kondroitin sulfat, kombinasi glukosamin

UNIVERSITAS INDONESIA
EFEK PEMBERIAN KOMBINASI GLUKOSAMINKONDROITIN SULFAT, KOMBINASI GLUKOSAMINKONDROITIN SULFAT-METHYLSULFONYLMETHANE, DAN
PLASEBO TERHADAP KESEMBUHAN PASIEN
OSTEOARTHRITIS SENDI LUTUT DERAJAT KELLGREN
LAWRENCE I DAN II
(UJI KLINIS ACAK TERSAMAR GANDA)
TESIS
CARLES SIAGIAN
0906648005
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS ORTHOPAEDI DAN
TRAUMATOLOGI
JAKARTA
NOVEMBER 2014
UNIVERSITAS INDONESIA
EFEK PEMBERIAN KOMBINASI GLUKOSAMINKONDROITIN SULFAT, KOMBINASI GLUKOSAMINKONDROITIN SULFAT-METHYLSULFONYLMETHANE, DAN
PLASEBO TERHADAP KESEMBUHAN PASIEN
OSTEOARTHRITIS SENDI LUTUT DERAJAT KELLGREN
LAWRENCE I DAN II
(UJI KLINIS ACAK TERSAMAR GANDA)
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar
Spesialis Orthopaedi dan Traumatologi
CARLES SIAGIAN
0906648005
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS ORTHOPAEDI DAN
TRAUMATOLOGI
JAKARTA
NOVEMBER 2014
ii
HALAMAN PERNYATAA}I ORISINALITAS
Tesis ini adalah hasil karya saya sendiri, dan semua sumber baik yang
dikutip maupun dirujuk telah saya nyatakan dengan benar
Nama
: Carles Siagian
IIPM
:09048005
Tanda Tangan
Tanggal
:
22 Dessember 2014
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Penelitian ini dilakukan di Departemen Medik Orthopaedi dan
Traumatologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
sebagai salah syarat untuk memperoleh gelar
Dokter Spesialis Orthopaedi dan Traumatologi
EFEK PEMBERIAN KOMBINASI GLUKOSAMIN.
KONDROITIN SULFAT, KOMBINASI GLUKOSAMINKONDROITIN SULFAT-METHYLS UL FONYLME THANE, D AN
PLASEBO TERHADAP PASIEN OSTEOARTHRITIS SENDI
LUTUT DERAJAT KELLGREN LAWRENCE I DAN II
(UJI KLINIS ACAKTERSAMAR GANDA)
PEMBIMBING
NAMA
TANDATANGAN
DR. dr. Andri Maruli Tua Lubis, SpOT (K)
DR. dr. Bambang Setyohadi, SpPD-KR
Mengetahui
Ketua Program Studi PPDS
Ilmu Orthopaedi dan
Traumatologi
FK Universitas Indonesia
I
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
(
..................)
HALAMAN PENGESAHAN
Tesis ini diajukan oleh
Nama
NPM
Program Studi
Judul Tesis
dr. Carles Siagian
09048005
Dokter Spesialis Orthopaedi dan Traumatologi
Efek Pemberian Kombinasi Glukosamin-Kondroitin
Sulfat, Kombinasi Glukosamin-Kondroitin SulfatMethylsulfunylmethane, dan Plasebo pada Pasien
Osteoartritis Sendi Lutut Derajat Kellgren Lawrence
I dan II: Uji Klinis Acak Tersamar Ganda
Telah berhasil dipertahankan
di
hadapan Dewan Penguji dan diterima
sebagai bagian persyaratan yang diperlukan untuk memperoleh gelar dokter
Spesialis Orthopaedi dan Traumatologi pada Program Studi Orthopaedi dan
Traumatologi f,'akultas Kedokteran Universitas Indonesia
DEWANPENGUJI
penguji : dr. s. DoharA.L. robing, Spor (K)
Spine
Mtl4---
Penguji: DR. dr. Ismail Hadidbroto Dilogo, SpOT(K)
Penguji: dr. Aryadi Kumiawan, SpOT(K)
Penguji: DR. dr. Achmad Fauzi Kamal, SpOT(K)
Penguji : DR. dr. Andri Maruli Tua Lubis, SpOT(K)
Ditetapkan
di
Tanggal
: Jakdrta
:7Oktober2014
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
W
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji syukur saya panjatkan ke hadirat Allah SWT, karena atas berkat dan rahmatNya, saya dapat menyelesaikan tesis ini.
