1 BAB 1 PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang Penelitian

BAB 1
PENDAHULUAN
1.1.
Latar Belakang Penelitian
Perkembangan obat mengalami kemajuan yang cukup pesat
seiring dengan perkembangan jaman. Banyak penelitian yang
dibutuhkan untuk mengatasi penyakit tersebut dengan memunculkan
obat – obat baru. Salah satu cara untuk menciptakan suatu obat baru
adalah dengan cara sintesis senyawa organik, yaitu membuat suatu
senyawa dengan struktur induk yang baru dengan hasil yang baik
berhubungan maupun tanpa hubungan dengan zat aktif tersebut
(Siswandono dan Soekardjo, 2008). Golongan senyawa yang
mengalami kemajuan cukup pesat salah satunya adalah analgetika.
Analgetika adalah obat yang dapat mengurangi ataupun menghambat
rasa nyeri tanpa menyebabkan seseorang kehilangan kesadarannya.
Berdasarkan kerja farmakologisnya analgetika dibagi menjadi dua
golongan yaitu analgetika non-narkotik (perifer) dan analgetika
narkotik. Analgetika non-narkotik terdiri dari obat – obat analgetika
yang tidak bekerja secara sentral pada saraf, sebagai contoh dari
golongan ini adalah obat – obatan antiradang (Tjay dan Rahardja,
2007).
Asam
salisilat
termasuk
golongan
obat
analgesik
antiinflamasi non steroid dimana obat ini ditemukan sangat iritatif
terhadap lambung sehingga pemakaiannya hanya dikhususkan untuk
pemakaian luar. Senyawa asam salisilat merupakan analgesik dengan
1
kekuatan yang lemah dan hanya efektif mengobati nyeri dengan
intensitas sedang hingga lemah. Beberapa contoh dari fungsi
analgesik golongan ini adalah sebagai pereda sakit kepala, mialgia,
artralgia dan beberapa nyeri lain yang berasal dari integumen
terutama yang disebabkan oleh inflamasi (Gunawan, Nafrialdi dan
Elysabeth, 2009). Salah satu obat antiinflamasi non steroid yang
paling sering digunakan adalah asetosal/asetosal. Obat ini adalah
bentuk ester dari asam salisilat dengan asam asetat. Asetosal menjadi
obat pilihan pertama bagi nyeri dengan skala sedang hingga efek
lanjutannya (contohnya : sakit kepala) yaitu neuralgia. Obat ini
berefek sebagai antipiretik dan juga memiliki efek sedatif ringan
(Stevens, 1965). Efek samping yang mungkin terjadi dalam
mengkonsumsi asetosal adalah iritasi mukosa lambung dan
pendarahan pada saluran cerna (Tjay dan Rahardja, 2007).
Supaya aktivitas obat meningkat dan efek samping
menurun, diperlukan adanya modifikasi struktur. Gugus yang
memiliki efek analgesik yang ada pada asam salisilat adalah gugus
hidroksil, gugus ini dapat dimodifikasi dengan cara pembentukan
ester,
amida,
dan
substitusi.
Pada
penelitian
sebelumnya
(Pratiwi 2009), sintesis dengan menggunakan 3-klorometilbenzoil
klorida yang direaksikan dengan asam salisilat sudah pernah
dikerjakan dengan cara konvensional yaitu melalui cara refluks.
Senyawa awalnya berupa asam salisilat yang direaksikan dengan 3klorometilbenzoil klorida menggunakan pelarut aseton dan ditambah
piridin untuk menciptakan suasana basa dan membentuk ion
piridinium klorida yang stabil sehingga hasil reaksi berupa asam 22
(3-(klorometil)benzoiloksi)benzoat tidak terganggu oleh kehadiran
hasil samping berupa air yang dapat menghidrolisis kembali hasil
reaksi. Refluks dilakukan diatas penangas air, sehingga suhu
pemanasan adalah suhu penangas air dimana tidak akan melebihi
1000C. Metode yang digunakan sebagai dasar reaksi
dari
pembentukan senyawa asam 2-(3-(klorometil)benzoiloksi)benzoat
adalah metode Schotten Baumann, melalui reaksi asilasi. Waktu
yang diperlukan untuk melakukan refluks kurang lebih selama 4 jam
dan dihasilkan rendemen sebesar 67,75% (Pratiwi, 2009).
