studi kasus mycobacterium tuberculosis yang
advertisement
STUDI KASUS MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS YANG RESISTEN TERHADAP ANTIBIOTIK LINI PERTAMA PADA PASIEN TUBERKULOSIS DI RSUP FATMAWATI SKRIPSI Diajukan Sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Far) Oleh : OGI ANDYKA PUTRA NIM : 108102000033 PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA 2012 KATA PENGANTAR Puji syukur kepada Allah SWT atas limpahan rahmat dan karunia-Nya kepada umat manusia. Sholawat dan salam senantiasa dicurahkan kepada Nabi Muhammad SAW, yang menjadi suri tauladan bagi kita hingga akhir zaman. Salah satu nikmat yang telah Allah SWT berikan kepada penulis yaitu dapat terselesainya skripsi yang berjudul “Studi Kasus Mycobacterium Tuberculosis yang resisten Terhadap Antibiotik Lini Pertama pada Pasien Tuberkulosis di RSUP Fatmawati”. Dengan ini penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada: 1. Prof. Dr. (hc) dr. M. K. Tadjudin, Sp.And selaku dekan Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan UIN Syarif Hidayatullah Jakarta. 2. Drs. Umar Mansur, M.Sc selaku ketua program studi Farmasi UIN Syarif Hidayatullah Jakarta. 3. Dr. Delina Hasan, M.Kes, Apt selaku Pembimbing I yang telah memberikan kesempatan, arahan dan dukungannya kepada penulis sehingga skripsi ini dapat terselesaikan. 4. dr. Anti Dharmayanti, Sp. PK selaku Pembimbing II yang telah memberikan arahan dan dukungannya kepada penulis untuk menyelesaikan penyusunan skripsi ini. 5. Dra. Farida Indyastuti, MM yang telah membantu perijinan dan arahannya sehingga penulis dapat melakukan penelitian di RSUP Fatmawati. 6. Ayahanda H.Samsul Bahri Ali, ibunda tercinta Hj.Nurbi Yusnaini,S.KM, abang dan adik sekeluarga dr.Rian, Agil, Andri dan Dinda yang tiada henti mendoakan, memberikan semangat dan dukungannya, baik moral maupun materil yang tak terhingga kepada penulis. 7. Bu Nurmeilis,M.Si, Apt dan Mba Pia yang telah membantu perijinan penelitian dan penggunaan laboratorium di RSUP Fatmawati selama masa penelitian. 8. Pak Asep, dr. Sita dan seluruh staf diklit RSUP Fatmawati yang telah membantu perijinan dan penelitian di laboratorium patologi klinik RSUP. Fatmawati. 9. Pak Wiwid, Pak Taufik, Pak Joko, Bu Erma, Bu Ros, Bu Desi, Pak Maryo seluruh staf Laboratorium Klinik Instalasi Patologi yang telah mengijinkan saya melakukan penelitian di sana. 10. dr. Suli dari TB-DOTS yang telah membantu saya mengumpulkan jumlah populasi dalam penelitian ini. v 11. Dr. Irianny Pudjiastuti,MARS., Bu Diah, Ka Vian, Bu Astuti seluruh staf IRMIK yang telah membantu saya mengumpulkan data rekam medis dan populasi penelitian. 12. Ibu dan bapak dosen yang mengajar di Program Studi Farmasi Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan UIN Syarif Hidayatullah Jakarta yang telah mendidik dan memberikan begitu banyak ilmu pengetahuan bagi penulis, yang sangat bermanfaat terutama dan penyelesaian skripsi ini. 13. Teman terbaik penulis, Ayu, Faritz, Ikhsan, Endah yang senantiasa membantu dan bertukarpikiran demi kelancaran skripsi penulis. 14. Rekan satu bimbingan, Irfan, Dini, Febri, Eva, Amel yang telah bersama-sama peneliti melakukan diskusi selama penelitian. 15. Teman-teman seperjuangan Alcoolique dan farmasi angkatan 2008 yang telah menemani penulis selama lebih kurang 3,5 tahun di Program Studi Farmasi. 16. Kakak dan adik kelas Program Studi Farmasi seluruh angkatan yang menjadi motivator, penghibur sekaligus teman curhat penulis selama menempuh perkuliahan di farmasi. Penulis menyadari bahwa penyusunan skripsi ini masih memiliki banyak kekurangan dan ketidaksempurnaan. Oleh karena itu, kritik dan saran dari para pembaca diharapkan oleh penulis guna meningkatkan kualitas diri penulis ke depan. Jakarta, 12 November 2012 Penulis vi DAFTAR ISI LEMBAR PERSETUJUAN SKRIPSI...........................................................................ii LEMBAR PENGESAHAN SKRIPSI............................................................................iii LEMBAR PERNYATAAN.............................................................................................iv KATA PENGANTAR......................................................................................................v DAFTAR ISI....................................................................................................................vii DAFTAR TABEL............................................................................................................x DAFTAR GAMBAR.......................................................................................................xi DAFTAR LAMPIRAN...................................................................................................xii DAFTAR SINGKATAN.................................................................................................xiii ABSTRAK.......................................................................................................................xv ABSTRACT.....................................................................................................................xvi BAB I PENDAHULUAN.......................................................................................1 1.1. Latar Belakang..............................................................................................1 1.2. Perumusan Masalah......................................................................................3 1.3. Pertanyaan Penelitian....................................................................................4 1.4. Tujuan Penelitian..........................................................................................4 1.4.1. Tujuan Umum................................................................................4 1.4.2. Tujuan Khusus...............................................................................5 1.5. Manfaat Penelitian........................................................................................5 1.6. Justifikasi......................................................................................................5 1.7. Ruang Lingkup.............................................................................................5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA.............................................................................7 2.1. Tuberkulosis (TB)........................................................................................7 2.1.1. Patogenesis....................................................................................7 2.1.2. Gejala Tuberkulosis......................................................................8 2.1.3. Manifestasi Klinik.........................................................................9 2.2. Mycobacterium Tuberculosis.......................................................................9 2.2.1. Morfologi dan Fisiologi................................................................11 2.2.2. Sifat-Sifat Pertumbuhan................................................................11 2.3. Diagnosa.......................................................................................................11 2.4. Diagnosa Laboratorium................................................................................12 2.4.1. Bahan Spesimen............................................................................12 2.4.2. Mikroskopik..................................................................................13 2.4.3. Cara Pewarnaan.............................................................................14 vii 2.4.4. Pembacaan Jumlah Bakteri...........................................................15 2.4.5. Pembiakan.....................................................................................15 2.4.6. Tes Biokimia.................................................................................18 2.5. Klasifikasi Tuberkulosis...............................................................................18 2.6. Faktor Risiko................................................................................................19 2.7. Obat..............................................................................................................22 2.7.1. Rifampisin.....................................................................................22 2.7.2. Streptomisin..................................................................................23 2.7.3. Pirazinamid...................................................................................25 2.7.4. Isoniasid........................................................................................26 2.7.5. Etambutol......................................................................................28 2.8. Pengobatan Tuberkulosis............................................................................. 30 2.9. Resistensi Tuberkulosis................................................................................32 2.9.1. Mekanisme Resistensi...................................................................33 2.9.2. Konfirmasi MDR-TB Secara Mikrobiologik................................37 2.10. BAB Landasan Teori..............................................................................39 III KERANGKA KONSEP, DEFINISI OPERASIONAL, HIPOTESIS...41 3.1. Kerangka Konsep.........................................................................................41 3.2. Definisi Operasional....................................................................................41 3.2.1. Drug Resistance Tuberculosis (DR-TB)......................................41 3.2.2. Multidrug Resistance Tuberculosis (MDR-TB)...........................42 3.2.3. Subyek..........................................................................................42 3.2.4. Pemeriksaan BTA.........................................................................42 3.2.5. Jumlah Kuman..............................................................................42 3.2.6. Hasil pemeriksaan sputum BTA (SPS) yang dicantumkan..........42 3.2.7. Rifampisin.....................................................................................43 3.2.8. Streptomisin..................................................................................43 3.2.9. Laboratorium rujukan...................................................................43 3.2.10. Kultur Mycobacterium Tuberculosis Sensitif...............................43 3.2.11. Kultur Mycobacterium Tuberculosis Resisten..............................43 3.2.12. Pasien sensitif tuberkulosis...........................................................43 3.3. Hipotesis .......................................................................................................43 3.3.1. Rifampisin sudah mengalami resistensi........................................43 3.3.2. Streptomisin sudah mengalami resistensi.....................................43 vii BAB IV METODE PENELITIAN...........................................................................44 4.1. Lokasi dan Waktu Penelitian........................................................................44 4.1.1. Lokasi............................................................................................44 4.1.2. Waktu Penelitian...........................................................................44 4.2. Rancangan Penelitian...................................................................................44 4.3. Populasi dan Sampel....................................................................................44 4.3.1. Populasi.........................................................................................44 4.3.2. Sampel...........................................................................................44 4.4. Kriteria Inklusi dan Ekslusi..........................................................................45 4.4.1. Kriteria Inklusi..............................................................................45 4.4.2. Kriteria Eksklusi............................................................................45 4.5. Langkah – Langkah Penelitian......................................................................45 4.5.1. Alat Ukur.......................................................................................45 4.5.2. Pengumpulan Data.........................................................................45 4.5.3. BAB V 4.5.2.1. Data yang Dikumpulkan...........................................46 4.5.2.2. Manajemen Data.......................................................46 4.5.2.3. Analisis Data.............................................................47 Validitas dan Reliabilitas Data......................................................48 HASIL DAN PENELITIAN........................................................................50 5.1. Hasil..............................................................................................................50 5.1.1. Jumlah Populasi.............................................................................50 5.1.2. Jumlah Sampel...............................................................................50 5.1.3. Karakteristik Sampel Penelitian.....................................................51 5.1.4. Kasus Resistensi M.tuberculosis Terhadap Antibiotik Lini Pertama..........................................................................................55 5.1.5. BAB Faktor Dominan Penyebab Resistensi...........................................56 VI PEMBAHASAN..........................................................................................61 6.1. Keterbatasan Penelitian.................................................................................61 6.2. Pembahasan...................................................................................................61 BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN...................................................................66 7.1. Kesimpulan....................................................................................................66 7.2. Saran..............................................................................................................66 DAFTAR PUSTAKA.......................................................................................................67 LAMPIRAN......................................................................................................................70 ix DAFTAR TABEL Tabel 1. Jenis dan Dosis OAT....................................................................................31 Tabel 2. Dosis paduan OAT kombinasi dosis tetap untuk kategori I.........................31 Tabel 3. Dosis paduan OAT kombinasi dosis tetap untuk kategori II........................32 Tabel 4. Dosis paduan OAT kombinasi dosis tetap untuk pasien TB anak................32 Tabel 5. Jumlah pasien tuberkulosis BTA (+) dengan/tanpa hasil kultur resistensi di RSUP. Fatmawati selama periode Juli 2009 – Juli 2012...........................50 Tabel 6. Pasien TB dengan hasil pemeriksaan sputum dan pengujian kultur resistensi di RSUP Fatmawati selama periode Juli 2009 – Juli 2012............51 Tabel 7. Hasil analisa statistik univariat terhadap distribusi sampel berdasarkan umur menggunakan SPSS.............................................................................53 Tabel 8. Karakteristik sampel penelitian berdasarkan jenis pasien di RSUP. Fatmawati pada tahun 2009-2012.................................................................54 Tabel 9. Karakteristik sampel penelitian berdasarkan tipe TB paru di RSUP. Fatmawati pada tahun 2009-2012.................................................................55 Tabel 10. Hasil uji resistensi Mycobacterium tuberculosis terhadap antibiotik lini pertama pengobatan tuberkulosis di RSUP. Fatmawati sejak Juli 2009 – Juli 2012........................................................................................................55 Tabel 11. Faktor dominan resistensi tuberkulosis di RSUP. Fatmawati berdasarkan jenis pasien pada tahun 2009-2012...............................................................58 Tabel 12. Faktor dominan resistensi tuberkulosis di RSUP. Fatmawati berdasarkan tipe TB paru pada tahun 2009-2012..............................................................59 Tabel 13. Faktor dominan resistensi tuberkulosis di RSUP. Fatmawati ditinjau dari penggunaan antibiotik pengobatan tuberkulosis pada tahun 2009-2012......60 x DAFTAR GAMBAR Gambar 1. Skema Patogenesis Tuberkulosis...................................................8 Gambar 2. Hasil pemeriksaan mikroskopis sputum BTA sewaktu (sputum pada saat kunjungan pertama)..........................................51 Gambar 3. Hasil pemeriksaan mikroskopis sputum BTA pagi........................52 Gambar 4. Hasil pemeriksaan mikroskopis sputum BTA sewaktu (pada saat pasien diminta mengeluarkan sputumnya lagi)......................52 Gambar 5. Distribusi sampel berdasarkan umur di RSUP Fatmawati pada tahun 2009 – 2012..........................................................................53 Gambar 6. Karakteristik jenis kelamin pasien TB paru BTA (+) dengan hasil kultur resistensi laboratorium rujukan RSUP. Fatmawati periode 1 Juli 2009-31 Juli 2012.................................................................54 Gambar 7. Persentase resistensi sampel penelitian terhadap antibiotik lini pertama di RSUP Fatmawati sejak Juli 2009 - Juli 2012..............56 Gambar 8. Faktor dominan pasien resisten tuberkulosis di RSUP. Fatmawati ditinjau dari jenis kelamin pada tahun 2009 - 2012.......................57 Gambar 9. Faktor dominan pasien resisten tuberkulosis di RSUP. Fatmawati berdasarkan umur pada tahun 