BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Lamivudin (3TC) Lamivudin (2

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Lamivudin (3TC)
Lamivudin (2’-deoxy-3’-thiacytidine) yang memiliki bentuk dan warna
berupa kristal putih atau hampir putih memiliki nama IUPAC yaitu 4-amino-1[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-2(1H)-pyrimidinone,
dengan
rumus kimia C8H11N3O3S (229.26 g/mol). Rumus struktur lamivudin ditunjukkan
pada Gambar 2.1.
Gambar 2.1 Struktur Kimia Lamivudin
Lamivudin dengan titik leleh antara 172-174ºC, memiliki kelarutan dalam air
sekitar 70 mg/mL dengan suhu 20ºC. Nilai pH larutan lamivudin 1% (b/v) dalam
air adalah sekitar 6,9 dan pKa yang ditentukan oleh UV adalah 4,30
(GlaxoSmithKline, 2003 dalam de Villiers, 2006; Ontario, 2006; USFDA, 2005).
Lamivudin merupakan suatu analog nukleosida buatan dengan aktivitas in
vitro melawan HIV-1 yang bersifat sinergis dengan berbagai analog nukleosida
antiretrovirus (termasuk zidovudin dan stavudin) terhadap strain HIV-1 baik yang
sensitif maupun yang resisten zidovudin (Katzung, 2004). Lamivudin (seperti
agen-agen antiretroviral lainnya) paling baik digunakan dalam terapi kombinasi
5
6
yang sepenuhnya mengganggu replikasi virus untuk mengurangi turunan dari
mutan yang resisten. Hal ini mengindikasikan bahwa pemberian kombinasi kedua
obat tersebut dapat memberikan manfaat. Namun, strain HIV-1 yang resisten
terhadap lamivudin maupun zidovudin juga telah diisolasi (Katzung, 2004).
Setelah pemberian oral, lamivudin diabsorbsi secara cepat. Bioavailabilitas
oral melebihi 80%. Lamivudin memiliki volume distribusi 1,3 L/kg, kadar serum
puncak sebesar 1,5±0,5 µg/mL, dan peningkatan protein < 36%. Dengan adanya
makanan, dapat menurunkan konsentrasi maksimum (Cmaks) lamivudin tetapi tidak
menurunkan area dibawah kurva (Area under Curve–AUC) secara signifikan.
Waktu untuk mencapai puncak (tmaks) adalah 3,2 jam dan pada keadaan puasa
adalah 0,9 jam. Pada anak, rerata waktu eliminasi adalah 2,5 jam, sementara
waktu paruh intrasel dari metabolit 5’-trifosfat aktif adalah 10,5-15,5 jam pada
barisan sel Hepatitis B Virus (HBV). Lamivudin sebagian besar dieliminasi tanpa
perubahan dalam urin, dan dosisnya harus diturunkan pada pasien dengan berat
badan rendah (150 mg 2 kali sehari jika berat badan ≤ 50 kg3; 2 mg/kg 2 kali
sehari jika berat badan < 50 kg3) (Charles, 2010; Katzung, 2004; USFDA, 1995).
Lamivudin dapat disimpan pada suhu kamar. Berdasarkan data dari
Scientific Discussion (2006), telah dilakukan pengujian terhadap stabilitas pada
tiga batch skala produksi selama 12 bulan pada suhu 30ºC kelembaban 60% dan
selama 6 bulan pada suhu 40ºC kelembaban 75%. Data stabilitas yang telah
dihasilkan mendukung spesifikasi waktu penyimpanan selama 2 tahun jika produk
disimpan pada atau di bawah 30ºC. (Lamivudine: Scientific Discussion, 2006).
Nguyen, et al., (1995) telah melakukan studi tentang efektivitas pengawet
dan stabilitas kimia dari lamivudin dalam formulasi cairan oral. Stabilitas kimia
7
suatu obat dipengaruhi oleh pH, dan pada penelitian tersebut ditemukan bahwa
terjadinya perubahan stabilitas dari lamivudin ketika pH meningkat dari 4,5
sampai 7,5 (Nguyen, et al., 1995 dalam de Villers, 2006).