Penulisan tesis ini dilakukan dalam rangka memenuhi salah satu syarat untuk
mencapai gelar Spesialis Orthopaedi dan Traumatologi pada Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia. Saya menyadari bahwa tanpa bantuan berbagai pihak, dari
masa residensi sampai pada penyusunan tesis ini, sangatlah sulit bagi saya untuk
menyelesaikan tesis ini. Oleh karena itu pada kesempatan ini, saya mengucapkan
terima kasih dan penghargaan sebesar-besarnya kepada:
Almarhum Prof. dr. Subroto Sapardan, Sp.B, Sp.OT (K), guru besar Ilmu
Orthopaedi dan Traumatologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr.
Cipto
Mangunkusumo/Fakultas
Kedokteran
Universitas
Indonesia,
atas
bimbingan dan ilmu yang dicurahkan dalam masa kesehatan beliau sampai masa
sakit kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi
dan Traumatologi.
Prof. dr. Errol U Hutagalung, Sp.B, Sp.OT (K), guru besar Ilmu Orthopaedi
dan Traumatologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, pendidik dan
pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto
Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, atas bimbingan,
arahan, dan ilmu yang beliau berikan kepada saya dengan tegas dan bersemangat
selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
Prof. dr. Djoko Simbardjo, Sp.B, Sp.OT (K) guru besar Ilmu Orthopaedi dan
Traumatologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, pendidik dan pengajar
bidang
Ilmu
Orthopaedi
dan
Traumatologi
RSUPN
dr.
Cipto
Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, atas motivasi,
bimbingan, dan ilmu yang beliau berikan kepada saya dengan humanis dan
bersemangat selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan
Traumatologi.
vi
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
dr. Paruhum U Siregar, Sp.B, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu
Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia, atas bimbingan dan ilmu yang beliau berikan
kepada saya dengan diskusi-diskusi menarik selama masa pendidikan dan
pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
dr. Emir Soendoro, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi
dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia, atas bimbingan dan ilmu yang beliau berikan selama masa
pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
dr. Ifran Saleh, Sp.OT (K), Ketua Program Studi bidang Ilmu Orthopaedi dan
Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia, sekaligus pendidik dan pengajar kami atas didikan, bimbingan,
motivasi, nasihat, latihan ujian, teladan dan kesempatan belajar di daerah yang
beliau berikan kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi
Orthopaedi dan Traumatologi.
Dr. dr. Luthfi Gatam, Sp.OT (K), Kepala SMF Orthopaedi dan Traumatologi
RSUP Fatmawati, Jakarta, pendidik dan pengajar kami, atas didikan, bimbingan
arahan, ilmu, dan kesempatan belajar di RSUP Fatmawati yang diberikan dengan
penuh kesabaran selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi
dan Traumatologi.