2009-2012......................................58 xi DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1. Hasil pemeriksaan sputum dan pengujian resistensi......................70 Lampiran 2. Karakteristik sampel penelitian......................................................72 Lampiran 3. Surat Ijin Penelitian di RSUP. Fatmawati......................................74 Lampiran 4. Surat Ijin Pengambilan Data di RSUP. Fatmawati........................75 xii DAFTAR SINGKATAN AIDS : Acquired Immune Deficiency Syndrome ASKES : Asuransi Kesehatan ATP : Adenosin Triphosphate BACTEC : Battle Area Clearance and Training Equipment Consultants BB : Berat Badan BJH : Biopsi Jarum Halus BTA : Basil Tahan Asam DKI : Daerah Khusus Ibukota DM : Diabetes Melitus DNA : Deoxyribonucleic Acid DOTS : Directly Observed Treatment Short Course DR-TB : Drug Resistance Tuberculosis E : Etambutol EMB : Etambutol ETH : Etionamid FDA : Federal Drug Administration FQs : Fluoroquinolon H : Isoniasid HDL : Hospital DOTS Linkage HIV : Human Immunodeficiency Virus INH : Isoniasid ISTC : International Standard for Tuberculosis Care IUATLD : International Union Againt Tuberculosis Lung Disease JAMKESMAS : Jaminan Kesehatan Masyarakat JAMSOSTEK : Jaminan Sosial Tenaga Kerja KDT : Kombinasi Dosis Tetap KHM : Konsentrasi Hambat Minimum LJ : Lowenstein Jensen MDR-TB : Multidrug Resistance Tuberculosis MENKES : Menteri Kesehatan MGIT : Mycobacterial Growth Indicator Tube MOTT : Mycobacterium Other Than Tuberculosis mRNA : Messenger Rybonucleic Acid xiii M.Tb : Mycobacterium tuberculosis MTT : 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide M.Tuberculosis : Mycobacterium tuberculosis NRA : Nitratre Reduction Assay OAT : Obat Anti Tuberkulosis PAS : Para Amino Salisilat PDPI : Perhimpunan Dokter Paru Indonesia PMO : Pengawas Menelan Obat PPM : Public Private Mix PPP : Public Private Partnership PZA : Pirazinamid R : Rifampisin REMA : Resazurin Microtiter Assay RISKESDAS : Riset Kesehatan Dasar RMP : Rifampisin RNA : Rybonucleic Acid rRNA : Ribosom Rybonucleic Acid RS : Rumah Sakit RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat S : Streptomisin SD : Standar Deviasi SK : Surat Keputusan SM : Streptomisin SPS : Sewaktu, Pagi, Sewaktu. TB : Tuberkulosis TBC : Tuberculosis WHO : World Health Organization XDR-TB : Extensively Drug Resistance Tuberculosis Z : Pirazinamid (+) : Positif (-) : Negatif xiv ABSTRAK Judul: Studi Kasus Mycobacterium tuberculosis yang Resisten Terhadap Antibiotik Lini Pertama pada Pasien Tuberkulosis di RSUP Fatmawati Penyakit tuberkulosis telah menjadi masalah kesehatan di dunia, termasuk Indonesia. Prevalensi tuberkulosis di Indonesia terus meningkat tiap tahunnya, sementara pengobatan TB yang tidak adekuat dapat menyebabkan resistensi bakteri tuberkulosis terhadap OAT, terutama antibiotik lini pertama yang sudah lama digunakan pada pengobatan tuberkulosis. Penelitian ini bertujuan untuk melakukan studi kasus Mycobacterium tuberculosis yang telah resisten terhadap antibiotik lini pertama pasien tuberkulosis di RSUP Fatmawati dalam kurun waktu tiga tahun (1 Juli 2009 – 31 Juli 2012) berdasarkan hasil pemeriksaan sputum BTA Laboratorium Patologi Klinik RSUP Fatmawati dan pengujian kultur resistensi laboratorium rujukan. Populasi pasien TB dengan BTA (+) selama Juli 2009-Juli 2012 sebanyak 609 pasien, sedangkan pasien yang mendapatkan hasil pengujian kultur dan dijadikan sebagai sampel penelitian berjumlah 88 pasien (14,45%). Hasil uji resistensi menunjukkan bahwa terjadi 31 kasus M.tb yang resisten terhadap antibiotik lini pertama rifampisin, dan 17 kasus M.tb yang resisten terhadap antibiotik lini pertama streptomisin. Karakteristik sampel antara lain umur pasien memiliki nilai rata-rata 42 tahun dengan standar deviasi 13,6, jenis kelamin 47,7% laki-laki dan 52,3% perempuan, jenis pasien terbanyak adalah pasien umum (64,7%), dan tipe TB paru pasien kasus baru dan kasus kambuh sama banyak, yaitu 43,18%. Kata Kunci: Studi kasus, Mycobacterium tuberculosis, resistensi, antibiotik lini pertama, tuberkulosis, RSUP. Fatmawati. xv ABSTRACT Title: Case Study of Resistant Mycobacterium tuberculosis to the First Line Antibiotics from Tuberculosis Patient at RSUP Fatmawati Tuberculosis has become a health problem in the world, including Indonesia. Prevalence of tuberculosis keeps increasing yearly, meanwhile inadequate tuberculosis medication can causes some drug resistances to occur, especially for the first line antibiotics which have been used in medication for a long time. This research’s main purpose is to find out about case of resistant Mycobacterium tuberculosis is to the first line antibiotics on tuberculosis patient at RSUP Fatmawati for three years (July 1st 2009 – July 31th 2012) based on sputum check up data from Clinical Pathology Laboratory RSUP Fatmawati and resistance culture test from a partner laboratory. Tuberculosis patient population with BTA (+) since July 2009 until July 2012 was 609 patients, which patient with resistance culture test result and become sample was counted 88 patients (14,45%). Resistance culture test result showed that there was 31 cases of M.tb resistant to the first line antibiotic rifampycin , and 17 case of M.tb resistance to the first line antibiotic streptomycin. Some of sample characteristics were patient’s age mean was 42 years with SD value was counted 13,6, male patient was 47,7% and female patient was 52,3%, the biggest value of patient’s type was public (64,7%), and tuberculosis type for new case and relaps had a same value (43,18%). Key words: Prevalence, Mycobacterium tuberculosis, resistance, first line antibiotics, tuberculosis, RSUP. Fatmawati. xvi BAB I PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang Penyakit tuberkulosis merupakan penyakit yang menjadi masalah kesehatan di dunia, terutama pada negara berkembang, termasuk Indonesia. Setidaknya diperkirakan terjadi kasus TB paru sebanyak 3,90 juta kasus tiap tahunnya dengan diagnosa Basil Tahan Asam (BTA) positif, di mana 80% kasus tersebut terjadi di negara berkembang dan sepertiganya berada di Asia Tenggara.1 Indonesia menduduki peringkat ketiga kasus TB terbanyak di dunia setelah Cina dan India.2 Hasil riset kesehatan dasar (RISKESDAS) menunjukkan pada tahun 2007, prevalensi kasus tuberkulosis di Indonesia yang terdiagnosis oleh tenaga medis mencapai 400 per 100.000 penduduk.3 Prevalensi tuberkulosis ini terus meningkat, terbukti pada tahun 2010, angka prevalensi kasus tuberkulosis di Indonesia sudah mencapai 725 per 100.000 penduduk.4 Pengobatan TB yang tidak adekuat dapat menyebabkan timbulnya resistensi bakteri tuberkulosis terhadap OAT. Timbulnya resistensi M.tuberculosis dapat berupa resistensi obat tunggal (DR-TB) maupun sejumlah atau keseluruhan OAT lini pertama (Multidrug Resistance Tuberculosis). Secara umum resisten adalah suatu keadaan di mana organisme normal telah memiliki kemampuan untuk melawan agen di sekitarnya yang mempengaruhi pertumbuhan dan perkembangan alaminya.1 Drug Resistance Tuberculosis (DR-TB) seringkali muncul akibat kesalahan penatalaksanaan penyakit tuberkulosis. Terapi TB yang tidak tepat seperti monoterapi OAT tunggal akan menyebabkan bakteri yang rentan akan mati, namun bakteri yang tidak sensitif terhadap OAT tersebut akan tetap hidup. Kelompok bakteri yang masih hidup ini akan menghasilkan populasi bakteri resisten yang lebih besar terhadap obat yang telah diberikan.5 Mekanisme resistensi secara molekuler telah dapat dijelaskan baik pada keseluruhan OAT lini pertama maupun beberapa OAT lini kedua, seperti rifampisin, isoniasid, pirazinamid, etambutol, beberapa antibiotik golongan aminoglikosida dan fluoroquinolon.6 1 Laporan terbaru dari Anti-tuberculosis Drug Resistance Surveillance Global Project yang dipublikasikan oleh WHO dan International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (The Union) memaparkan persentase timbulnya multidrug resistance (MDR) pada paling tidak rifampisin (RMP) dan isoniasid (INH) untuk kasus-kasus baru berkisar 0% sampai 22,3%. Persentase terbesar timbulnya MDR-TB sebanyak 60% pada kasus-kasus yang sebelumnya ditangani. Sementara itu kemungkinan timbulnya extensively drug-resistance TB (XDR-TB) yang didefinisikan sebagai MDR-TB dengan tambahan resistensi antibiotika golongan fluoroquinolon (FQs) dan setidaknya satu obat injeksi lini kedua memiliki persentase berkisar antara 0% sampai 30%. Ditemukan sekitar 40.000 kasus XDR-TB di dunia tiap tahunnya.7 Berbagai kemajuan telah dicapai untuk menangani penyakit tuberkulosis di Indonesia, antara lain program DOTS (Directly Observed Treatment Short Course) di mana Indonesia hampir mencapai target 70/85 (70% kasus TB berhasil ditemukan dan 85% diantaranya berhasil ditangani. Selain itu diperkenalkan juga program HDL (Hospital DOTS Linkage) untuk menjalankan program DOTS di rumah sakit, PPP (Public Private Partnership) atau PPM (Public Private Mix) di mana melibatkan sektor privat untuk menangani kasus TB di Indonesia. Selain itu juga diadakan program DOTS plus untuk menangani kasus-kasus MDR-TB.8 Program DOTS melibatkan komitmen pemerintah untuk menjalankan program TB nasional, dengan kasus TB yang harus dikuatkan melalui pemeriksaan BTA mikroskopik, pemberian obat jangka pendek yang diawasi secara langsung dan berkesinambungan oleh PMO (Pengawas Menelan Obat) baik petugas kesehatan, keluarga, ataupun tokoh masyarakat yang memonitor penggunaan obat anti tuberkulosis kepada pasien.9 Selain program DOTS, pada tahun 2006 WHO telah mencanangkan standar pelayanan kasus TB yaitu International Standard for Tuberculosis Care (ISTC). ISTC merupakan standar yang melengkapi penatalaksanaan penanggulangan tuberkulosis nasional yang konsisten. ISTC mencakup standar untuk diagnosa, pengobatan dan standar yang berhubungan dengan kegiatan kesehatan masyarakat.9 Beberapa penelitian telah dilakukan untuk mengetahui kasus resistensi Mycobacterium tuberculosis terhadap OAT, terutama antibiotik lini pertama. Penelitian yang dilakukan di balai besar pengobatan paru masyarakat Surakarta 2 pada tahun 2009 menyebutkan bahwa ditemukan kasus resistensi Mycobacterium tuberculosis terhadap antibiotik rifampisin sebesar 10,28% dan resistensi terhadap antibiotik streptomisin sebesar 14,95%.10 Persentase yang lebih besar ditemukan pada penelitian mengenai pola resistensi Mycobacterium tuberculosis pada narapidana di lembaga permasyarakatan kelas 1 pria di Tanjung Gusta Medan periode Juli-Desember 2007, di mana diketahui telah terjadi resistensi antibiotik rifampisin (40%) dan streptomisin (86,7%).1 Kasus resistensi ini dapat terus meningkat, terlebih lagi di kawasan padat penduduk dengan tingkat penularan yang lebih besar.11 Hanya saja informasi mengenai perkembangan kasus resistensi Mycobacterium tuberculosis terhadap OAT lini pertama masih sangat minim, sementara penggunaan obat antituberkulosis harus selalu dilakukan pengkajian untuk memastikan efektifitasnya, terutama penggunaan antibiotik lini pertama. Butuh pengetahuan yang terus berkembang untuk menangani pengobatan TB dengan baik.8 Dalam konteks isu epidemiologi global TB, maka penatalaksanaan kasus TB dititikberatkan pada manfaat surveilens berbasis uji kultur TB dan sensitifias obat terutama pada negara-negara berkembang. Meskipun prevalensi MDR-TB yang tinggi mengakibatkan biaya pengobatan menjadi sangat mahal, akan lebih buruk akibatnya apabila sistem surveilens resistensi obat tersebut tidak dilakukan.12 Oleh karena itu deteksi dini kemungkinan resisten obat antituberkulosis perlu dilakukan. Tidak hanya pada pasien yang dicurigai mengalami MDR-TB, namun juga pasien TB kasus baru yang belum memiliki riwayat pengobatan TB sebelumnya, tujuannya adalah untuk mengetahui sejauh mana penularan M.Tuberculosis terhadap lingkungan masyarakat seiring dengan meningkatnya penemuan kasus TB di Indonesia. Oleh karena itu perlu dilakukan penelitian mengenai prevalensi kasus resistensi antibiotik tuberkulosis pada penderita TB di RSUP Fatmawati. 1.2. Perumusan Masalah Dari uraian di atas menunjukkan bahwa: - Penyakit tuberkulosis tiap tahun terus mengalami peningkatan. Hasil riset kesehatan dasar (RISKESDAS) menunjukkan pada tahun 2007, angka prevalensi kasus tuberkulosis di Indonesia mencapai 400 per 100.000 penduduk dan meningkat pada tahun 2010 angka prevalensi kasus tuberkulosis menjadi 725 per 100.000 penduduk. 3 - Penderita tuberkulosis pada umumnya menolak untuk berobat ke fasilitas kesehatan seperti rumah sakit atau puskesmas dikarenakan kesulitan pengobatan dan pengaruh dari lingkungan masyarakat. - Penyakit tuberkulosis yang diderita oleh satu orang, apabila tidak diobati dapat menularkan Mycobacterium tuberculosis pada 5-10 orang lainnya. - Pada umumnya penderita tuberkulosis merasa enggan mengkonsumsi obat anti tuberkulosis (OAT) setiap harinya selama paling tidak 6 bulan, sehingga diperlukan pengawas minum obat (PMO) yang bertanggung jawab mengawasi dan memastikan penderita meminum OAT setiap hari. Apabila ini tidak dilaksanakan dapat meningkatkan kemungkinan kegagalan pengobatan. Hal ini dapat memicu terjadinya resistensi tuberkulosis. - Obat anti tuberkulosis (OAT) lini pertama, terutama antibiotik rifampisin dan streptomisin sudah lama digunakan di berbagai fasilitas kesehatan termasuk puskesmas dan rumah sakit. Dikhawatirkan dengan tidak rasionalnya penggunaan obat ini menyebabkan Mycobacterium tuberculosis mengalami resistensi terhadap obat anti tuberkulosis lini pertama tersebut. Berdasarkan permasalahan tersebut diketahui bahwa penderita tuberkulosis dapat menularkan bakteri M.tuberculosis resisten sehingga ditemukan kasus-kasus TB baru dengan bakteri yang telah resisten dengan OAT lini pertama. Tidak adanya deteksi dini dengan pengujian kultur resistensi dapat menambah daftar panjang resistensi obat-obat anti tuberkulosis pada penderita TB tersebut. 1.3. Pertanyaan Penelitian - Apakah sudah terjadi resistensi M.tuberculosis terhadap antibiotik lini pertama pada pasien tuberkulosis di RSUP Fatmawati? - Berapakah persentase resistensi M.tuberculosis terhadap antibiotik lini pertama yang muncul pada penderita TB di RSUP Fatmawati? 1.4. Tujuan Penelitian 1.4.1. Tujuan Umum Penelitian ini bertujuan unuk mengetahui jumlah kasus resistensi kuman M.tuberculosis terhadap antibiotik lini pertama pada pasien TB di RSUP Fatmawati. 4 1.4.2. Tujuan Khusus - Untuk mengetahui jumlah pasien tuberkulosis yang mengalami Drug Resistance Tuberculosis (DR-TB) di RSUP Fatmawati. - Untuk mengetahui jumlah kasus (persentase) resistensi Mycobacterium tuberculosis terhadap antibiotik lini pertama (rifampisin dan streptomisin) yang digunakan pasien di RSUP Fatmawati berdasarkan data pemeriksaan laboratorium. 1.5. Manfaat Penelitian a. Secara Metodelogi Metode penelitian ini dapat menjadi contoh atau dapat dijadikan metode untuk mengetahui kasus resistensi dalam penggunaan antibiotik lainnya dalam pengobatan. b. Secara Aplikatif 1. Hasil penelitian ini dapat digunakan oleh RSUP Fatmawati sebagai data dasar untuk mengetahui resistensi antibiotik lini pertama pengobatan tuberkulosis di RSUP Fatmawati atau di rumah sakit lainnya yang mempunyai karakteristik pasien yang sama dengan pasien di RSUP Fatmawati. 2. Hasil penelitian ini hendaknya dapat menjadi informasi untuk membuat pengobatan tuberkulosis menjadi lebih efektif. 1.6. Justifikasi Penelitian yang berjudul “Studi Kasus Mycobacterium tuberculosis yang Resisten Terhadap Antibiotik Lini Pertama pada Pasien Tuberkulosis di RSUP Fatmawati” belum dilakukan di RSUP Fatmawati. Kemungkinan di daerah lain sudah pernah dilakukan, namun berbeda dengan penelitian yang dilakukan ini, dalam hal besar sampel, waktu penelitian, lokasi penelitian dan kriteria-kriteria inklusi (pasien, jenis penyakit dan jumlah basil pada sputum). 1.7. Ruang Lingkup Permasalahan tuberkulosis sangat luas baik pengobatan maupun penemuan kasus. Dalam penelitian ini dibatasi pada studi kasus Mycobacterium 5 tuberculosis yang resisten terhadap antibiotik lini pertama pada pasien tuberkulosis di RSUP Fatmawati. - Penelitian ini dilaksanakan di RSUP Fatmawati tepatnya di Laboratorium Klinik Instalasi Patologi dan Instalasi Rekam Medis dan Infokes RSUP Fatmawati. - Waktu penelitian dimulai dari bulan Agustus sampai bulan September 2012. - Populasi adalah pasien TB paru dengan BTA (+) di RSUP Fatmawati. - Besar sampel dalam penelitian ini adalah seluruh pasien tuberkulosis di RSUP Fatmawati dengan hasil BTA positif dan memiliki hasil pengujian kultur resistensi tuberkulosis laboratorium rujukan dalam kurun waktu tiga tahun (1 Juli 2009 hingga 31 Juli 2012). Sampel ditentukan secara purposif sebanyak 100 pasien. - Obat yang dikumpulkan data resistensinya terhadap M.tuberculosis adalah antibiotik lini pertama pengobatan tuberkulosis, yaitu rifampisin dan streptomisin. - Desain penelitian ini adalah cross sectional. - Pengumpulan data resistensi M.tuberculosis terhadap antibiotik diperoleh dari hasil pemeriksaan sputum RSUP Fatmawati dan pengujian kultur resistensi oleh laboratorium rujukan. 