1 BAB I PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang Penelitian Analgesik

BAB I
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang Penelitian
Analgesik merupakan obat yang berfungsi untuk meningkatkan
ambang nyeri penderita sehingga memungkinkan penderita untuk tidak
merasakan nyeri (Nugroho, 2013). Berdasarkan mekanisme kerja pada
tingkat molekul, analgesik dibagi menjadi dua golongan yaitu analgesik
narkotik dan non narkotik. Analgesik narkotik digunakan untuk mengurangi
rasa sakit yang sedang sampai berat dan analgesik non narkotik digunakan
untuk menghilangkan rasa nyeri ringan sampai sedang (Siswandono dan
Soekardjo, 2000).
Asam salisilat lebih dikenal sebagai asam 2-hidroksi benzoat
merupakan obat analgesik-antipiretik dan anti-inflamasi yang sangat luas
digunakan dan digolongkan dalam obat bebas. Selain sebagai prototip, obat
ini merupakan standar untuk menilai efek obat sejenis (Ganiswarna, 1995).
Asam salisilat merupakan salah satu obat yang mempunyai aktivitas sebagai
analgesik, tetapi obat ini tidak digunakan secara oral karena terlalu toksik,
sehingga dalam sehari-hari yang banyak digunakan sebagai analgesik
adalah senyawa turunannya (Siswandono dan Soekardjo, 2000).
Salah satu turunan asam salisilat adalah asam asetilsalisilat atau yang
sering disebut dengan asetosal. Asam asetilsalisilat diperoleh dengan
mereaksikan asam 2-hidroksi benzoat dengan anhidrida asetat yang
menghasilkan asam asetilsalisilat dan asam asetat yang disebut dengan
reaksi anhidrida asam. Obat ini dapat digunakan secara peroral pada
pengobatan analgetik-antipiretik. Asam asetilsalisilat bekerja dengan
menghambat
sintesis
prostaglandin
(PG)
dari
asam
arakhidonat.
Prostaglandin jika berada dalam kadar melebihi batas normal dalam aliran
1
darah dapat menyebabkan nyeri, demam dan inflamasi (Forsythe, 1991).
Asam asetilsalisilat mempunyai nilai LD50 oral sebesar 250 mg/KgBB pada
hewan tikus (Godoy, 2013).
Asam asetilsalisilat merupakan golongan obat Non Steroidal Anti
Inflammatory Drugs (NSAIDs), dimana obat ini memiliki stabilitas yang
rendah sehingga mudah terurai menjadi asam salisilat dan asam asetat.
Stabilitas suatu obat sangat berpengaruh karena untuk mengetahui kualitas
suatu obat serta ketahanannya terhadap faktor-faktor tertentu seperti suhu
dan cahaya. Untuk meningkatkan aktivitas analgesik dan menurunkan efek
samping, maka perlu dilakukan modifikasi struktur turunan asam salisilat
dengan cara mengubah gugus karboksil melalui pembentukan garam, ester
atau amida; substitusi pada gugus hidroksil; modifikasi pada gugus
karboksil dan hidroksil; memasukkan gugus hidroksil atau gugus yang lain
pada cincin aromatik atau mengubah gugus-gugus fungsional (Siswandono
dan Soekardjo, 2000).
Tabel 1.1. Hasil penentuan ED50 senyawa dengan gugus R serta data sifat lipofilik (π),
elektronik (σm, σp, σmp) dan sterik (Es) dari atom atau gugus R (Soekardjo dkk., 2009)
No
Gugus (R )
π
σ
Es
ED50
Log
1/ED50
σm
σp
σmp
1
3-CH2Cl
0.17
0.11
0
0.11
-0.24
-1.1967
15.73
2
4-CH2Cl
0.17
0
0.20
0.20
-0.24
-1.2789
19
3
4-OCF3
1.04
0
0.35
0.35
0
22.62
-1.3545
4
2-Cl
0.71
0
0
0
0.27
40.31
-1.6054
5
4-C(CH3)3
1.98
0
-0.20
-0.20
-1.54
26.65
-1.4257
6
3,5-Cl2
1.42
1.5
0
1.5
0.54
25.32
-1.4035
7
4-C4H9
2.24
-0.16
0
-0.16
-0.39
58
-1.7634
8
H
0
0
0
0
1.24
32
-1.5051
9
4-NO2
-0.28
0
0.78
0.78
-1.28
43
-1.6335
10
4-OCH3
-0.02
0
-0.27
-0.27
0.69
23
-1.3617
11
4-CH3
0.56
0
-0.17
-0.17
0
22
-1.3424
12
3-Cl
0.71
0.37
0
0.37
0.27
-1.3030
20.09
13
4-F
0.14
0
0.06
0.06
0.78
21.09
-1.3241
14
4-CF3
0.88
0
0.54
0.54
-1.16
21
-1.3222
2
Sifat-sifat lipofilik (π), elektronik (σ) dan sterik (Es) dari gugus
terhadap sifat senyawa induk dapat mempengaruhi aktivitas biologis. Dosis
efektif 50% (ED50) adalah dosis suatu obat yang dapat berpengaruh
terhadap 50% dari jumlah hewan yang diuji.