dr. Singkat Dohar A. L. Tobing, Sp.OT(K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu
Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia, atas bimbingan dan ilmu yang beliau berikan
kepada saya dengan diskusi-diskusi menarik selama masa pendidikan dan
pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
dr. Syaiful Anwar Hadi, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu
Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia dan juga selaku pembimbing tesis saya yang
telah menyediakan waktu, tenaga, dan pikiran untuk mengarahkan dan membantu
vii
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
saya dalam penyusunan tesis ini, dan atas bimbingan, ilmu, dan pengajaran ilmu
praktik di poliklinik yang beliau berikan kepada saya selama masa pendidikan dan
pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
dr. Bambang Gunawan, Sp.OT (K), Kepala Departemen Orthopaedi dan
Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia sekaligus pendidik dan pengajar kami atas didikan, bimbingan, motivasi,
nasihat, teladan dan kesempatan belajar RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo di
yang beliau berikan kepada saya dengan penuh kesabaran selama masa
pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
Dr. dr. Andri Maruli Tua Lubis, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang
Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia, atas didikan, bimbingan, motivasi, nasihat,
teladan, ilmu, dan pengajaran di poliklinik yang beliau berikan kepada saya
selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
Dr. dr. Ismail Hadisoebroto Dilogo, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang
Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia, atas bimbingan, ilmu, dan pengajaran ilmu
praktik di poliklinik yang beliau berikan kepada saya selama masa pendidikan dan
pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
dr. Aryadi Kurniawan, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu
Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia, atas bimbingan, ilmu, dan pengajaran ilmu
praktik di poliklinik yang beliau berikan kepada saya selama masa pendidikan dan
pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
Prof. drh. Ekowati Handharyani, MS, Ph.D, Apvet. pendidik dan pengajar
bidang ilmu Histopatologi Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran
Hewan, Institut Pertanian Bogor, dan juga selaku pembimbing tesis saya yang
telah menyediakan bimbingan, waktu, motivasi dan nasihat yang diberikan kepada
saya dalam penyusunan tesis dengan penuh semangat dan kesabaran serta
viii
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
pengertian hingga tesis ini selesai.
Dr. dr. Achmad Fauzi Kamal, Sp.OT (K), Dr.dr. Rahyussalim, Sp.OT(K), dr.
Yogi Prabowo, Sp.OT (K), dr. Wahyu Widodo, Sp.OT (K), dan dr. Ihsan
Oesman, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan
Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia, atas bimbingan, ronde, ilmu, dan pengajaran yang beliau berikan
kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan
Traumatologi.
dr. Agung P. Sutiyoso, Sp.OT, dr. Sofyanudin, Sp.OT, dr. Bambang Nugroho,
Sp.OT, Dr. dr. Lukman Shebubakar, Sp.OT, dr. Ludwig Andribert Pontoh,
Sp.OT (K), dr. Didik Librianto, Sp.OT (K), dr. Fachrisal, Sp.OT (K), dr.
Jamot Silitonga, Sp.OT, dr. Faisal Mi’raj, Sp.OT, dr Iman Widya Aminata,
SpOT, dan dr Dimas Radithya Boedijono, SpOT para pendidik dan pengajar
bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUP Fatmawati, atas bimbingan,
ronde, ilmu, pengajaran, dan kesempatan belajar di RSUP Fatmawati yang beliau
semua berikan kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi
Orthopaedi dan Traumatologi.
dr. Gede Sandjaya, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi
dan Traumatologi RSUD Soedarso - Pontianak , atas didikan, motivasi,
bimbingan, ilmu, pengajaran dan kesempatan belajar di RSUD Soedarso –
Pontianak yang beliau semua berikan kepada saya selama masa pendidikan dan
pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
dr. Romaniyanto, Sp. OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi
dan Traumatologi RSUD Dr Soeradji Tirtanegara - Klaten, atas didikan, motivasi,
bimbingan, ilmu, pengajaran dan kesempatan belajar di RSUD Dr Soeradji
Tirtanegara - Klaten yang beliau semua berikan kepada saya selama masa
pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
Prof. Dr. dr. I Ketut Siki Kawiyana, Sp.B, Sp.OT (K), Prof. Dr. dr. Putu
Astawa, Sp.OT (K), dr. KG Mulyadi Ridia, Sp.OT (K), dr. I Wayan
ix
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Suryanto Dusak, Sp.OT (K), dr. Ketut Suyasa, Sp.B, Sp.OT (K), dr. IGN
Wien Aryana, Sp.OT, dr. Bramantya Karna, Sp.OT, dr. Cokorda GOD,
Sp.OT, dr. I Gde Eka Wiratnaya, Sp.OT, dr. I Gusti Lanang Artha Wiguna,
Sp.OT, para pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi
RSUP Sanglah - Denpasar, atas bimbingan, ronde, ilmu, pengajaran, dan
kesempatan belajar di RSUP Sanglah - Denpasar yang beliau semua berikan
kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan
Traumatologi.
