8. jalur reaksi asam uronat glukuronat suatu prekursor

8. JALUR REAKSI ASAM URONAT
GLUKURONAT SUATU PREKURSOR PROTEOGLIKAN DAN GLUKURONIDA
TERKONJUGASI ADALAH PRODUK DARI JALUR ASAM URONAT
Di dalam hepar selain HMS, ada jalur lain yaitu perubahan glukosa menjadi
asam glukoronat, asam askorbat dan pentosa. Jalur ini disebut jalur asam uronat
(uronic acid fathway). Jalur ini merupakan jalur alternatif untuk oksidasi glukosa, tetapi
pada jalur ini tidak dihasilkan ATP. Glukosa-6 fosfat diubah menjadi glukosa-1 fosfat
yang kemudian bereaksi dengan urindin trifosfat (UTP) membentuk nukleotid aktif,
uridin difosfat glukosa (UDPG1c). Reaksi terakhir itu dikatalisis oleh UDPGIc
pirofosforilase. UDPGIc dioksidasi pada karbon nomer 6 melalui 2 tahap menjadi
glukoronat. Oksidasi ini dikatalisis oleh UDPGIc dehidrogenase UDPGlukoronat yang
memerlukan NAD.
UDP-glukuronat merupakan bentuk aktif dari glukoronat untuk reaksi berikutnya
dengan asam glukuronat membentuk proteoglikan atau untuk reaksi konjugasi asam
uronat dengan substrat hormon steroid, beberapa obat dan bilirubin yang akhirnya
diekskresi. Pada reaksi yang memerlukan NADPH, glukoronat akan direduksi menjadi
L-gulonat. Senyawa terakhir ini merupakan prekursor asam askorbat pada hewan
primata seperti marmut, tidak dapat mensintesis vitamin C sebab tidak mempunyai
enzim L-gulonolakton oksidase.
L-gulonat akan dioksidasi menjadi 3-keto-L-gulonat yang kemudian mengalami
dekarboksidasi menjadi pentosa L-xylosa. Yang selanjutnya diubah membentuk isomer
D oleh enzim yang memerlukan NADPH menjadi xylitol dan selanjutnya diubah
menjadi D-xylosa, dengan koenzim NAF setelah diubah menjadi xylosa-5 fosfat dan
selanjutnya lebih jauh dimetasbolisis di dalam HMS.
KONSEKUENSI DIIT TING-GI FRUKTOSA
Diit tinggi sukrosa atau sirop tinggi fruktosa (HPS) menyebabkan banyak
fruktosa dan glukosa masuk ke hepar melalui vena porta. Fruktosa lebih dulu
mengalami glikosilasi di hepar. Hal ini disebabkan ada bypass pada fase metabolisme
glukosa yang dikatalisis oleh fosfofruktokinase sebagai langkah pengaturan (kontrol)
kecepatan metabolisme glukosa. Reaksi ini akan memacu sintesis asam lemak dan
meningkatkan esterifikasi asam lemak dan memacu sekresi VLDL serta menaikkan
kadar triasil gliserol serum dan LDL kolesterol. Glukosa yang di absorpsi masuk darah
akan memacu sekresi insulin, dan ini akan memacu proses metabolisme berikutnya.
Di dalam hepar ada enzim fruktokinase yang berefek memacu pemindahan
fosfat dari ATP ke fruktosa membentuk fruktosa-1-fosfat. Mekanisme ini juga terjadi di
ren dan intestin usus. Enzim ini tidak berperan untuk fosforilasi glukosa, tidak seperti
glukokinase yang dapat memacu fosforilasi glukosa. Aktivitas fruktokinase tidak
dipengaruhi oleh insulin dan keadaan lapar, hal ini dapat dilihat bahwa fruktosa tidak
ditemui dalam darah penderita diabetes, disamping itu Km nya sangat rendah untuk
enzim fruktokinase di hepar, ini menunjukkan bahwa afinitasnya tinggi untuk
substratnya. Keadaan ini membuktikan bahwa ini merupakan jalur utama fosforilasi
fruktosa di hepar.
Di hepar terjadi perubahan fruktosa-l-fosfat menjadi D-gliseraldehid dan
dehidroksi aseton fosfat oleh enzim aldolase B. D-gliseraldehid juga dapat masuk ke
dalam reaksi glikolisis melalui aktivitas enzim triokinase yang mengkatalisis
fosforilasinya menjadi gliseraldehid-3 fosfat. Dua triosa fosfat yaitu gliseraldehid-3
fosfat dandihidroksi aseton fosfat selanjutnya di metabolisis dalam glikolisis. Langkah
ini menyebabkan banyak fruktosa di katabolisis dalam hepar.
