Physiology of Cardiac Energy Metabolism (Jakarta,8 Agustus 2009)

PHYSIOLOGY OF CARDIAC
ENERGY METABOLISM
Prof.DR.Dr. Djanggan Sargowo, SpPD, SpJP(K), FIHA, FACC, FAPSC
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS BRAWIJAYA
MALANG
2009
Ringkasan
Peran metabolik untuk penyakit jantung menjadi konsep yang atraktif sejak penelitian
awal Sodi-Pallares dkk 5 dekade yang lalu. Dewasa ini, peningkatan perhatian pada
penggunaan suplemen dan nutrisi alami untuk peningkatan daya guna otot jantung dan
skeletal. Bahan tersebut termasuk asam amino seperti creatin, L-carnitin, dan L-arginin,
vitamin dan kofaktor seperti α-tocopherol dan koenzim Q, Seperti molekul-molekul
tersebut, D-ribosa adalah senyawa alami yang merupakan bagian glukosa dari ATP dan
mendapat perhatian sebagai suplemen metabolik jantung. Hipotesis umum adalah
berdasarkan kondisi patologi jantung, nukleotida (khususnya ATP, ADP, dan AMP)
terdegradasi dan lepas dari jantung. Kemampuan jantung mensintesis ulang ATP terbatas
oleh suplai D-ribosa, yang merupakan komponen penting dari struktur nukleotida
adenosin. Untuk mendukung hipotesis ini, laporan terbaru telah digunakannya D-ribosa
untuk meningkatkan toleransi iskemik miokard. Kegunaannya pada pasien CAD
memperbaiki lama angina yang disebabkan latihan dan perubahan EKG. Dalam
hubungannya dengan thalium imaging atau dobutamin stress echocardiography,
suplementasi D-ribosa digunakan untuk meningkatkan deteksi hibernasi miokardium.
Dalam paper ini, kami mengulas kembali dasar biokimiawi penggunaan suplemen Dribosa sebagai dukungan metabolik untuk jantung dan membicarakan bukti eksperimental
untuk manfaatnya.
Kata kunci : nutrisi miokardium, iskemik, hibernasi.
Summary
Metabolic support for the heart has been an attractive concept since the pioneering work
of Sodi-Pallares et al. five decadesago. Recently, interest has increased in the use of over
tIhe-counter supplements and naturallly occurring nutriceuticals for enhancement of
cardiac and skeletal muscle performance. These include :amino acida such as creatinine,
L-carnitine, and L-arginine, as well as vitamins and cofactors such as α-tocopherol and
coenzyme Q. Like these other molecules, D-robose is a naturally occuring compound. It
is the sugar moiety of ATP and has aIso received interest as a metabolic supplement for
the heart. The generaI hypothesis is that under certain pathologic cardiac conditions,
nucleotides (particularly ATP, ADP and AMP) are degraded and lost from the heart. The
heart’s ability to resynthesize ATP is then limited by the supply of D-ribose, which is a
necessary component of the adenine nucleotide structure. In support of this hypothesis,
recent reports have used D-ribose to increase tolerance to myocardial ischemia. Its use in
patients with stable coronary artery disease improves time to exercise-induced angina and
electrocardiographic changes. In conjunction with thallium imaging or dobutamine stress
echocardiography, D-ribose supplementation has been used to enhance detection of
hibernating myocardium. In this paper, we review the biochemicaI basis for using
supplementaI D-ribose as metabolic support for the heart and discuss the experimental
evidence for its benefit.
Key Words: nutriceutical, myocardium, ischemia, hibernation.
1
I. Pendahuluan
D-ribosa adalah monosakarida alami. Monosakarida mempunyai formula empirik
(CH2O)n, terdiri dari rantai polihidroksi karbon, dan memiliki satu karbonil oksigen. Bila
grup karbonil berada di akhir rantai, monosakarida merupakan derivat aldehid dan disebut
aldose (Gambar 1, atas). D-gliseraldehid adalah aldose yang paling sederhana. Dengan 3
rantai karbon, disebut aldostriose, dan bentuk terfosforilasinya adalah lanjutan dalam
glikolisis. D-ribose adalah 5 rantai karbon, atau aldopentose. Aldohexose, D-glukose, Dmanose, dan D-galaktose adalah monosakarida paling banyak di alam, dengan D-glukose
sebagai bahan bakar primer untuk hampir semua organisme.