dr. Sigit Daru Cahyadi, Sp.OT, dr. Putu Bagus Didiet, SpOT pendidik dan
pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RS Persahabatan, atas didikan,
motivasi, bimbingan, ilmu, pengajaran dan kesempatan belajar di RS
Persahabatan yang beliau semua berikan kepada saya selama masa pendidikan dan
pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
dr. Yvonne Sarah Bintaryo, Sp.OT (K) Spine, pendidik dan pengajar bidang
Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUD Jombang, atas didikan, motivasi,
bimbingan, ilmu, pengajaran dan kesempatan belajar di RSUD Jombang yang
beliau semua berikan kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan
spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
dr. Iman Solichin, Sp.OT (K) Spine, pendidik dan pengajar bidang Ilmu
Orthopaedi dan Traumatologi RS Orthopaedi Purwokerto, atas didikan, motivasi,
bimbingan, ilmu, pengajaran dan kesempatan belajar di RS Orthopaedi
Purwokerto yang beliau semua berikan kepada saya selama masa pendidikan dan
pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
DR. Dr. Robert M. Hutauruk, SpOT(K), MM, dr. Jursal Harun (K) Spine,
dr. Bobby N. Nelwan, SpOT(K), dr. Djamaludin Wijaya, SpOT(K), dr.
Prihardadi Turidho, SpOT(K), dr. Muljana Hasan, SpOT(K), dr. A. B.
Mulyanto, SpOT(K), dr. Edli Warman, SpOT(K), dr. A. J. Didy, SpOT(K),
dr. IGM Febry Siswanto, SpOT(K), dr. Yanuarso,
SpOT(K), dr. Zuhri
Efendi, SpOT pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi
RSPAD Gatot Soebroto, atas didikan, motivasi, bimbingan, ilmu, pengajaran dan
x
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
kesempatan belajar di RSPAD Gatot Soebroto yang beliau semua berikan kepada
saya selama masa pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
dr. Syafiq Basalamah, Sp.OT, dr. Charles Hoo, SpOT, dan dr. Christian
Silas, SpOT pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RS
Siaga Medika Pemalang dan Banyumas, atas pengajaran, motivasi dan
kesempatan belajar mandiri yang beliau berikan kepada saya selama masa
pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
Ayahanda saya, drs. Aprildin, MM, dan ibunda saya Nuraini, dan semua
saudara kandung saya yang telah memberikan segala-galanya, dukungan,
semangat dan kasih sayang dari lahir sampai masa pendidikan saya berakhir.
Rekan-rekan residen Orthopaedi dan Traumatologi, dr Ahmad Fauzi, dr.
Bunarwan Prihargono, dr. Jefri Sukmawan, dr. Imamul Aziz Albar, dr.
Noha Rohasdiansyah, dan dr. Imanuel Panca Sitorus, rekan seangkatan
senasib sepenanggungan dalam suka dan duka selama menjalani masa pendidikan
dokter spesialis orthpaedi dan traumatologi.
dra. Hj. Sri Sapariati, sdri. Sri Mulyati, Ir. Retno Mustiko Nowoyanti, sdri.
Wiwit Setyaningsih, ST, sdri. Hanifah, sdri. Dhonna Ardiany, SKM, sdri.
Heni Pamuji Rahayu, Amd, para sekretaris dan staff administrasi atas dukungan,
bantuan, kerja sama yang mempermudah saya dalam menjalani masa pendidikan
dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
Para perawat di kamar operasi, ruang rawat inap, instalasi gawat darurat, rawat
jalan, dan pekarya rumah sakit di rumah sakit-rumah sakit tempat saya
menjalani pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi atas
dukungan, bantuan dan kerja samanya selama masa pendidikan.
xi
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Akhir kata, saya berharap Allah SWT berkenan membalas segala kebaikan semua
pihak yang telah membantu yang tidak dapat saya sebutkan di sini. Semoga tesis
ini membawa manfaat bagi pengembangan ilmu kedokteran pada umumnya dan
ilmu Orthopaedi dan Traumatologi khususnya.