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Tuberkulosis (TB) Tuberkulosis adalah penyakit yang disebabkan oleh infeksi Mycobacterium tuberculosis complex.9 Tuberkulosis merupakan penyakit infeksi yang menjadi salah satu penyebab terjadinya kematian, bahkan menjadi urutan kedua setelah infeksi virus HIV-AIDS.13 Mycobacterium tuberculosis telah menjadi patogen dan menginfeksi manusia sejak ratusan tahun. Meskipun uji diagnosa, kemoterapi dan vaksin telah tersedia, penyakit tuberkulosis ini masih sulit untuk dimusnahkan.14 Meningkatnya penyakit tuberkulosis kini berhubungan dengan peningkatan infeksi HIV-AIDS, sehingga strategi DOTS sebagai pengobatan tuberkulosis tidak cukup ampuh untuk mengontrol tuberkulosis, terutama di Afrika dan Uni Soviet.13 2.1.1. Patogenesis Kuman tuberkulosis yang masuk melalui saluran napas akan bersarang di jaringan paru sehingga akan terbentuk suatu sarang pneumonik, yang disebut sarang primer atau afek primer. Masa inkubasi M.tuberkulosis hingga membentuk afek primer biasanya berlangsung dalam waktu 10-20 hari.15 Dari sarang primer akan terlihat peradangan saluran getah bening menuju hilus (limfangitis lokal). Peradangan tersebut diikuti oleh pembesaran kelenjar getah bening di hilus (limfadenitis regional). Afek primer bersama-sama dengan limfangitis regional dikenal sebagai kompleks primer (tuberkulosis). Komplek primer tersebut akan mengalami beberapa kemunginan: 1. Sembuh dengan tidak meninggalkan cacat sama sekali (restitution ad integrum). 2. Sembuh dengan meninggalkan sedikit bekas (antara lain Ghon, garis fibrotik, sarang perkapuran di hilus). 3. Menyebar dengan cara: Perkontinuitatum, menyebar ke daerah di sekitarnya. Misalnya pada epituberkulosis, yaitu suatu kejadian penekanan bronkus, biasanya bronkus lobus medius oleh kelenjar hilus yang membesar sehingga menimbulkan obstruksi pada saluran napas dengan akibat atelektasis. Kuman tuberkulosis akan menjalar sepanjang bronkus yang tersumbat ini ke lobus yang 7 atelektasis dan menimbulkan peradangan pada lobus yang atelektasis tersebut, yang dikenal sebagai epituberkulosis. Penyebaran secara bronkogen, baik di bagian paru tersebut maupun ke paru sebelahnya. Penyebaran secara hematogen dan limfogen. Penyebaran ini berkaitan dengan daya tahan tubuh, jumlah dan virulensi kuman. Sarang yang ditimbulkan dapat sembuh secara spontan, akan tetapi bila tidak terdapat imunitas yang adekuat, penyebaran ini akan menimbulkan keadaan cukup gawat seperti tuberkulosis milier, meningitis tuberkulosa, typhobacillosis Landouzy. Penyebaran ini juga dapat menimbulkan tuberkulosis pada alat tubuh lainnya, misalnya tulang, ginjal, anak ginjal, genitalia dan sebagainya. Komplikasi dan penyebaran ini kemungkinan berakhir dengan kesembuhan yang meninggalkan sekuele (misalnya pertumbuhan terbelakang pada anak setelah menderita ensefalomeningitis, tuberkuloma) atau meninggal.9 Secara ringkas patogenesis terjadinya tuberkulosis digambarkan dalam skema berikut ini (gambar 1.): Gambar 1. Skema Patogenesis Tuberkulosis.9 2.1.2. Gejala Tuberkulosis Gejala klinis tuberkulosis dibagi menjadi dua golongan, yaitu gejala lokal dan gejala sistemik. Bila organ yang terkena adalah paru maka disebut sebagai gejala lokal, yaitu gejala respiratorik (gejala lokal sesuai organ yang terlibat). Gejala sistemik adalah gejala yang dirasakan di seluruh tubuh dan tidak spesifik pada satu organ. Gejala tuberkulosis antara lain: 8 1. Gejala respiratorik: - Batuk-batuk selama dua minggu atau lebih. - Batuk berdarah. - Sesak napas. - Nyeri dada. Gejala respiratorik sangat bervariasi, dari mulai tidak ada gejala sampai gejala yang cukup berat tergantung dari luas lesi. Kadang pasien terdiagnosis pada saat medical check up. Bila bronkus belum terlibat dalam proses penyakit, maka pasien mungkin tidak ada gejala batuk. Batuk yang pertama terjadi karena iritasi bronkus, dan selanjutnya batuk diperlukan untuk membuang dahak ke luar.9 2. Gejala sistemik: - Demam. - Malaise. - Anoreksia. - Keringat malam. - Berat badan menurun. Pada tuberkulosis ekstra paru, gejala yang timbul tergantung dari organ yang terlibat, misalnya pada limfadenitis tuberkulosa akan terjadi pembesaran yang lambat dan tidak nyeri dari kelenjar getah bening, pada meningitis tuberkulosa akan terlihat gejala meningitis, sementara pada pleuritis tuberkulosa terdapat gejala sesak napas & kadang nyeri dada pada sisi yang rongga pleuranya terdapat cairan.9 2.1.3. Manifestasi Klinik Tuberkulosis paru mempunyai onset yang cepat dan dapat menular dengan cepat. Manifestasi klinik yang umum terlihat pada penderita tuberkulosis adalah batuk kronik dengan produksi sputum, penurunan berat badan dan rasa lemah.16 2.2. Mycobacterium Tuberculosis Mycobacterium tuberculosis berbentuk batang lurus atau sedikit melengkung, tidak berspora dan tidak berkapsul. Bakteri ini berukuran lebar 0,3 – 0,6 µm dan panjang 1 – 4 µm. Dinding M.tuberculosis sangat kompleks, terdiri dari lapisan lemak cukup tinggi (60%).9 9 Penyusun utama dinding sel M. tuberculosis ialah asam mikolat, lilin kompleks (complex-waxes), trehalosa dimikolat yang disebut cord factor, dan mycobacterial sulfolipids yang berperan dalam virulensi. Asam mikolat merupakan asam lemak berantai panjang (C60 – C90) yang dihubungkan dengan arabinogalaktan oleh ikatan glikolipid dan dengan peptidoglikan oleh jembatan fosfodiester. Unsur lain yang terdapat pada dinding sel bakteri tersebut adalah polisakarida seperti arabinogalaktan dan arabinomanan. Struktur dinding sel yang kompleks tersebut menyebabkan bakteri M.tuberculosis bersifat tahan asam, yaitu apabila sekali diwarnai akan tetap tahan terhadap upaya penghilangan zat warna tersebut dengan larutan asam – alkohol.9 Mycobacterium tuberculosis tidak dapat diwarnai dengan cara gram, tetapi dengan pewarnaan tahan asam. Dibandingkan dengan kuman lainnya, golongan Mycobacterium tahan terhadap asam dan alkali sehingga apabila bahan spesimen mengandung kuman lain mudah dapat dibunuh sehingga spesimen menjadi lebih murni. Tetapi harus diperhatikan kepekatan zat asam dan alkali karena terlalu pekat juga akan membunuh Mycobacterium.17 Komponen antigen ditemukan di dinding sel dan sitoplasma yaitu komponen lipid, polisakarida dan protein. Karakteristik antigen M.tuberculosis dapat diidentifikasi dengan menggunakan antibodi monoklonal.9 M.tuberculosis dapat dengan mudah mati bila terpapar sinar matahari langsung, tetapi dapat bertahan hidup pada suhu rendah (dapat bertahan bertahuntahun di dalam lemari es). Hal ini disebabkan karena bakteri tersebut berada dalam keadaan dormant. Pada kondisi ini kuman dapat dibangkitkan kembali dan menjadi bakteri tubekulosis yang aktif.1 Daya tahan Mycobacterium tuberculosis lebih besar apabila dibandingkan dengan kuman lainnya karena sifat hidrofobik permukaan sel. Malakhit hijau dapat membunuh kuman lain tetapi tidak membunuh Mycobacterium tuberculosis, demikian juga dengan alkali. Dengan fenol 5% diperlukan waktu 24 jam untuk membunuh Mycobacterium tuberculosis.17 Basil ini dihancurkan oleh iodium tinktur dalam 5 menit, dengan alkohol 80 % akan hancur dalam 2-10 menit.18 10 2.2.1. Morfologi dan Fisiologi a. Mikroskopik: Pada jaringan tubuh kuman tuberkulosis berbentuk batang halus berukuran 3x0,5 µm. Pada pembenihan berbentuk kokoid dan berfilamen. Tidak berspora dan tidak bersimpai. Pada pewarnaan dengan cara Ziehl-Neelsen atau Tan Thiam Hok kuman berwarna merah dengan latar belakang berwarna biru. Pada pewarnaan fluorochrom kuman berfluoresensi dengan warna kuning oranye.17 b. Kultur: i. Pembenihan cair. Medium asam oleat-albumin (Dubos). Pada medium ini mengandung Tween-80, kuman akan tumbuh merata pada seluruh medium. Biasanya pada medium cair, pertumbuhan lebih cepat.9 ii. Pembenihan padat. Lowenstein-Jensen, medium ini mengandung telur, gliserol, garam-garam mineral, malakhit hijau dan biasanya dicampur dengan penisilin untuk membunuh kuman penyerta lainnya.17 Medium berbasis telur lainnya antara lain Ogawa dan Kudoh. Untuk medium agar dapat digunakan media Middle Brook.9 2.2.2. Sifat-Sifat Pertumbuhan Mycobacterium tumbuh secara aerob obligat. Energi didapat dari oksidasi senyawa karbon sederhana yang dapat merangsang pertumbuhan. Pertumbuhannya lambat, waktu pembelahan sekitar 20 jam. Suhu pertumbuhan optimum 37oC. Pada perbenihan, pertumbuhan tampak setelah 2-3 minggu. Koloni cembung, kering, berwarna kuning gading. Pengaruh pemanasan daya tahannya sama dengan kuman lainnya, jadi dengan pasteurisasi kuman tuberkulosis ini sudah dapat dibunuh.17 2.3. Diagnosa Diagnosis tuberkulosis dapat ditegakkan berdasarkan gejala klinik, pemeriksaan fisik/jasmani, pemeriksaan bakteriologik, radiologik dan pemeriksaan penunjang lainnya. Pada tuberkulosis paru, kelainan yang didapat tergantung luas kelainan struktur paru. Pada permulaan (awal) perkembangan 11 penyakit umumnya tidak (atau sulit sekali) menemukan kelainan. Kelainan paru pada umumnya terletak di daerah lobus superior terutama daerah apeks dan segmen posterior (S1 & S2) , serta daerah apeks lobus inferior (S6). Pada pemeriksaan jasmani dapat ditemukan antara lain suara napas bronkial, amforik, suara napas melemah, ronki basah, tanda-tanda penarikan paru, diafragma & mediastinum.9 Pada pleuritis tuberkulosa, kelainan pemeriksaan fisik tergantung dari banyaknya cairan di rongga pleura. Pada perkusi ditemukan pekak, pada auskultasi suara napas yang melemah sampai tidak terdengar pada sisi yang terdapat cairan. Pada limfadenitis tuberkulosa, terlihat pembesaran kelenjar getah bening, tersering di daerah leher, terkadang di daerah ketiak.9 2.4. Diagnosa Laboratorium Diagnosis yang paling pasti dari penyakit tuberkulosis adalah dengan pemeriksaan mikrobiologi dengan cara mengisolasi kumannya. Proses pemeriksaan laboratorium ini melalui beberapa tahapan dan didasarkan pada sampel dan tujuan pemeriksaan.9 2.4.1. Bahan Spesimen Bahan spesimen dapat berupa dahak segar, cairan lambung, urin, cairan pleura, cairan otak, cairan sendi, bahan biopsi dan lain-lain. Cara pengumpulan dan pengiriman bahan antara lain: 1. Cara pengambilan dahak tiga kali (SPS) dalam dua kali kunjungan a. Sewaktu/spot (dahak sewaktu saat kunjungan pertama kali). b. Pagi (keesokan harinya dengan membawa sputum pagi). c. Sewaktu/spot (pada saat pada saat pasien diminta mengeluarkan sputumnya lagi).19 Spesimen dahak yang ada dalam pot (jika pada gelas objek dimasukkan ke dalam kotak sediaan) yang akan dikirim ke laboratorium, harus dipastikan telah tertulis identitas pasien yang sesuai dengan formulir permohonan pemeriksaan laboratorium. Berdasarkan SK Menkes nomor 241 tahun 2006 tentang standar pelayanan laboratorium kesehatan pemeriksa HIV dan infeksi oportunistik menyatakan persayaratan permintaan pemeriksaan laboratorium harus mencantumkan secara lengkap data berikut: 12 1. Tanggal permintaan. 2. Tanggal dan jam pengambilan bahan pemeriksaan. 3. Identitas pasien (nama,umur/tanggal lahir, jenis kelamin, alamat, nomor telepon) atau identitas bahan pemeriksaan. 4. Identitas pengirim (nama, alamat, nomor telepon). 5. Diagnosis/keterangan klinik. 6. Obat-obatan yang telah diberikan dan lama pemberian. 7. Pemeriksaan laboratorium yang diminta. 8. Nama pengambil bahan pemeriksaan.20 Sementara label wadah bahan pemeriksaan yang akan dikirim ke laboratorium harus mencantumkan: 1. Tanggal dan jam pengambilan bahan pemeriksaan. 2. Identitas pasien atau identitas bahan pemeriksaan. 3. Jenis bahan pemeriksaan.20 2. Pengambilan spesimen cairan Bahan pemeriksaan/spesimen yang berbentuk cairan dikumpulkan/ditampung dalam pot yang bermulut lebar, berpenampang 6 cm atau lebih dengan tutup berulir, tidak mudah pecah dan tidak bocor. Apabila ada fasiliti, spesimen tersebut dapat dibuat sediaan apus pada gelas objek (difiksasi) sebelum dikirim ke laboratorium.9 3. Pengambilan spesimen biopsi Bahan pemeriksaan hasil biopsi jarum halus (BJH), dapat dibuat sediaan apus kering di gelas objek, atau untuk kepentingan biakan dan uji resistensi dapat ditambahkan NaCl 0,9% 3-5 ml sebelum dikirim ke laboratorium.9 2.4.2. Mikroskopik Pemeriksaan mikroskopik untuk diagnostik adalah yang termudah, tercepat dan termurah. Untuk mendapat hasil yang sebaik-baiknya, maka harus dibuat sediaan yang sebaik-baiknya dan diwarnai dengan cara Tan Thiam Hok (Kinyoun-Gabbett) atau cara Ziehl-Neelsen. Pada pewarnaan tahan asam akan terlihat kuman berwarna merah dan latar belakang berwarna biru. Daya mikroskop cahaya biasa sangat terbatas untuk mendeteksi jumlah kuman yang sedikit. Dengan mikroskop fluoresens daya melihat diperbesar sedikit dengan 13 luas pandangan yang lebih besar karena lensa objektif yang lebih besar dan gambar yang terlihat cukup jelas karena berfluoresensi dengan zat warna auramin rhodamin. Hasil positif secara mikroskop tentu saja tidak berarti definitif, begitu pula sebaliknya dapat dimengerti bahwa hasil negatif belum tentu tidak ada kuman, harus dipastikan dengan cara pembenihan.17 2.4.3. Cara Pewarnaan 1. Ziehl-Neelsen (Direct Smear Examination): a. Alat dan bahan yang diperlukan: - Botol gelas berwarna coklat berisi larutan Carbol Fuchsin 0,3%. - Botol gelas berwarna coklat berisi asam akohol (HCl-Alcohol 3%). - Botol coklat berisi larutan Methylen Blue 1%. - Rak untuk pengecatan slide. - Baskom untuk ditempatkan di bawah rak. - Corong dengan kertas filter. - Pipet. - Pinset. - Pengukur waktu (timer). - Api spiritus. - Air yang mengalir berupa air ledeng atau botol berpipet berisi air. - Beberapa rak cadangan. b. Cara pewarnaan: - Sediaan dahak yang telah difiksasi diletakkan pada rak dengan hapusan dahak menghadap ke atas. - Diteteskan Carbol Fuchsin 0,3% pada hapusan dahak sampai menutupi seluruh permukaan sediaan dahak. - Dipanaskan dengan nyala api spiritus sampai mengeluarkan uap. Zat warna tidak boleh mendidih atau kering. Apabila mendidih atau kering maka Carbol Fuchsin akan membentuk kristal (partikel kecil) yang dapat terlihat seperti kuman TB. - Api spiritus disingkirkan, sediaan didiamkan selama lima menit. - Sediaan dibilas dengan air mengalir pelan sampai zat warna yang bebas terbuang. 14 - Sediaan diteteskan dengan asam alkohol (HCl Alcohol 3%) sampai warna merah pada Fuchsin menghilang. - Dibilas dengan air mengalir perlahan. - Diteteskan dengan larutan Methylen Blue 1% pada sediaan sampai menutupi seluruh permukaan. - Didiamkan selama 10-20 detik. - Larutan dibuang dan dibilas dengan air mengalir perlahan. - Sediaan dikeringkan di atas rak pengering di udara terbuka (jangan di bawah sinar matahari langsung).21 2.4.4. Pembacaan Jumlah Bakteri Interpretasi hasil pemeriksaan dahak dari tiga kali pemeriksaan adalah: - Tiga kali positif atau dua kali positif, satu kali negatif → BTA positif. - Satu kali positif, dua kali negatif → Pemeriksaan BTA diulang tiga kali kecuali bila ada fasilitas foto toraks, kemudian jika hasil ulangan diperoleh satu kali positif, dua kali negatif → BTA positif. - Bila tiga kali negatif → BTA negatif.9 Interpretasi pemeriksaan mikroskopik dibaca dengan skala IUATLD (rekomendasi WHO). Skala IUATLD (International Union Against Tuberculosis and Lung Disease) yaitu: - Tidak ditemukan BTA dalam 100 lapang pandang, disebut negatif. - Ditemukan 1-9 BTA dalam 100 lapang pandang, ditulis jumlah kuman yang ditemukan. - Ditemukan 10-99 BTA dalam 100 lapang pandang disebut + (1+). - Ditemukan 1-10 BTA dalam 1 lapang pandang, disebut ++ (2+). - Ditemukan >10 BTA dalam 1 lapang pandang, disebut +++ (3+).19 2.4.5. Pembiakan Pembiakan adalah cara yang paling sensitif untuk mendiagnosis tuberkulosis terutama untuk dahak yang sedikit kumannya dan sulit ditemukan dengan cara mikroskopik. Pembiakan juga penting untuk dapat melakukan tes kepekaan kuman terhadap obat-obatan.17 Pada hasil kultur positif, langsung dapat diperkirakan jenis kuman tahan asam dengan melihat lama pertumbuhan (cepat bila tumbuh dalam 3-4 hari), ada atau tidaknya pigmen dan sebagainya. Kuman Mycobacterium tuberculosis 15 tumbuh setelah 2-3 minggu dengan koloni yang timbul dari permukaan berwarna kuning susu atau cream.17 Pemeriksaan kultur (Culture Examination) dengan menggunakan media Ogawa dilakukan dengan cara sebagai berikut: a. Komposisi media Ogawa: - Larutan Potasium hydrogen phosphate anhydrous (KH2PO4) 3 gram. - Sodium glutamate 1 gram. - Aquadest 100 ml. - Glycerol 6 ml. - Malachite green 2% 6 ml. - Telur yang telah dikocok 200 ml. b. Alat dan bahan: - Pipet 10 ml. - Tabung pembenihan (18x180 mm) dengan tutup. - Rak tabung. - Penyangga miring. - Inkubator. - Media Ogawa 3%. - Larutan NaOH 4%. - Lidi kapas steril. - Vortex. - Lilin cair. c. Cara kerja: - Larutan NaOH 4% ditambahkan kira-kira sebanyak empat volume dalam sediaan sputum. - Disimpan dalam inkubator 37oC selama 15 menit. - Diaduk dengan menggunakan vortex. - Diambil lebih kurang 0,10 ml (volume variatif) menggunakan lidi kapas steril untuk diinokulasikan dengan meratakannya pada dua tabung kultur yang berisi media Ogawa 3%. - Tabung diletakkan pada rak miring dengan tutup dikendorkan sampai bahan inokulasi kering dan merata, ditutup terlebih dahulu dengan tutup kapas yang dicelupkan pada lilin cair, kemudian ditutup kembali. 16 - Pembenihan yang telah ditanami disimpan pada inkubator 37oC sampai sekurang-kurangnya 4 minggu dan diamati setiap minggunya.1 Pemeriksaan kultur dengan medium Lowenstein Jensen dipersiapkan sesuai dengan petunjuk pembuatan produsennya (BBL,Merck). Medium tersebut dipersiapkan dengan cara sebagai berikut: a. Alat dan bahan: - Pipet 10 ml. - Tabung pembenihan (20x150 mm) dengan tutup baling-baling (screw capped tubes). - Rak tabung. - Basis medium Lowenstein-Jensen (Merck) 18,65 gram - Inkubator. - Aquadest 300 ml. - Gliserol (grade reagen) 6 ml. - Telur utuh 500 ml. b. Cara kerja: - Ditimbang sebanyak 18,65 gram basis medium LJ. - Dilarutkan dalam 300 ml air destilata. - Ditambahkan 6 ml gliserol (grade reagen) dan diaduk hingga homogen. - Larutan tersebut disterilkan dalam autoklaf pada suhu 121oC selama 30 menit, kemudian didinginkan. - Ditambahkan 500 ml telur utuh yang telah dihomogenkan terlebih dahulu ke dalam medium, diaduk hingga homogen. - Sekitar 6-8 ml medium dituangkan ke dalam tube bertutup baling-baling (screw capped tubes) dengan ukuran 20x150 mm. - Tube tersebut kemudian disimpan pada suhu 80oC selama 50 menit. - Untuk pemeriksaan sterilitas medium, medium yang telah disiapkan tersebut diinkubasi dalam inkubator pada suhu 37oC selama 48 jam, kemudian disimpan dalam refrigerator untuk penyimpanan ketika tidak ditemukan kontaminan.22 Jumlah koloni Mycobacterium tuberculosis yang tumbuh dalam biakan dihitung dan dilaporkan sebagai berikut: - 1-19 koloni : Jumlah koloni yang terlihat. - 1+ : 20 - 100 koloni. 