Gambar 1.1 Struktur asetosal (FI IV, 1995).
Sejak publikasi pertama kali pada tahun 1896 oleh grup
Gedye dan Giguere/Majetich mengenai penggunaan metode iradiasi
dari gelombang mikro untuk transformasi kimia organik, lebih dari
3500 artikel dipublikasikan secara cepat yang sekarang mengarah
kepada sintesis organik dengan bantuan gelombang mikro.
Penggunaan gelombang mikro untuk keperluan sintesis kimia telah
menunjukkan waktu reaksi menjadi lebih singkat,
meningkatkan
rendemen dan kemurnian produk dengan mengurangi sisi reaksi
yang tidak diinginkan dibandingkan metode pemanasan biasa. Secara
3
populer gelombang mikro digunakan untuk penemuan obat baru
dalam skala laboratorium, karena tadinya dibutuhkan waktu berjam –
jam untuk menyelesaikan reaksi, terlebih lagi bila ada sedikit
kesalahan kecil, maka waktu akan menjadi lebih lama. Sekarang
dengan kehadiran gelombang mikro dengan alat mikrowave waktu
menjadi
dipersingkat.
Iradiasi
menghasikan
gelombang
elektromagnetik dengan rentang frekuensi 0,3 sampai 300 GHz,
panjang gelombangnya antara 1 mm sampai 1 m (Kappe, Dollinger
dan Murphree, 2009). Efek pemanasan pada gelombang mikro
menyebabkan perubahan secara organik terutama pada polarisasi
dielektrik. Bila molekul diiradiasi dengan gelombang mikro, molekul
tersebut mengalami perubahan ladang elektrik (2,45x109 Hz)
menyebabkan molekul secara konsekuen mengalami perubahan dan
menyerap
energi.
Kemampuan
material
mengubah
energi
elektromagnetik menjadi energi thermal tergantung dari konstanta
dielektriknya (Ravichandran dan Karthikeyan, 2011).
Produk berupa senyawa ester dapat dibuat dengan cara
iradiasi gelombang mikro dimana akan mempercepat reaksi dan
meningkatkan kemurnian produk. Menurut jurnal Dewan dan Singh
(2003) asam karboksilat dapat diesterkan dengan menggunakan
bantuan gelombang mikro. Sebagai contoh sintesis, asam krotonat
disintesis dengan bantuan katalis H2SO4 pekat dan H2SO4 pekat yang
dikombinasi dengan montmorillonite K-10. Gelombang mikro yang
digunakan memiliki daya terpilih 240 Watt. Antara dua katalis
tersebut katalis yang menghasilkan rendemen terbaik dari produk
esternya adalah katalis H2SO4 pekat yang dikombinasi dengan
4
montmorillonite K-10, dengan hasil rendemen 89-97% dan waktu
reaksi 2-7 menit. Selain sintesis asam krotonat, menurut Nian,dkk.
(2009) menceritakan tentang sintesis asam ferulat menggunakan
metode iradiasi gelombang mikro. Pertama dilakukan optimasi
katalis, temperatur atau kekuatan panas gelombang mikro dan rasio
molar
bahan-
bahan
yang
digunakan.
