177 SINTESIS DAN ANALISIS SPEKTRUM SENYAWA 3

SINTESIS DAN ANALISIS SPEKTRUM SENYAWA
3-BENZOIL-1-FENILTIOUREA SERTA UJI INTERAKSINYA
PADA RESEPTOR KANKER
Ruswanto, Susanti, Richa M.
Program Studi Farmasi STIKes Bakti Tunas Husada, Tasikmalaya
Email : [email protected]
ABSTRAK
3-benzoil-1-feniltiourea telah disintesis melalui reaksi asilasi antara senyawa benzoil klorida dengan
senyawa 1-feniltiourea menggunakan pelarut tetrahidrofuran dan katalis trietilamin dengan cara refluks
dan pengadukan selama 6 jam. Persentase hasil sintesis yang diperoleh adalah 89 %. Kemurnian hasil
sintesis ditunjukkan dengan adanya noda tunggal pada KLT dan jarak lebur yang sempit. Hasil
identifikasi struktur dengan spektrofotometri UV, spektroskopi infra merah, spektroskopi 1HNMR dan
spektroskopi massa menunjukkan struktur senyawa hasil sintesis sesuai dengan yang diperkirakan.
Studi interaksi secara in silico menggunakan program Autodock Vina dan MMV menunjukkan
senyawa 3-benzoil-1-feniltiourea memiliki interaksi yang baik terhadap reseptor kanker paru-paru
(2ITO) melalui ikatan hidrogen dengan residu-residu asam amino yaitu Ala 839, Asn 842 dan Lys 852
dan dengan nilai energi afinitas -6,5 kkal/mol.
Kata Kunci : Sintesis, 3-benzoil-1-feniltiourea, Molecular Docking, kanker.
ABSTRACT
3-benzoyl-1-phenylthiourea has been synthesized through acylation between benzoyl chloride and 1phenylthiourea in tetrahydrofuran with triethylamine as catalyst through reflux process with stirring
for 6 hours. The percentage of yield was 89%. The purity of the product was shown by the single spot
on the TLC and narrow range of melting point. The structure identification results with UV
spectrophotometry, IR spectroscopy and 1HNMR spectroscopy showed that the structure of the product
was appropriate to the prediction. In silico study with Autodock Vina and MMV showed that 3benzoyl-1-phenylthiourea has good interaction to lung cancer receptor (2ITO) through hydrogen bond
with Asn 842, Ala 839 dan Lys 852 as amino acid residues with -6,5 kcal/mol affinity energy.
Keyword : Synthesis, 3-benzoyl-1-phenylthiourea, Molecular Docking, Cancer
organ-organ penting dan saraf tulang
PENDAHULUAN
Seiring
dengan
semakin
belakang (Maharani, 2012).
meningkatnya jumlah penderita kanker dari
tahun
ke
tahun,
pengobatan
kanker
Senyawa
merupakan
senyawa
turunan
tiourea
yang
berpotensi
semakin berkembang. Kanker adalah suatu
sebagai agen antikanker dikarenakan oleh
penyakit
aktivitasnya dalam menghambat sintesis
yang
disebabkan
oleh
pertumbuhan sel-sel jaringan tubuh yang
protein
cepat, tidak terkendali, dan akan terus
senyawa N-(2-oxo-1,2-dihydroquinolyn-3-
membelah
ke
yl-methyil)-thiourea, menghambat sintesis
jaringan sekitarnya, menyebar melalui
human sirtuin type proteins (SIRT1 dan
jaringan ikat, darah, serta menyerang
SIRT2)
diri
kemudian
masuk
tirosin
yaitu
kinase
senyawa
(PTKs)
yaitu
(3-[[3-(4-tert177
butylphenyl)1,2,4-oxadiazole-5-
reseptor kanker dibandingkan senyawa
carbonyl]amino]-1-[3-
turunan tiourea yang lain.