17 2.4.6. - 2+ : 101 - 200 koloni. - 3+ : 201 - 500 koloni. - 4+ : >500 koloni. Tes Biokimia Tes biokimia dilakuan untuk mengidentifikasi keberadaan Mycobacterium tuberculosis dengan Mycobacterium Other Than Tuberculosis (MOTT). Berbagai tes tersebut antara lain: 1. Merah netral: Untuk membedakan antara Mycobacterium tuberculosis dan Mycobacterium bovis terhadap mycobacterium lainnya. Hasil pada Mycobacterium tuberculosis dan Mycobacterium bovis adalah positif. 2. Percobaan niasin: Hasil positif berarti Mycobacterium tuberculosis. 3. Nikotinamida 5000 mikrogram(µg)/ml: Hasil negatif berarti Mycobacterium tuberculosis. 4. Arysulfatasa: Berdasarkan ada tidaknya enzim arylsulfatasa pada kuman. Enzim ini dapat melepaskan phenolphtalein dari ikatannya pada medium yang dapat dideteksi dengan alkali. Hasil pada Mycobacterium tuberculosis adalah negatif. 5. Reduksi nitrat: Berdasarkan ada tidaknya enzim nitrat reduktasa yang dapat merubah nitrat menjadi nitrit. Adanya nitrit dapat diketahui dengan reagen asam sulfanilat. Hasil pada Mycobacterium fortuitum dan Mycobacterium kansasii adalah positif, sedangkan Mycobacterium tuberculosis bisa positif atau negatif. 6. Hidrolisis Tween-80 selama 10 hari: Berdasarkan ada atau tidaknya hidrolisis dilihat dengan indikator merah netral. Hasil pada Mycobacterium kansasii adalah positif dan Mycobacterium tuberculosis adalah negatif. 7. Pertumbuhan pada 4 (p)-nitro-benzoic-acid 500 µg/ml: Mycobacterium tuberculosis tidak tumbuh, sedangkan Mycobacterium fortuitum tumbuh. 8. Pertumbuhan pada thiacetazone: Mycobacterium tuberculosis tidak tumbuh, sedangkan Mycobacterium fortuitum tumbuh.17 2.5. Klasifikasi Tuberkulosis Tipe pasien tuberkulosis ditentukan berdasarkan riwayat pengobatan TB sebelumnya. Ada beberapa tipe pasien yaitu : 18 1. TB kasus baru, yaitu pasien TB yang belum pernah mendapat pengobatan dengan OAT sebelumnya, atau sudah pernah menggunakan OAT kurang dari satu bulan.9 2. TB kasus kambuh (relaps), pasien tuberkulosis yang pernah mendapat pengobatan tuberkulosis sebelumnya dan telah dinyatakan sembuh atau pengobatan tuntas, kemudian kembali lagi berobat dengan hasil pemeriksaan dahak BTA positif atau kultur TB positif.9 3. TB kasus putus obat/default/drop out, yaitu pasien TB yang tidak mengambil obat selama 2 bulan berturut-turut atau lebih sebelum masa pengobatannya selesai.9 4. TB gagal terapi, yaitu pasien TB dengan BTA positif yang masih tetap positif atau kembali menjadi positif pada akhir bulan ke-5 (satu bulan sebelum akhir pengobatan).9 5. TB kasus kronik (persisten), pasien TB dengan hasil pemeriksaan BTA masih positif setelah selesai pengobatan ulang kategori 2 dengan pengawasan yang baik.9 2.6. Faktor Risiko Faktor risiko dapat dibedakan menjadi faktor risiko yang dapat diubah (modifiable risk factor) dan faktor risiko yang tak dapat diubah (unmodifiable risk factor).23 Faktor risiko tuberkulosis meliputi usia, jenis kelamin, penyakit penyerta, kepadatan hunian dan kondisi rumah, status sosial ekonomi dan perilaku individu. 1. Usia. Berdasarkan hasil Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS) tahun 2010 menunjukkan peningkatan infeksi tuberkulosis aktif yang terdiagnosa secara bermakna sesuai dengan bertambahnya umur. Hasil RISKESDAS menunjukkan angka tertinggi prevalensi tuberkulosis pada tahun 2010 berada pada usia 55-64 tahun. Di Indonesia, sebagian besar penderita tuberkulosis terjadi mulai dari usia produktif (15-50 tahun) sampai lanjut usia (> 60 tahun).4 2. Jenis kelamin. Hasil survey menunjukkan laki-laki lebih banyak mengalami penyakit tuberkulosis dibandingkan perempuan. Banyak faktor yang melatarbelakangi 19 hal tersebut, terutama pengaruh pola hidup yang tidak sehat termasuk kebiasaan merokok. Pada tahun 2010 hasil survey menunjukkan di Indonesia sebagian besar penderita tuberkulosis dibandingkan dengan wanita (0,634%). dialami oleh pria (0,819%) 4 3. Penyakit penyerta. Umumnya penderita tuberkulosis dalam kondisi malnutrisi dengan berat badan berkisar 30-50 kg atau indeks masa tubuh kurang dari 18,5 pada orang dewasa. Hal ini juga didukung oleh faktor ekonomi yang buruk terutama untuk menyediakan makanan bergizi cukup sehingga banyak ditemukan pasien tuberkulosis dengan status gizi buruk. Selain faktor gizi, penyakit seperti Diabetes Melitus (DM) dan infeksi HIV-AIDS merupakan salah satu faktor risiko yang tidak berketergantungan untuk meningkatkan kemungkinan terjadinya tuberkulosis. Dalam wabah ini, lebih dari 90% penderita terinfeksi HIV cenderung terkena infeksi TB dengan cepat dan aktif serta serangan infeksi TB juga relatif tinggi dengan mortalitas tinggi.24 4. Kepadatan hunian. Kepadatan penghuni merupakan suatu proses penularan penyakit. Semakin padat maka perpindahan penyakit khususnya penyakit menular melalui udara akan semakin mudah dan cepat, apalagi terdapat anggota keluarga yang menderita TB dengan BTA(+). Kondisi kepadatan hunian perumahan atau tempat tinggal lainnya seperti penginapan, panti-panti tempat penampungan akan besar pengaruhnya terhadap risiko penularan. Di daerah perkotaan (urban) yang lebih padat penduduknya dibandingkan pedesaan (rural) peluang terjadinya kontak dengan penderita TB lebih besar.11 Namun demikian, hasil RISKESDAS pada tahun 2010 menunjukkan hasil yang sedikit berbeda. Prevalensi tuberkulosis pada tahun 2010 lebih banyak terjadi pada penderita yang tinggal di pedesaan (0,750%) dibandingkan dengan perkotaan (0,703%).4 5. Kondisi rumah. Dari kondisi lingkungan tempat tinggal dapat terlihat tingkat kesejahteraan sosial ekonomi masyarakat dan kondisi lingkungan yang sehat. 20 Rumah dikatakan baik dan aman, apabila kualitas bangunan dan lingkungan dibuat dengan serasi. Adapun karakteristik rumah sehat antara lain: a. Bahan bangunannya memenuhi syarat. b. Ventilasi cukup, yaitu minimal luas jendela/ventilasi adalah 15% dari luas lantai. c. Cahaya matahari cukup, di mana cahaya matahari ini dapat diperoleh dari ventilasi maupun jendala/genting kaca. Suhu udara yang ideal di dalam rumah antara 18-30oC. Suhu optimal pertumbuhan bakteri sangat bervariasi, Mycobacterium tuberculosis tumbuh optimal pada suhu 37oC. d. Luas bangunan rumah cukup, yaitu luas lantai bangunan rumah harus cukup sesuai dengan jumlah penghuninya.11 6. Status sosial ekonomi keluarga Sosial ekonomi yang rendah akan menyebabkan kondisi kepadatan hunian yang tinggi dan buruknya lingkungan, selain itu masalah kurang gizi dan rendahnya kemampuan untuk mendapatkan pelayanan kesehatan yang layak juga menjadi problem bagi golongan sosial ekonomi rendah. Berdasarkan hasil RISKESDAS pada tahun 2010 diketahui bahwa sebagian besar penderita tuberkulosis tidak memiliki pekerjaan yang memadai. Sebagian bekerja sebagai buruh, nelayan atau petani, sementara sebagian lainnya tidak memiliki pekerjaan. Sama halnya dengan status pendidikan di mana sebagian besar penderita tuberkulosis tidak pernah mendapatkan pendidikan formal/sekolah.4 7. Perilaku Perilaku dapat terdiri dari pengetahuan, sikap dan tindakan. Pengetahuan penderita TB Paru yang kurang tentang cara penularan, bahaya dan cara pengobatan akan berpengaruh terhadap sikap dan prilaku sebagai orang sakit dan akhinya berakibat menjadi sumber penular bagi orang disekelilingnya. Kebiasaan merokok menjadi salah satu faktor risiko yang sangat mungkin menyebabkan seseorang terinfeksi kuman Mycobacterium tuberculosis. Hasil penelitian Susanto menyatakan bahwa perempuan lebih sering terlambat datang ke pelayanan kesehatan dibandingkan dengan laki-laki. Hal ini mungkin berhubungan dengan aib dan rasa malu lebih dirasakan pada perempuan dibanding laki-laki. Perempuan juga lebih sering mengalami 21 kekhawatiran akan dikucilkan dari keluarga dan lingkungan akibat penyakitnya.25 2.7. Obat 2.7.1. Rifampisin - Rumus struktur : - Rumus molekul : C43H58N4O12.26 - Nama kimia : 5,6,9,17,19,21-Heksahidroksi-23-metoksi 2,4,12,16,18, 20, 22- heptametil-8- [N-(4-metil-1-piperazinil) formimidoil] - 2,7 (epoksipentadeka [1,11,13]trienimino]nafto[2,1-b]furan-1,11-(2H)-dion 21asetat [13292-46-1].26 - Berat molekul : 823.26 - Pemerian : Serbuk hablur, coklat merah.26 - Kelarutan : Sangat sukar larut dalam air, mudah larut dalam kloroform, larut dalam etil asetat dan dalam metanol.26 - pH sediaan : 4,5-6,5 pada sediaan suspensi 10 gram/liter dalam air bebas CO2..26 - Farmakologi : Antibiotik ini adalah derivat semisintetis dari rifamisin B yang dihasilkan oleh Streptomyces mediterranei. Rifampisin bersifat bakterisid luas terhadap fase pertumbuhan Mycobacterium tuberkulosis dan Mycobacterium leprae, baik yang berada di luar maupun di dalam sel. Obat ini mematikan kuman yang dorman selama fase pembelahan yang singkat. Maka, obat ini sangat penting untuk membasmi semua basil guna mencegah kambuhnya TBC. Rifampisin juga aktif terhadap kuman gram-positif dan kuman gramnegatif. Mekanisme kerjanya berdasarkan perintangan spesifik dari suatu enzim bakteri RNA-polymerase, sehingga sintesa RNA terganggu. 22 Resorpsinya di usus sangat tinggi, distribusinya ke jaringan dan cairan tubuh juga baik. Plasma t1/2 nya berkisar antara 1,5 sampai 5 jam dan meningkat bila ada gangguan fungsi hati. Di lain pihak, masa paruh ini akan turun pada pasien yang bersamaan waktu menggunakan isoniazid. Dalam hati terjadi deasetilasi dengan terbentuknya metabolit-metabolit dengan kegiatan antibakteri. Ekskresinya melalui empedu.27 - Efek samping : Menimbulkan warna oranye yang tidak berbahaya pada urin, keringat, air mata dan lensa mata. Efek samping yang sering terjadi termasuk kulit kemerahan, trombositopenia, nefritis dan gangguan fungs hati.27 - Dosis : Oral 1 dd 450-600 mg sekaligus pagi hari sebelum makan, selalu diberikan dalam kombinasi dengan isoniazid 300 mg dan untuk 2 bulan pertama ditambah pula dengan 1,5-2 g pirazinamid setiap hari.27 Dosis rifampisin yang digunakan untuk pengujian resistensi tuberkulosis secara in vitro adalah berkisar antara 2,5 – 10 ppm.7 2.7.2. Streptomisin - Rumus struktur : - Rumus molekul : (C21H39N7O12)2,3H2SO4.26 - Nama kimia : bis[N,N¢-bis(aminoiminomethyl)-4-O-[5-deoxy-2-O- [2-deoxy-2-(methylamino)-a-L-glucopyranosyl]-3-C-formyl-a-Llyxofuranosyl]-D-streptamine] trisulphate.26 - Berat molekul : 1457.26 23 - Pemerian : Serbuk berwarna putih atau keputihan.26 - Kelarutan : Sangat mudah larut dalam air, praktis tidak larut etanol. 26 - pH sediaan : pH larutan berkisar 4,5-7,0.26 - Farmakologi : Antibiotik ini merupakan antibiotik yang termasuk ke dalam golongan aminoglikosida. Antibiotik golongan ini secara umum digunakan untuk melawan bakteri enterik gram negatif, termasuk tuberkulosis. Streptomisin aktif terutama melawan basil tuberkulosis ektraseluler. Aminoglikosida bertindak sebagai inhibitor irreversibel terhadap sintesis protein. Streptomisin masuk ke dalam sel melalui difusi pasif lewat pori-pori dari membran terluar. Obat kemudian diteruskan melalui membran ke dalam sitoplasma melalui proses oxygendependent. Tranport ke dalam sel dapat ditingkatkan dengan penambahan senyawa yang aktif terhadap dinding sel bakteri misalnya penisilin atau vankomisin. Di dalam sel, streptomisin mengikat secara spesifik protein ribosom subunit-30S. Proses inhibisi sintesis protein dapat dilakukan dengan tiga cara: 1. Berinteraksi dengan kompleks inisiasi bentuk peptida. 2. Kesalahan pembacaan mRNA yang menyebabkan kesalahan pembentukan asam amino, berakibat pada ketidakberfungsian protein atau protein yang toksik. 3. Pemutusan polysome menjadi monosome yang tidak berfungsi, efek ini secara umum bersifat irreversibel dan menyebabkan kematian sel.27 - Efek samping : Streptomisin bersifat ototoksik dan nefrotoksik. Vertigo dan gangguan pendengaran adalah efek samping yang sering terjadi dan dapat bersifat permanen. Efek samping meningkat terutama untuk pasien lanjut usia.27 - Dosis : Dosis streptomisin untuk penyakit tuberkulosis adalah 15 mg/kgBB/hari secara intramuskular. Dosis untuk pemberian intra vena pada orang dewasa (2040 mg/kgBB/hari) dan tidak melebihi 1-1,5 gram untuk anak-anak, diberikan selama beberapa minggu, dilanjutkan dengan 1-1,5 gram dua sampai tiga kali 24 seminggu selama beberapa bulan. Dosis streptomisin harus disesuaikan dengan fungsi ginjal. Sebisa mungkin terapi streptomisin tidak lebih dari 6 bulan. Secara in vitro, kebanyakan basil tuberkulosis akan dihambat dengan streptomisin pada dosis 1-10 ppm. Rata-rata, satu dari 108 basil tuberkulosis dapat menjadi resisten terhadap streptomisin pada dosis 10-100 ppm.27 2.7.3. Pirazinamid - Rumus struktur : - Rumus molekul : C5H5N3O.26 - Nama kimia : pyrazine-2-carboxamide.26 - Berat molekul : 123,1.26 - Pemerian : Serbuk hablur, putih hingga praktis putih, tidak berbau atau praktis tidak berbau.26 - Kelarutan : Agak sukar larut dalam air, sukar larut dalam alkohol 26 dan metil klorida. - pH sediaan : Pirazinamid tidak aktif pada pH netral, tetapi pada pH 5,5 dapat menghambat basil tuberkulosis dan beberapa mikobakterium lainnya.26 - Farmakologi : Pirazinamid (PZA) merupakan golongan nikotinamid, stabil dan sukar larut di dalam air. Pirazinamid tidak aktif pada pH netral, tetapi pada pH 5,5 dapat menghambat basil tuberkulosis dan beberapa mikobakterium lainnya pada konsentrasi sekitar 20 ppm. Obat akan ditangkap oleh makrofag dan menimbulkan aktivitasnya melawan mikobakteria yang berada pada lingkungan asam pada lisosom. Pirazinamid diubah menjadi asam pirazinoik, yaitu suatu bentuk aktif obat yang diaktifkan oleh pirazinamidase mikobakterium dan dikoding oleh pncA. Pirazinamid diserap dengan baik dalam saluran gastrointestinal dan secara luas didistribusikan ke jaringan tubuh, termasuk sumsum tulang yang mengalami peradangan. Waktu paruh pirazinamid adalah 8-11 jam. Komponen induknya dimetabolisme di hati, tetapi metabolitnya dikeluarkan 25 melalui ginjal. Pirazinamid adalah obat anti tuberkulosis lini pertama yang dikonjugasikan bersama isoniasid dan rifampisin dalam pengobatan jangka pendek (umumnya 6 bulan) sebagai regimen sterilizing agent melawan organisme intraseluler yang dapat menyebabkan kekambuhan. Basil tuberkulosis dapat menjadi resisten terhadap pirazinamid, tetapi tidak ditemukan resistensi silang terhadap isoniasid atau obat antituberkulosis lainya.27 - Efek samping : Efek yang umum terjadi pada penggunaan pirazinamid adalah mual, muntah, deman karena obat, hiperurisemia dan hepatotoksisitas (1-5% pasien). Efek samping lain yang muncul pada dasarnya bukan menjadi alasan untuk menghentikan pengobatan. Hiperurisemia dapat memicu arthritis gout akut.27 - Dosis : Konsentrasi serum sebanyak 30-50 ppm selama 1-2 jam setelah pemberian oral diperoleh pada dosis 25 mg/kgBB/hari. Pirazinamid harus diberikan 25-35 mg/kgBB tiga kali seminggu (bukan harian) pada pasien dengan hemodialisa dan bagi orang-orang yang memiliki kreatinin klirens kurang dari 30 ml/menit. Pada pasien dengan fungsi ginjal normal, dosis pirazinamid yang digunakan adalah 40-50 mg/kgBB tiga kali setiap minggunya.27 Dosis pirazinamid yang digunakan untuk pengujian resistensi tuberkulosis secara in vitro berkisar pada 6,25-50 ppm.7 2.7.4. Isoniasid - Rumus struktur : - Rumus molekul : C3H7N3O.26 - Nama kimia : Pyridine-4-carbohydrazide.26 - Berat molekul : 137,1.26 - Pemerian : Serbuk kristal atau kristal tak berwarna, putih atau hampir putih.26 - Kelarutan : Mudah larut dalam air, larut sebagian dalam alkohol.26 - pH sediaan : 6,0-8,0.26 26 - Farmakologi : Isoniasid (INH) adalah obat yang paling aktif digunakan dalam pengobatan tuberkulosis yang disebabkan strain tuberkulosis yang rentan. Secara in vitro, isoniasid menghambat pertumbuhan basil pada konsentrasi 0,2 ppm atau lebih rendah dari itu. Isoniasid aktif melawan basil tuberkulosis yang sedang tumbuh. Isoniasid kurang efektif melawan spesies mikobakterium atipikal. Isoniasid mempenetrasi ke dalam makrofag dan aktif melawan baik organisme intraseluler dan ekstraseluler. Isoniasid menghambat sintesis asam mikolat, di mana merupakan komponen esensial dari dinding sel mikobakterium. Isoniasid adalah prodrug yang diaktifkan oleh KatG, yaitu suatu mikobakterial katalase-peroksidase. Bentuk aktif dari isoniasid merupakan kompleks kovalen dengan suatu asil pembawa protein (AcpM) dan KasA, suatu beta-ketoasil pembawa protein sintetase, yang memblok sintesis asam mikolat dan membunuh sel. Isoniasid dapat secara langsung diabsorpsi ke dalam saluran gastrointestinal. Isoniasid berdifusi dengan bebas ke seluruh cairan tubuh dan jaringan. Konsentrasi di dalam sistem saraf pusat dan cairan serebrospinal berkisar antara 20% dan 100% pada konsentrasi serum secara simultan. Metabolisme isoniasid terjadi terutama pada proses asetilasi di dalam hati oleh N-asetiltransferase. Konsentrasi plasma rata-rata dari isoniasid pada asetilator cepat yaitu sekitar 1/3 sampai 1/2 pada asetilator lambat. Waktu paruh rata-rata isoniasid kurang dari satu jam dan tiga jam, berturut-turut. Klirens yang lebih cepat terhadap isoniasid yang disebabkan oleh asetilator cepat umumnya tidak memiliki konsekuensi terapetik ketika dosis yang sesuai telah diberikan setiap harinya, tetapi konsentrasi subterapi dapat muncul bila obat diberikan sekali seminggu atau jika terjadi malabsorbsi. Metabolit isoniasid dan sebagian kecil dari obat yang tidak berubah dieksresikan terutama melalui urin. Dosis isoniasid tidak perlu disesuaikan untuk pasien dengan gagal ginjal. Pengaturan dosis untuk pasien dengan gangguan hati belum dapat ditentukan dikontraindikasikan untuk pasien hepatitis). dengan pasti (isoniasid 27 27 - Efek samping : Demam dan ruam kulit adalah hal yang sering terjadi. Efek merugikan yang dapat diakibatkan oleh penggunaan isoniasid adalah lupus eritema, hepatotoksisitas, dan gangguan saraf. Efek lain yang dapat terjadi antara lain hilangnya nafsu makan, mual, muntah, penyakit kuning dan bahkan kematian apabila obat tidak digunakan dengan benar.27 - Dosis : 300 mg dosis oral (5 mg/kgBB pada anak-anak) akan mencapai konsentrasi plasma puncak pada 3-5 ppm dalam 1-2 jam. Dosis isoniasid yang umum digunakan adalah 5 mg/kgBB/hari; dosis dewasa biasanya diberikan sebanyak 300 mg setiap hari. Sampai 10 mg/kgBB/hari dapat diberikan pada infeksi yang serius atau jika terjadi masalah malabsorbsi. Dosis 15 mg/kgBB atau 900 mg dapat digunakan dua kali seminggu dengan kombinasi antituberkulosis lainnya (misalnya rifampisin 600 mg). Piridoksin, 25-50 mg/hari direkomendasikan pada orang-orang yang cenderung mengalami neuropathy, yaitu efek yang tidak diinginkan dari penggunaan isoniasid. Isoniasid biasanya diberikan secara oral tapi dapat juga diberikan secara parenteral dengan dosis yang sama. Isoniasid sebagai pengobatan tunggal juga diindikasikan pada tuberkulosis laten. Dosis yang digunakan adalah 300 mg/hari (5 mg/kgBB/hari) atau 900 mg dua kali per minggu selama 9 bulan. 