Jakarta, 9 Oktober 2014
Carles Siagian
xii
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
HALAMAN PERNYATAAII PERSETUJUAN PUBLIKASI
TUGAS AKHIR I]NTUK KEPENTINGAII AKADEMIS
Sebagai sivitas akademik Universitas lndonesi4 saya yang bertandatangan di
bawah ini:
Nama
NPM
Program Studi
Departemen
Fakultas
Jenis Karya
Carles Siagian
09048005
Doller Spesialis Orthopaedi dan Traumatologi
Orthopaedi dan Traumatologi
Kedokteran
Tesis
demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada
Universitas Indonesia Hak Bebas Royalti Noneksklusif(Non-exclusive RoyaltyFree Right)atas karya ilmiah saya yang berjudul:
Efek Pemberian Kombinasi Glukosamin-Kondroitin Sulfat, Kombinasi
Glukosamin-Kondroitin Srilfat-Methylsulfonylmethane, dan Plasebo pada
Pasien Osteoartritis Sendi Lutut Derajat Kellgren Lawrence I dan II: Uji
Klinis Acak Tersamar Ganda,
(ika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti
Universitas lndonesia berhak menyimpan,
beserta perangkat yang ada
Noneksklusif
ini
mengalihmedia./format-kan, mengelola dalam bentuk pangkalan data (database),
merawat, dan memublikasikan tugas akhir saya selama tetap mencantumkan
nama saya sebagai penulis/pencipta dan sebagai pemilik Hak Cipta.
Demikian pemyataan ini saya buat dengan sebenamya.
Dibuat
Pada
di
tanggal
: Jakarta
: 22 Desember 2014
Yang menyatakan
xll
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
ABSTRAK
Nama
: Carles Siagian
Program Studi : Orthopaedi dan Traumatologi
Judul
: Efek Pemberian Kombinasi Glukosamin-Kondroitin Sulfat,
Kombinasi
Glukosamin-Kondroitin
SulfatMethylsulfonylmethane, dan Plasebo pada Pasien Osteoartritis
Sendi Lutut Derajat Kellgren Lawrence I dan II: Uji Klinis
Acak Tersamar Ganda
Pemberian Glukosamin, Kondroitin sulfat dan Methylsufonylmethane (MSM) pada
pasien osteoarthritis masih merupakan kontroversi. Studi ini bertujuan untuk
menilai efektivitas Glukosamin-Kondroitin sulfat (GK) dan GlukosaminKondroitin sulfat-MSM (GKM) terhadap perbaikan klinis (skor WOMAC dan
VAS) pasien osteoarthritis lutut derajat Kellgren Lawrence I dan II. 147 pasien
dengan OA lutut derajat I atau II direkrut dan dirandomisasi menjadi tiga
kelompok yaitu kelompok GK, GKM dan plasebo. Kombinasi suplemen GKM
lebih efektif dalam menurunkan nyeri dan meningkatkan fungsi pasien OA
dibandingkan dengan GK dan plasebo. Sedangkan suplemen GK secara
keseluruhan tidak lebih baik dibandingkan dengan plasebo dalam perbaikan klinis
pasien OA lutut derajat I-II.
Kata kunci : Glucosamine, Chondroitine Sulfate, Methylsufonylmethane (MSM),
OA sendi lutut klasifikasi Kellgren Lawrence, Skor WOMAC, Skor VAS
xiv
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
ABSTRACT
Name
: Carles Siagian
Study Program : Orthopaedic and Traumatologic
Title
: Effects of Glucosamine-Chondroitine Sulfate, GlucosamineChondroitine Sulfate-Methylsulfonylmethane and Placebo in
Patients with Knee Osteoarthritis Kellgren Lawrence Grade I-II:
A Double Blind Randomized Controlled Study
The
administration
of
Glucosamine,
Chondroitine
Sulfate
and
Methylsufonylmethane (MSM) in knee osteoarthritis patient currently is still a
controversy. This study aimed to evaluate the effectiveness of GlucosamineChondroitine Sulfate (GC) and Glucosamine-Chondroitine Sulfate-MSM
combination (GCM) on the clinical improvement based on WOMAC and VAS
score on patients with Kellgren Lawrence grade I-II osteoarthritis. 147 patients
were recruited and randomized into three groups (GC, GCM and placebo).
Combination of GCM was more effective in decreasing pain and increasing
functional activity compared to GC and placebo. On the other hand, GC was not
better comparing to placebo in improving clinical outcome overall.