Efek samping yang dapat terjadi yakni sakit kepala, insomnia, diare,
muntah, pancreatitis (dalam rentang: 0.3% - 18%; presentase lebih tinggi pada
pasien anak), nyeri abdomen, muntah, batuk, nyeri tenggorokan, infeksi (termasuk
telinga, hidung dan tenggorokan), pusing, depresi, panas, dingin, kemerahan pada
kulit, peningkatan lipase, kram pada abdomen (Charles, 2010; Katzung, 2004).
2.2 Validasi secara Spektroskopi UV-Vis
2.2.1 Validasi
Validasi metode analisis adalah suatu tindakan penilaian terhadap
parameter tertentu, berdasarkan percobaan laboratorium, untuk membuktikan
bahwa parameter tersebut memenuhi persyaratan untuk penggunaannya (Harmita,
2004 ; Gandjar dan Rohman, 2013). Sesuai ISO/IEC 17025 (2005) dalam buku
analisis obat oleh Gandjar dan Rohman (2013) menyebutkan bahwa, validasi
metode analisis ditujukan untuk menjamin bahwa metode analisis memenuhi
spesifikasi yang dapat diterima sesuai dengan tujuan yang diharapkan. Hal ini
dilakukan untuk menjamin bahwa setiap pengukuran serupa yang dilakukan pada
waktu yang akan dating akan menghasilkan nilai terhitung yang cukup dekat atau
sama dengan nilai sebenarnya dari jumlah analit yang terdapat dalam sampel
(Gandjar dan Rohman, 2013).
Validasi metode analisis terdiri dari beberapa rangkaian percobaan yang
bertujuan untuk memastikan bahwa metode analisis yang diuji telah memenuhi
8
persyaratan yang telah ditetapkan dalam penerapan analitik. Hasil uji validasi
analitik dinyatakan sebagai ketepatan, ketelitian, batas deteksi, batas kuantitasi,
rentang linieritas, kekhasan dan ketangguhan (Sahara, 2008).
A. Ketepatan (accuracy)
Ketepatan (accuracy) adalah ukuran yang menunjukkan derajat kedekatan
hasil analis dengan kadar analit yang sebenarnya. Kecermatan dinyatakan sebagai
persen perolehan kembali (recovery) analit yang ditambahkan. Kecermatan hasil
analis sangat tergantung kepada sebaran galat sistematik di dalam keseluruhan
tahapan analisis. Oleh karena itu untuk mencapai kecermatan yang tinggi hanya
dapat dilakukan dengan cara mengurangi galat sistematik tersebut seperti
menggunakan peralatan yang telah dikalibrasi, menggunakan pereaksi dan pelarut
yang baik, pengontrolan suhu, dan pelaksanaannya yang cermat, taat asas sesuai
prosedur (Harmita, 2004).
B. Ketelitian (precision)
Ketelitian adalah ukuran yang menunjukkan derajat kesesuaian antara
hasil uji individual, diukur melalui penyebaran hasil individual dari rata-rata jika
prosedur diterapkan secara berulang pada sampel-sampel yang diambil dari
campuran yang homogen (Harmita, 2004). Ketelitian juga dapat dikatakan sebagai
suatu derajat keterulangan dari suatu metode analisis. Ketelitian metode analisis
dilakukan dengan menentukan kadar sejumlah sampel homogen secara berulang–
ulang. Data yang diperoleh dari validasi ketelitian dapat ditentukan simpangan
bakunya dan koefisien variasinya. Parameter dari ketelitian adalah nilai koefisien
variasi tidak lebih dari 2% (Harmita, 2004; Gandjar dan Rohman, 2013; Skoog,
1992).