Sebagai perbandingan dengan aldosa, monosakarida yang memiliki kelompok
karbonil dalam rantai karbon adalah ketosa. Diberi nama begitu karena merupakan derivat
keton (Gambar 1, tengah). Keton termasuk 5- karbon ketopentosa, D-ribulose dan Dxylulosa. D-ribulosa-5-fosfat adalah kelanjutan sintesis D-ribosa, dan D-ribulosa-5-fosfat
dan D-xylulosa-5-fosfat adalah kelanjutan campuran glukosa.
D-gliseraldehid (Gambar 1, atas) adalah senyawa acuan untuk penamaan cabang
karbohidrat. Monosakarida, yang rantai karbon asimetrisnya terjauh dari cabang rantai
kabonil mutlak berada dalam konfigurasi yang sama dengan D-gliseraldehid, dan
didefinisikan sebagai D-glukosa. Mereka adalah glukosa predominan di alam. L-glukosa
adalah kebalikan (mirror image) dari D-yang lain (Gambar 1, bawah). Derivat L-glukosa
dapat ditemukan dalam heparin, grup antigen darah manusia, dan dinding sel bakteri.
II. Hexose Monophosphat Shunt
Langkah enzimatik dari glikolisis dan siklus asam trikkarbosilik membentuk dasar
produksi energi. Glukoneogenesis adalah kebalikan glikolisis, dan menghasilkan glukosa
dari piruvat, asam amino, atau dari laktat yang diproduksi setelah metabolisme anaerob.
Sebagai tambahan, banyak sel memiliki jalan alternatif metabolisme glukosa: Hexose
monophosphat shunt (Gambar 2). Ini bukanlah jalan primer untuk memperoleh energi
dari oksidasi glukosa tetapi menunjukkan beberapa fungsi asesori.
Salah satu tujuan dari Hexose monophosphat shunt adalah untuk mengurangi
tenaga ekstramitokondria dalam bentuk mengurangi NADPH (Gambar 2). Fungsi ini
menonjol terutama di hepar, kelenjar mammae, dan korteks adrenal, dimana NADPH
sitoplasma dibutuhkan untuk sintesa asam lemak dan sterol dari asetil koA. Fungsi kedua
adalah degradasi oksidatif pentosa makanan yang diolah dari sumber tanaman. Yang
2
ketiga dan fungsi yang bisa ada dimana-mana adalah mengubah hexosa fosfat, yakni Dglukosa-6-fosfat, menjadi pentosa fosfat, terutama D-ribosa-5-fosfat. Kemudian diubah
menjadi 5-fosfat-D-ribosa 1-pyrofosfat (PRPP) untuk sintesis nukleotida purin dan
pirimidin (Gambar 2) yang dibutuhkan oleh semua sel.
PRPP adalah molekul yang diatasnya dibangun nukleotida purin. Struktur cincin
purin dibentuk dari asam amino glutamin, glisin, asam aspartat, dan dari grup formate
serin (Gambar 3). Hal ini berlanjut menjadi IMP, AMP, dan ATP (Gambar 3). IMP juga
diubah menjadi Xanthosine monofosfat dan kemudian diatasnya nukleotida guanine:
GMP, GDP, dan GTP (Gambar 3). Nukleotida siklik, c-AMP dan c-GMP, hasil dari ATP
dan GTP, berturut-turut.
Nukleotida pirimidin, UTP dan CTP, juga dibentuk dari PRPP. Pertama, asam
orotik pirimidin dibentuk dari glutamin, ATP, CO2, dan asam aspartat. Asam orotik
kemudian difosforibosilasi dengan PRPP. Hasilnya adalah OMP lalu menjadi UTP dan
CTP.