Heksokinase di hepar dapat mengkatalisis fosforilase sebagian besar heksosa
meliputi fruktosa di dalam jaringan eksrahefatik. Walaupun demikian, bila fruktosa ada
bersama glukosa maka proses fosforilasinya sebagian besar akan dihambat oleh
glukosa. Hal ini membuktikan banyak fruktosa dapat dimetabolisis di jaringan lemak
dan otot. Fruktosa juga ditemukan di plasma seminal dan disekresi dalam sirkulasi
janin pada ikan paus dan selanjutnya dapat tertimbun dalam cairan amnion dan
allantoin. Disini fruktosa berperan sebagai bahan bakar penting. Aldose reduktase
ditemukan dalam plasenta of ewe dan bertanggung jawab untuk sekresi sorbitol dalam
darah janin. Dengan adanya sorbitol dehidrogenase di hepar (janin) sorbitol diubah
menjadi fruktosa. Reaksi ini juga terjadi dalam cairan seminal.
GALATOSA
DIPERLUKAN
UNTUK
SINTESIS
LAKTOSA,
GLIKOLIPID,
PROTEOGLIKAN DAN GLIKOPROTEIN
Galaktosa hasil hidrolisis laktosa dalam air susu, di intestinum kemudian
diabsorpsi masuk darah dan sampai di hepar digunakan sebagai tes fungsi hepar
disebut "galactose tolerance test". Galaktosa difosforilasi oleh enzim galaktokinase dan
memerlukan ATP sebagai donor fosfat. Produknya galaktosa-1 fosfat akan bereaksi
dengan uridin difosfat glukosa (UDPGIc) menghasilkan uridin difosfat galaktosa
(UDPGaI) dan glukosa-1 fosfat. Pada langkah ini, galaktosa diganti oleh glukosa dalam
UDPG1c dengan dikatalisis oleh galaktosa-1 fosfat uridil transferase. Perubahan
galaktosa menjadi glukosa berlangsung
dalam
reaksi
dari
nukleotida
yang
mengandung galaktosa dikatalisis oleh epimerase. Epimerisasi ini melibatkan oksidasi
dan reduksi pada karbon nomer 4 dengan NAD sebagai koenzim. Pada akhir reaksi,
glukosa dilepaskan dari UDPG1c sebagai glukosa-1 fosfat. Reaksi ini mungkin melalui
pembentukan glikogen yang mengalami fosforilisis. Karena reaksi ini berjalan
reversibel, glikosa dapat diubah kembali menjadi galaktosa, sehingga galaktosa dalam
bentuk yang sudah jadi adalah tidak esensial dalam diit. Galaktosa dibutuhkan dalam
tubuh tidak hanya dalam pembentukan laktosa tetapi juga sebagai komponen glikolipid
(cerebrocides), proteoglikan dan glikoprotein. Pada sintesis laktosa dalam kelenjar
mammaelaktasi,
glukosa
diubah
menjadi
UDPGa1.
Selanjutnya
UDPGaI
berkondensasi dengan glukosa menghasilkan laktosa. Reaksi ini dikatalisis oleh
laktosa sintetase.
GLUKOSA MERUPAKAN PREKURSOR BAGI GULA AMINO (HEXOSAMIN)
Gula amino merupakan komponen penting dari glikoprotein, glikosfingolipid
(gangliosida) dan mannosamin (hexosamin). Gula urtama dari gula amino adalah
glikosamin, galaktosamin dan mannosamin, dan komponen 9 karbon yaitu asam sialat.
Asam sialat utama yang terdapat di jaringan manusia adalah asam Nasetilneurominat
(NeuAc). Berikut adalah gambaran penting gula amino:
1. glukosamin gula amino utama, disintesis sebagai glukosamin 6-fosfat dari
fruktosa 6-fosfat menggunakan glutamin sebagai donor gugus amino.
2. gula amino terjadi terutama dalam bentuk N-asetilasi. Donor asetilnya adalah
asetil-KoA.
3. N-asetil
manosamin-6
fosfat
dibentuk
melalui
epimerisasi
dari
N-
asetilglukosamin-6 fosfat.
4. NeuAc dibentuk oleh kondensasi dari N-asetillamannosamin-6 fosfat dengan
fosfoenol piruvat.
5. galaktosamin dibentuk melalui epimerisasi dari UDP-N-asetilgalaktosamin
(UDPG1cNac) menjadi UDP-N-asetilgalaktosamin (UDPGalNac).