9
C. Linearitas
Linearitas adalah kemampuan metode analisis yang memberikan respon
yang secara langsung atau dengan bantuan transformasi matematik yang baik,
proporsional terhadap konsentrasi analit dalam sampel. Linearitas juga merupakan
kemampuan suatu metode untuk memperoleh hasil-hasil uji yang secara langsung
proporsional dengan konsentrasi analit pada kisaran yang diberikan. Linearitas
suatu metode merupakan ukuran sebarapa baik kurva kalibrasi
yang
menghubungkan antara absorbansi (y) dengan konsentrasi (x). Linearitas dapat
diukur dengan pengukuran tunggal pada konsentrasi yang berbeda-beda. Data
yang diperoleh selanjutnya dapat ditentukan nilai kemiringan (slope), intersep,
dan koefisien korelasinya (r2) (Harmita, 2004 ; Gandjar dan Rohman, 2013).
Linearitas paling baik dievaluasi dengan pengamatan visual terhadap suatu
plot yang menyatakan hubungan antara fungsi konsentrasi analit dengan
absorbansi yang diukur. Pada uji linearitas, paling tidak digunakan enam
konsentrasi yang berbeda. Pada keadaan normal, linieritas diperoleh ketika nilai
koefisien determinasi (r2) ≥ 0,997 (Gandjar dan Rohman, 2013).
D. Batas deteksi (LoD) dan batas kuantisasi (LoQ)
Batas deteksi (LoD) adalah jumlah terkecil analit dalam sampel yang dapat
dideteksi meskipun tidak selalu dapat dikuantifikasi. Batas deteksi merupakan
batas uji yang spesifik menyatakan apakah analit di atas atau di bawah nilai
tertentu. Batas deteksi yang paling umum digunakan dalam kimia analisis adalah
bahwa batas deteksi merupakan kadar analit yang masih memberikan respon
10
sebesar respon blangko (yb) ditambah dengan tiga simpangan baku blanko (3Sb)
(Harmita, 2004 ; Gandjar dan Rohman, 2013).
Batas kuantitasi (LoQ) merupakan parameter pada analisis renik dan
diartikan sebagai kuantitas terkecil analit dalam sampel yang masih dapat
ditentukan dengan presisi dan akurasi yang dapat diterima pada kondisi
operasional metode yang digunakan. Sebagaimana batas deteksi, batas
kuantifikasi juga diekspresikan sebagai konsentrasi (dengan akurasi dan presisi
yang dilaporkan) (Harmita, 2004 ; Gandjar dan Rohman, 2013).
2.2.2 Spektroskopi UV-Vis
Spektroskopi merupakan interaksi antara radiasi elektromagnetik (REM)
dengan sampel. Jika panjang gelombang REM yang digunakan bersesuaian
dengan panjang gelombang ultraviolet-visibel maka disebut dengan spektroskopi
ultraviolet-visibel (UV-Vis), dan jika panjang gelombang REM yang digunakan
bersesuaian dengan panjang gelombang infra merah, maka disebut dengan
spektroskopi infra merah, dan sebagainya (Gandjar dan Rohman, 2013).
Radiasi elektromagnetik adalah suatu bentuk energi dengan sifat-sifat
gelombang dan partikel. Sifat-sifat optis radiasi elektromagnetik dapat
digambarkan dengan cahaya sebagai gelombang. Beberapa interaksi yang terjadi
yakni antara radiasi elektromagnetik dengan materi atau absorpsi seperti absorpsi
dan emisi dengan menggunakan cahaya sebagai suatu partikel (Gandjar dan
Rohman, 2013).
Metode analisis spektrofotometri ultraviolet-sinar tampak memanfaatkan
fenomena absorpsi sinar radiasi elektromagnetik di daerah ultraviolet ( λ = 200-
11
380 nm) oleh larutan sampel (anorganik maupun organik). Spektrum UV-Vis
disebut juga spektrum elektronik, karena terjadi sebagai hasil interaksi radiasi
UV-Vis terhadap molekul yang mengakibatkan molekul tersebut mengalami
transisi elektronik. Adanya gugus berikatan rangkap terkonjugasi juga
mengakibatkan adanya radiasi elektromagnetik di daerah UV-Vis (Mulja dan
Syahrani, 1990).