Kemudian
sebagai
pembanding, dilakukan sintesis dengan cara konvensional dan
nantinya hasil akan dibandingkan dengan sintesis iradiasi gelombang
mikro. Langkah sintesis adalah asam ferulat ditambah dengan 8
macam substituen alkohol (metanol, etanol, propanol, isopropanol,
butanol, isobutanol, pentanol dan isopentanol) dengan hasil optmasi
kondisi yang telah dilakuan, dihasilkan produk ester asam ferulat
dengan rendemen tinggi dan waktu reaksi lebih cepat dari sintesis
konvensional. Waktu reaksi berkisar antara 3-5 menit dan rendemen
antara 91-95% sedangkan cara konvensional memiliki waktu reaksi
8-28 jam dan rendemen 46-81%. Kedua contoh sintesis ini
membuktikan bahwa iradiasi gelombang mikro merupakan metode
yang potensial dan efisien untuk sintesis senyawa kimia.
Penggunaan metode gelombang mikro membuat penelitian
ini menjadi penelitian berbasis “green chemistry.” Green chemistry
adalah penemuan, desain dan aplikasi produk kimia dan proses untuk
mereduksi dan mengeliminasi substansi berbahaya. Peneliti biasanya
menggunakan bahan yang berbentuk cair maupun bahan padat yang
dilarutkan untuk memulai suatu reaksi kimia. Hal ini menyebabkan
pelarut sangat sering digunakan pada saat bereksperimen melalui
sintesis kimia dan diketahui bahwa pelarut yang digunakan tersebut
5
dampaknya kurang baik terhadap lingkungan karena pelarut dapat
menjadi bahan yang toksik bagi lingkungan sekitar. Karenanya,
dikembangkan sintesis berbasis green chemistry yang menggunakan
metode iradiasi gelombang mikro, dimana sintesis ini bebas pelarut,
atau sangat sedikit pelarut yang digunakan sehingga menghasilkan
proses sintesis kimia yang bersih, reaksi yang cepat, hasil yang
didapatkan juga memiliki kemurnian dan rendemen yang tinggi
(Ravichandran dan Karthikeyan, 2011).
Golongan asam karboksilat dapat mengalami substitusi
nukleofilik.
Substitusi
nukleofilik
terjadi
karena
golongan
karboksilat memiliki gugus karboksil dengan atom C bermuatan
parsial positif. Disamping itu golongan karboksilat dan turunannya
memiliki gugus pergi yang dapat digantikan oleh nukleofil. Pada
benzoil klorida dan turunannya terdapat gugus Cl dimana gugus ini
merupakan gugus pergi berkemampuan baik/reaktif, sehingga dapat
digantikan dengan gugus OH pada asam salisilat. Pada struktur
senyawa 3-klorometilbenzoil klorida terdapat gugus kloro yang
merupakan gugus penarik elektron sedangkan gugus metil adalah
gugus pendorong elekton. Gugus Cl memiliki muatan delta negatif
sedangkan gugus metil memiliki muatan delta positif. Gugus metil
tidak memiliki pasangan elektron bebas untuk disumbangkan dalam
penstabilan resonansi, namun gugus ini bersifat melepas elektron
dengan cara efek induktif. Efek induktif adalah efek yang dominan
dalam reaksi sintesis asam 2-(3-(klorometil)benzoiloksi)benzoat
dimana gugus metil memiliki efek mesomeri positif yang lemah
sedangkan gugus kloro memiliki efek induksi negatif yang kuat.
6
Pada reaksi bila kedua
gugus ini bergabung maka akan
mengakibatkan sulitnya penyerangan gugus OH milik asam salisilat
menyerang gugus C yang bermuatan parsial positif milik senyawa 3klorometilbenzoil klorida. Kegunaan dari ditambahkannya piridin,
berfungsi untuk membantu jalannya reaksi dengan membuat suasana
basa karena piridin akan berikatan dengan ion Cl dan H membentuk
ion piridinium klorida yang stabil sehingga tidak terjadi hidrolisis
hasil yang diperoleh, sehingga reaksi ini akan berjalan sedikit lebih
sulit dibandingkan dengan benzoil klorida tanpa substituen apapun.