6. gula nukleotida adalah bentuk gula mino yang banyak dipakai untuk biosintesis
glikoprotein dan senyawa kompleks lain, yang penting mengandung nukleotida
yaitu UDPG1c, UDPGaINAC dan CMP-NeuAc.
ASPEK KLINIK
Gangguan jalur HMS menyebabkan hemolisis eritrosit. Suatu mutasi terjadi karena
defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase, dengan konsekuensi gagal menghasilkan
NADPH. Kegagalan ini mengakibatkan hemolisis eritrosit terutama pada individu yang
banyak mendapat oksidan seperti obat anti malaria primakuin, aspirin, dan sulfonamid.
Glutation adalah suatu antioksidan alamiah di jaringan tergantung pada suplai NADPH.
Ini dapat menyerang peroksida organik bila ditambah H202. Bersama vitamin E
sebagai bagian tubuh melawan peroksidasi lipid (gambar 16-27). Dilaporkan adanya
hubungan antara insiden kanker dengan kadar yang rendah dari selenium darah dan
aktivitas glution peroksidase.
Penentuan
aktivitas
transketolase
dalam
darah
dapat
dipakai
untuk
menentukan derajat defisiensi tiamin. Suatu keadaan dimana aktivitas transketokase
meningkat pada anemia pernisiosa.
GANGGUAN JALUR ASAM URONAT DISEBABKAN OLEH DEFEK ENZIM DAN
BEBERAPA OBAT
Pada penyakit herediter yang jarang yaitu pentosuria esensial dan ditemukan
L-xylosa dalam urin. Hal ini dapat diterangkan pada tidak adanya enzim yang
diperlukan untuk reduksi dari L-xylulosa menjadi L-xylitol. Pemberian xylitol parenteral
menyebabkan oxalosis dan deposisi kalsium oxalat di otak dan ren. Ini terjadi karena
perubahan d-xylulosa menajdi oxalat dan melalui pembentukan xylulosa 1-fosfat,
glikoaldehid dan glikolat.
Beberapa obat dapat meningkatkan kecefatan glukosa masuk ke jalur asam
uronat.
Sebagai
contoh
pemberian
barbital
atau
klorobutanol
pada
tikus
mengakibatkan peningkatan bermakna perubahan glukosa menjadi glukoronat dan
askorbat. Dilaporkan bahwa aminopirin dan antipirin dapat meningkatkan ekskresi 1xylosa pada penderita pentosuria.
PEMBEBASAN
HEPAR
DENGAN
FRUKTOSA
DAPAT
MEMPERBERAT
I-
IIPERTRIASILGLISEROLEMIA, HIPERKOLESTEROLEMIA DAN
HIPERURIKEMIA
Pembebanan fungsi hepar dengan fukrtosa akan memacu sintesis triasilgliserol
dan sekresi VLDL dan hipertriasilgliserolemia, kesemuanya ini akan memacu
peningkatan
konsentrasi
LDL
kolesterol
dan
akhirnya
memacu
aterogenik.
Ditambahkan bahwa pembebanan akut hepar dengan fruktosa misalnya dengan infus
intravena atau intake tinggi fruktosa menyebabkan pelepasan fosfat anorganik dari
fruktosa-1 fosfat dari fruktosa 1-fosfat dan berkurangnya sintesis ATP. Sebagai
akibatnya timbul hambatan oleh ATP terhadap enzim yang memecah nukleotid adenin
hilang dan sintesis asam urat meningkat, hal ini menyebabkan timbulnya hiperurikemia
(gout). Efek ini tampak jelas pada individu yang mempunyai predisposisi untuk
hipertriasilgliserolemia dan hiperuresermia.
DEFEK METABOLISME FRUKTOSA MENYEBABKAN PENYAKIT
Defisiensi fruktokinase di hepar menyebabkan esensial fruktosuria dan
hilangnya aldolase B hepar yang memecah fruktosa- 1 -fosfat mendasari timbulnya
frulctosuria herediter. Keadaan ini dapat diperbaiki dengan diit rendah fruktosa, sorbitol
dan sukrosa. Defek aldolase B tidak mempengaruhi aktivitas fruktosa 1,6 bissfosfat
sehingga glukoneogenesis hanya sedikit terganggu.