27 Dosis isoniasid yang digunakan untuk pengujian resistensi tubekulosis secara in vitro berkisar pada 0,02-0,2 ppm.7 2.7.5. Etambutol - Rumus struktur : - Rumus molekul : C10H26Cl2N2O2.26 - Nama kimia : (2S,2’S) - 2,2’- (ethylenediimino)dibutan -1- ol dihydrochloride. 26 - Berat molekul : 277,2.26 - Pemerian : Serbuk kristal, putih atau hampir putih, higroskopis.26 - Kelarutan : Mudah larut air, larut dalam etanol 96%.26 28 - pH sediaan : 3,7-4,0 pada sediaan 0,2 gram dalam 10 ml air bebas CO2.26 - Farmakologi : Strain Mycobacterium tuberculosis dan mikobakteri lainnya dihambat secara in vitro oleh etambutol pada dosis 1-5 ppm. Etambutol menghambat arabinosiltransferase yang dimiliki mikobakteri, di mana dikoding oleh operon embCAB. Arabinosiltransferase terlibat dalam reaksi polimerisasi arabinoglycan, suatu komponen esensial dalam pembentukan dinding sel. Etambutol diabsorbsi dengan baik di dalam usus. Sekitar 20% obat dieksresikan dalam feses dan 50% dalam urin dalam bentuk yang tidak berubah. Etambutol terakumulasi pada pasien gagal ginjal, sehingga dosis harus dikurangi setengahnya jika kreatinin klirens kurang dari 10 ml/menit. Etambutol melewati penghalang darah-otak hanya jika terjadi inflamasi di daerah sumsum tulang. Konsentrasi dalam cairan serebrospinal bervariasi, berkisar antara 4% hingga 64% konsentrasi serum pada kasus inflamasi meningitis.27 - Efek samping : Hipersensitifitas etambutol jarang terjadi. Efek merugikan yang sering terjadi adalah neuritis retrobulbar yang mengakibatkan kehilangan kemampuan penglihatan dan kebutaan warna merah-hijau. Dosis yang berhubungan dengan kemunculan efek samping sepertinya terjadi pada dosis 25 mg/kgBB/hari yang berlanjut selama beberapa bulan. Pada 15 mg/kgBB/hari atau lebih rendah, gangguan penglihatan jarang terjadi. Pengujian penglihatan perlu dilakukan pada pasien yang diberikan etambutol dengan dosis 25 mg/kgBB/hari. Etambutol dikontraindikasikan pada anakanak yang tidak dianjurkan penggunaannya oleh tenaga medis disebabkan gangguan penglihatan dan buta warna merah-hijau.27 - Dosis : Setelah pemberian 25 mg/kgBB, konsentrasi puncak 2-5 ppm dicapai dalam 2-4 jam. Etambutol hidroklorida digunakan pada dosis 15-25 mg/kgBB biasanya sebagai dosis tunggal setiap hari dalam kombinasi dengan isoniasid atau rifampisin. Dosis yang lebih tinggi direkomendasikan pada pengobatan tuberkulosis meningitis. Dosis etambutol 50 mg/kgBB diberikan dua kali 29 setiap minggu pada kondisi tertentu.27 Dosis etambutol yang digunakan pada pengujian resistensi tuberkulosis secara in vitro berkisar pada 0,5-2 ppm.7 2.8. Pengobatan Tuberkulosis Pengobatan tuberkulosis terbagi menjadi 2 fase yaitu fase intensif (2-3 bulan) dan fase lanjutan 4 atau 7 bulan. Paduan obat yang digunakan terdiri dari paduan obat utama dan tambahan. Berdasarkan Perhimpunan Dokter Paru Indonesia obat anti tuberkulosis yang sering digunakan dalam pengobatan tuberkulosis di Indonesia adalah: 1. Jenis obat utama (lini 1): - Rifampisin (R). - INH (H). - Pirazinamid (Z). - Streptomisin (S). - Etambutol (E). 2. Jenis obat tambahan lainnya (lini 2): - Kanamisin. - Amikasin. - Kuinolon. - Obat yang masih dalam penelitian: makrolid, amoksisilin+asam klavulanat. - Beberapa obat yang belum tersedia di Indonesia: i. Kapreomisin. ii. Sikloserino PAS (dulu tersedia). iii. Derivat rifampisin dan INH. iv. Thioamides (ethionamide dan prothionamide).9 Berdasarkan standar pengobatan TB yang tercantum dalam International Standard of Tuberculosis Care (ISTC) yaitu semua pasien (termasuk mereka yang terinfeksi HIV) yang belum pernah diobati harus diberi paduan obat lini pertama; disepakati secara internasional menggunakan obat yang 28 bioavailabilitinya telah diketahui. Dosis OAT yang telah ditetapkan oleh PDPI seperti yang tercantum pada tabel berikut: 30 Tabel 1. Jenis dan dosis OAT.9 Obat Dosis Dosis yang dianjurkan (mg/kgBB/hari) Harian Dosis Intermitte (mg/kgBB/hari) (mg/kgBB/kali) Maks (mg) Dosis (mg)/BB (kg) 40- <40 >60 60 R 8-12 10 10 600 300 450 600 H 4-6 5 10 300 150 300 450 Z 20-30 25 35 - 750 1000 1500 E 15-20 15 30 - 750 1000 1500 S 15-18 15 15 1000 Keterangan: R=Rifampisin, H=Isoniasid, Z=Pirazinamid, Sesuai BB 750 1000 E=Etambutol, S=Streptomisin. World Health Organization (WHO) telah mempromosikan strategi DOTS obat paket TB yang memiliki efektifitas harga sejak tahun 1994, tetapi kurang gencar dan baru di tahun 1998 lebih dipromosikan untuk mencegah resistensi. Strategi DOTS ini mengimplementasikan pemberian obat anti tuberkulosis dalam kombinasi dosis tetap (KDT). Kombinasi dosis tetap ini terdiri dari empat macam OAT, yaitu rifampisin 150 mg, isoniasid 75 mg, pirazinamid 400 mg dan etambutol 275 mg. Pada saat ini kombinasi tetap yang ada di Indonesia hanya RHZE dan RH.28 Penentuan dosis paduan OAT KDT disesuaikan dengan kategori penyakit TB, yaitu: 1. Penderita TB kategori I: Dosis paduan obat anti tuberkulosis kombinasi dosis tetap untuk kategori I tercantum pada tabel berikut: Tabel 2. Dosis paduan OAT kombinasi dosis tetap untuk kategori I. Berat Tahap intensif tiap hari selama Tahap lanjutan 3x seminggu Badan 56 hari RHZE (150/75/400/275) selama 16 minggu RH (150/150) 30-37 kg 2 tablet 4KDT 2 tablet 2KDT 38-54 kg 3 tablet 4KDT 3 tablet 2KDT 55-70 kg 4 tablet 4KDT 4 tablet 2KDT ≥71 kg 5 tablet 4 KDT 5 tablet 3KDT Keterangan: R=Rifampisin, H=Isoniasid, Z=Pirazinamid, E=Etambutol.28 31 2. Penderita TB kategori II: Dosis paduan obat anti tuberkulosis kombinasi dosis tetap untuk kategori II tercantum pada tabel berikut: Tabel 3. Dosis paduan OAT kombinasi dosis tetap untuk kategori II. Tahap intensif tiap hari RHZE (150/75/400/275) Berat +S Badan Selama 58 hari 2 tab 4KDT + 500mg 30-37 kg Streptomisin inj. 3 tab 4KDT + 750mg 38-54 kg Streptomisin inj. 4 tab 4KDT + 1000mg 55-70 kg Streptomisin inj. 5 tab 4KDT + 1000mg ≥71 kg Keterangan: Streptomisin inj. R=Rifampisin, S=Streptomisin. H=Isoniasid, Tahap lanjutan 3x seminggu RH (150/150) + E (400) Selama 2 Selama 28 hari 2 tab 4KDT 3 tab 4KDT 4 tab 4KDT 5 tab 4KDT minggu 2 tab 2KDT + 2 tab Etambutol 3 tab 2KDT + 3 tab Etambutol 4 tab 2KDT + 4 tab Etambutol 5 tab 2KDT + 5 tab Etambutol Z=Pirazinamid, E=Etambutol, 28 3. Dosis OAT KDT pasien TB anak, tercantum pada tabel berikut: Tabel 4. Dosis paduan OAT kombinasi dosis tetap untuk pasien TB anak. Berat Badan 2 bulan tiap hari RHZ (75/50/150) 4 bulan tiap hari RH (75/50) 5 - 9 kg 1 tablet 1 tablet 10 - 14 kg 2 tablet 2 tablet 15 - 19 kg 3 tablet 3 tablet 20 - 32 kg 4 tablet 4 tablet 28 Keterangan: R=Rifampisin, H=Isoniasid, Z=Pirazinamid. 2.9. Resistensi Tuberkulosis Resistensi tuberkulosis (Drug Resistance Tuberculosis) adalah kejadian di mana kuman Mycobacterium tuberculosis telah resisten terhadap salah satu 32 atau lebih di antara obat antituberkulosis seperti isoniasid, rifampisin, pirazinamid, etambutol dan streptomisin. Sementara Multidrug resistance tuberculosis (MDR-TB) adalah resistensi menyeluruh kuman Mycobacterium tuberculosis terhadap OAT atau paling tidak resisten terhadap isoniasid dan rifampisin.1 Secara umum resistensi terhadap obat anti tuberkulosis dibagi menjadi: - Resistensi primer, yaitu apabila pasien sebelumnya tidak pernah mendapat pengobatan TB.9 - Resistensi inisial, yaitu resistensi yang tidak diketahui pasti ada atau tidaknya riwayat pengobatan pasien terhadap tuberkulosis.9 - Resistensi sekunder, apabila pasien telah memiliki riwayat pengobatan sebelumnya.9 Suatu antibiotik sudah tidak dianjurkan untuk digunakan apabila telah terjadi resistensi kuman >50%.29 2.9.1. Mekanisme Resistensi Berbeda dengan resistensi pada banyak bakteri terhadap antibiotika di mana resistensi yang didapat dengan transformasi, tranduksi atau konjugasi gen, resistensi yang didapat pada Mycobacterium tuberculosis terjadi melalui mutasi gen kromosom utama (genomically based).1 Berikut adalah mekasnisme resistensi TB berdasarkan obat anti tuberkulosis yang digunakan: 1. Isoniasid (INH) INH merupakan obat anti tuberkulosis lini pertama terluas yang digunakan di dunia, sejak penemuannya di tahun 1952. Penggunaan INH dititikberatkan pada semua regimen TB dan infeksi yang bersifat laten. Mycobacterium tuberculosis sangat rentan dengan INH (konsentrasi hambat minimumnya 0,02 – 0,2 ppm). INH hanya aktif melawan basil tuberkulosis yang sedang tumbuh dan tidak aktif melawan basil yang tidak bereplikasi atau dalam kondisi anaerob. Resistensi terhadap INH muncul lebih sering dari OAT lainnya, dengan frekuensi satu dari 105-6 basil secara in vitro. Isolat M.tuberculosis yang resisten secara klinis terhadap INH seringkali kehilangan enzim katalase dan peroksidase yang dikoding oleh katG, khususnya pada strain resisten tingkat tinggi (KHM > 5 33 ppm). Strain resisten tingkat rendah (KHM < 1 ppm) kebanyakan masih memiliki aktivitas katalase. Mutasi di dalam katG adalah mekanisme utama dari resistensi INH. KatG adalah enzim katalase peroxidase yang mengaktivasi prodrug dari INH yang dikoding oleh gen katG. Mutasi S315T katG adalah mutasi yang paling umum ditemukan pada strain resisten INH berkisar antara 50-95% isolat resisten INH klinis. Resistensi terhadap INH juga dapat muncul oleh mutasi operon mabA/inhA yang menyebabkan ekspresi berlebihan dari InhA, atau oleh mutasi sisi aktif InhA yang menurunkan afinitas InhA terhadap INH-NAD. Mutasi inHA dapat kemudian menimbulkan tambahan mutasi katG yang meningkatkan resistensi INH. Mutasi inhA tidak hanya menimbulkan resistensi INH tetapi dapat juga menimbulkan resisten pada obat yang secara struktur kimianya serupa, misalnya etionamid (ETH). Mutasi mshA yang mengkoding enzim yang terlibat pada biosintesis mycothiol, baru-baru ini diketahui menyebabkan resistensi baik INH maupun ETH pada strain Mycobacterium tuberculosis secara in vitro.7 2. Rifampisin RMP adalah antibiotik lini pertama yang penting untuk mengobati penyakit TB. RMP merupakan senyawa bakterisid terhadap M.tuberculosis, dengan KHM berkisar 0,05-1 ppm dalam medium padat maupun cair, tetapi KHM lebih tinggi pada medium berbasis telur (2,5-10 ppm). RMP aktif melawan baik basil yang sedang tumbuh maupun dalam fase stasioner dengan aktivitas metabolik yang rendah. Pada M.tuberculosis, resistensi terhadap rifampisin muncul pada frekuensi 10-7 - 10-8. Mutasi dari rpoB sepanjang 81 base pair (bp) ditemukan sebanyak 96% dari isolat M.tuberculosis resisten RMP. rpoB merupakan RNA polimerase berupa suatu oligomer yang terdiri dari enzim pusat yang dibentuk oleh empat rantai α2ββ’ dan bergabung dengan subunit σ untuk menginisiasi secara spesifik transkripsi terhadap promoter. RMP mengintervensi sintesis RNA dengan berikatan pada subunit β dari RNA polimerase. Mutasi pada posisi 531, 526 dan 516 merupakan strain resisten RMP yang seringkali ditemukan. Mutasi rpoB menimbulkan daya resisten yang tinggi 34 (KHM > 32 ppm) dan menyebabkan resistensi silang terhadap semua turunan rifampisin. Keberadaan strain dependen-RMP masih belum diketahui secara pasti, tetapi strain ini sering muncul sebagai penyebab MDR-TB dan kemungkinan disebabkan karena penggunaan berulang dari rifampisin terhadap pasien. Strain ini memiliki pertumbuhan yang buruk pada medium berbasis telur, tetapi tumbuh dengan baik oleh keberadaan RMP.7 3. Pirazinamid PZA merupakan obat anti tuberkulosis lini pertama yang digunakan bersama dengan INH dan RMP. PZA memerankan peran yang unik dalam mempersingkat waktu pengobatan TB dari 9-12 bulan menjadi 6 bulan karena PZA membunuh populasi basil yang bertahan dalam pH asam pada lesi yang tidak terbunuh oleh obat yang lainnya. PZA adalah obat anti tuberkulosis yang tidak konvensional karena memiliki aktivitas sterilisasi yang tinggi secara in vivo, tetapi tidak memiliki aktivitas melawan basil tuberkulosis dalam kultur normal pada pH mendekati netral. PZA hanya aktif melawan M.tuberculosis pada pH asam. Bahkan pada pH 5,5, aktivitas PZA cukup buruk, dengan KHM berkisar 6,25-50 ppm. PZA merupakan prodrug yang membutuhkan pengaktifan menjadi asam pirazinoik oleh enzim pyrazinamidase/nikotinamidase yang dikoding oleh gen pncA dari M.tuberculosis. Strain M.tuberculosis yang resisten terhadap PZA menghilangkan aktifitas pyrazinamidase/nikotinamidase. Ketidakefektifan pyrazinamidase disebabkan mutasi pncA merupakan penyebab terbesar resistensi PZA. Kebanyakan strain resisten PZA (72-97%) mengalami mutasi pncA. Strain resisten PZA lainnya, seperti negatif-pyrazinamidase memiliki tingkat resistensi yang tinggi, di mana mungkin disebabkan oleh mutasi pada gen pengatur pncA yang tidak terdefinisi.7 4. Etambutol EMB adalah obat anti tuberkulosis lini pertama yang digunakan secara kombinasi bersama dengan INH, RMP dan PZA untuk mencegah terjadinya resistensi obat. KHM dari EMB berkisar pada 0,5-2 ppm. EMB merupakan agen 35 bakteriostatik yang aktif pada basil yang sedang tumbuh dan tidak memberikan efek pada basil yang tidak bereplikasi. EMB berhubungan dengan biosintesis dinding sel arabinogalaktan. EMB menghambat polimerisasi dinding sel arabinan dari arabinogalaktan dan dari lipoarabinomannan, dan menginduksi akumulasi D-arabinofuranosyl-P- decaprenol, suatu intermediet dari biosintesa arabinan. Arabinosil transferase yang dikoding oleh embB, suatu enzim yang terlibat dalam biosintesis arabinogalaktan adalah target dari EMB pada M.tuberculosis. Strain yang resisten terhadap EMB memiliki KHM > 7,5 ppm. Mutasi terhadap resistensi EMB muncul pada frekuensi 10-5. Mutasi pada operon embCAB, terutama embB dan terkadang embC adalah penyebab resistensi dari EMB. Mutasi kodon 306 pada embB adalah yang sering ditemukan pada strain isolat resisten EMB, terhitung sebanyak 68% strain resisten. Meskipun demikian, sekitar 35% strain resisten EMB (KHM < 10 ppm) tidak mengalami mutasi embB, kemungkinan disebabkan oleh mekanisme yang berbeda.7 5. Streptomisin (golongan aminoglikosida) SM adalah antibotik golongan aminoglikosida yang aktif melawan beberapa spesies bakteri, termasuk M.tuberculosis. SM membunuh secara aktif basil tuberkulosis yang sedang tumbuh dengan KHM 2-4 ppm, tetapi tidak aktif melawan basil yang tidak tumbuh atau basil intraseluler. SM menghambat sintesis protein dengan mengikat subunit 30S dari ribosom bakteri, menyebabkan kesalahan pembacaan dari mRNA selama translasi. Sisi aktif SM pada ribosom subunit 30S dari protein S12 dan 16S rRNA. Resistensi terhadap SM disebabkan oleh mutasi pada protein S12 yang dikoding oleh gen rpsL dan 16S rRNA yang dikoding oleh gen rrs. Ini merupakan mekasnisme yang paling umum terjadi pada resistensi SM, sekitar 50% dan strain resisten SM sebanyak 20%. Mutasi yang paling umum terjadi pada rpsL adalah subtitusi kodon 43 dari lisin menjadi arginin yang menyebabkan resistensi tingkat tinggi pada SM. Mutasi kodon 88 juga sering terjadi. Mutasi gen rrs muncul pada putaran 16S rRNA dan terbagi menjadi dua wilayah sekitar nukleotida 530 dan 915. 