(trifluoromethyl)phenyl]thiourea)
dan
Metode yang umum digunakan
menghambat topoisomerase DNA yaitu
untuk sintesis senyawa amida dari benzoil
senyawa
klorida adalah metode Schotten-Baumann,
N-3,3-diphenylpropyl-N-(p-X-
benzyl)-N'-phenylthiourea (Jian Li et al,
yang
2006; Huhtiniemi et al, 2008; Souza et al,
benzoil klorida dan nukleofil amina melalui
2006). Oleh karena itu, senyawa turunan
reaksi substitusi nukleofilik asil (reaksi
tiourea menarik minat yang cukup besar
asilasi) dalam natrium hidroksida berair.
bagi
Natrium hidroksida dalam hal ini berfungsi
ahli
farmasi
lainnya
sebagai
dilakukan
mengikat
dengan
asam
mereaksikan
farmakofor penting dalam sintesis obat
untuk
klorida
yang
antikanker.
terbentuk sebagai hasil samping. Dengan
Senyawa turunan dengan struktur
metode ini, diperkirakan sebagian natrium
kimia yang berbeda dapat memberikan
hidroksida akan bersaing dengan nukleofil
respon biologis yang sama karena aktivitas
amina untuk bereaksi dengan benzoil
senyawa turunan tersebut tidak tergantung
klorida
pada struktur kimia yang spesifik. Dalam
sebagai
upaya peningkatan efek biologis dari
mengurangi
senyawa turunan tersebut, salah satunya
sintesis (Pudjono et al, 2002). Maka dalam
dapat dilakukan dengan cara mengubah
penelitian ini tidak digunakan natrium
jenis
hidroksida.
substituen
pada rantai
samping
membentuk
hasil
natrium
samping,
rendemen
benzoat
sehingga
senyawa
hasil
(Siswandono dan Soekardjo, 2000). Guna
memperoleh interaksi yang lebih baik dan
METODOLOGI PENELITIAN
toksisitas yang lebih kecil, maka dilakukan
Bahan
modifikasi
struktur
senyawa
turunan
tiourea.
Bahan
yang
digunakan
dalam
penelitian ini adalah 1-feniltiourea p.a,
Dalam penelitian ini dilakukan
modifikasi
tiourea,
struktur
yaitu
senyawa
1-feniltiourea
benzoil klorida p.a, tetrahidrofuran p.a,
turunan
trietilamin p.a, NaHCO3 p.a, etanol p.a,
dengan
metanol p.a, kloroform p.a, etil asetat p.a,
menambahkan gugus benzoil klorida pada
n-heksan
gugus amin dari 1-feniltiourea, sehingga
universal, plat silika GF254, kertas saring,
dihasilkan
3-benzoil-1-
file PDB reseptor kanker otak (1QH4),
feniltiourea yang merupakan suatu amida.
kanker payudara (2IOK), kanker paru-paru
Dengan demikian, diharapkan dihasilkan
(2ITO), kanker kulit (2VCJ) dan kanker
senyawa
lambung (3CF9).
senyawa
3-benzoil-1-feniltiourea
yang
p.a,
aquades,
indikator
pH
memiliki interaksi lebih baik terhadap
178
Alat
Rekristalisasi Senyawa Hasil Sintesis
Adapun peralatan yang digunakan
Hasil
sintesis
ditambahkan
ke
berupa alat refluks, labu alas datar 250 mL,
dalam etanol panas hingga tepat larut,
corong tetes, magnetic stirrer, kapsul
kemudian disaring segera menggunakan
magnet,
corong
corong Buchner. Filtrat yang diperoleh
Buchner, gelas kimia 100 mL, oven
didinginkan hingga terbentuk kristal dalam
pengering, neraca digital, chamber, pipa
jumlah yang optimal, kemudian disaring.
