekresi insulin endogen tidak cukup meskipun
dirangsang oleh injeksi glukosa. Variabel dan parameter yang digunakan pada
penelitian ini sesuai dengan variabel dan parameter model minimal yang
dikembangkan oleh Riel N Van. Penelitian ini hanya mengembangkan bagian laju
insulin dari model minimal interaksi antara glukosa dengan insulin yang telah
dikembangkan oleh peneliti sebelumnya. Hasil model ini divalidasi dengan data
hasil eksperimen untuk orang sehat, pasien pradiabetes dan pasien diabetes tipe 2.
Penelitian ini bertujuan untuk mengembangkan model minimal kinetika
glukosa dan insulin. Model ini untuk mendeteksi diabetes tipe 2. Model minimal
ini diharapkan dapat berguna untuk menafsirkan hasil IVGTT pasien normal,
pasien pradiabetes, dan pasien diabetes tipe 2. Dengan demikian, model ini
diharapkan dapat memberikan pemahaman tentang kinetika glukosa dan insulin
untuk menetapkan diagnosis, pencegahan, dan perawatan diabetes tipe 2.
Sebuah program simulasi model minimal gukosa dan insulin diusulkan
menggunakan software Matlab R2010a untuk memudahkan perhitungan secara
numerik dan juga memudahkan dalam pembuatan grafik solusi persamaan laju
perubahan konsentrasi glukosa dan insulin dari model yang dibuat. Model pada
penelitian ini merupakan persamaan diferensial biasa, maka metode numerik yang
paling akurat ialah Runge Kutta orde 45 atau ode45. Selanjutnya program
divalidasi dengan data eksperimen yang diperoleh dari jurnal publikasi.
Nilai parameter yang digunakan untuk model minimal glukosa orang sehat
adalah G0 = 300 mg/dl, SG = 0.0026 menit-1, k3 = 0.025 menit-1,
SI = 0.0005 menit-1 (µU/ml)-1, sedangkan nilai parameter yang digunakan untuk
model minimal insulin orang sehat adalah k = 0.290 menit-1,
γ = 0.0055 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1 , Gb = 92 mg/dl dan I0 = 410 µU/ml.
Sensitivitas insulin, SI, pada data diperkirakan 5.039×10-4 menit-1 (µU/ml)-1 yang
berada dalam rentang normal, yaitu: 2.1 sampai 18.2×10-4 menit-1 (µU/ml)-1.
Efektivitas glukosa, SG, untuk data diperkirakan 0.0265 menit-1, yang juga dalam
rentang normal: 0.0026 sampai 0.039 menit-1. Responsivitas pankreas tahap
pertama (ϕ1), diperkirakan 3.462 menit-1 [(µU/ml) (mg/dl)] -1. Ini tidak lebih dari
kisaran normal untuk ϕ1 sebesar 2.0 sampai 4.0 menit-1 [(µU/ml) (mg/dl)] -1.
Responsivitas
pankreas
tahap
kedua
(ϕ2)
diperkirakan
sebesar
40,745 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1. Hal ini sedikit lebih tinggi dari kisaran normal
untuk ϕ2 sebesar 20 sampai 35 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1.
Hasil solusi numerik kasus pasien 1 diperoleh dengan cara mensubstitusikan
nilai parameter ke model persamaan yang diusulkan, sehingga diperoleh grafik
hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap waktu t dan grafik hubungan antara
konsentrasi insulin terhadap waktu t. Fitting terbaik data eksperimen dengan plot
grafik hasil simulasi model kinetika glukosa dihasilkan dengan nilai parameter:
k = 0.27 menit-1, γ = 0.0055 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1 , Gb = 198 mg/dl dan
I0 = 16 µU/ml. Solusi numerik glukosa dengan parameter model G0 = 230 mg/dl,
SG = 0.017 menit-1, k3 = 0.01 menit-1, SI = 0.00007 menit-1 (µU/ml)-1, sedangkan
fitting terbaik model kinetika insulin dihasilkan dengan nilai parameter:
k = 0.2 menit-1, γ = 0.0055 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1, G0 = 230 mg/dl dan
I0 = 12 µU/ml. Nilai SI yang ditunjukkan oleh model menyatakan bahwa pasien
memiliki gangguan sensitivitas insulin. Ini berarti bahwa pasien mengalami
resistensi insulin. Efektivitas glukosa diprediksi dari model ini masih dalam
rentang orang normal. Hal ini menunjukkan bahwa laju penyerapan glukosa pada
jaringan tanpa bantuan insulin masih baik, dimana pada proses penyerapan
glukosa untuk menghasilkan energi tidak memerlukan bantuan insulin.
Konsentrasi insulin yang sesuai dirangsang oleh injeksi glukosa tidak begitu
berpengaruh pada Ø1 ketika puncak pertama sekresi insulin tidak terlihat, dengan
kata lain responsivitas insulin tahap pertama kurang mencukupi. Ø2 diperkirakan
sebesar 55 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1. Hal ini lebih tinggi dari kisaran normal
untuk Ø2 dilaporkan sebesar 20 sampai 35 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1. Insulin
eksogen diinjeksi dengan laju 8 (mU/kg menit).
Hasil solusi numerik kasus pasien 2 diperoleh dengan cara mensubstitusikan
nilai parameter ke model persamaan yang diusulkan, sehingga diperoleh grafik
hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap waktu t dan grafik hubungan antara
konsentrasi insulin terhadap waktu t. Fitting terbaik data eksperimen dengan plot
grafik hasil simulasi model kinetika glukosa dihasilkan dengan nilai parameter:
Gb = 110 mg/dl, Ib = 20 µU/ml, I0 = 410 µU/ml, G0 = 360 mg/dl,
SG = 0.019 menit-1, k3 = 0.01 menit-1, SI = 0.00001 menit-1 (µU/ml)-1, sedangkan
fitting terbaik model kinetika insulin dihasilkan dengan nilai parameter:
k = 0.27 menit-1, γ = 0.0055 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1, G0 = 360 mg/dl dan
I0 = 80 µU/ml. Nilai SI yang ditunjukkan oleh model menyatakan bahwa pasien
memiliki gangguan sensitivitas insulin, dengan kata lain pasien mengalami
resistensi insulin. Efektivitas glukosa diprediksi dari model masih dalam rentang
normal. Hal ini menunjukkan bahwa laju penyerapan glukosa pada jaringan tanpa
bantuan insulin masih baik, dimana pada proses penyerapan glukosa untuk
menghasilkan energi tidak memerlukan bantuan insulin. Konsentrasi insulin yang
sesuai dirangsang oleh injeksi glukosa tidak begitu berpengaruh Ø1 ketika puncak
pertama sekresi insulin tidak terlihat, dengan kata lain responsivitas insulin tahap
pertama tidak mencukupi. Ø2 diperkirakan sebesar 55 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1.
Hal ini lebih tinggi dari kisaran normal untuk Ø2 dilaporkan sebesar
20 sampai 35 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1. Insulin eksogen diinjeksi dengan laju
28 (mU/kg menit).
Model minimal yang diusulkan pada penelitian ini dapat digunakan untuk
menggambarkan hasil IVGTT standar maupun dengan pemberian insulin eksogen,
sehingga model ini dapat digunakan untuk mendeteksi orang sehat, pasien
pradiabetes dan pasien diabetes tipe 2 berdasarkan profil metabolik individu.