Klirens Obat

Klirens
† Merupakan suatu ukuran eliminasi obat dari
Klirens Obat
tubuh tanpa mempermasalahkan mekanisme
prosesnya
Klirens =
laju ekskresi
ml
µg / menit
=
=
konsentrasi plasma
µg / ml
menit
dD
Cl
I M A Gelgel Wirasuta
Cl
CL
=
u
dt
Cp
CpKVd
=
Cp
= KVd
† Klirens total = klirens hepatis + non hepatis
Mekanisme Klirens Ginjal
Mekanisme Klirens Ginjal
† Proses ekskresi obat lewat ginjal
† Filtrasi glomerulus:
„
„
„
Filtrasi glomerulus
Sekresi aktif tubular
Reabsorpsi tubular
Mekanisme Klirens Ginjal
† Sekresi aktif tubular: memerlukan energi
„ Dikenal dua sistem transport aktif di ginjal: (1)
asam lemah dan (2) basa lemah
„ Mengukur sekresi aktif biasanya dilakukan
pembandingan dengan obat yang sudah diketahui
proses dan laju klierenya melalui ginjal: seperti:
‡ p-amunihipurat (PAH) dan iodopiraset (Diodras),
obat ini difiltrasi diglumerulus dan disekresi aktif
oleh sel tubular.
‡ PAH dan Diodras disekresi sangat cepat → oleh
krn itu klieren obat ini mencerminkan aliran
plasma ginjal efektif (425 s/d 650 ml/menit)
„
„
„
„
Tekanan hidrostatika sebagai daya dorong
Filtrasi terjadi bagi molekul kecil (BM<500)
Obat terikat protein tidak terfiltrasi
Laju filtrasi glomerulus (GFR) diukur dengan
menggunakan suatu obat yang dieleminasi hanya
dengan filtrsi
‡ Contoh: inulin dan kreatinin dgn GFR=125-130
ml/min
‡ GFR berhubungan langsung dengan [obat]bebas
Mekanisme Klirens Ginjal
† Reabsorpsi tubulus distal
„
„
„
„
Obat dapat direabsorpsi kembali di
tubular baik secara aktif maupun pasif.
Reabsorpsi obat-obat asam atau basa
lemah dipengaruhi oleh pH cairan
tubulus ginjal (pH urin) dan pKa obat
pKa suatu obat adalah tetap, tetapi pH
urin berubah dari 4,5 sampai 8
pH urin berbantung pada: diet,
patofisiologi, dan obat
1
Mekanisme Klirens Ginjal
Klirens total ginjal
† % obat terionisasi
10 pH − pKa
1 + 10 pH − pKa
1 + 10 pH − pKa
% obat terionisasi (basa lemah) =
10 pH − pKa
% obat terionisas i (asam _ lemah) =
Rasio obat di urin/plasma (U/P)
1 + 10 pH urin − pKa
U
=
P 1 + 10 pH plasma − pKa
1 + 10 pka − pH urin
U
(basa lemah) =
P 1 + 10 pKa − pH plasma
Cl r =
† Ratio klieren ginjal
„
„
(asam lemah)
Penentuan klirens ginjal
dDu
dt
= Cl Cp
∫ dDu = ∫ Cl Cp dt
[Du ]t0 = Cl[AUC ]t0
laju filtrasi + laju sekresi − laju reabsoprsi
Cp
Klirens ginjal suatu obat tidak diperoleh melalui
pengukuran langsung
Dibandingkan dengan standar pembanding (inulin
→ klierenya hanya melalui filtrasi glumerulus)
‡ Clob/ Clinulin < 1 → obat direabsorpsi sebagian
‡ Clob/ Clinulin = 1 → obat hanya difiltrasi
‡ Clob/ Clinulin > 1 → obat disekresi aktif
Klirens hepatis
† Hampir sebagian besar proses
metabolisme terjadi di hati, maka klirens
hepatis adalah setara dengan laju
eliminasi obat melalui reaksi
metabolisme
† Clh = ClT – Clr
Faktor-faktor yang berpengaruh
pada klirens hepatik obat:
Aliran darah ke hati
† Aliran darah ke hati
† Prosen obat yang tereliminasi di hati dinyatakan sebagai:
† Klirens instrinsik (Clint)
„
menggambarkan kemampuan hati untuk
mengeliminasi obat dalam keadaan tidak
adanya pembantasan aliran →
mencerminkan aktivitas dari “fungsi
metabolisme obat “mixed-function
oxidases”
† Fraksi obat terikat protein
ratio ekstraksi hati (ER)
„ ER = (Ca – Cv) / Ca
† Klirens hati (Clh) = Q*ER
† Klirens hati (Clh) = Q [ Clint/(Q+Clint)]
† Hubungan aliran darah, klirens intrinsik, dan ikatan
protein
„ Clh = Q [ fu Clint’ / (Q+fuClint’)]
„ dimana fu:fraksi tak terikat dengan protein, Clint’:klirens
intrinsik obat bebas
„ Bila Q > Clint’ → Clh = fu Clint’
‡
„
Suatu perubahan fu atau Clint berpengaruh pada Clh
Bila Q << Clint → Clh ∞ Q
2
Siklus enterohepatik
Hubungan Klirens, Waktu
paruh dan Vd
† Sebagian metabolit oleh hati juga diekskresi
† Cl = K Vd
melalui empedu menuju saluran cerna
kemudian direabsorpsi kembali menuju sistem
sistemik
„
„
Selama di saluran cerna, mungkin terjadi berbagai
proses biokimia yang menyebabkan metabolit
kembali dirubah kembali menjadi senyawa
induknya “parent drug”
Beberapa bentuk glukuronat oleh enzim ßglukoronidase dihidrolisis
† Cl = 0,693 Vd / t½ atau
† t½ = 0,693 Vd / Cl
„
„
Dalam praktek hubungan di atas untuk
menghitung prubahan Vd dan t½ ,
Dalam kondisi kegemukan yang nyata
(udema) Vd dapat berubah tanpa suatu
perubahan yang nyata dari t½
TUGAS
† Jelaskan pengaruh sirkulasi entero
hepatik pada parameter farmakokinetik
suatu obat
† Bagaimana cara menghitung besarnya
jumlah obat yang mengalami reaksi firstpass effects dan jelaskan konsekuensi
klinis yang ditimbulkan akibat dari reaksi
first-pass effects
3