UTP, CTP, ATP, dan GTP diperlukan untuk sintesis RNA. Deoksiribonukleotida
untuk sintesis DNA dibentuk dengan reduksi ribonukleotida difosfat (ADP, GDP, CDP,
dan UDP) menjadi deoksiribonukleotida difosfat (dADP, dGDP, dCDP, dan dUMP).
dTMP dibentuk dari dUMP dengan sintesis thymidylate. Dengan ini, D-ribosa-5- fosfat
dan PRPP yang dibentuk dengan Hexose monophosphat shunt adalah pusat sintesis
nukleotida untuk produksi ATP, reaksi nukleotida siklik, sintesis RNA dan sintesis DNA.
Gambar 1. Struktur kimia monosakarida, D-Aldosa diatas dan L Glyceraldehide, L Glukose, L
Ldose dibawah (Pauly DF, J Cardiovasc Pharm Therapy, 4, 2000).
3
III. Hexose Monophosphat Shunt dan Pola Penyelamatan Nukleotida pada Otot
Jantung
Hexose monophosphat shunt aktif di jaringan yang mensintesis asam lemak dan
sterol, juga aktif di jaringan yang memetabolisme pentosa makanan seperti hepar, dan
yang membutuhkan suplai nukleotida seperti pembelahan sel dengan cepat. Tidak satupun
yang merupakan gambaran mencolok jantung, Sebagai hasilnya, aktivitas enzim yang
mengontrol Hexose monophosphat shunt: glukosa 6-fosfat dehidrogenase dan 6fosfoglukonat dehidrogenase (Gambar 2) kadarnya rendah pada sel jantung.
Untuk pergantian metabotik nukleotida, jantung sering menggunakan pola
penyelamatan biokimia. Saat nukleotida degradasi, purin bebas dilepaskan. Purin bebas
kemudian dikembalikan (Gambar 3). Untuk adenosin, hal ini terjadi selama aksi adenin
fosforibosiltransferase. Hampir sama, hypoxanthin dan guanin dikembalikan menjadi
IMP dan GMP oleh aksi hypoxanthin-guanin fosforibosiltransferase.
Pola penyelamatan ini lebih efisien untuk menjaga kelompok nukleotida adenin
daripada sintesis de novo (Gambar 3). Walaupun begitu, pola penyelamatan ini
menyebabkan otot jantung rapuh di tempat nukleotida deplesi dari jantung.
Gambar 2. Metabolisme karbohidrat, glukosa 6-phosphat lewat hexose monophosphate
shunt (Pauly DF, J. Cardiovascular Pharm Therapy, 5, 2000).
4
IV. Fosfat Tinggi Energi dan Iskemia
Iskemik jantung adalah salah satu kondisi patologi, hal ini dapat diterapkan
dengan latihan handgrip isometrik, dimana meningkatkan demand jantung. Fosfocreatinin
normalnya membuat grup fosfat tinggi energi berjalan-jalan dari tempat ATP mitokondria
ke tempat ATP dengan protein kontraktil. Selama latihan handgrip isometrik pada pasien
dengan stenosis arteri koronaria anterior kiri atau arteri koronaria utama kiri, penurunan
sementara rasio fosfocreatin terhadap ATP dideteksi dengan P magnetic resonance
spectroscopy. Perubahan ratio fosfat tinggi energi tidak terjadi pada pasien dengan
penyakit jantung non iskemik. Selama transien iskemik miokard, rantai transport elektron
menjadi berkurang karena defisit oksigen, dan penurunan level fosfocreatin. Diikuti oleh
peningkatan level AMP dan ADP, karena refosforilasi menjadi ATP terganggu. Setelah
iskemik yang lama, level AMP dan ADP menurun karena didegradasi menjadi adenosin
oleh aksi 5-nukleotidase (Gambar 3). Adenosin kinase tidak dapat meregenerasi AMP,
karena enzim ini dihambat oleh hipoksia. Sebagai hasilnya, sel endothelial vaskular lebih
degradasi menjadi adenosin ke inosin dan hypoxanthine (Gambar 3). Hasil metabolit ini
berdifusi ke ruang vaskular dan dibuang selama periode reperfusi.