kapiler,
nm,
Kristal yang diperoleh dikeringkan dalam
spektrofotometer
oven, ditimbang, dan dihitung persentasi
rotary
evaporator,
lampu
Electrothermal
ultraviolet
9100,
254
UV-Visible (Shimadzu), spektrometer IR,
hasilnya (Pudjono et al, 2002).
spektrometer NMR, seperangkat komputer
Kromatografi Lapis Tipis
dengan processor Intel Core i3 2,2 GHz,
Uji
kemurnian
dengan
MarvinSketch 5.2.5.0, AutoDock Tool,
kromatografi lapis tipis menggunakan fase
Command Prompt, Autodock Vina 1.0,
diam silika GF254 dan fase gerak 1 yaitu
Yasara, dan MMV.
campuran metanol-kloroform (8:1), fase
Sintesis Senyawa 3-benzoil-1-feniltiourea
gerak 2 campuran metanol-etil asetat (3:1)
Sebanyak 0,01 mol 1-feniltiourea
dan fase gerak 3 campuran etanol-n-heksan
dicampurkan dengan 15 mL tetrahidrofuran
(3:1).
Setelah
dilakukan
di dalam labu alas datar 250 ml dan ke
dikeringkan dan dilihat nodanya pada
dalamnya ditambahkan 3 ml trietilamin.
lampu UV 254 nm kemudian ditentukan
Sebanyak 0,0075 mol benzoil klorida
nilai Rf-nya. Noda tunggal yang terlihat
dalam 15 ml tetrahidrofuran diteteskan
pada berbagai fase gerak menunjukkan
dengan corong tetes ke dalam labu alas
senyawa hasil sintesis murni (Silverstein,
datar pada suhu kamar sambil diaduk
1998).
dengan magnetic stirrer selama 30 menit.
Penentuan Jarak Lebur
Selanjutnya campuran direfluks selama 6
Sejumlah
kecil
elusi,
senyawa
plat
hasil
jam. Dilakukan optimasi waktu sintesis
sintesis dimasukkan ke dalam pipa kapiler
dengan KLT tiap jam menggunakan eluen
yang salah satu ujungnya tertutup. Pipa
metanol-kloroform (8:1). Kemudian hasil
kapiler
refluks diuapkan menggunakan rotary
Electrothermal 9100, kemudian diamati
evaporator sampai pelarut habis (Kesuma
suhu pada saat senyawa mulai melebur
et al, 2009).
sampai
Hasil sintesis ditambahkan larutan
dimasukkan
seluruh
ke
dalam
sampel
alat
melebur
(Silverstein, 1998). Jarak lebur suatu
NaHCO3 jenuh sambil diaduk sampai tidak
senyawa
yang
sempit
menunjukkan
berbusa kemudian dicuci dengan 100 mL
senyawa tersebut murni (Satyajit dan
aquades dan disaring dengan corong
Saker, 2009).
Buchner (Kesuma et al, 2009).
179
Identifikasi Struktur Senyawa Hasil
file
Sintesis
menggunakan Autodock Tools.
Identifikasi
struktur
dilakukan
.pdbqt,
adanya
terkonjugasi
dan
ikatan
pergeseran
gelombang. Spektroskopi
dapat
diolah
Penentuan Grid Box
dengan spektrofotometri UV-Visible untuk
mengukur
sehingga
Grid box adalah lokasi ligan akan
rangkap
berinteraksi dengan reseptor target. Grid
panjang
box merupakan suatu parameter yang
Merah
diperlukan pada proses docking ligan
Infra
dilakukan untuk mengidentifikasi jenis
dengan
gugus fungsi yang terdapat dalam senyawa
AutoDock Tools. Grid box terdiri dari
hasil
sintesis.
target
menggunakan
H-NMR
center dan size grid box yang ditentukan
jenis
dengan melihat koordinat dari sisi aktif
hidrogen, jumlah hidrogen dan lingkungan
pada protein target menggunakan bantuan
hidrogen
aplikasi AutoDock Tools (Wardani, 2012).
dilakukan
Spektroskopi
1
reseptor
untuk
dari
mengetahui
senyawa
hasil
sintesis
(Supratman, 2010).