Penyerapan radiasi UV-Vis terjadi melalui eksitasi elektron dalam suatu
molekul obat ke level energi yang lebih tinggi. Transisi terjadi dari keadaan
vibrasional bawah dalam keadaan dasar suatu molekul ke salah satu level
vibrasional apapun dalam keadaan tereksitasi. Transisi dari energi keadaan dasar
tunggal ke salah satu dari sejumlah keadaan tereksitasi memberikan spektrum
UV-Vis yang lebar. Jenis transisi nπ* dan transisi ππ* merupakan transisi
yang paling cocok untuk analisis senyawa obat karena sesuai dengan panjang
gelombang antara 200-700 nm, dan panjang gelombang ini secara teknis dapat
diaplikasikan pada spektrofotometer. Untuk memungkinkan terjadinya transisi
nπ* dan transisi ππ*, senyawa obat harus mempunyai gugus fungsional yang
tidak jenuh sehingga ikatan rangkap dalam gugus tersebut memberikan orbital phi
yang diperlukan (Gandjar dan Rohman, 2013).
Gugus fungsi seperti –OH, -NH2, dan –Cl yang mempunyai elektronelektron valensi bukan ikatan disebut auksokrom yang tidak menyerap radiasi
pada panjang gelombang lebih besar dari 200 nm, tetapi menyerap kuat pada
daerah ultraviolet jauh. Bila suatu auksokrom terikat pada suatu kromofor, maka
pita serapan kromofor bergeser ke panjang gelombang yang lebih panjang (efek
batokromik) dengan intensitas yang lebih kuat. Efek hipsokromik adalah suatu
12
pergeseran pita serapan ke panjang gelombang lebih pendek, sering kali terjadi
bila muatan positif dimasukkan ke dalam molekul dan bila pelarut berubah dari
non polar ke pelarut polar (Dachriyanus, 2004).
Suatu obat dapat menyerap sinar UV dalam jumlah yang maksimal di satu
pelarut dan akan menyerap secara minimal di pelarut yang lain. Perubahanperubahan nyata spektrum ini secara eksklusif karena gambaran sifat-sifat pelarut,
sifat pita serapan, dan sifat solut. Dengan demikian, pemilihan pelarut yang
digunakan dalam spektroskopi UV-Vis merupakan sesuatu yang penting. Kriteria
untuk pelarut yang baik adalah (1) pelarut tersebut harus tidak menyerap radiasi
UV di daerah yang sama dengan daerah spektrum senyawa yang akan dianalisis,
(2) pengaruh pelarut terhadap struktur halus dan tajam pada pita serapan, (3)
kemampuan pelarut untuk mempengaruhi panjang gelombang sinar yang akan
diabsorpsi melalui stabilisasi baik keadaan dasar atau keadaan tereksitasi (Gandjar
dan Rohman, 2013).
Ada beberapa hal yang harus diperhatikan dalam analisis spektrofotometri
ultraviolet (Gandjar dan Rohman, 2013), antara lain :
1. Pemilihan panjang gelombang maksimum
Panjang gelombang yang digunakan untuk analisis kuantitatif adalah
panjang gelombang dimana terjadi serapan maksimum. Untuk memperoleh
panjang gelombang serapan maksimum, dilakukan dengan membuat kurva
hubungan antara absorbansi dengan panjang gelombang dari suatu larutan baku
pada konsentrasi tertentu.
2. Pembuatan kurva kalibrasi
13
Dibuat seri larutan baku dari zat yang akan dianalisis dengan berbagai
konsentrasi. Masing-masing absorbansi larutan dengan berbagai konsentrasi
diukur, kemudian dibuat kurva yang merupakan hubungan antara absorbansi
dengan konsentrasi. Bila hukum Lambert-Beer terpenuhi, maka kurva kalibrasi
berupa garis lurus.
3. Pembacaan absorbansi
Absorbansi yang terbaca pada spektrofotometer hendaknya antara 0,2
sampai 0,8. Pernyataan ini merupakan anjuran dari anggapan yang menyatakan
bahwa pada kisaran nilai absorbansi tersebut memiliki kesalahan fotometrik yang
terjadi paling minimal.