Gambar 3. Metabolisme purine nucleotide (Pauly DF, J Cardiovascular Pharm Therapy, 5, 2000).
5
Tabel l. Metabolisme Nukleotida Purin pada Iskemik/Reperfusi

Iskemik ringan
 Batasan rantai transpor elektron
 Level fosfocreatine menurun
 AMP dan ADP meningkat

Iskemik sedang
 AMP menjadi adenosin
 Adenosin menjadi inosin dan hypoxanthine, yang berdifusi ke vaskular space
 Xantine oksidase mengurangi hipoxanthin menjadi asam urat; superoksidase
diproduksi
 Inosin/hipoxanthin/asam urat berkurang di jantung

Iskemik berat
 Stres oksidase dan produksi radikal bebas
 Penyusunan kembali mitokondria dan kehilangan fosforilasi oksidatif
Sekali hasil metabolite menembus membran sel, mereka hilang dari jantung, dan
tidak tersedia untuk pola penyelamatan nukleotida purin. Kehilangan nukleotida ini tidak
dibatasi hanya pada nukleotida adenin, tetapi dapat menyebar ke nukleotida yang lain.
Oklusi koroner selama 12 menit dihubungkan dengan penurunan yang signifikan dari
ATP, GTP, CTP, UTP, dan NAD. Selama level fosfocreatin membaik dalam mengontrol
reperfusi secepatnya, level trifosfat dan NAD terdepresi signifikan setelah 60 menit
reperfusi.
IV. Stress Oksidatif Pada Keadaan Iskemik
Asam urat adalah bentukan zat pada saat metabolisme purin dikeluarkan.
Pengeluaran hypoxantin dikurangi oleh xantin dehidrogenase pada saat menjadi asam urat
dalam suasana fisiologis. Proses tersebut membutuhkan energi. Pada saat terjadi iskemik
atau reperfusi, hypoxanthin juga dipengaruhi oleh xanthine oksidase pada saat menjadi
asam urat, dan terbentuklah oksigen radikal bebas. Sebagai tambahan, pada saat
pembentukan oksigen radikal bebas, luka iskemik memindah redoks sulfhydril dari
protein untuk lebih teroksidasi dan dengan demikian dapat mengubah regulasi dari
metabolisme substrat, terutama metabolisme asam lemak. Kumpulan asam lemak
kemudian merusak sintesa ATP melalui inhibisi langsung dari translokase adenine
nukleotida. Tujuan utama dari terapi miokardial adalah mengembalikan atau mencegah
terganggunya metabolisme tersebut sebelum terjadi onset kerusakan ireversibel.
6
VI. Adenine Nucleotides pada Ischemik
Pengisian yang terganggu dari adenine nukleotida memisahkan perbaikan
fungsional dari miokardium setelah serangan iskemik derajat sedang. Pengisian ATP
tergantung dari keutuhan mekanisme biokimia untuk merepospholarisasi ADP dan AMP.
Setelah melewati masa iskemik, phosphocreatine memperbaiki diri sendiri secara cepat,
menandakan bahwa mekanisme fosforilasi biokimia berfungsi. Degradasi dan
pembersihan dari AMP dan ADP membatasi kemampuan sel dalam meregenerasi ATP.
Intervensi pertama untuk mencegah deplesi dari adenine nukleotida adalah dengan
menghambat 5-nukleotida pada saat iskemik dan menghambat degradasi dari AMP
menjadi adenosine. Cara ini mengeliminasi produksi adenosine yang mana dapat
menghilangkan efek vasodilatasi dan anti aritmia yang menguntungkan dari adenosine
tersebut. Cara lain untuk membatasi kehilangan adenosine adalah dengan menghambat
deaminase adenosine. Cara ketiga adalah memaksimalkan pengisian AMP. Dengan Dribose eksogen, cara tersebut dilaksanakan tanpa melalui langkah shunt dari hexosa mono
phosphate, dan menyediakan sumber independen dari PRPP untuk sintesa AMP.