Proses Docking Ligan dengan Reseptor
Pencarian Struktur 3D Reseptor Kanker
Kanker
Struktur
reseptor
3
kanker
dimensi
didapat
beberapa
dengan
cara
Proses docking dilakukan dengan
menggunakan aplikasi AutoDock Vina 1.0
mengunduh dari Protein Data Bank (PDB)
dengan
yang beralamat di situs http://www.pdb.org
energi afinitas (kkal/mol).
menggunakan perangkat komputer yang
Visualisai Hasil Docking
terhubung ke internet. Sistem operasi yang
digunakan
adalah
Microsoft
menggunakan
parameter
nilai
Visualisasi hasil docking dilakukan
Windows
dengan
menggunakan
dengan browser internet Google Chrome
dengan
melihat
(Wardani, 2012). Struktur 3 dimensi
residu-residu
reseptor kanker yang diunduh antara lain
(Wardani, 2012).
aplikasi
interaksinya
pada
MMV
terhadap
reseptor
kanker
kanker Otak (1QH4), kanker payudara
(2IOK), kanker paru-paru (2ITO), kanker
kulit (2VCJ) dan kanker lambung (3CF9).
Data PDB reseptor kanker kemudian
dan
menggunakan
1-feniltiourea
benzoil-1-feniltiourea
Preparasi Ligan
digambar
Sintesis Senyawa 3-(3,5-Dinitrobenzoil)-
Pada tahap sintesis senyawa 3-
disimpan dalam ekstensi .pdbqt.
Ligan
HASIL DAN PEMBAHASAN
3-benzoil-1-feniltiourea
dioptimasi
aplikasi
geometri
MarvinSketch.
Ligan disimpan dalam bentuk file .mol2.
Ligan kemudian diubah ke dalam bentuk
terjadi
substitusi
nukleofilik pada gugus karbonil dari
senyawa benzoil klorida oleh senyawa 1feniltiourea
yang
mempunyai
atom
Nitrogen pada gugusnya. Gugus asil dari
senyawa benzoil klorida berikatan dengan
180
atom
Nitrogen
dari
1-feniltiourea
menggantikan atom H dari gugus –NH2.
O
O
S
Cl
+ H2N
benzoyl chloride
S
NH
N
H
1-phenylthiourea
NH
+ HCl
3-benzoyl-1-phenylthiourea
Gambar 1. Reaksi asilasi antara benzoil klorida dan 1-feniltiourea
Etil Asetat
(3:1)
Etanol : nHeksan
(3:1)
Dari hasil reaksi 0,01 mol
benzoil klorida dan 0,0075 mol 1-
3
feniltiourea diperoleh hasil sebanyak 89
%.
0,825
0,825
0,900
0,875
0,875
1
Ungu
Parameter kemurnian yang lain
Hasil Kromatografi Lapis Tipis
Uji
kemurnian
dari hasil kromatografi lapis tipis
dengan
ditunjukkan dengan adanya perbedaan
dilakukan
nilai Rf antara senyawa hasil sintesis
dengan menggunakan tiga jenis fase
dengan senyawa induk, yaitu senyawa
gerak
1-feniltiourea.
kromatografi
lapis
yang
tipis
berbeda
tingkat
kepolarannya yaitu metanol-kloroform
(8:1), metanol-etil asetat (3:1) dan
etanol-n-heksan (3:1). Uji kemurnian
dengan
kromatografi
lapis
Tabel 2. Hasil Kromatografi Lapis Tipis
Senyawa 1-Feniltiourea
No.