Spektrofotometer adalah alat untuk mengukur transmitans atau serapan
suatu sampel sebagai fungsi panjang gelombang. alat ini terdiri dari spectrometer
yang menghasilkan sinar dari spektrum dengan panjang gelombang tertentu dan
fotometer sebagai alat pengukuran intensitas cahaya yang ditransmisikan atau
yang diabsorpsi (Khopkar, 1990 ; Day dan Underwood, 1981).
Instrumen untuk spektrofotometer UV-Vis pada umumnya terdiri dari lima
komponen, yaitu : sumber radiasi, monokromator, wadah sampel, detector, dan
rekorder (Kopkar, 1990 ; Gandjar dan Rohman, 2013 ; Day dan Underwood,
1981), seperti skema berikut :
Sumber
radiasi
Monokromator
Sampel
Detektor
Gambar 2.2 Skema Spektrofotometer UV-Vis
Rekorder
14
1. Sumber sinar
Sumber sinar atau lampu terdiri dari dua lampu yang terpisah, yang secara
bersama-sama mampu menjangkau keseluruhan daerah spectrum ultraviolet dan
tampak. Untuk sinar tampak, digunakan lampu tungsten. Lampu ini terbuat dari
logam tungsten. Lampu tungsten mengemisikan sinar pada panjang gelombang
350-2000 nm, karenanya cocok untuk kalorimetri.
Untuk senyawa-senyawa yang menyerap di spektrum daerah ultraviolet,
digunakan lampu deuterium. Suatu lampu deuterium merupakan sumber energi
tinggi yang mengemisikan sinar pada panjang gelombang 200-370 nm dan
digunakan untuk semua spektroskopi dalam daerah spectrum ultraviolet.
2. Monokromator
Pada
kebanyakan
pengukuran
kuantitatif,
sinar
harus
bersifat
monokromatik, yakni sinar dengan satu panjang gelombang tertentu. Hal ini
ditujukan dengan melewatkan sinar polikromatik (sinar dengan beberapa panjang
gelombang) melalui suatu monokromator. Terdapat dua jenis monokromator
dalam spektrofotometer modern, yakni prisma dan kisi difraksi (Gandjar dan
Rohman, 2013).
Prisma merupakan suatu lempeng kuarsa yang membiaskan sinar yang
melewatinya. Banyaknya pembiasan tergantung pada panjang gelombang sinar,
dengan demikian sinar putih dapat terpecah ke dalam warna penyusunpenyusunnya melalui suatu prisma. Prisma selanjutnya akan berputar untuk
memilih panjang gelombang tertentu yang diperlukan untuk pengujian (Gandjar
dan Rohman, 2013).
15
Kisi difraksi merupakan kepingan kecil gelas bercermin yang di dalamnya
terdapat sejumlah garis yang berjarak sama yang terpotong-potong beberapa ribu
per millimeter kisi, untuk memberikan struktur yang nampak seperti suatu sisir
kecil. Jarak antar potongan kurang lebih sama dengan panjang gelombang sinar
sehingga berkas sinar monokromatik akan terpisah sesuai dengan panjang
gelombangnya oleh suatu kisi. Kisi selanjutnya akan diputar untuk memilih
panjang gelombang yang diinginkan dalam pengujian.
3. Wadah sampel (kuvet)
Wadah sampel atau kuvet harus terbuat dari bahan yang tembus radiasi
pada panjang gelombang yang diukur. Kuvet yang umum digunakan adalah yang
terbuat dari kuarsa untuk spektrofotometer UV, dan kuvet plastic dapat digunakan
untuk spektrofotometer sinar tampak. Umumnya tebal kuvet adalah 10 mm, tetapi
yang lebih kecil ataupun yang lebih besar dapat digunakan.