36 Bagaimanapun, sekitar 20-30% SM resisten dengan resistensi tingkat rendah (KHM < 32 ppm) tidak mengalami mutasi pada rpsL atau rrs, yang mengindikasikan adanya mekanisme resistensi lainnya. Baru-baru ini, mutasi gidB yang mengkoding 7-methylguanosim (m(7)G) methyltransferase spesifik pada 16S rRNA diketahui menyebabkan 33% resistensi tingkat rendah pada isolat M.tuberculosis.7 2.9.2. Konfirmasi MDR-TB Secara Mikrobiologik a. Cara proporsi Cara proporsi merupakan cara yang paling banyak digunakan. Pada cara ini, sejumlah M.tuberculosis sesuai baku dan yang viabilitasnya tinggi ditanamkan pada media mengandung OAT, sementara sebagai kontrol isolat tersebut ditanam pada media tanpa OAT. Pembacaan hasil umumnya dilakukan pada hari ke 28 dan jika hasil pada hari 28 meragukan, pembacaan diulang pada hari ke 42, kecuali jika memakai media Middlebrook 7H10/11 dan inkubasinya pada lingkungan CO2 10% yang dapat dibaca pada hari ke 21. Pada pembacaan, jumlah koloni M.tuberculosis yang tumbuh pada media mengandung OAT dibandingkan dengan jumlah koloni M.tuberculosis yang ditanam pada media yang tak mengandung OAT. Umumnya M.tuberculosis dinyatakan sensitif terhadap obat, jika jumlah koloni yang tumbuh pada media dengan obat maksimum 1% dibandingkan jumlah koloni M.tuberculosis pada media tanpa OAT. Untuk cara ini, konsentrasi OAT dalam media tergantung pada jenis media yang dipakai.30 b. Cara rasio resisten Penyimpulan apakah M.tuberculosis sensitif atau resisten terhadap OAT tertentu didasarkan atas perhitungan rasio kadar hambat minimal (KHM) OAT untuk kuman dari penderita dibandingkan KHM kuman baku (umumnya galur H37RV yang bersifat “pansusceptible“). Isolat M.tuberculosis dinyatakan sensitif terhadap OAT tertentu jika rasio KHM maksimum 2 dan dinyatakan resisten jika rasio KHM minimum 8.30 c. Cara konsentrasi absolut Pada cara ini M.tuberculosis yang akan diuji ditanam pada media yang mengandung berbagai kadar OAT dan pada media kontrol. Pembacaan 37 dilakukan antara minggu 4-6. M.tuberculosis dinyatakan sensitif terhadap OAT tertentu jika pada media dengan konsentrasi tertentu jumlah koloninya kurang dari 20 sedangkan pada media kontrol, jumlah koloninya harus 3+ atau 4+.30 d. Cara Mycobacterial Growth Indicator Tube (MGIT) Cara ini menggunakan media cair Middlebrook 7H9 yang dimodifikasi. Pada dasar botol media terdapat indikator yang akan berfluoresensi jika kadar oksigen dalam botol menurun sebagai akibat pertumbuhan Mycobacterium tuberculosis. Tingkat fluoresensi dapat diukur secara manual ataupun secara otomatis. Pada cara manual, fluoresensi diamati sejak hari kedua dan isolat M.tuberculosis dinyatakan resisten jika fluoresensi terjadi bersamaan sampai dua hari kemudian dibandingkan kontrolnya. Cara manual ini dapat pula diterapkan untuk uji kepekaan langsung dari sputum. Cara MGIT ini telah diakui oleh Federal Drug Administration (FDA) Amerika dan setara dengan uji kepekaan cara konvensional maupun BACTEC radiometrik.30 e. Cara berdasarkan bakteriofaga Dasar cara ini adalah kemampuan bakteriofaga yang mampu berkembang biak pada kuman. Secara ringkas, M.tuberculosis ditanam pada media padat yang mengandung OAT dan selanjutnya mycobacteriofaga diinfeksikan pada isolat. Jika terdapat Mycobacterium tuberculosis yang masih berkembang biak, maka mycobacteriofaga akan tumbuh didalamnya dan jumlah akan sesuai dengan jumlah M.tuberculosis. Selanjutnya jumlah mycobacteriofaga yang menginfeksi M.tuberculosis diukur jumlahnya dengan memakai Mycobacterium smegmatis yang tumbuh cepat. Terdapat dua format uji kepekaan berdasarkan mycobacteriofaga ini. Format pertama dengan jalan menghitung “plaque“ (Mycobacterium smegmatis yang lisis dalam bentuk noktah), dan format kedua memakai gen penyandi enzim luciferase yang diligasi pada DNA mycobacteriofaga. Enzim luciferase yang dibentuk dengan bantuan Adenosin Triphosphate (ATP) sel akan menghasilkan foton yang dideteksi dengan film atau luminimeter. Cara bakteriofaga telah cukup banyak diteliti dengan hasil baik.30 38 f. Cara kolorimetrik Beberapa cara kolorimetrik telah dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir ini. Dasarnya adalah penggunaan indikator redoks atau garam tetrazolium untuk mendeteksi pertumbuhan M.tuberculosis. Reduksi indikator yang timbul akibat pertumbuhan M.tuberculosis dalam media akan mengubah warna indikator. Alamar blue merupakan indikator pertama yang dipakai. Alamar blue berwarna biru dalam keadaan teroksidasi dan menjadi merah dalam keadaan tereduksi. Hasil uji kepekaan dengan menggunakan alamar blue didapat dalam 1-2 minggu. Indikator lain adalah garam tetrazolium atau MTT yang berwarna kuning dan jika tereduksi akan berubah menjadi MTT formazan yang tak larut dan berwarna “purple“. Intensitas warna MTT formazan dapat diukur setelah senyawa tersebut dilarutkan kembali. Hasil uji kepekaan juga akan didapat dalam dua minggu. Setelah diketahui bahwa komponen utama lamar blue adalah resazurin, maka dikembangkan Resazurin microtiter asaay (REMA). Rema telah dikaji penggunaannya sebagai cara uji kepekaan cepat untuk menentukan MDR-TB dengan akurasi sekitar 97%. Cara kolorimetrik lain berdasarkan pada kemampuan M.tuberculosis mereduksi nitrat menjadi nitrit. Perubahan nitrat menjadi nitrit ini kemudian dideteksi dengan senyawa indikator dan disebut sebagai cara Nitrate Reduction Assay (NRA). Mycobacterium tuberculosis yang resisten terhadap OAT akan terus tumbuh dalam media tersebut dan mengubah nitrat dalam media menjdi nitrit, sebaliknya M.tuberculosis yang sensitif tidak akan tumbuh dan tidak akan mengubah nitrat menjadi nitrit.30 2.10. Landasan Teori I. Tuberkulosis: 1. Patogenesis tuberkulosis. 2. Gejala tuberkulosis. 3. Manifestasi klinik. 4. Mycobacterium tuberculosis. 5. Diagnosis. 6. Pemeriksaan tuberkulosis: - Klinis. - Mikroskopis. 39 7. Klasifikasi tuberkulosis. 8. Faktor Risiko. II. Obat Anti Tuberkulosis: 1. Farmakologi: - Farmakokinetik. - Farmakodinamik. 2. Indikasi dan kontraindikasi. 3. Efek samping. III. Resistensi tuberkulosis: 1. Mekanisme resistensi. 2. MDR-TB. 3. DR-TB. 40 BAB III KERANGKA KONSEP, DEFINISI OPERASIONAL, HIPOTESIS 3.1. Kerangka Konsep Pasien TB Paru Eksklusi Rekam Medis: - Diagnosa - Umur - Riwayat TB - Jenis Kelamin - Jenis pasien Inklusi Hasil pemeriksaan sputum Laboratorium Klinik Instalasi Patologi RSUP Fatmawati dan pengujian kultur laboratorium rujukan BTA (-) BTA (+) Rifampisin Sensitif Streptomisin Resisten Sensitif Resisten 3.2. Definisi Operasional 3.2.1. Drug Resistance Tuberculosis (DR-TB) adalah resistensi kuman Mycobacterium tuberculosis terhadap salah satu atau lebih di antara OAT (isoniazid, rifampisin, 41 pirazinamid, etambutol dan streptomisin). Cara mengukur → Melihat data hasil pengujian kultur resistensi Mycobacterium tuberculosis terhadap obat uji oleh laboratorium rujukan RSUP Fatmawati. 3.2.2. Multidrug Resistance Tuberculosis (MDR-TB) adalah resistensi menyeluruh kuman Mycobacterium tuberculosis terhadap OAT (rifampisin, isoniazid, pirazinamid, etambutol dan streptomisin) atau paling tidak resisten terhadap isoniazid dan rifampisin. Cara mengukur → Melihat data hasil pengujian kultur resistensi Mycobacterium tuberculosis terhadap obat uji oleh laboratorium rujukan RSUP Fatmawati. 3.2.3. Subyek pada penelitian ini adalah pasien yang menderita tuberkulosis yang memeriksakan dirinya ke RSUP Fatmawati dan telah mendapatkan hasil pemeriksaan sputum laboratorium klinik instalasi patologi dan pengujian kultur laboratorium rujukan RSUP Fatmawati. 3.2.4. Pemeriksaan BTA adalah pemeriksaan sputum mikroskopis yang dilakukan oleh tenaga pemeriksa sputum menggunakan mikroskop dengan metode pewarnaan Ziehl Neelson. Cara mengukur → Melihat data hasil pemeriksaan sputum BTA laboratorium klinik instalasi patologi RSUP Fatmawati. 3.2.5. Jumlah kuman dihitung dengan skala IUATLD (rekomendasi WHO). Skala IUATLD (International Union Against Tuberculosis and Lung Disease) yaitu: - Tidak ditemukan BTA dalam 100 lapang pandang, disebut negatif. - Ditemukan 1-9 BTA dalam 100 lapang pandang, ditulis jumlah kuman yang ditemukan. - Ditemukan 10-99 BTA dalam 100 lapang pandang disebut + (1+). - Ditemukan 1-10 BTA dalam 1 lapang pandang, disebut ++ (2+). - Ditemukan >10 BTA dalam 1 lapang pandang, disebut +++ (3+).19 3.2.6. Hasil pemeriksaan sputum BTA (SPS) yang dicantumkan adalah keseluruhan hasil positif BTA sputum pada tiga waktu perolehan (sewaktu, pagi, sewaktu) setiap kali dilakukan pemeriksaan [(1-9), 1+, 2+, 3+], kecuali bila tidak ditemukan hasil positif. 42 3.2.7. Rifampisin adalah antibiotik lini pertama yang digunakan untuk pengobatan tuberkulosis dan bersifat bakterisid luas, baik dalam maupun luar sel. 3.2.8. Streptomisin adalah antibiotik lini pertama yang digunakan untuk pengobatan tuberkulosis dan merupakan golongan aminoglikosida yang aktif melawan bakteri tuberkulosis terutama tuberkulosis ekstraseluler. 3.2.9. Laboratorium rujukan adalah pihak ketiga yang bekerja sama dengan RSUP Fatmawati untuk melakukan pengujian kultur resistensi kuman Mycobacterium tuberculosis dan melaporkan hasilnya melalui laboratorium klinik instalasi patologi RSUP Fatmawati. 3.2.10. Kultur Mycobacterium tuberculosis dikatakan sensitif apabila berdasarkan hasil pengujian kultur resistensi Mycobacterium tuberculosis terhadap obat uji laboratorium rujukan RSUP Fatmawati telah dinyatakan sensitif. 3.2.11. Kultur Mycobacterium tuberculosis dikatakan resisten apabila berdasarkan hasil pengujian kultur resistensi Mycobacterium tuberculosis terhadap obat uji laboratorium rujukan RSUP Fatmawati telah dinyatakan resisten. 3.2.12. Pasien dinyatakan sensitif tuberkulosis apabila kuman Mycobacterium tuberculosis yang menginfeksi pasien tersebut tidak resisten terhadap keseluruhan antbiotik lini pertama, yaitu rifampisin maupun streptomisin. Cara mengukur → Melihat data hasil pengujian kultur resistensi Mycobacterium tuberculosis terhadap obat uji oleh laboratorium rujukan RSUP Fatmawati. 3.3. Hipotesis 3.3.1. Pengobatan tuberkulosis dengan antibiotik rifampisin sebagai antibiotik lini pertama di RSUP Fatmawati sudah mengalami resistensi. 3.3.2. Pengobatan tuberkulosis dengan antibiotik streptomisin sebagai antibiotik lini pertama di RSUP Fatmawati sudah mengalami resistensi. 43 BAB IV METODE PENELITIAN 4.1. Lokasi dan Waktu Penelitian 4.1.1. Lokasi Penelitian ini dilakukan di RSUP Fatmawati, yaitu di Laboratorium Klinik Instalasi Patologi dan Instalasi Rekam Medis dan Infokes jalan RS. Fatmawati, Cilandak, Jakarta Selatan. 4.1.2. Waktu Penelitian Penelitian ini dilakukan selama 2 bulan dari bulan Agustus sampai September 2012. 4.2. Rancangan Penelitian Rancangan penelitian yang dilakukan dalam penelitian ini adalah cross sectional dan menggunakan data sekunder, dengan pengumpulan data secara retrospektif, dan data dianalisa dengan analisis deskriptif. Dengan rancangan penelitian ini diharapkan tujuan penelitian dapat tercapai. 4.3. Populasi dan Sampel 4.3.1. Populasi Populasi adalah seluruh penderita TB, suspek TB, maupun TB kasus baru dengan BTA (+) secara mikroskopik setelah melalui pemeriksaan di Laboratorium Klinik Instalasi Patologi RSUP Fatmawati terhitung tanggal 1 Juli 2009 hingga 31 Juli 2012. 4.3.2. Sampel Sampel adalah penderita TB dengan hasil pemeriksaan BTA (+) secara mikroskopik oleh Laboratorium Klinik Instalasi Patologi RSUP Fatmawati dan telah mendapatkan hasil pemeriksaan kultur resistensi Mycobacterium tuberculosis laboratorium rujukan. Besar sampel dalam penelitian ini adalah total keseluruhan sampel dalam kurun waktu 3 tahun (terhitung tanggal 1 Juli 2009 hingga 31 Juli 2012). Besar sampel ditentukan secara purposif sebanyak 100 sampel. 44 4.4. Kriteria Inklusi dan Eksklusi 4.4.1. Kriteria Inklusi - Pasien dengan diagnosis TB atau suspek TB paru berdasarkan hasil pemeriksaan oleh dokter. - Pasien dengan BTA (+) dengan jumlah kuman Mycobacterium tuberculosis secara mikroskopis dihitung dengan skala IUATLD. - Pasien yang telah mendapatkan hasil pemeriksaan sputum Laboratorium Klinik Instalasi Patologi RSUP Fatmawati dan pengujian kultur dari laboratorium rujukan sejak tanggal 1 Juli 2009 hingga 31 Juli 2012. 4.4.2. Kriteria Eksklusi - Pasien dengan diagnosis selain tuberkulosis paru. - Pasien tuberkulosis namun dengan sputum BTA (-). - Pasien dengan BTA (+) namun belum mendapatkan hasil pemeriksaan sputum dan pengujian kultur dari Laboratorium Klinik Instalasi Patologi RSUP Fatmawati. 4.5. Langkah – Langkah Penelitian 4.5.1. Alat Ukur 1. Rekam medis pasien RSUP Fatmawati. 2. Hasil pemeriksaan sputum Laboratorium Klinik Instalasi Patologi RSUP Fatmawati. 3. Hasil pemeriksaan kultur resistensi laboratorium rujukan. 4.5.2. Pengumpulan Data Data dikumpulkan secara retrospektif melalui data sekunder dari rekam medis pasien, hasil pemeriksaan sputum Laboratorium Klinik Instalasi Patologi dan pengujian kultur resistensi laboratorium rujukan RSUP Fatmawati sejak tanggal 1 Juli 2009 hingga 31 Juli 2012. Rekam medis pasien diperoleh dari Instalasi Rekam Medis dan Infokes RSUP Fatmawati. Hasil pemeriksaan sputum dan pengujian kultur resistensi diperoleh di Laboratorium Klinik Instalasi Patologi RSUP Fatmawati. 45 4.5.2.1. Data yang Dikumpulkan 1. Data dari rekam medis: - Umur. - Jenis kelamin. - Jenis pasien. - Diagnosa. - Penggunaan antibiotik. 2. Data hasil pemeriksaan sputum Laboratorium Klinik Instalasi Patologi RSUP Fatmawati: - Pemeriksaan mikroskopis basil tahan asam (BTA) pada sampel sputum. - Jumlah BTA yang ditemukan dalam skala IUATLD (International Union Against Tuberculosis Lung Disease). 3. Data hasil pengujian kultur resistensi laboratorium rujukan: - Jumlah Mycobacterium tuberculosis dalam medium kultur. - Hasil pengujian kultur ressistensi Mycobacterium tuberculosis terhadap antibiotik lini pertama (rifampisin dan streptomisin). 4.5.2.2. Manajemen Data Setelah proses pengumpulan data selesai dilakukan, maka akan dilakukan analisis data. Proses pengolahan data dilakukan dengan tahapan sebagai berikut: 1. Editing. Proses editing merupakan kegiatan pemeriksaan data yang diperoleh, baik kelengkapan data, kejelasan data, dan kesesuaian data dengan hasil pengamatan yang telah dilakukan. 2. Coding. Proses coding adalah kegiatan memasukkan data ke dalam tabel hasil penelitian dalam bentuk yang sesuai dengan data yang telah dikumpulkan. 3. Cleaning. Proses cleaning adalah kegiatan pemeriksaan ulang data yang telah diperoleh untuk mengetahui data yang telah masuk memiliki kesalahan atau tidak. 46 4. Entry. Proses memasukkan data yang telah diperoleh ke dalam komputer agar nantinya dapat di analisa. 5. Analysis. Menganalisa data sesuai dengan rancangan penelitian yang dilakukan. 4.5.2.3. Analisis Data 1. Analisi univariat → Untuk melihat distribusi karakteristik dari pasien. Cara menganalisis: Mengumpulkan data pasien (umur, jenis kelamin, diagnosa, jenis pasien), dan karakteristik sputum (BTA (+), jumlah basil yang terdapat dalam sputum). Alat ukur: Rekam medis, hasil pemeriksaan sputum Laboratorium Klinik Instalasi Patologi RSUP Fatmawati. 2. Analisis bivariat → Untuk melihat hubungan antara satu variabel dependen dengan variabel independen (hubungan antara resistensi Mycobacterium tuberculosis dengan antibiotik lini pertama). Cara menganalisis: Menggumpulkan data pengujian kultur (hasil pengujian kultur resistensi M.tuberculosis terhadap antibiotik lini pertama, baik rifampisin maupun streptomisin). Alat ukur: Hasil pengujian kultur M.tuberculosis laboratorium rujukan RSUP Fatmawati. 3. Analisis multivariat → Untuk melihat faktor dominan yang berhubungan dengan resistensi tuberkulosis. Cara menganalisis: Menganalisa hubungan karakteristik pasien (umur, jenis kelamin, jenis pasien, tipe TB paru, dan penggunaan antibiotik) terhadap jumlah kasus resistensi Mycobacterium tuberculosis yang ditemukan pada antibiotik lini pertama (rifampisin dan streptomisin). Alat ukur: Rekam medis, hasil pengujian kultur Laboratorium Klinik Instalasi Patologi RSUP Fatmawati. 47 4.5.3. Validitas dan Reliabilitas Data Sebelum peneliti melakukan pengumpulan data, terlebih dahulu dilakukan observasi di RSUP Fatmawati seputar pasien-pasien tuberkulosis yang dirawat di RSUP Fatmawati. Proses ini dikenal dengan istilah uji validasi dan reliabilitas. Dengan melakukan uji validasi peneliti dapat mengetahui apakah kriteria-kriteria yang dibutuhkan dalam penelitian dapat membuktikan kondisi pasien yang sebenarnya dan dapat dianalisa dengan alat ukur yang ada. Uji reliabilitas dilakukan untuk membuktikan kesamaan (kontinuitas) hasil pemeriksaan terhadap sampel yang berbeda atau pada waktu yang berbeda. 1. Uji validitas Konsep uji validitas yang dilakukan peneliti adalah validitas penelitian. Validitas penelitian merupakan derajat kebenaran yang ditetapkan dari sebuah penelitian berdasarkan metode penelitian yang dilakukan, keterwakilan sampel penelitian dan sifat populasi asal sampel.31 Untuk menjamin validitas penelitian, peneliti melakukan beberapa hal, yaitu: 1. Melakukan studi awal. - Peneliti melakukan peninjauan jumlah sampel (kecukupan sampel untuk penelitian) di RSUP Fatmawati, agar data yang nantinya dikumpulkan dapat dianalisa. - Sampel yang tercantum pada hasil pemeriksaan Laboratorium Klinik Instalasi Patologi RSUP Fatmawati dilakukan pemeriksaan kelengkapan medical record dan lembar pemeriksaan laboratorium sesuai dengan SK Menkes nomor 241 tahun 2006. - Prosedur pemeriksaan sputum Laboratorium Klinik Instalasi Patologi sesuai dengan prosedur tetap yang diberlakukan di RSUP Fatmawati, antara lain: a. Sampel sputum dikumpulkan secara (SPS), yaitu sewaktu, pagi dan sewaktu, tiap kali pemeriksaan BTA. b. Pemeriksaan sputum BTA dilakukan dengan metode pewarnaan Ziehl-Neelson dan diamati secara mikroskopis. c. Jumlah kuman dihitung sesuai dengan skala IUATLD (International Union Against Tuberculosis and Lung Disease). 48 - Hasil pemeriksaan kultur dan pengujian resistensi M.tuberculosis yang dilakukan laboratorium rujukan RSUP Fatmawati dipastikan dikeluarkan dari laboratorium yang bersangkutan. - Hasil akhir yang diperoleh baik untuk pengujian antibiotik rifampisin maupun streptomisin yaitu : 1. Resisten. 2. Sensitif. 2. Uji reliabilitas Untuk menjamin kesamaan (kontinuitas) hasil pengujian resistensi antibiotik terhadap Mycobacterium tuberculosis maka peneliti melakukan hal berikut: - Seluruh data pemeriksaan sputum dan pengujian kultur resistensi dikumpulkan di Laboratorium Klinik Instalasi Patologi RSUP Fatmawati. - Penentuan resistensi Mycobacterium tuberculosis terhadap antibotik lini pertama (rifampisin dan streptomisin) untuk keseluruhan sampel berdasarkan hasil pengujian resistensi Mycobacterium tuberculosis dari laboratorium rujukan RSUP Fatmawati. 49 BAB V HASIL PENELITIAN 5.1. Hasil Penelitian ini dilakukan di RSUP Fatmawati selama bulan Agustus 2012 hingga September 2012 dengan mengumpulkan data sekunder dari rekam medis pasien TB paru dengan BTA (+) yang berobat di RSUP Fatmawati sejak tanggal 1 Juli 2009 hingga 31 Juli 2012 dan telah memiliki hasil pemeriksaan sputum Laboratorium Klinik Instalasi Patologi dan hasil pengujian kultur resistensi yang dilakukan oleh laboratorium rujukan RSUP Fatmawati. 5.1.1. Jumlah Populasi Jumlah pasien tuberkulosis paru dengan BTA (+) yang berobat di RSUP Fatmawati, baik rawat jalan maupun rawat inap diperoleh dari laporan data penyakit (TB paru & pernapasan) Instalasi Rekam Medis dan Infokes RSUP Fatmawati. Tabel 5. Jumlah pasien tuberkulosis BTA (+) dengan/tanpa hasil kultur resistensi di RSUP. Fatmawati selama periode Juli 2009 – Juli 2012. Periode Jumlah pasien Juli – Desember 2009 49 Januari – Desember 2010 152 Januari – Desember 2011 228 Januari – Juli 2012 180 609 Total Berdasarkan tabel di atas total pasien TB paru dengan BTA (+) sejak tanggal 1 Juli 2009 hingga 31 Juli 2012 sebanyak 609 pasien. 