Keyword : Glucosamine, Chondroitin sulfate, Methylsufonylmethane (MSM),
Knee OA Kellgren Lawrence Classification, WOMAC Score, VAS Score
xv
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ..................................................................................... ii
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS ………………………...... iii
HALAMAN PENGESAHAN PEMBIMBING ………………………… .... iv
LEMBAR PENGESAHAN …………………………………………….. .. v
UCAPAN TERIMA KASIH ......................................................................... vi
LEMBAR PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH …………. .... xiii
ABSTRAK ………………………………………………………………. ... xiv
ABSTRACT ……………………………………………………………….... xv
DAFTAR ISI ……………………………………………..………….......... xvi
DAFTAR TABEL ………………………………………………………..... xviii
DAFTAR GAMBAR ……………………………………..……………... ... xix
DAFTAR SINGKATAN …………………………………..……………. . xx
DAFTAR LAMPIRAN …………………………………………………..... xxi
1. PENDAHULUAN …………………………………………..………..... 1
1.1 Latar Belakang ……………………………………………………. ... 1
1.2 Rumusan Masalah ……………………………………….………. .... 3
1.3 Tujuan Penelitian ……………………………………………........ ... 4
1.3.1 Tujuan Umum ……………………………………….……. 4
1.3.2 Tujuan Khusus ……………………………………………...... 4
1.4 Manfaat Penelitian ……………………………………………….. ... 4
2. TINJAUAN PUSTAKA ……………………………………………...... 5
2.1 Studi Literatur ………………………………………………........ .... 5
2.1.1 Osteoartritis……..………………..………………………… ... 5
2.1.2 Glukosamin ……………….……………….…….…….…... ... 6
2.1.3 Kondroitin.……………………..…………………….......... .... 7
2.1.4 Methylsulfonylmethane….…….....….…….…….…….…........ 7
2.2 Mekanisme Kerja Glukosamin, Kondroitin, dan MSM terhadap
Osteoartritis ………………………………………………………...... 8
2.3 Keamanan Terapi Glukosamin, Kondroitin, dan MSM …………......10
2.3.1 Glukosamin…………...…………...…………...…………... ...10
2.3.2 Kondroitin Sulfat…………...…………...………….................10
2.3.3 Kombinasi Glukosamin dan Kondroitin Sulfat………….........10
2.4 Studi Klinis Kombinasi Glukosamin dan Kondroitin Sulfat...............25
2.4.1 Studi Klinis Glukosamin...........................................................25
2.4.2 Studi Klinis Kondroitin Sulfat ..................................................32
2.4.3 Studi Klinis Glukosamin dan Kondroitin Sulfat.......................37
2.5 Kerangka Pemikiran ...........................................................................39
2.5.1 Kerangka Teori .........................................................................39
2.5.2 Kerangka Konsep......................................................................40
2.6 Hipotesis Penelitian............................................................................40
3. METODE PENELITIAN …………………………………………. .....12
3.1 Desain Penelitian ………………………………………………........12
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian ……………………………………… 12
xvi
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
3.3 Populasi dan Sampel ………………….…………………………... ...12
3.4 Kriteria Penelitian ……………………………………………... ........12
3.4.1 Kriteria Inklusi ..........................................................................
3.4.2 Kriteria Eksklusi........................................................................
3.5 Alur Penelitian .....................................................................................
3.6 Variabel Penelitian ………………………………………….. ...........18
3.6.1 Variabel Independen ………………………. ..........................18
3.6.2 Variabel Dependen ………………………………….. .............18
3.7 Definisi Operasional ………………………………………………....18
3.8 Cara Kerja Penelitian ...........................................................................
3.9 Analisis Data ……………………………….……………….............19
3.10 Etika Penelitian………………. ……………………………….. ......19
3.11 Keterbatasan Penelitian......................................................................
4. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN………………………..20
4.1 Hasil Penelitian…………………………………………….. ..............20
4.2 Pembahasan ……………………………………………….................22
5. KESIMPULAN DAN SARAN
5.1 Kesimpulan... ........................................................................................27
5.2 Saran…………….….............................................................................28
DAFTAR PUSTAKA……………………………………………… ...........33
LAMPIRAN …………………………………..……………………...........38
Lampiran 1. Kuesioner WOMAC ...............................................................