Beberapa penelitian telah dilakukan sebelumnya untuk menghasilkan
turunan benzoilsalisilat yang cukup potensial apabila digunakan sebagai
obat analgetik. Soekardjo dkk. (2009), telah melakukan penelitian dan
penentuan hubungan kuantitatif struktur turunan benzoilsalisilat dengan
aktivitas analgesik pada mencit. Hasil penelitian yang telah dilakukan
sebelumnya dengan senyawa pemandu asam benzoilsalisilat dapat
ditunjukkan pada Gambar 1.1.
O
R
O
C
COOH
Gambar 1.1. Struktur yang menggambarkan turunan asam benzoilsalisilat, dimana R adalah
gugus yang dimodifikasi (Soekardjo dkk., 2009)
Dari hasil penelitian Soekardjo dkk. (2009), diketahui bahwa asam 2(4-(klorometil)benzoiloksi)benzoat adalah salah satu turunan senyawa
benzoiloksi benzoat yang memiliki aktivitas analgesik yang lebih besar
dibandingkan dengan turunan yang lain yaitu dengan dosis yaitu 19
mg/KgBB sudah dapat menunjukkan aktivitas analgesik yang besar. Asam
2-(4-(klorometil)benzoiloksi)benzoat merupakan hasil dari senyawa asam
salisilat yang direaksikan dengan asam 4-klorometilbenzoil klorida melalui
reaksi asilasi. Untuk mengetahui toksisitas senyawa tersebut, Soekardjo
3
dkk. (2011) melakukan uji toksisitas akut terhadap mencit. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa senyawa asam 2-(4-(klorometil)benzoiloksi)benzoat
memiliki nilai LD50 2000 mg/KgBB (Soekardjo dkk., 2011) serta hasil
harga ED50 senyawa asam 2-(4-(klorometil)benzoiloksi)benzoat sebesar
11,31 mg/KgBB, sedangkan harga ED50 senyawa asam asetilsalisilat
sebesar 20,83 mg/KgBB (Raniya, 2009). Hal tersebut menunjukkan bahwa
aktivitas analgesik senyawa asam 2-(4-(klorometil)benzoiloksi)benzoat
lebih tinggi daripada aktivitas analgesik senyawa asam asetilsalisilat. Untuk
dapat mengarah pada obat analgetik yang baru dan aman digunakan namun
tidak toksik, maka dilakukan penelitian ke tahap selanjutnya yaitu uji
toksisitas subkronis.
Penelitian sebelumnya, Widharna dkk. (2014) telah melakukan uji
toksisitas akut pada turunan asam benzoilsalisilat yang menunjukan adanya
kematian seekor mencit betina pada hari ke 2 setelah pemberian senyawa
asam O-(3-klorobenzoil)salisilat dengan dosis 2000 mg/KgBB. Hal ini
terjadi karena adanya kerusakan pada organ lambung. Selanjutnya
dilakukan penelitian uji toksisitas subkronis pada mencit jantan dan betina
menggunakan parameter analisis hematologi. Untuk melanjutkan penelitian
uji toksisitas akut sebelumnya, akan dilakukan uji toksisitas subkronis
terhadap organ hati, lambung, dan ginjal mencit yang sudah diambil
sebelumnya untuk melihat apakah terjadi toksisitas pada organ-organ
tersebut.
4
1.2
Rumusan Masalah
1.2.1
Apakah
pemberian
senyawa
asam
2-(4-
(klorometil)benzoiloksi)benzoat dapat menimbulkan efek
toksik terhadap hepar dan ginjal mencit serta bagaimana
perbandingannya dengan asam asetilsalisilat?
1.2.2
Apakah
pemberian
senyawa
asam
2-(4-
(klorometil)benzoiloksi)benzoat dapat menimbulkan efek
iritasi
terhadap
lambung
mencit
serta
bagaimana
perbandingannya dengan asam asetilsalisilat?
1.3. Tujuan Penelitian
1.3.1
Mengetahui dan menentukan efek toksik senyawa asam 2(4-(klorometil)benzoiloksi)benzoat
terhadap
hepar
dan
ginjal pada mencit serta perbandingannya dengan asam
salisilat.
1.3.2
Mengetahui dan menentukan efek iritasi senyawa asam 2(4-(klorometil)benzoiloksi)benzoat
terhadap
lambung
mencit serta perbandingannya dengan asam asetilsalisilat.
1.4. Hipotesis Penelitian
1.4.1
Senyawa asam 2-(4-(klorometil)benzoiloksi)benzoat dapat
memberikan efek toksik pada hepar dan ginjal mencit. Bila
dibandingkan dengan asam asetilsalisilat, asam 2-(4(klorometil)benzoiloksi)benzoat
menimbulkan
efek
toksisitas yang lebih rendah.
1.4.2
Senyawa asam 2-(4-(klorometil)benzoiloksi)benzoat dapat
memberikan efek iritasi pada lambung mencit. Bila
dibandingkan dengan asam asetilsalisilat, asam 2-(45
(klorometil)benzoiloksi)benzoat menimbulkan efek iritasi
yang lebih rendah.
1.5. Manfaat Penelitian
Hasil penelitian ini diharapkan dapat mengetahui toksisitas yang
terjadi pada lambung, hepar dan ginjal mencit serta menambah wawasan
dan dapat dikembangkan lebih lanjut untuk mendapatkan senyawa dengan
aktivitas analgesik yang lebih tinggi dan memiliki efek toksisitas yang lebih
rendah dibandingkan terhadap asam salisilat.
6