Jenis Fase
Gerak
1
Metanol :
Kloroform
(8:1)
Metanol :
Etil Asetat
(3:1)
Etanol : nHeksan
(3:1)
masing-masing fase gerak. Parameter
senyawa
hasil
Jumlah
Noda
Warna
Noda
0,900
1
Ungu
0,750
1
Ungu
0,850
1
Ungu
tipis
dilakukan sebanyak tiga kali untuk
kemurnian
Rf
2
sintesis
3
dengan cara kromatografi lapis tipis
adalah adanya noda tunggal di bawah
Hasil Penentuan Jarak Lebur
sinar ultraviolet 254 nm.
Penentuan jarak lebur senyawa
Tabel 1. Hasil Kromatografi Lapis Tipis
Senyawa Hasil Sintesis
No.
Jenis Fase
Gerak
Rf
1
Metanol :
Kloroform
(8:1)
Metanol :
0,750
0,750
0,750
0,820
2
Jumlah
Noda
Warna
Noda
hasil
sintesis
dilakukan
dengan
menggunakan alat penentu jarak lebur
Electrothermal 9100. Penentuan jarak
1
Ungu
1
Ungu
lebur dilakukan triplo.
181
Tabel 3. Hasil Pengukuran Jarak Lebur
Senyawa Hasil Reaksi
Replikasi
Jarak Lebur (oC)
1
2
3
140-142
140-142
140-142
Jarak
lebur
senyawa
dapat disimpulkan bahwa senyawa hasil
sintesis adalah senyawa murni.
Hasil Spektrofotometri Ultra Violet
Identifikasi struktur senyawa
hasil
sintesis memiliki rentang yang sempit
karena jaraknya tidak lebih dari 2oC.
Senyawa yang memiliki jarak lebur
yang sempit adalah senyawa yang
murni (Satyajit, 2009). Oleh karena itu,
hasil
sintesis
menggunakan
spektrofotometri Ultra Violet dilakukan
untuk
mengetahui
kromofor
dan
adanya
pergeseran
gugus
panjang
gelombang dari senyawa hasil sintesis
yang dibandingkan terhadap senyawa
induk, yaitu senyawa 1-feniltiourea.
S
H2N
HN
Gambar 2. Spektrum Ultra Violet 1-feniltiourea dalam pelarut etanol
(λmaks = 288,5 nm)
O
S
NH
NH
Gambar 3. Spektrum Ultra Violet 3-dinitrobenzoil)-1-feniltiourea dalam pelarut etanol
(λmaks = 261 nm)
Panjang
gelombang
maksimum
gelombang senyawa 1-feniltiourea yaitu
senyawa hasil sintesis adalah 261 nm, lebih
307 nm. Hal ini karena terjadi pegeseran
kecil
panjang
dibandingkan
dengan
panjang
gelombang
jenis
batokromik.
182
Pergeseran batokromik ini terjadi karena
Hasil Studi Interaksi Secara In Silico
adanya gugus auksokrom, yaitu gugus yang
Studi interaksi secara in silico dari
memiliki elektron bebas yang terikat pada
senyawa 3-benzoil-1-feniltiourea terhadap
gugus kromofor. Pada senyawa 3-benzoil-
beberapa reseptor kanker dilakukan dengan
1-feniltiourea terdapat beberapa gugus
menggunakan aplikasi Autodock Tools
auksokrom,
yaitu
–NO2
dan
–NH.
untuk menentukan gridbox dan Autodock
Terikatnya gugus auksokrom pada gugus
Vina
kromofor
mengakibatkan
afinitas.
pergeseran
pita
absorpsi
terjadinya
ke
menghitung
nilai
energi
panjang
gelombang yang lebih besar (pergeseran
batokromik) dari
untuk
panjang gelombang
288,5 nm menjadi 261 nm. Dari analisis
tersebut dapat disimpulkan bahwa reaksi
sintesis telah membentuk senyawa baru.
Hasil Elusidasi Struktur
Tabel 4. Nilai Energi Afinitas Hasil Docking
Ligan Uji dan ligan alami terhadap Reseptor
Kanker
No.