VII. Pemberian suplemen D-ribose pada hewan coba
Pada jantung tikus, periode iskemik sedang (10-30 menit) secara umum dengan
hasil 50% - 70% berkurang pada tingkat ATP di miokardium. Tingkat ini pada reperfusi
ditekan untuk beberapa jam sampai hari sebelum perbaikan sepenuhnya. Pemberian
suplemen d-ribose dapat memperbaiki penundaan ATP tersebut. Pada salah satu studi,
pemberian suplemen d-ribose melalui infuse saat reperfusi dapat mengembalikan ATP
pada keadaan normal sampai 12 jam, yang mana 72 jam dibutuhkan tanpa pemberian dribose. Pada studi kasus yang lain, jantung tikus terpisah yang digunakan yang mengalami
iskemik transien menunjukkan perbaikan ganda pada tingkat ATP ketika diterapi dengan
d-ribose. Hasil terapi tersebut dapat dilihat melalui P magnetic resonance spectroscopy,
yang mana menunjukkan hasil yang baik dari efek d-ribose tersebut. Mekanisme yang
lain juga bisa dilihat pada jantung anjing yang terkena iskemik. Tingkat ATP menurun
43%- 62% selama 12 sampai 30 menit serangan iskemik, dan adenosine total berkurang
35%-50%. Pada saat reperfusi tingkat ATP ini ditekan selama l-7 hari.
Pemberian suplemen d-ribose meningkatkan perbaikan di tingkat ATP pada
jantung anjing setelah iskemik. Pada model kontrol yang hanya diberi salin, hanya 10% 20% yang mengalami perbaikan kontraktilitas selama 5 - 60 menit periode post iskemik.
7
Perbaikan fungsi sistolik yang diikuti dengan iskemik tidak membutuhkan perbaikan pada
tingkat ATP. Pengembalian tingkat ATP berkurang pada jantung dengan fungsi sistol
yang normal. Konsumsi oksigen, respirasi mitokondria, tingkat phosphokreatinin, dan
kontraktilitas miokardium mengalami perbaikan lebih cepat daripada perbaikan tingkat
ATP pada beberapa model dengan transien iskemik. Hal ini menimbulkan spekulasi
bahwa pengembalian pada tingkat ATP yang tampak setelah perbaikan fungsi sistolik
mempunyai konsekuensi fungsi diastolik post iskemik.
VIII. Efek Dari Keparahan Pada Disfungsi Sistolik dan Diastolik
Saat otot jantung berkontraksi dengan cepat yang disertai peningkatan konsentrasi
kalsium secara pasif, relaksasi otot jantung secara aktif menjadi lebih lama. Karena ATP
membutuhkan pompa kalsium sistolik menuju reticulum sarcoplasma, pembatasan ATP
membiarkan Ca2+ mempengaruhi troponin lebih lama saat diastole menghasilkan
disfungsi diastole iskemik memiliki perbedaan efek dari biokimia dan fungsi tergantung
derajat keparahannya (lihat tabel 1) iskemik ringan diikuti reperfusi dengan sedikit deficit
ATP. Fungsi sistol rusak atau mengalami perbaikan lebih cepat dan penurunan ATP
terjadi pada perlambatan kerusakan diastole. Iskemik sedang yang diikuti reperfusi
tampak menunjukkan penurunan ATP dan kerusakan fungsi sistol. D-ribosa memberikan
keuntungan dengan mempercepat pengembalian ATP dan perbaikan fungsi sistol. Pada
iskemik yang parah integritas metabolisme oksidasi menjadi hilang dan kerusakan
menjadi permanen.
IX. D-Ribose dan Penyakit Jantung Koroner
D-ribose tidak mempunyai efek yang signifikan pada hemodinamik jantung. Dribose tidak menghasilkan energi oksidatif di tempat d-glukosa atau piruvat. Keuntungan
dari d-ribosa dilengkapi untuk mengembalikan ATP melalui peningkatan ketersediaan
PRPP dan peningkatan sintesa ATP. Pada kelompok dengan pemberian d-ribose
menunjukkan hasil berupa toleransi yang lebih lama terhadap iskemik.