Parameter pembandingnya adalah rendemen yang dihasilkan,
besarnya rendemen akan menunjukkan kesulitan penyerangan
substituen, rendemen dari asam 2-(3-(klorometil)benzoiloksi)benzoat
akan lebih kecil daripada rendemen asam 2-(benzoiloksi)benzoat.
O
N
HO
OH
Cl
HO
pyridine
+
O
Cl
+
iradiasi dengan gelombang mikro
O
asam salisilat
Asam 2-hidroksibenzoat
Cl-
O
Cl
O
3-klorometilbenzoil klorida
asam 2-(3-(klorometil)benzoiloksi) benzoat
NH
piridinium klorida
Gambar 1.2 Sintesis asam 2-(3-(klorometil)benzoiloksi)benzoat.
Pada
penelitian
ini
dibuat
sintesis
asam
2-(3-
(klorometil)benzoiloksi)benzoat dengan mereaksikan asam salisilat
dan 3-klorometilbenzoil klorida, menggunakan metode iradiasi
gelombang mikro. Metode ini bukan metode baru, tetapi masih
jarang digunakan. Bila dengan menggunakan metode refluks, waktu
yang dibutuhkan sangat lama yaitu lebih dari 4 jam. Metode iradiasi
7
gelombang mikro digunakan untuk membuat waktu yang diperlukan
selama reaksi akan jauh lebih cepat dan diharapkan hasil yang
diperoleh dilihat dari parameter rendemen juga lebih banyak.
Kemurnian
dari
senyawa
akan
diuji
dengan
menggunakan
Kromatografi Lapis Tipis, Spektro Inframerah, Nuclear Magnetic
Resonance Hydrogen (Resonansi Magnetik Inti Hidrogen) dan
pemeriksaan titik leleh.
1.2.
Rumusan Masalah Penelitian
1.2.1
Apakah
senyawa
asam
2-(benzoiloksi)benzoat
dapat
disintesis dengan mereaksikan asam salisilat dan benzoil
klorida dengan metode iradiasi gelombang mikro?
1.2.2.
Apakah
senyawa
asam
2-(3-
(klorometil)benzoiloksi)benzoat dapat disintesis dengan
mereaksikan asam salisilat dan 3-klorometilbenzoil klorida
pada kondisi yang sama dengan sintesis asam benzoil
klorida?
1.2.3.
Apakah ada pengaruh substituen klorometil bila ditinjau
dari rendemennya pada 3-klorometilbenzoil klorida yang
direaksikan dengan asam salisilat dalam sintesis senyawa
asam 2-(3-(klorometil)benzoiloksi)benzoat?
1.3.
Tujuan Penelitian
1.3.1.
Mendapatkan senyawa baru asam 2-(benzoiloksi)benzoat
dengan metode iradiasi gelombang mikro.
8
1.3.2
Mendapatkan
senyawa
baru
asam
2-(3-
(klorometil)benzoiloksi)benzoat dengan metode iradiasi gelombang
mikro.
1.3.3.
Meneliti adanya pengaruh substituen klorometil dari sintesis
dengan metode iradiasi gelombang mikro.
1.4.
Hipotesis Penelitian
1.4.1
Senyawa asam 2-(benzoiloksi)benzoat dapat disintesis
dengan mereaksikan asam salisilat dan benzoil klorida
dengan metode iradiasi gelombang mikro.
1.4.2
Senyawa asam 2-(3-(klorometil)benzoiloksi)benzoat dapat
disintesis pada kondisi yang sama dengan asam 2(benzoiloksi)benzoat.
1.4.3
Substituen
klorometil
pada
sintesis
asam
2-(3-
(klorometil)benzoiloksi)benzoat dapat mempersulit reaksi.
1.5.
Manfaat Penelitian
Hasil penelitian dapat membuat turunan asam salisilat berupa
senyawa asam 2-(3-(klorometil)benzoiloksi)benzoat dengan metode
iradiasi gelombang mikro dengan waktu lebih cepat dan rendemen
lebih banyak daripada saat menggunakan metode refluks.
9