Reseptor
1
2
3
4
5
1QH4
2IOK
2ITO
2VCJ
3CF9
Nilai Energi Afinitas
(kkal/mol)
Ligan Uji
Ligan Alami
-4,4
-3,0
-6,4
-6,6
-6,5
-7,0
-5,0
-5,9
-4,6
-5,2
Hasil identifikasi struktur dengan
Dilihat dari data nilai energi
spektroskopi infra merah, H-NMR dan MS
diperoleh data sebagai berikut :
afinitas pada tabel 7,
hasil docking
senyawa 3-benzoil-1-feniltiourea terhadap
reseptor 2ITO memiliki nilai energi afinitas
yang paling kecil, yaitu -6,5 kkal/mol.
Semakin kecil nilai energi afinitas maka
interaksi antara ligan dan reseptor semakin
Hasil 89%; serbuk putih; jarak lebur 140142; FT-IR (KBr, cm-1) 3279 (N-H), 1605
C=O amida), 1148 (C=S); 1H-NMR (500
MHz, CDCl3) d 7,31 (t, H, J = 7,6 Hz, Ar
Ha), 7,44 (dd, 2H, Jab=7,6 Hz, Jbc =7,6 Hz,
Ar Hb-b’), 7,48-7,58 (m, 4H, Ar Hc-c’ , e-e’),
7,66 (t, H, J = 7,6 Hz, Ar Hf), 7,98 (d, 2H,
J = 7,6 Hz, Ar Hd-d’), 9,24 (s, H, CONH),
12,61 (s, H, CSNH); MS (EI) m/z 255,8
(M+).
baik. Oleh karena itu, hasil docking
Dari hasil interpretasi spektrum
feniltiourea dengan obat kanker paru-paru
senyawa 3-benzoil-1-feniltiourea terhadap
reseptor 2ITO dipih sebagai hasil docking
yang terbaik.
Reseptor 2ITO merupakan reseptor
kanker
paru-paru,
membandingkan
telah
maka
ligan
3-benzoil-1-
yang terdapat pada data di atas dapat
yang
diketahui bahwa senyawa hasil sintesis
siklofosfamid.
merupakan senyawa yang diharapkan yaitu
merupakan
1-benzoil-3-fenil tiourea.
memiliki indikasi untuk mengobati kanker
paru-paru.
ada,
untuk
dipilih
Senyawa
golongan
Nilai
energi
senyawa
siklofosfamid
alkilator
afinitas
yang
hasil
183
docking
antara
siklofosfamid
reseptor
2ITO
adalah
kkal/mol.
Nilai
tersebut
dengan
sebesar
-4,4
lebih
besar
dibandingkan dengan nilai energi afinitas
hasil docking antara dengan reseptor 2ITO
dengan 3-benzoil-1-feniltiourea, yaitu -6,5
kkal/mol.
Oleh
karena
itu,
dapat
disimpulkan bahwa dari sisi nilai energi
afinitas, senyawa
feniltiourea
lebih
3-benzoil-1baik
dibandingkan
Gambar 7. Visualisasi 3D Hasil Docking
SIMPULAN
Berdasarkan
senyawa siklofosfamid.
data
hasil
dan
pembahasan, dapat dibuat simpulan bahwa
Hasil Visualisasi Molecular Docking
senyawa
3-benzoil-1-feniltiourea
dapat
Dari visualisasi dapat diketahui
disintesis dari senyawa 1-feniltiourea dan
interaksi ligan dengan reseptor. Dengan
senyawabenzoil klorida melalui reaksi
aplikasi MMV dapat diketahui interaksi
asilasi dengan persentase hasil reaksi
seperti ikatan hidrogen antara gugus-gugus
sebesar 89 %.
yang terdapat pada ligan 3-benzoil-1-
Hasil docking antara senyawa 3-
feniltiourea dengan residu-residu asam
benzoil-1-feniltiourea
amino yang terdapat pada reseptor kanker.
kanker paru-paru adalah hasil docking
dengan
reseptor
terbaik dengan nilai energi afinitas terkecil
yaitu -6,5 kkal/mol yang lebih kecil
dibandingkan nilai energi afinitas dari hasil
docking reseptor 2ITO dengan pembanding
Siklofosfamid.