5.1.2. Jumlah Sampel Sampel merupakan pasien TB paru dengan BTA (+) yang telah mendapatkan hasil pemeriksaan sputum BTA Laboratorium Klinik Instalasi Patologi dan pengujian kultur resistensi Mycobacterium tuberculosis 50 laboratorium rujukan RSUP Fatmawati selama Juli 2009-Juli 2012. Jumlah sampel yang diperoleh sebagai berikut: Tabel 6. Pasien TB dengan hasil pemeriksaan sputum dan pengujian kultur resistensi di RSUP Fatmawati selama periode Juli 2009 – Juli 2012. Periode Jumlah pasien Juli – Desember 2009 5 Januari – Desember 2010 22 Januari – Desember 2011 34 Januari – Juli 2012 27 88 Total Berdasarkan tabel di atas jumlah pasien TB paru dengan BTA (+) dan telah memiliki hasil uji resistensi di RSUP Fatmawati selama Juli 2009 – Juli 2012 sebanyak 88 pasien (14,45% dari total populasi). 5.1.3. Karakteristik Sampel Penelitian 1. Pemeriksaan mikroskopis Pada 88 pasien tuberkulosis yang telah mendapatkan pemeriksaan mikroskopis basil tahan asam (BTA) Mycobacterium tuberculosis oleh Laboratorium Klinik Instalasi Patologi RSUP Fatmawati, dapat diketahui hasil pemeriksaan terbanyak selama tiga kali pengumpulan sputum pasien (SPS). Hasil tersebut dibagi menjadi tiga jenis perolehan sputum: a. Sewaktu Gambar 2 menunjukkan data pemeriksaan sputum sewaktu (sputum pada saat kunjungan pertama) pasien TB: 38 40 30 15 20 10 15 20 0 0 1-9 BTA 1+ BTA/100LP BTA 2+ BTA 3+ BTA (-) Gambar 2. Hasil pemeriksaan mikroskopis sputum BTA sewaktu (sputum pada saat kunjungan pertama). 51 Berdasarkan gambar di atas diketahui bahwa hasil pemeriksaan BTA terbanyak adalah BTA (-) yaitu sebanyak 38 pasien, sementara hasil BTA (+) tertinggi adalah BTA (3+) sebanyak 20 pasien. b. Pagi Berikut ini hasil pemeriksaan mikroskopis sputum BTA pagi pada 88 pasien TB paru: 40 34 26 30 20 20 10 7 1 0 1-9 BTA 1+ BTA/100LP BTA 2+ BTA 3+ BTA (-) Gambar 3. Hasil pemeriksaan mikroskopis sputum BTA pagi. Hasil pemeriksaan mikroskopis sputum BTA pagi menunjukkan bahwa hasil pemeriksaan BTA terbanyak adalah BTA (3+) sebanyak 34 pasien, sedangkan hasil BTA (-) yang diperoleh sebanyak 7 pasien. c. Sewaktu Gambar 4 menunjukkan hasil pemeriksaan mikroskopis sputum BTA sewaktu (pada saat pasien diminta mengeluarkan sputumnya lagi). 50 40 30 20 10 0 41 15 12 18 2 1-9 BTA 1+ BTA/100LP BTA 2+ BTA 3+ BTA (-) Gambar 4. Hasil pemeriksaan mikroskopis sputum BTA sewaktu (pada saat pasien diminta mengeluarkan sputumnya lagi). Pada pemeriksaan mikroskopis sputum BTA sewaktu (pada saat pasien diminta mengeluarkan sputumnya lagi), hasil pemeriksaan terbanyak 52 yang diperoleh adalah BTA (-) yaitu 41 pasien, sementara hasil BTA (+) tertinggi adalah BTA (3+) sebanyak 18 pasien. 2. Umur 25 23 20 22 15 16 15 10 5 8 4 0 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 ≥61 Gambar 5. Distribusi sampel berdasarkan umur di RSUP Fatmawati pada tahun 2009 – 2012. Berdasarkan gambar di atas dapat diketahui bahwa karakteristik umur sampel sebagian besar berada di usia 21 hingga 60 tahun, dengan jumlah sampel terbanyak berada di usia 31 - 40 tahun. Tabel 7. Hasil analisa statistik univariat terhadap distribusi sampel berdasarkan umur menggunakan SPSS. Statistics N 88 Mean 42.17 Median Mode 41.50 37 Std. Deviation Minimum Maximum 13.679 15 76 Pada 88 pasien tuberkulosis dengan BTA (+) dan telah mendapatkan hasil pemeriksaan kultur resistensi oleh laboratorium rujukan, diketahui bahwa usia termuda adalah 15 tahun dan usia tertua adalah 76 tahun dengan rata-rata pasien berusia 42 tahun. Frekuensi umur terbanyak (modus) adalah 37 tahun dengan nilai median 41,5 tahun. Standar deviasi umur sampel adalah sebesar 13,6 tahun. 53 3. Jenis kelamin Perempuan 52,3% Laki-laki 47,7% Gambar 6. Karakteristik jenis kelamin pasien TB paru BTA (+) dengan hasil kultur resistensi laboratorium rujukan RSUP Fatmawati periode 1 Juli 2009-31 Juli 2012. Pasien tuberkulosis paru di RSUP Fatmawati yang telah mendapatkan hasil pemeriksaan sputum laboratorium klinik instalasi patologi dan pengujian kultur resistensi laboratorium rujukan selama tiga tahun terakhir (1 Juli 2009 – 31 Juli 2012) sebagian besar berjenis jenis kelamin perempuan, yaitu sebanyak 46 orang (52,3%), sementara laki-laki berjumlah 42 orang (47,7%). 4. Jenis pasien Berikut adalah karakteristik sampel penelitian berdasarkan jenis pasien selama menjalani pengobatan tuberkulosis di RSUP Fatmawati, sejak 1 Juli 2009 hingga 31 Juli 2012: Tabel 8. Karakteristik sampel penelitian berdasarkan jenis pasien di RSUP Fatmawati pada tahun 2009-2012. Jenis Pasien Jumlah Pasien % Jamkesmas 24 27,27 Askes 6 6,82 Jamsostek 1 1,14 Umum 57 64,7 88 100 Total 54 Tabel 8 menunjukkan bahwa, 64,7% merupakan pasien umum, di mana 27,27% sampel merupakan pasien jamkesmas, 6,82% merupakan pasien askes, dan 1,14% merupakan pasien jamsostek. 5. Tipe TB paru Tabel 9. Karakteristik sampel penelitian berdasarkan tipe TB paru di RSUP Fatmawati pada tahun 2009-2012. Tipe TB Paru Jumlah Pasien % TB kasus baru 38 43,18 TB kasus kambuh 38 43,18 TB kasus putus obat 8 9,1 TB kasus gagal terapi 1 1,14 TB kasus kronik 3 3,4 Total 88 100 Tabel 9 menunjukkan bahwa sampel yang menderita tuberkulosis kasus baru sama banyaknya dengan sampel yang menderita tuberkulosis kasus kambuh, yaitu masing-masing sebanyak 38 pasien (43,18%). Selebihnya berasal dari pasien TB putus obat (9,1%), TB kasus gagal terapi (1,14%) dan TB kronik (3,4%). 5.1.4. Kasus Resistensi M.tuberculosis Terhadap Antibiotik Lini Pertama Tabel berikut merupakan jumlah kasus resistensi kuman Mycobacterium tuberculosis terhadap antibiotik lini pertama pengobatan tuberkulosis pada pasien TB paru RSUP Fatmawati berdasarkan hasil pemeriksaan kultur laboratorium rujukan: Tabel 10. Data resistensi Mycobacterium tuberculosis terhadap antibiotik lini pertama pengobatan tuberkulosis di RSUP Fatmawati sejak Juli 2009 – Juli 2012. Antibiotik Lini Pertama Mycobacterium tuberculosis Resisten % Sensitif % Rifampisin 31 35,2 57 64,8 Streptomisin 17 19,3 71 80,7 55 Berdasarkan tabel di atas, diketahui kasus resistensi M.tuberculosis terhadap antibiotik streptomisin lebih sedikit (19,3%) dibandingkan dengan kasus resistensi M.tuberculosis terhadap antibiotik rifampisin (35,2%). Dari 88 sampel penelitian, dapat ditentukan kelompok pasien yang mengalami resistensi M.tuberculosis terhadap antibiotik lini pertama. Gambar 7 menunjukkan persentase pasien yang mengalami resistensi terhadap antibiotik lini pertama di RSUP Fatmawati selama tiga tahun terakhir. Pasien resisten tuberkulosis dikelompokkan ke dalam 3 kelompok, yaitu pasien resisten rifampisin, pasien resisten streptomisin, dan pasien resisten baik rifampisin maupun streptomisin. 70,00% 63,64% 60,00% 50,00% 40,00% Resisten R 30,00% Resisten S 20,00% 17,04% 18,18% 10,00% Resisten R & S Sensitif 1,14% 0,00% Resisten R Resisten S Resisten R & S Sensitif Gambar 7. Persentase resistensi sampel penelitian terhadap antibiotik lini pertama di RSUP Fatmawati sejak Juli 2009 - Juli 2012. Berdasarkan gambar di atas, dari keseluruhan sampel penelitian diketahui pasien yang mengalami resistensi antibiotik lini pertama sebanyak 32 pasien (36,36%), di mana 15 pasien mengalami resistensi rifampisin, 1 pasien mengalami resistensi streptomisin, dan 16 pasien lainnya mengalami resistensi rifampisin maupun streptomisin. 5.1.5. Faktor Dominan Resistensi Dari keseluruhan pasien TB di RSUP Fatmawati dengan BTA (+) dan telah mendapatkan hasil pengujian kultur resistensi laboratorium rujukan dalam kurun waktu 3 tahun (1 Juli 2009 – 31 Juli 2012), terdapat 32 pasien yang mengalami resistensi tuberkulosis. Dari 32 pasien tersebut dilakukan analisa terhadap faktor dominan yang menyebabkan terjadinya resistensi. 56 1. Jenis kelamin 9 10 9 8 7 6 6 4 1 2 0 0 Laki-laki Resisten R Perempuan Resisten S Resisten R & S Keterangan: Resisten R = Resisten terhadap rifampisin. Resisten S = Resisten terhadap streptomisin. Resisten R & S = Resisten terhadap rifampisin maupun streptomisin. Gambar 8. Faktor dominan pasien resisten tuberkulosis di RSUP Fatmawati ditinjau dari jenis kelamin pada tahun 20092012. Berdasarkan gambar di atas diketahui bahwa 19 pasien berjenis kelamin laki-laki dan 13 pasien berjenis kelamin perempuan, di mana laki-laki lebih banyak mengalami kasus resistensi tuberkulosis dibandingkan dengan perempuan. Laki-laki mengalami resistensi rifampisin sebanyak 9 orang, 1 orang mengalami resistensi streptomisin, dan 9 orang mengalami resistensi baik rifampisin maupun streptomisin. 2. Umur Pasien yang mengalami resistensi tuberkulosis dikelompokkan berdasarkan kelompok umur, dengan usia terendah 18 tahun dan usia tertinggi 66 tahun. Gambar 9 menunjukkan faktor dominan resistensi TB pasien TB paru berdasarkan kelompok umur. 8 7 6 5 4 2 1 0 0 11-20 3 1 0 21-30 3 3 2 1 31-40 Resisten R&S 4 0 41-50 0 51-60 2 0 Resisten R Resisten S ≥61 57 Keterangan: Resisten R = Resisten terhadap rifampisin. Resisten S = Resisten terhadap streptomisin. Resisten R & S = Resisten terhadap rifampisin maupun streptomisin. Gambar 9. Faktor dominan pasien resisten tuberkulosis di RSUP Fatmawati berdasarkan umur pada tahun 2009-2012. Dari gambar di atas diketahui bahwa usia yang paling dominan mengalami resistensi berada di usia 31-40 tahun. Kasus resistensi mulai terjadi di usia 21 tahun dan mulai berkurang di usia 41 hingga 60 tahun. 3. Jenis pasien Tabel 11. Faktor dominan resistensi tuberkulosis di RSUP Fatmawati berdasarkan jenis pasien pada tahun 2009-2012. Jenis Pasien Mycobacterium tuberculosis Total % 25 20 62,5 5 15,6 8 25 0 2 6,3 3 9,4 0 0 1 3,1 1 3,1 1 3,1 16 50 32 100 Resisten R % Resisten S % Resisten R & S % Umum 11 34,4 1 3,1 8 Jamkesmas 3 9,4 0 0 Askes 1 3,1 0 Jamsostek 0 0 Total 15 46,9 Keterangan: Resisten R = Resisten terhadap rifampisin. Resisten S = Resisten terhadap streptomisin. Resisten R & S = Resisten terhadap rifampisin maupun streptomisin. Berdasarkan tabel di atas, pasien tuberkulosis yang telah mengalami resistensi Mycobacterium tuberculosis, diketahui 62,5% di antaranya berasal dari pasien umum, 25% berasal dari pasien jamkesmas, 9,4% berasal dari pasien askes, dan 3,1% berasal dari pasien jamsostek. 58 4. Tipe TB paru Tabel 12 menunjukkan jumlah kasus resistensi Mycobacterium tuberculosis terhadap antibiotik lini pertama dilihat dari tipe penyakit TB paru yang diderita pada 32 pasien resisten TB: Tabel 12. Faktor dominan resistensi tuberkulosis di RSUP Fatmawati berdasarkan tipe TB paru pada tahun 2009-2012. Tipe TB Paru Mycobacterium tuberculosis Total % 15,6 9 28,1 3 9,4 6 18,8 0 8 25 16 50 0 0 0 0 0 0 3,1 0 0 0 0 1 3,1 46,9 1 3,1 16 50 32 100 Resisten R % Resisten S % Resisten R & S % TB kasus baru 3 9,4 1 3,1 5 TB putus obat 3 9,4 0 0 TB kasus kambuh 8 25 0 TB gagal terapi 0 0 TB kronik 1 15 Total Keterangan: Resisten R = Resisten terhadap rifampisin. Resisten S = Resisten terhadap streptomisin. Resisten R & S = Resisten terhadap rifampisin maupun streptomisin. Kasus resistensi sebagian besar terjadi pada pasien TB kasus kambuh sebanyak 50%, sementara untuk pasien TB kasus baru kasus resistensi yang terjadi sebanyak 28,12%. TB putus obat diderita oleh 18,8% pasien, sementara TB kronik diderita oleh 3,1 % pasien. 5. Penggunaan Antibiotik Berikut ini adalah hasil pengumpulan data antibiotik yang digunakan pasien resisten TB sebelum mendapatkan hasil pengujian kultur resistensi laboratorium rujukan. Data tersebut diperoleh dari rekam medis pasien di Instalasi Rekam Medis dan Infokes RSUP Fatmawati. 59 Tabel 13. Faktor dominan resistensi tuberkulosis di RSUP Fatmawati ditinjau dari penggunaan antibiotik pengobatan tuberkulosis pada tahun 2009-2012. Mycobacterium tuberculosis Antibiotik Total % Resisten R % Resisten S % Resisten R & S % Rifampisin 13 40,7 0 0 9 28,1 22 68,8 Streptomisin 1 3,1 1 3,1 3 9,3 5 15,6 Antibiotik kombinasi 1 3,1 0 0 2 6,3 3 9,3 Antibiotik lini kedua 0 0 0 0 2 6,3 2 6,3 15 46,9 1 3,1 16 50 32 100 Total Keterangan: Resisten R = Resisten terhadap rifampisin. Resisten S = Resisten terhadap streptomisin. Resisten R & S = Resisten terhadap rifampisin maupun streptomisin. Tabel 13 menunjukkan bahwa dari 32 pasien resisten tuberkulosis, 22 di antaranya diresepkan antibiotik rifampisin, 5 pasien diresepkan streptomisin, 3 pasien diresepkan antibiotik kombinasi (lebih dari satu antibiotik), dan 2 pasien diresepkan antibiotik lini kedua. Kasus resistensi terbanyak ditemukan pada pasien yang mendapatkan pengobatan tuberkulosis dengan antibiotik rifampisin (68,8%). 60 BAB VI PEMBAHASAN 6.1. Keterbatasan Penelitian 1. Tidak semua pasien dengan diagnosa tuberkulosis dapat dijadikan sampel penelitian, hal ini disebabkan karena pada saat pengambilan spesimen sputum untuk pemeriksaan, sputum tersebut tidak memenuhi kriteria untuk pemeriksaan. Penyebabnya antara lain: - Sebagian besar sputum yang diterima Laboratorium Klinik Instalasi Patologi untuk dilakukan pemeriksaan BTA berupa air liur. - Sputum yang dikirim ke laboratorium rujukan untuk dilakukan pengujian kultur resistensi terkadang tidak bisa dilakukan dengan alasan kontaminasi, sehingga harus dilakukan pengiriman ulang sampel sputum. - Sebagian pasien TB sulit untuk mengeluarkan sputum. 2. Kemungkinan masih ada variabel lain yang berkaitan dengan penelitian ini yang tidak terukur, hal ini dikarenakan keterbatasan kemampuan peneliti, baik dalam pengetahuan tentang TB, keterbatasan waktu, dan keterbatasan dana. 6.2. Pembahasan Penelitian yang berjudul “Studi Kasus Mycobacterium tuberculosis yang Resisten Terhadap Antibiotik Lini Pertama pada Pasien Tuberkulosis di RSUP Fatmawati” ini dilakukan di RSUP Fatmawati, tepatnya di Laboratorium Klinik Instalasi Patologi dan Instalasi Rekam Medis dan Infokes RSUP Fatmawati. Pasien yang menjadi sampel penelitian merupakan pasien tuberkulosis yang menderita tuberkulosis paru dengan BTA (+) secara mikroskopis dan telah mendapatkan hasil pengujian kultur resistensi dari laboratorium rujukan. Studi awal dilakukan untuk mengetahui kecukupan sampel penelitian. Studi awal meliputi perhitungan jumlah populasi yaitu pasien TB paru dengan BTA (+) di RSUP Fatmawati, jumlah sampel yang didefinisikan sebagai pasien dengan BTA (+) dan telah mendapatkan hasil pengujian kultur resistensi, ketersediaan data hasil pemeriksaan, dan data penunjang lainnya yang membantu pencarian data, seperti nomor sampel laboratorium, nomor rekam medis, tanggal lahir pasien dan sebagainya. 61 Studi awal menunjukkan bahwa pasien tuberkulosis paru dengan BTA (+) terus mengalami peningkatan, terutama tiga tahun terakhir, hal ini juga didukung dengan prevalensi pasien tuberkulosis di DKI Jakarta yang tinggi, ditandai dengan survei TB dari RISKESDAS tahun 2010 yang menyatakan bahwa terdapat 1.032 kasus tuberkulosis setiap 100.000 penduduk.4 Meningkatnya kasus TB di Fatmawati dapat dikarenakan karena tingkat kepadatan penduduk yang tinggi, sehingga kontak dengan penderita TB lebih besar dibandingkan dengan di pedesaan.11 Namun, dari keseluruhan populasi pasien TB dalam penelitian ini, hanya sedikit yang mendapatkan pengujian kultur resistensi kuman Mycobacterium tuberculosis. Selama tiga tahun terakhir (1 Juli 2009 – 31 Juli 2012), hanya diperoleh 88 pasien tuberkulosis dengan hasil pemeriksaan BTA dan pengujian kultur resistensi yang valid. Hal ini disebabkan karena sebagian besar sputum yang dierima Laboratorium Klinik Instalasi Patologi tidak memenuhi syarat spesimen untuk pemeriksaan BTA, sehingga tidak bisa dikirim ke laboratorium rujukan untuk dilakukan pengujian resistensi. Selain itu, pasien TB paru di RSUP Fatmawati cenderung sulit untuk mengeluarkan sputumnya sehingga tidak dapat dilakukan pemeriksaan BTA mikroskopis. Dari 88 sampel penelitian diketahui 32 pasien di antara mengalami resistensi antibiotik lini pertama (36,36%). Resistensi ini terjadi sebagai akibat dari pengobatan TB yang tidak adekuat dan penularan dari pasien MDR-TB. Pengobatan yang tidak adekuat biasanya disebabkan oleh hal-hal berikut: 1. Regimen, dosis, dan cara pemakaian yang tidak benar. 