4. Detektor
Setelah sinar melalui sampel, maka penurunan intensitas apapun yang
disebabkan oleh absorpsi diukur dengan suatu detektor. Detektor biasanya
merupakan kepingan elektron yang disebut tabung pengganda foton yang beraksi
untuk mengubah intensitas berkas sinar ke dalam sinyal elektrik yang dapat
diukur dengan mudah, dan juga beraksi sebagai suatu pengganda untuk
meningkatkan kekuatan sinyal. Sinar masuk ke tabung dan mengenai katoda. Hal
ini akan melepaskan elektron yang akan tertarik pada suatu anoda. Ketika elektron
menyerang atau mengenai anoda, maka akan melepaskan beberapa elektron yang
tentunya akan tertarik pada anoda di atas, dan proses ini akan terulang. Pada cara
ini, suatu aliran elektron dihasilkan dan sinyal dikuatkan.
16
Begitu sinyal elektrik meninggalkan tabung pengganda foton, maka sinyal
elektrik tersebut akan menuju perekam untuk menampilkan spectrum serapannya.
Kebanyakan spektrofotometer modern saat ini dihubungkan dengan komputer
sehingga dimungkinkan untuk penyimpanan sejumlah data.
5. Rekorder
Rekorder merupakan alat perekam sinar yang diserap oleh sampel
sehingga menghasilkan absorbans. Rekorder spektrofotometer UV-Vis dapat
berupa galvanometer atau suatu alat digital yang dilengkapi dengan komputer.
2.3 Stabilitas Puyer
2.3.1 Definisi stabilitas
Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk untuk bertahan
dalam batas yang ditetapkan dan sepanjang periode penyimpanan dan
penggunaan, sifat dan karakteristiknya sama dengan yang dimilikinya pada saat
produk dibuat (Depkes RI, 1995). Sedangkan stabilitas obat berarti kemampuan
bentuk sediaan farmasi untuk mempertahankan, sifat fisik, kimia, terapi dan
mikroba selama masa penyimpanan dan penggunaan oleh pasien (Anonim, 2010).
Ketidakstabilan formulasi obat dapat dideteksi dalam beberapa hal dengan
suatu perubahan dalam penampilan fisik, warna, bau, rasa, dan tekstur dari
formulasi tersebut, sedangkan dalam hal
lain perubahan kimia dapat terjadi
namun tidak dapat dibuktikan sendiri atau secara visual dan hanya dapat
dipastikan dengan analisis kimia (Ansel, 2011).
17
2.3.2 Definisi puyer
Puyer atau pulveres atau serbuk bagi adalah serbuk yang dibagi dalam
bobot yang kurang lebih sama dengan yang dibungkus kertas perkamen atau
bahan pengemas lainnya yang cocok. Sediaan obat dalam bentuk puyer memiliki
keuntungan dan kerugian. Keuntungan dari sediaan puyer yakni (1) lebih mudah
terdispersi dan lebih larut daripada sediaan yang dipadatkan, (2) anak-anak atau
orang tua yang sukar menelan kapsul atau tablet, lebih mudah menggunakan obat
dalam bentuk puyer, (3) masalah stabilitas yang sering dihadapi dalam sediaan
cair tidak ditemukan dalam sediaan puyer, (4) obat yang tidak stabil dalam
suspense atau larutan air dapat dibuat dalam bentuk puyer, (5) obat yang
volumenya terlalu besar untuk dibuat tablet atau kapsul dapat dibuat dalam bentuk
puyer, (6) dan dokter lebih leluasa dalam memilih dosis yang sesuai dengan
keadaan penderita. Kerugian sediaan puyer adalah bentuk sediaan ini tidak
tertutup, sehinggga kemungkinan adanya rasa dan bau yang tidak enak, seperti
pahit, sepet, amis dan lengket di lidah, serta terkadang menjadi lembab atau basah
pada penyimpanan. (Putra, 2012).
Cara pembagian puyer yang paling banyak dilakukan di apotek adalah
secara visual, karena cepat dan praktis. Namun cara ini memungkinkan terjadinya
variasi dalam bobot dan kandungan puyer karena keterbatasan dalam kemampuan
pengamatan secara visual, ketelitian, dan ketrampilan, serta keterbatasan waktu
dalam menyiapkan suatu sediaan di apotek (Anief, 2000; Himawati, et al., 2003).