Senyawa
3-benzoil-1-
feniltiourea juga memiliki interaksi yang
Gambar 6. Visualisasi 2D ligan dengan
reseptor paru (2ITO)
baik melalui ikatan hidrogen dengan
residu-residu asam amino yang terdapat
pada reseptor 2ITO antara lain Ala 839,
Hasil Docking Interaksi ligan 3-
Asn 842 dan Lys 852 dengan ligan 3-
benzoil-1-feniltiourea
dengan
reseptor
benzoil-1-feniltiourea.
2ITO
adanya
interaksi
SARAN
menunjukkan
melalui ikatan hidrogen antara residu-
Berdasarkan hasil penelitian yang
residu asam amino antara Ala 839, Asn
telah dilakukan, maka perlu dilaksanakan
842 dan Lys 852 dengan ligan 3-benzoil-1-
penelitian lanjutan seperti uji farmakologi
feniltiourea.
dan uji toksisitas secara in vitro dan in vivo
sehingga senyawa 3-benzoil-1-feniltiourea
184
dapat digunakan sebagai alternatif kandidat
Metode Schotten-Baumann. Sigma,
antikanker.
Vol.5 No. 1 : 61-68.
Sarker,Satyajit.
DAFTAR PUSTAKA
carbonylaminothioureas as SIRT1
dan SIRT2 inhibitors. J Med Chem
Vol. 14;51(15):4377-80.
antitumor evaluation of a new
N-substituted-thiourea
derivatives. Acta Pharmacologica
Sinica, Vol. 27 (9): 1259–1271.
Kesuma, Dini., Harry Santosa. 2009.
Sintesis
Senyawa
diklorobenzoiltiourea
2,4dari
2,4-
diklorobenzoil klorida dan Tiourea
Sebagai
Nervous
Calon
Obat
System
Central
Depressant
Melalui Proses Refluks. Seminar
Nasional Teknik Kimia Indonesia,
SNTKI 2009.
Maharani,
untuk
Sabrina.
2012.
alam
dan
Umum).
Yogyakarta: Pelajar Pustaka.
Silverstein, R.M., Bassler, G.C., and
Identification
Kanker:
Yogyakarta:
Katahati. Hal. 11.
Pudjono, et al. 2002. Sintesis Dibenzoil
Resorsinol dari Benzoil Klorida
dan Resorsinol melalui Modifikasi
of
Organic
th
Compound 4 Ed. John Wiley and
Sons Inc., New York.
Siswandono., Bambang Soekardjo. 2000.
Kimia Medisinal Jilid 1. Surabaya:
Airlangga University Press. Hal. 56.
Souza, Estevez., et al. 2006. Synthesis,
cytotoxicity,
and
DNA-
topoisomerase inhibitory activity
of new asymmetric ureas and
thioureas. Bioorg Med Chem, Vol.
14(2):492-9.
Supratman,
Mengenal 13 Jenis Kanker dan
Pengobatannya.
Organik,
Morrill, T.C. 1981. Spectrometric
Jian Li, et al. 2006. Design, synthesis and
of
Kimia
Mahasiswa Farmasi (Bahan Kimia
Huhtiniemi, et al. 2008. Oxadiazole-
series
2009.
Undang.
Struktur
2010.
Senyawa
Elusidasi
Organik.
Bandung: Widya Padjadjaran. Hal.
1; 10; 66; 117; 260.
Wardiani, Firmansyah. 2012. Studi Derivat
Ribavirin
dan
Inhibitor
Metiltransferase
GTP
Untuk
Virus
sebagai
NS5
Dengue.
[Skripsi]. Depok: Fakultas MIPA
185