Pada studi yang lain menujnukkan bahwa d-ribose membantu mempertahankan
otot jantung. D-ribose melalui infuse dapat mendeteksi area otot jantung yang mengalami
hibernasi dengan menyediakan sintesa PRPP dan memperbaiki tingkat ATP yang penting
untuk uptake thallium. Pada pasien dengan iskemik yang parah, d-ribose menurunkan
kerusakan ventrikel kiri akibat iskemik seperti layaknya pemberian dobutamine.
8
X. D-ribose Pada Jantung Dengan Hipertropi dan Kardiomiopati
Pembesaran jantung pada tikus dapat disebabkan oleh pengikatan aorta,
pemberian isoproterenol, atau pengobatan triodothyronine. Tingkat PRPP pada jantung
bertambah pada kasus-kasus ini. Pemberian d-ribose pada tikus dapat meningkatkan
PRPP dan memaksimalkan biosintesa adenine nucleotide. Hal ini menunjukkan bahwa dribose merupakan faktor yang terbatas untuk sintesa adenine nukleotida pada jantung
coba yang mengalami hipertropi. Sebagai tambahan, hal ini mengindikasikan bahwa
pemberian suplemen eksogen dapat menyebabkan pembatasan faktor tersebut.
Dilihat dari manfaatnya terhadap keadaan hipertropi, d-ribose juga memberi
manfaat terhadap keadaan jantung dengan kardiomiopati. Pada manusia dengan gagal
jantung, level serum dari asam urat juga meningkat. Hal ini mencerminkan peningkatan
degradasi purin melalui sistem oksidasi xantin dan telah diartikan dengan peningkatan
level dari sirkulasi sitokin. Pada tikus coba dengan kardiomiopati yang diinduksi dengan
pengobatan alkohol yang kronis, d-ribose ditemukan pada beberapa menit proses. Pada
studi yang serupa dengan keadaan iskemik regional, daerah noninfark banyak ditemukan
dengan tingkat ATP yang tinggi pada tikus coba dengan pemberian D-ribose. Hal ini
menunjukkan bahwa d-ribose dapat membatasi pembesaran jantung dan kehilangan ATP
yang terjadi akibat pemberian isoprotenerol. Hubungan dengan jalur metabolik yang lain.
Secara umum, D-ribose memberi peranan penting dalam menyediakan PRPP dan
pengembalian adenine nukleotida pada kerusakan otot jantung reversible dan pada
hipertropi dan infark regional. Besarnya sel jantung yang hidup dapat diharapkan dari
keuntungan suplementasi, walaupun, mungkin tergantung dari derajat keparahan dari sel
jantung, durasi injuri, dan indeks fungsional yang diukur (antara lain fungsi sistolik vs
fungsi diastolik). Beberapa penelitian menunjukkan D-ribose meningkatkan perbaikan
fungsional pada hewan sebagai model dan juga pada manusia. Penelitian yang lain, secara
umum dengan waktu iskemik yang lebih lama (30-45 menit) menunjukkan bahwa
adenine, adenosine, atau penghambat uptake kalsium di mitokondrial berguna dalam
mempercepat pengisian ATP dan perbaikan fungsional. Tentu saja, suplemen adenosine
diberikan dengan atau tanpa D-ribose selama operasi cardio pulmonary bypass atau
operasi bypass dari koroner menunjukkan perbaikan, baik pada model hewan maupun
manusia. Hal ini menunjukkan bahwa D-ribose hanya dapat diharapkan untuk produksi
suplemen PRPP. Dengan waktu iskemik yang lebih lama tambahan jaur metabolik dapat
9
berkontribusi dalam penurunan sistem, dan strategi metabolik yang lain dapat
menguntungkan.
Karena jalur-jalur yang lain, seperti homeostasis ion, pemberian perangkat
substrat, degradasi protein proteolitik, stress oksidatif, dan fungsi mitokondria
dipengaruhi oleh kerusakan iskemik transien, kontribusi dari pemenuhan metabolik Dribose harusnya paling bermanfaat ketika PRPP dihambat. Hal ini terlihat sebagai kasus
kerusakan awal dan perbaikan yang lambat. Sebagai tambahan, interaksi antara
pemberian suplemen d-ribose, yang mana meningkatkan pemenuhan dari ATP dan
modulator metabolik (seperti dikloro asetat, etomoxir, dan ranolazin), yang meningkatkan
penggunaan glukose setelah iskemik, adalah area sinergis penting yang berpotensi.