Selain itu, terjadinya variasi atau ketidakstabilan pada suatu sediaan puyer juga
dikarenakan beberapa faktor diantaranya adalah suhu penyimpanan, pH,
18
kandungan air, cahaya, bentuk sediaan farmasi, konsentrasi, ketidakcocokan obat,
dan oksigen (Connors, et al., 1986 dalam Yuwono dan Oetari, 2004).
2.3.3 Jenis stabilitas
Menurut Farmakope Indonesia IV, terdapat lima jenis stabilitas yang
umum dikenal, yakni (DepkesRI, 1995):
1. Stabilitas kimia adalah setiap zat aktif yang mempertahankan keutuhan
kimiawi dan potensi yang tertera pada etiket dalam batas yang
dinyatakan.
2. Stabilitas fisika adalah mempertahankan sifat fisika awal, termasuk
penampilan, kesesuaian, keseragaman, disolusi dan kemampuan untuk
disuspensikan.
3. Stabilitas mikrobiologi adalah mempertahankan sterilitas atau resistensi
terhadap pertumbuhan mikroba sesuai dengan persyaratan yang
dinyatakan. Zat antimikroba yang ada mempertahankan efektivitas
dalam batas yang ditetapkan.
4. Stabilitas terapi adalah mempertahankan efek terapi dari suatu obat.
5. Stabilitas toksikologi adalah mempertahankan sifat toksik dari suatu obat
dan tidak terjadi peningkatan bermakna dalam toksisitas.
Evaluasi kestabilan fisika dan kimia dari zat obat murni merupakan salah
satu kegiatan yang penting dalam kerja preformulasi. Kestabilan kimia dari zat
obat dapat mengambil banyak bentuk, karena obat-obat yang digunakan sekarang
19
adalah dari konstituen kimia yang beraneka ragam dan masing-masing dengan
gugus
kimia
yang
relatif
memiliki
kecenderungan
berbeda
terhadap
ketidakstabilan kimia. Secara kimia proses kerusakan yang paling sering adalah
hidrolisis dan oksidasi (Ansel, 2011).
Temperatur dan pH merupakan penentu utama dalam kestabilan obat yang
cenderung mengalami peruraian hidrolitik. Hidrolisis dari kebanyakan obat
tergantung pada konsentrasi relatif dari ion hidroksil dan ion hidronium, dan pH
pada masing-masing obat stabil secara optimal. Proses hidrolisis kemungkinan
besar merupakan proses tunggal yang paling penting karena peruraian obat
terutama karena sejumlah besar zat obat adalah ester-ester atau mengandung
gugus lain seperti amida tersubstitusi, lakton dan laktam, yang rentan terhadap
proses hidrolitik (Ansel, 2011).
Secara farmasi, oksidasi dari suatu zat obat yang rentan kebanyakan terjadi
bila zat tersebut dijaga dalam keadaan selain kering serta adanya oksigen,
dipaparkan ke cahaya, atau dikombinasikan dalam formulasi dengan zat-zat kimia
lainnya tanpa melihat pada pengaruhnya terhadap proses oksidasi dengan tepat.
Adanya oksigen dan paparan cahaya dapat mengoksidasi suatu obat selama
penyimpanan sehingga akan mempengaruhi kestabilan daripada obat tersebut
(Ansel, 2011).
Banyak faktor yang dapat mempengaruhi stabilitas suatu obat atau bahan
obat, beberapa diantaranya adalah bentuk sediaan, bahan tambahan, pH medium
dan kelarutannya (Connors, et al., 1986 dalam Yuwono dan Oetari, 2004).
20
Pada umumnya, faktor-faktor yang mempengaruhi stabilitas adalah
sebagai berikut (Anonim, 2010) :
1. Suhu (temperatur), suhu tinggi dapat mempercepat reaksi oksidasi, reduksi
dan hidrolisis yang menyebabkan degradasi obat.