Suatu konsekuensi dari intoleransi fruktosa herediter dan kondisi lain karena
defisiensi fruktosa 1,6 bisfosfat adalah hipoglikemia yang dipacu oleh fruktosa
walaupun ada hepar glikogen yang tinggi. Tampaknya akumulasi dari fruktosa- 1fosfat dan fruktosa 1,6 bisfosfat menghambat aktivitas fosforilase di hepar melalui
mekanisme allosterik. Menghilangnya fosfat anorganik juga menimbulkan penurunan
ATP dan hiperurikemia.
FRUKTOSA DAN SORBITOL DALAM LENSA MATA ADA KAITANNYA DENGAN
KATARAK DIABETETIKA
Fruktosa dan sorbitol keduanya ditemukan dalam lensa mata manusia yang
kadarnya akan meningkat pada diabetes dan terlibat dalam fatogenesis diabetes
katarak. Jalur sorbitol (poliol) (tidak ditemukan di hepar) bertanggung jawab dalam
sintesis fruktosa dari glukosa dan peningkatan aktiviotasnya ketika kadar glukosa
meningkat pada diabetes di jaringan yang tidak sensitif terhadap insulin seperti di
jaringan lensa dan jaringan syaraf perifer dan glomerulus ren. Glukosa mengalami
reduksi oleh NADPH membentuk sorbitol dengan katalis aldose reduktase, diikuti oleh
oksidiasi
sorbitol menjadi fruktosa.
Dengan adanya
ion
NAD
dan
sorbitol
dehidrogenase (poliol dehidrogenase). Sorbitol tidak dapat berdifusi melalui membran
sel dengan mudah dan terakumulasi, menyebabkan kerusakan osmotik. Dan secara
simultan kadar mioisnositol turun. Sorbitol tertimbun dan mioinusitol turun dan diabetes
katarak dapat dicegah oleh inhibitor aldolase reduktase. Hal ini terbukti pada tikus
diabetes dan jugs ditemukan pada Minis.
Bila sorbitol diberikan intravena maka sorbitol akan diubah lebih banyak
menjadi fruktosa dibanding glukosa. Telah dipikirkan bahwa bila diberikan peroral akan
lebih banyak di fermentasi di kolon oleh bakteri menghasilkan asetat dan hidrogen.
Seringkali dijumpai timbulnya abdominal pain (sorbitol intolerans) disebabkan oleh
"sugar free" pemanis dalam sorbitol.
DEFISIENSI ENZIM PADA JALUR GALAKTOSA MENYEBABKAN GALAKTOSEMIA
Ketidakmampuan
memetabilisme
galaktosa
menyebabkan
galaktosemia
disebabkan oleh defek herediter galaktokinase, uridil transferase dan 4-epimerase.
Kadar galaktosa darah naik, direduksi oleh aldolase reduktase di lensa mata tertimbun
sebagai galaktikol menimbulkan katarakta. Keadaan umum lebih berat bila ada
defisiensi uridil transferse, karena galaktosa- I -fosfat tertimbun dan terjadi penurunan
kadar fosfat anorganik di hepar. Keadaan ini menimbulkan kegagalan fungsi hepar,
fungsi syaraf dan mental retardasi. Keadaan ini dapat diperbaiki dengan diit rendah
galaktosa.
RINGKASAN
1. HMS terjadi dalam sitosol, diakui sebagai oksidasi lengkap glukosa hasil
utamanya NADPH dan tidak menghasilkan ATP.
2. Ada 2 langkah yang pertama fase oksidatif bersifat non-reversible dan
menghasilkan NADPH; kedua adalah non-oksidatif reversibel menghasilkan
ribosa sebagai prokursor untuk NAD, DNA dan RNA.
3. Langkah penting dalam eritrosit adalah mencegah hemolisis dengan
menyediakan NADPH untuk mempertahankan glutation tereduksi. Glutation
merupakan substrat enzim glutation peroksidase untuk membuang H202.
4. Jalur asam uronat dengan substrat asam glukoronat digunakan untuk
konjugasi senyawa endogen dan oxogen sebelum dibuang lewat urin.
5. Siklus dimulai dari fruktosa yang hasilkan lewat glikolisis yang dikatalisis oleh
fosfofruktokinase.
6. Galaktose disintesis dari glukosa pada kelenjar mammae laktasi, dan di
jaringan lain diperlukan untuk sintesis glikolipid, proteoglikan dan glikoprotein.
Kepustakaan
Espino-Cabatit, Bellen ,1980.Biocheeemistry 9th ed. U.S.T. Press Manila
Harper HA ,1975. Review of physiological chemistry 15th ed. Lange medical
publications. Los Altos California.
Murray RK, Grainier DK, Mayes PA,Rodwell VW, 2000.Harper's Biochemistry 25th
ed.McGraw-Hill. New York