2. Ketidakteraturan dan ketidakpatuhan pasien untuk minum obat. 3. Terputusnya ketersediaan OAT. 4. Kualitas obat yang rendah.32 Hasil pemeriksaan sputum BTA yang dilakukan laboratorium RSUP Fatmawati menunjukkan bahwa dari tiga kali pengumpulan sputum (SPS), waktu terbaik untuk mengetahui jumlah kuman Mycobacterium tuberculosis yang sebenarnya adalah saat sputum pertama di pagi hari. Ini dikarenakan pada pagi hari sputum penderita TB sudah terbentuk sejak penderita beristirahat di malan hari Hal ini dibuktikan dengan hasil BTA(+) yang lebih banyak dibandingkan hasil negatifnya, sementara pada pemeriksaan sewaktu baik awal kunjungan 62 maupun saat diminta mengeluarkan sputum, hasil pemeriksaan tidak terlalu signifikan dan masih banyak pasien yang memperoleh hasil BTA (-). Hasil survei RISKESDAS tahun 2010 menyatakan bahwa pasien TB sebagian besar berada pada usia 55-64 tahun dan pada usia produktif 25-54 tahun.4 Selain itu, hasil penelitian di RSUP Persahabatan menyatakan bahwa kasus resistensi tuberkulosis tertinggi terjadi pada usia 25 - 34 tahun sebanyak 35,6%.25 Hal serupa juga ditemukan pada distribusi umur sampel penelitian. Pada 88 sampel penelitian sebagian besar pasien TB berusia 21-60 tahun (usia produktif). Hal ini terjadi karena pada usia produktif tingkat penularan TB lebih tinggi, karena pasien mudah berinteraksi dengan orang lain, dan mobilitas yang tinggi.25 Akibat yang dapat timbul adalah terjadi penurunan produktivitas pada pasien TB tersebut yang berdampak pada penurunan perekonomian pasien, dan mempengaruhi kemampuan pasien untuk memenuhi pengobatan TB. Hal inilah yang mendorong terjadinya resistensi TB.33 RISKESDAS tahun 2010 menyatakan bahwa laki-laki lebih berisiko terserang tuberkulosis daripada perempuan.4 Selain itu penelitian di RSUP Persahabatan menemukan pasien tuberkulosis resisten yang berjenis kelamin lakilaki lebih tinggi dibandingkan dengan perempuan.25 Namun pada 88 sampel penelitian pasien wanita lebih banyak dibandingkan dengan laki-laki. Meskipun demikian, hasil pengujian kultur resistensi menunjukkan bahwa laki-laki lebih banyak mengalami kasus resistensi tuberkulosis dibandingkan dengan perempuan, sesuai dengan penelitian di RSUP Persahabatan. Hal ini dapat terjadi karena umumnya laki-laki enggan mengkonsumsi obat tuberkulosis secara rutin dibandingkan dengan perempuan, ditambah dengan pengaruh pola hidup yang tidak sehat. Perempuan lebih sering mengalami kekhawatiran akan dikucilkan dari keluarga dan lingkungan akibat penyakitnya.25 Ditinjau dari jenis pasien tuberkulosis sebagian besar berasal dari pasien umum, artinya seluruh biaya pemeriksaan dan pengobatan tuberkulosis dibebankan kepada pasien yang bersangkutan. Yang menjadi masalah bagi pasien umum adalah: 1. Pasien tuberkulosis umumnya diderita oleh masyarakat dengan tingkat ekonomi menengah ke bawah sehingga banyak yang tidak menjalani pengobatan tuberkulosis hingga tuntas dengan alasan ekonomi yang sulit.4 63 2. Pasien tersebut sakit dan menjadi tidak produktif, akibatnya sosioekonomi menjadi rendah dan pasien tidak bisa membayar biaya pengobatan secara rutin, terlebih dengan biaya obat-obatan yang mahal.33 Ditinjau dari jenis tuberkulosis yang diderita pasien di RSUP Fatmawati, diketahui bahwa tuberkulosis kasus baru masih banyak ditemukan. Hal ini disebabkan faktor kepadatan penduduk sehingga tingkat penularan penyakit menjadi lebih tinggi.11 Namun demikian, sebagian besar kasus tuberkulosis terutama tuberkulosis resisten terjadi pada pasien TB relaps (kasus kambuh). TB relaps terjadi karena pengobatan TB yang tidak tuntas sehingga M.tuberculosis yang masih ada dapat kembali menginfeksi pasien dengan kemungkinan kuman tersebut menjadi resisten.9 Pasien putus obat juga dapat mengalami resistensi karena pasien yang putus obat tersebut harus mengulang pengobatan tuberkulosis lagi hingga tuntas.32 Penggunaan antibiotik yang tidak terkontrol, pemilihan antibiotik yang tidak tepat, dosis yang tidak sesuai, lamanya waktu pemakaian dan kemungkinan terjadinya putus obat dapat menyebabkan kuman menjadi resisten terhadap antibiotik tersebut.32 Hasil pencatatan penggunaan antibiotik pada 32 pasien resisten tuberkulosis menunjukkan bahwa sebagian besar pasien yang mengalami resistensi tuberkulosis menggunakan antibiotik rifampisin selama masa pengobatannya. Hal ini dikarenakan umumnya pasien tuberkulosis diresepkan obat anti tuberkulosis dengan sistem DOTS, yaitu berupa obat kombinasi dosis tetap yang mengandung rifampisin, isoniasid, etambutol dan pirazinamid, sementara pasien yang diresepkan antibiotik streptomisin umumnya karena ditemukan keterangan bahwa pasien tersebut mengalami hipersensitivitas terhadap rifampisin. Keterangan tersebut diperoleh dari data pemeriksaan dokter yang terdapat di dalam rekam medis. Pada kasus tertentu, di mana pasien tuberkulosis tersebut dicurigai mengalami MDR-TB maka pengobatan tuberkulosis yang diberikan berupa antibiotik lini kedua, seperti golongan quinolon, amikasin, dan sebagainya.9 Hasil penelitian Susi tahun 2008 mengenai pola resistensi Mycobacterium tuberculosis pada narapidana di lembaga permasyarakatan Medan pada tahun 2007 menyebutkan bahwa telah terjadi resistensi antibiotik rifampisin (40%) dan streptomisin (86,7%).1 Hasil penelitian tersebut lebih tinggi dibandingkan dengan hasil penelitian yang dilakukan di RSUP Fatmawati, di 64 mana kasus resistensi Mycobacterium tuberculosis terhadap antibiotik rifampisin mencapai 35,2%, dan resistensi streptomisin 19,3%. Meskipun demikian, persentase resistensi antibiotik lini pertama di RSUP Fatmawati lebih besar bila dibandingkan dengan hasil penelitian di balai besar pengobatan paru di Surakarta pada tahun 2009, di mana kasus resistensi Mycobacterium tuberculosis terhadap antibiotik rifampisin yang ditemukan sebesar 10,28% dan resistensi terhadap antibiotik streptomisin sebesar 14,95%.10 Hasil ini menunjukkan bahwa: 1. Pengobatan tuberkulosis dengan antibiotik lini pertama rifampisin di RSUP Fatmawati sudah mengalami resistensi (hipotesis 3.3.1 terbukti). 2. Pengobatan tuberkulosis dengan antibiotik lini pertama streptomisin di RSUP Fatmawati sudah mengalami resistensi (hipotesis 3.3.2. terbukti). 65 BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN 7.1. Kesimpulan 1. Studi kasus Mycobacterium tuberculosis yang resisten terhadap antibiotik lini pertama (1 Juli 2009 – 31 Juli 2012) terhadap sampel penelitian menunjukkan bahwa ditemukan 36,36% pasien TB yang mengalami resistensi terhadap antibiotik lini pertama. 2. Dari data resistensi terhadap sampel penelitian ditemukan: - Rifampisin sudah mengalami resistensi (35,2%). - Streptomisin sudah mengalami resistensi (19,3%). 7.2. Saran 1. Antibiotik lini pertama baik rifampisin dan streptomisin mulai mengalami resistensi, sehingga penggunaan antibiotik ini harus diawasi dengan adanya hasil uji resistensi kuman M.tuberculosis. 2. 85,55% dari total populasi (609) pasien TB di RSUP. Fatmawati belum dilakukan uji resistensi, disarankan agar dilakukan pengujian kultur resistensi. 3. Perlu penanganan lebih lanjut untuk pasien – pasien putus obat, dengan menjaga ketersediaan OAT dan meningkatkan peran PMO dalam pengobatan pasien TB tersebut. 66 DAFTAR PUSTAKA 1. Susi.2008.Tesis: Pola Resistensi Mycobacterium Tuberculosis pada Narapidana di Lembaga Permasyarakatan Kelas 1 Pria Tanjung Gusta Medan Periode Juli-Desember 2007.Medan:Sekolah Pascasarjana Universitas Sumatera Utara. 2. World Health Organization.2011.Status Report: Drug Resistant Tuberculosis in the South-East Asia Region.New Delhi:Regional Office for South-East Asia. 3. Soendoro, Triono.2008.Laporan Nasional 2007.Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS) 2007.Jakarta:Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Depkes RI. 4. Soendoro, Triono.2010.Laporan Nasional 2010.Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS) 2010.Jakarta:Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Depkes RI. 5. Winje BA, Mannsåker T, Langeland N, Heldal E.2008.Drug resistance in tuberculosis, The Journal of the Norwegian Medical Association; 128: 2588– 92. 6. Johnson,et al.Drug Resistance in Mycobacterium Tuberculosis.Tyberg: Horizon Scientific. 7. Zhang,Y,W.W.Yew.2009.Mechanisms Drug Resistance in Mycobacterium Tuberculosis.USA: The Union. 8. Aditama,Tjandra Yoga.2006.Jurnal Tuberkulosis Indonesia Vol.3.No.2: Perkembangan Teknologi, Perkembangan Kuman.Jakarta:Perkumpulan Pemberantasan Tuberkulosis Indonesia. 9. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia.2002.Tuberkulosis: Pedoman Diagnosis & Penatalaksanaan Di Indonesia.PDPI. 10. Yusida,Niniek.2009.Resistensi M.Tuberculosis Terhadap Obat Anti Tuberkulosis di Balai Besar Pengobatan Paru Masyarakat-Surakarta JanuariJuni 2009. 67 11. Sidhi,Dwi Purnomo.2010.Tesis:Riwayat Kontak Tuberkulosis Sebagai Faktor Risiko Hasil Uji Tuberkulin Positif.Semarang:Universitas Diponegoro. 12. Schluger NW.2007.Tuberculosis Drug Resistance in Europe: Sunny Days, but Clouds on The Horizon, Eur Respir J; 30: 825–827. 13. Dye,Christopher,Katherine Floyd.2006.Drug Resistance.Washington DC:The International for Reconstruction and Development/The World Bank. 14. Parwati,Ida.2009.Factors Underlying the Success of the Mycobacterium tuberculosis Beijing Genotype in Indonesia.Bandung:Pustaka Billah. 15. Price,Sylvia A.,Lorraine M.Wilson.2006.Patofisiologi: Konsep Klinis ProsesProses Penyakit, Volume 2, Edisi 6.Jakarta:Penerbit Buku Kedokteran EGC. 16. Restiawati,Ni Made,Erlina Burhan.2011.Jurnal Respiratori Indonesia Vol.31, No.3:Diagnosis dan Penatalaksanaan Mycobacterium Other Than Tuberculosis (MOTT).Jakarta:AGD PDPI. 17. Utji,Robert,Hasrul Harun,Staf Pengajar Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.1994.Buku Ajar Mikrobiologi Kedokteran.Jakarta:Binarupa Aksara. 18. Ruswanto,Bambang.2010.Analisis Spasial Sebaran Kasus Tuberkulosis Paru Ditinjau dari Faktor Lingkungan Dalam dan Luar Rumah di Kabupaten Pekalongan.Semarang:Universitas Diponegoro. 19. Nendrosuwio,2000.Standard Operating Procedures (SOP) in Microbiology. Jakarta: RSUP Fatmawati. 20. Supari,Siti Fadilah.2006.Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor 241/Menkes/SKIV/2006.Jakarta:Menteri Kesehatan Republik Indonesia. 21. World Health Organization.1998.Laboratory Services in Tuberculosis Control: Microscopy Part II.WHO. 22. Ang,Concepcion F,dkk.Isolation Rates of Mycobacterium tuberculosis from Smear-negative and Smear-positive Sputum Specimen Using the Ogawa Culture Technique and the Standard Lowenstein-Jensen Culture Technique.Manila:University of the Philippines. 68 23. Murti,Bhisma.Pengantar Epidemiologi.Universitas Sebelas Maret. 24. Boekitwetan,Paul.1999.Jurnal 1999,Vol.18,No.1:Resistensi Kedokteran Multipel Obat Trisakti, Januari-April Antituberkulosis.Jakarta: Universtias Trisakti. 25. Susanto,Agus Dwi.2010.Jurnal Respirologi Indonesia: Majalah Resmi Perhimpunan Dokter Paru Indonesia, Vol.30 No.2, April 2010.Jakarta: PDPI. 26. Vallender,M,dkk.2009.British Pharmacopoeia 2009.London:Crown. 27. Katzung,Bertram G.2006.Basic and Clinical Pharmacology 10th Edition.San Francisco:Mc Graw Hill Lange. 28. Soepandi,Priyanti Z.2009.Obat Anti Tuberkulosis Kombinasi Dosis Tetap.Jakarta: CDK. 29. Adisasmito, Amar Widhiani, Alan R. Tumbelaka.2006.Sari Pediatri, Vol. 8, No. 2, 127-134: Penggunaan Antibiotik Khususnya pada Infeksi Bakteri Gram Negatif di ICU Anak RSAB Harapan Kita.Jakarta:RSAB. Harapan Kita. 30. Sjahrurachman,Agus.2010.Jurnal Tuberkulosis Indonesia Vol.7: Diagnosis “Multi Drug Resistant Mycobacterium” Tuberculosis.Jakarta:Perkumpulan Pemberantasan Tuberkulosis Indonesia. 31. Last JM.2001.A Dictionary of Epidemiology.Oxford:Oxford University Press. 32. Nawas,Arifin.2010.Jurnal Tuberkulosis Indonesia Vol.7:Penatalaksanaan TB MDR dan Strategi DOTS Plus.Jakarta:Perkumpulan Pemberantasan Tuberkulosis Indonesia. 33. Laxminarayan,Ramanan,dkk.2006.Drug Resistance.Washington DC:The International for Reconstruction and Development/The World Bank. 69 LAMPIRAN Lampiran 1. Hasil pemeriksaan sputum dan pengujian resistensi. Sampel Tgl. Diterima Tgl. Pemeriksaan 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 8 Mei 2012 17 Apr 2012 10 Mei 2012 10 Mei 2012 10 Mei 2012 10 Mei 2012 4 Apr 2012 4 Apr 2012 4 Apr 2012 4 Apr 2012 4 Apr 2012 4 Apr 2012 4 Apr 2012 1 Mar 2012 1 Mar 2012 20 Jan 2012 20 Jan 2012 20 Jan 2012 9 Feb 2012 3 Jan 2012 3 Jan 2012 3 Jan 2012 7 Des 2011 7 Des 2011 6 Des 2011 6 Des 2011 6 Des 2011 22 Nov 2011 22 Nov 2011 6 Okt 2011 6 Okt 2011 6 Okt 2011 19 Agus 2011 11 Agus 2011 11 Agus 2011 15 Sep 2011 15 Sep 2011 15 Sep 2011 15 Sep 2011 15 Sep 2011 15 Sep 2011 9 Agus 2011 9 Agus 2011 31 Juli 2012 31 Juli 2012 18 Jun 2012 18 Jun 2012 18 Jun 2012 18 Jun 2012 15 Mei 2012 15 Mei 2012 15 Mei 2012 15 Mei 2012 15 Mei 2012 15 Mei 2012 15 Mei 2012 24 April 2012 24 April 2012 12 Apr 2012 12 Apr 2012 12 Apr 2012 14 Mar 2012 9 Feb 2012 9 Feb 2012 9 Feb 2012 19 Jan 2012 19 Jan 2012 19 Jan 2012 19 Jan 2012 19 Jan 2012 22 Des 2011 22 Des 2011 15 Nov 2011 15 Nov 2011 15 Nov 2011 9 Nov 2011 9 Nov 2011 9 Nov 2011 29 Sep 2011 29 Sep 2011 29 Sep 2011 29 Sep 2011 29 Sep 2011 29 Sep 2011 13 Sep 2011 13 Sep 2011 Pemeriksaan Mikroskopis (jml. BTA) S P S 3+ 2+ 1+ 3+ 3+ 3+ 3+ 3+ 3+ 3+ 2+ 1+ 3+ 3+ 3+ 2+ 3+ 1+ 1+ 1+ 1+ 2+ 1+ 3+ 3+ 3+ 2+ 3+ 2+ 2+ 2+ 3+ 3+ 3+ 2+ 3+ 2+ 3+ 3+ 2+ 2+ 1+ 2+ 2+ 2+ 1+ 1+ 1+ 1+ 2+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 3+ 1+ 1+ 9 1+ 2+ 3+ 3+ 3+ 1+ 2+ 2+ 1+ 2+ 2+ 1+ 1+ 1+ 3+ 3+ 2+ 2+ 2+ 1+ 3+ 3+ 3+ 1+ 1+ 3+ 2+ 3+ 3+ 1+ 9 2+ - Uji Resistensi Kultur Jml. Kultur M.tb Rifampisin Streptomisin 4+ 2+ 2+ 1+ 1+ 2+ 4+ 4+ 3+ 4+ 4+ 4+ 4+ 3+ 1+ 4+ 1+ 1+ 4+ 2+ 1+ 4+ 2+ 3+ 2+ 4+ 1+ 1+ 3+ 1+ 3+ 1+ 4+ 3+ 4+ 2+ 2+ 3+ 2+ 4+ 4+ 4+ 3+ S R S R S S S R R S R R S R R S S S S S R S S R S S S S S S S S R R S S S S S R S S S S S S R S S S R S S R S S S S S S S S S R S S R S S S S S S S S R R S S S S S S S S S 70 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 9 Agus 2011 9 Agus 2011 9 Agus 2011 22 Jun 2011 22 Jun 2011 22 Jun 2011 22 Jun 2011 30 Mei 2011 31 Mei 2011 31 Mei 2011 31 Mei 2011 11 Mar 2011 16 Des 2010 15 Nov 2010 30 Nov 2010 30 Nov 2010 30 Nov 2010 30 Nov 2010 7 Okt 2010 7 Okt 2010 7 Okt 2010 7 Okt 2010 1 Sep 2010 1 Sep 2010 1 Sep 2010 21 Juli 2010 23 Jun 2010 23 Jun 2010 19 Mei 2010 14 Apr 2010 14 Apr 2010 24 Mar 2010 24 Mar 2010 24 Mar 2010 2 Mar 2010 2 Mar 2010 31 Des 2009 31 Des 2009 10 Des 2009 29 Okt 2009 29 Okt 2009 29 Okt 2009 11 Sep 2009 10 Agus 2009 8 Mei 2009 Keterangan: 13 Sep 2011 13 Sep 2011 13 Sep 2011 15 Agus 2011 15 Agus 2011 15 Agus 2011 15 Agus 2011 15 Agus 2011 14 Juli 2011 14 Juli 2011 8 Jun 2011 13 Apr 2011 14 Feb 2011 14 Feb 2011 11 Jan 2011 11 Jan 2011 11 Jan 2011 11 Jan 2011 18 Nov 2010 18 Nov 2010 16 Nov 2010 16 Nov 2010 13 Okt 2010 13 Okt 2010 13 Okt 2010 1 Sep 2010 1 Sep 2010 1 Sep 2010 15 Juli 2010 19 Jun 2010 18 Jun 2010 18 Mei 2010 18 Mei 2010 18 Mei 2010 28 Apr 2010 28 Apr 2010 14 Apr 2010 18 Feb 2010 28 Jan 2010 26 Jan 2010 31 Des 2009 10 Des 2009 10 Des 2009 29 Okt 2009 15 Juli 2009 3+ 2+ 3+ 1+ 2+ 3+ 1+ 3+ 3+ 1+ 3+ 3+ 2+ 3+ 2+ 2+ 1+ 1+ 2+ 2+ 2+ 1+ 2+ 1+ 1+ 3+ 3+ 1+ 3+ 2+ 2+ 1+ 3+ 1+ 3+ 3+ 3+ 3+ 2+ 3+ 3+ 3+ 1+ 3+ 3+ 3+ 1+ 3+ 3+ 1+ 1+ 3+ 1+ 1+ 1+ 3+ 3+ 2+ 2+ 1+ 2+ 3+ 1+ 5 3+ 3+ 3+ 1+ 2+ 2+ 3+ 3+ 3+ 1+ 1+ 3+ 3+ 2+ 3+ 3+ 2+ 1+ 2+ 2+ - 1+ 3+ 1+ 1+ 1+ 2+ 1+ 4+ 1+ 1+ 2+ 4+ 2+ 2+ 4+ 4+ 4+ 3+ 3+ 3+ 3+ 3+ 4+ 1+ 4+ 3+ 4+ 3+ 4+ 2+ 1+ 1+ 4+ 1+ 4+ 1+ 1+ 4+ 3+ 3+ 1+ 3+ 4+ 2+ 1+ S S S S R R S S R S S S S S R S S S S S S R R S R S S R S S S R R S R S R R S R R S R R R S S S S R R S S S S S S S S S S S S S S S S R S R S R R S S S S R S R S S S S R S S R S S R : Resisten S : Sensitif 71 Lampiran 2. Karakteristik sampel penelitian. Sampel 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 Pasien Tn. D Tn. WA Ny. S Tn. SS Ny. UA Tn. FA Ny. S Ny. MA Ny. JJ Ny. DYD Ny. AS Ny. AS Ny. AT Tn. AM Ny. MD Ny. TWA Ny. OF Ny. SN Ny. M Tn. YA Tn. W Ny. Y Ny. IS Ny. AK Ny. IS Ny. AL Tn. DA Ny. A Ny. IY Tn. TS Tn. AS Tn. RS Tn. ED Ny. NN Tn. BY Tn. KH Tn. AP Ny. FI Ny. DM Tn. YT Ny. S Ny. N Ny. RS Tn. SS Tn. EG Ny. TI Tn. SP Umur (tahun) 48 63 44 58 15 17 42 43 40 24 33 52 65 34 44 44 39 35 74 28 31 55 37 38 66 44 21 21 30 46 34 34 46 30 57 39 73 54 53 30 58 32 47 49 51 39 31 Jenis Kelamin Diagnosa Jenis Pasien Laki-laki Laki-laki Perempuan Laki-laki Perempuan Laki-laki Perempuan Perempuan Perempuan Perempuan Perempuan Perempuan Perempuan Laki-laki Perempuan Perempuan Perempuan Perempuan Perempuan Laki-laki Laki-laki Perempuan Perempuan Perempuan Perempuan Perempuan Laki-laki Perempuan Perempuan Laki-laki Laki-laki Laki-laki Laki-laki Perempuan Laki-laki Laki-laki Laki-laki Perempuan Perempuan Laki-laki Perempuan Perempuan Perempuan Laki-laki Laki-laki Perempuan Laki-laki TB kambuh TB kambuh TB kasus baru TB kambuh TB kambuh TB kasus baru TB kasus baru TB kambuh TB kambuh TB kambuh TB kasus baru TB putus obat TB kambuh TB kambuh TB kambuh TB kambuh TB putus obat TB gagal terapi TB kambuh TB kasus baru TB putus obat TB kambuh TB kambuh TB kasus baru TB kasus baru TB kasus baru TB kambuh TB kambuh TB kasus baru TB kasus baru TB putus obat TB kambuh TB kambuh TB kambuh TB kasus baru TB kasus baru TB kasus baru TB kambuh TB kasus baru TB kasus baru TB kambuh TB kasus baru TB kambuh TB kasus baru TB kambuh TB kasus baru TB kasus baru Jamkesmas Askes Umum Umum Jamkesmas Umum Askes Jamkesmas Jamkesmas Umum Umum Umum Jamkesmas Jamkesmas Umum Umum Umum Jamkesmas Umum Jamkesmas Jamkesmas Jamkesmas Umum Umum Umum Umum Umum Jamkesmas Umum Umum Umum Umum Umum Jamsostek Umum Umum Umum Askes Umum Umum Umum Jamkesmas Umum Umum Jamkesmas Umum Umum 72 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 Tn. JS Tn. M Tn. ST Ny. M Tn. AS Ny. I Ny. MM Tn. SA Tn. RP Ny. ST Tn. GA Ny. NS Tn. B Ny. A Tn. AG Ny. S Ny. RBS Ny. N Ny. SJ Tn. M Ny. N Ny. LB Tn. RM Tn. Y Tn. LH Tn. SL Tn. HL Tn M Tn. ST Ny. S Tn S Ny. AS Tn. R Ny. SK Ny. CG Tn. AM Tn. TA Tn. IS Ny. C Ny. R Tn. M 39 43 47 76 28 37 52 55 28 28 50 54 48 30 49 42 52 37 37 20 37 34 37 41 31 27 64 50 41 53 59 25 47 18 26 32 57 44 59 22 66 Laki-laki Laki-laki Laki-laki Perempuan Laki-laki Perempuan Perempuan Laki-laki Laki-laki Perempuan Laki-laki Perempuan Laki-laki Perempuan Laki-laki Perempuan Perempuan Perempuan Perempuan Laki-laki Perempuan Perempuan Laki-laki Laki-laki Laki-laki Laki-laki Laki-laki Laki-laki Laki-laki Perempuan Laki-laki Perempuan Laki-laki Perempuan Perempuan Laki-laki Laki-laki Laki-laki Perempuan Perempuan Laki-laki TB putus obat TB kambuh TB kasus baru TB kasus baru TB kambuh TB kasus baru TB kronik TB kasus baru TB kambuh TB kambuh TB kambuh TB kambuh TB kambuh TB kambuh TB kasus baru TB kasus baru TB kasus baru TB kambuh TB kasus baru TB kasus baru TB putus obat TB kambuh TB kasus baru TB kambuh TB kambuh TB kasus baru TB kasus baru TB kronik TB kasus baru TB kronik TB kasus baru TB kasus baru TB putus obat TB relaps TB kambuh TB kambuh TB putus obat TB kambuh TB kambuh TB kasus baru TB kasus baru Jamkesmas Jamkesmas Umum Umum Umum Umum Umum Umum Jamkesmas Umum Umum Umum Jamkesmas Jamkesmas Askes Jamkesmas Umum Jamkesmas Umum Umum Umum Jamkesmas Umum Umum Umum Umum Jamkesmas Umum Umum Jamkesmas Askes Umum Umum Umum Umum Jamkesmas Umum Umum Askes Umum Umum 73 Lampiran 3. Surat Ijin Penelitian di RSUP Fatmawati 74 Lampiran 4. Surat Ijin Pengambilan Data di RSUP Fatmawati 75