2. Pengaruh pH memberikan peranan penting dalam dekomposisi obat. Obat
asam dan basa mingguan menunjukkan kelarutan yang baik ketika mereka
terionisasi dan mereka juga lebih cepat membusuk ketika mereka
terionisasi. Reaksi dikatalisis oleh pH dipantau dengan mengukur tingkat
degradasi terhadap pH, menjaga suhu, kekuatan ionik dan konsentrasi
pelarut konstan. Beberapa buffer seperti buffer asetat, sitrat, laktat, fosfat
dan askorbat yang digunakan untuk mencegah perubahan drastis dalam
pH.
3. Kandungan air, air mengkatalisis reaksi kimia sebagai reaksi oksidasi,
hidrolisis dan pengurangan. Air juga mendorong pertumbuhan mikroba
4. Cahaya mempengaruhi stabilitas obat melalui energi atau efek termal yang
menyebabkan oksidasi.
5. Bentuk sediaan farmasi, bentuk sediaan padat lebih stabil daripada bentuk
sediaan cair untuk keberadaan air.
6. Konsentrasi, laju degradasi obat adalah konstan untuk solusi dari obat
yang sama dengan konsentrasi yang berbeda. Jadi, rasio bagian yang rusak
ke jumlah total obat dalam larutan encer lebih besar daripada larutan
pekat.
7. Ketidakcocokan obat adalah reaksi antara komponen sediaan farmasi
bentuk itu sendiri atau antara komponen dan penutup wadah.
21
8. Oksigen, paparan formulasi obat untuk oksigen mempengaruhi stabilitas
mereka
Cahaya juga dapat bekerja sebagai katalis untuk reaksi oksidasi. Sebagai
suatu fotokatalis, gelombang cahaya memindahkan energinya ke molekul-molekul
obat, membuat molekul-molukul obat tersebut lebih reaktif melalui kenaikan
kemampuan energi sebagai kewaspadaan terhadap percepatan proses oksidasi,
preparat-preparat sensitif dikemas dalam gelas berwarna yang dapat menahan
masuknya cahaya atau wadah tidak tembus cahaya (Ansel, 2011).
Karena kebanyakan degradasi obat berlangsung lebih cepat pada
temperatur yang lebih tinggi, maka dianjurkan untuk menyimpan obat-obat yang
dapat dioksidasi dalam suatu tempat yang sejuk. Selain temperatur dan cahaya,
pengaruh pH juga menjadi hal yang penting pada stabilitas (Ansel, 2011).
2.3.4 Pengujian stabilitas
Ketidakstabilan formulasi obat dapat dideteksi dalam beberapa hal dengan
suatu perubahan dalam penampilan fisik, warna, bau, rasa, dan tekstur dari
formulasi tersebut, sedangkan dalam hal
lain perubahan kimia dapat terjadi
namun tidak dapat dibuktikan sendiri atau secara visual dan hanya dapat
dipastikan dengan analisis kimia. Data ilmiah yang menyinggung kestabilan dari
suatu formulasi menghasilkan suatu ramalan waktu penyimpanan (shelf-life) yang
diharapkan dari produk yang diteliti tersebut dan untuk merancang kembali obat
tersebut, misalnya mengubah bentuk senyawanya menjadi ester atau garam yang
lebih stabil, dan juga untuk formulasi kembali bentuk sediaan tersebut. pengkajian
laju perubahan kimia yang dipengaruhi oleh faktor-faktor seperti konsentrasi obat
22
atau reaktan, pelarut yang digunakan, kondisi temperatur dan tekanan, dan adanya
zat-zat kimia lain dalam formulasi tersebut yang disebut dengan reaksi kinetika
(Ansel, 2011).
Pengkajian kinetis pada umumnya dimulai dengan mengukur konsentrasi
obat yang diuji pada selang waktu tertentu pada rangkaian kondisi spesifik
termasuk temperatur, pH, kekuatan ion, intensitas cahaya, dan konsentrasi obat.
Pengukuran konsentrasi obat pada berbagai selang waktu memperlihatkan
kestabilan atau ketidakstabilan dari obat tersebut pada kondisi yang dicirikan
dengan berlalunya waktu (Ansel, 2011).