XII. Kesimpulan
Adanya data tersebut memberikan gambaran bahwa pemberian suplemen d-ribose
baik secara oral maupun lewat vena mempunyai manfaat klinis pada keseluruhan kondisi
pembuluh darah, termasuk iskemik, hibernasi, hipertropi dan kardiomiopati. Jalur
enzimatik yang penting untuk mensintesa d-ribose pada jantung yang intak dibatasi dan
penelitian yang bermacam-macam menunjukkan bahwa pemberian suplemen d-ribosa
mempunyai
keuntungan
dengan
cara
menambah
kecepatan
pemenuhan
ATP
memaksimalkan perbaikan fungsi setelah injury. Selanjutnya, studi klinis pada manusia
menunjukkan hasil yang lebih jauh pada peningkatan metabolisme energi pada keadaan
jantung yang patologis.
10
XIII. Daftar Pustaka
Chambers DE, Parks DA. Patterson G. et al. Xanthine, oxidase as a source of free radical
damage in myocardial ischemia. J Mol Cell Cardiol 17:145, 1985.
Decking UKM, Schlieper G, Droll D, et al. Hypoxia induced inhibition of adenosine
kinase potentiates cardiac adenosine release. Circ Res 81:154, 1997.
Grudus-Pizlo I, Sawada SG, Lewis S, et al. Effect of D-ribose on the detection of the
hibernating myocardium during the low dose dobutamine stress echocardiography
(abstr). Circulation 100:1-644, 1999.
Hegewald MG, Palac RT, Angello DA, et al. Ribose infusion accelerate thallium
redistribution with early imaging compared with late 24-hour imaging without
ribose. J Am Coll. Cardiol 18:1671, 1991.
Katz AM. Celllular mechalnisms in congestive heart failure. Am. J Cardiol 62:3A.1988.
Kriert J.Ward HB. Bianco RW. et a1. Recovery of adenine nucleotides and cardiac
function following ischemia (abstr). Circulation 68:111-389, 1983.
Leyva F, Anker SD, Godsland JF, et al. Uric acid in chronic heart failure: A marker of
chronic inflammation, Eur Heart J 19:1814, 1998.
Lopaschuk GD. Alterations in fatty acid oxidation during reperfusion of the heart after
myocardial ischemia. Am J Cardiol 80(Suppl 3A):11A, 1997.
Muller C, Zimmer H. Grosss M, et al. Effect of ribose on cardiac adenine nucleotides in a
donor model for heart transplantation. Eur J Med Res 3:554, 1998.
Pliml W. Von Amim T. Staeblein A. et al. Effcts of ribose on exercise-induced ischemia
in .stable coronary artery disease. Lancet 340:507, 1992.
Pouleur H. Diagnostic dysfunction and myocardial energetics. Eur Heart J 11(Suppl C)30,
1990.
Sata M. Sugiura S. Yamashita H, et al. Coupling between myosin ATPase cycle and
creatine kinase cycle facilitates cardiac actomyosin sliding in vitro: Aclue to
mechanical dysfunction during myocardial ischemia. Circulation 93:310,1996.
Sodi-Pallares D. Testelli MR, Fishleder BL, et al. Effect of intravenous infusion of
potassium-glucose-insulin solution on the electrocardiographic signs of
myocardial infarction. Am J Cardiol 9: 166, 1962.
Weiss RG, Bottomley PA, Hardy CJ, et al. Regional myocardial metabolism of high
energy phosphate during iometric exercise in patients with coronary artery disease.
N. Engl J Med. 373:1593, 1990.
Zimmer H-G, Ibel H. Effects of ribose on cardiac metabolism and function in
isoprotenolol-treated rats. Am J Physiol 245:H880. 1983.
11