Lampiran 2. Skala Analog Visual ...............................................................
Lampiran 3. Foto Ronsen Lutut AP dan Lateral .........................................
Lampiran 4. Dokumentasi Pemrosesan Obat yang Digunakan...................
Lampiran 5. Tabel Induk.............................................................................
Lampiran 6. Surat Lulus Kaji Etik ..............................................................
xvii
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
DAFTAR TABEL
Tabel 4.1 Karakteristik Dasar Subjek Penelitian .......................................51
Tabel 4.2 Distribusi Osteoartritis Unilateral dan Bilateral pada Setiap
Kelompok ..................................................................................53
Tabel 4.3 Distribusi Osteoartritis Derajat 1 dan Derajat 2 pada Setiap
Kelompok ..................................................................................54
Tabel 4.4 Perbandingan Rerata Skor WOMAC ........................................55
Tabel 4.5 Perbandingan Selisih Rerata Skor WOMAC .............................57
Tabel 4.6 Perbandingan Selisih WOMAC Glukosamin-Kondroitin Sulfat vs
Glukosamin-Kondroitin Sulfat-MSM Setelah Adjustment........57
Tabel 4.7 Perbandingan Selisih Rerata WOMAC Kelompok GlukosaminKondroitin sulfat vs Plasebo Setelah Adjustment ......................58
Tabel 4.8 Perbandingan Rerata Skor VAS.................................................59
Tabel 4.9 Perbandingan Selisih Rerata Skor VAS.....................................61
xviii
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
DAFTAR GAMBAR/ILUSTRASI
Gambar 2.1 Struktur Kimia Glukosamin .....................................................9
Gambar 2.2 Struktur Kimia dari (A) Glukosamin HCl, (B) Glukosaminsulfate, (C) Glukosaminsulfate-natrium klorida Precipitate......11
Gambar 2.3 Struktur Biokimia Kondroitin ................................................14
Gambar 2.4 Kerangka Teori.......................................................................39
Gambar 2.5 Kerangka Konsep ...................................................................40
Gambar 3.5 Alur Penelitian........................................................................44
Gambar 4.1 Alur Perekrutan Pasien...........................................................50
Gambar 4.2 Distribusi Karakteristik Kelompok Berdasarkan Jumlah Sampel,
Rerata Usia, Rerata WOMAC Awal, dan rerata VAS Awal .....52
Gambar 4.3 Distribusi Pria:Wanita dari Setiap Kelompok........................52
Gambar 4.4 Grafik Distribusi Osteoartritis Unilateral dan Bilateral pada
Setiap Kelompok .......................................................................53
Gambar 4.5 Grafik Distribusi Osteoartritis Derajat 1 dan Derajat 2 pada
Setiap Kelompok .......................................................................54
Gambar 4.6 Rerata Skor WOMAC Minggu 0, 4, 8, dan 12 pada Setiap
Kelompok ..................................................................................56
Gambar 4.7 Rerata Skor VAS Minggu 0, 4, 8, dan 12 pada Setiap
Kelompok ..................................................................................60
xix
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
DAFTAR SINGKATAN
DMSO
: Dimethyl-sulfoxide
GAGs
: Glikosaminoglikans
GC
: Glucosamine-Chondroitine Sulfate
GCM
: Glucosamine-Chondroitine Sulfate-MSM
GK
: Glukosamin-Kondroitin Sulfat
GKM
: Glukosamin-Kondroitin Sulfat-MSM
HCl
: Hidroklorida
IL-1
: Interleukin-1
INR
: International Normalized Ratio
ITT
: Intention to Treat
JSW
: Joint Space Width
mRNA
: Messenger Ribonucleic Acid
MSM
: Methylsulfomethane
NSAID
: Non Steroid Anti Inflammatory Drug
OA
: Osteoartritis
OARSI
: Osteoarthritis Research Society International
VAS
: Visual Analog Scale
WOMAC
: Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis
xx
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Kuesioner Skor WOMAC .....................................................74
Lampiran 2. Kuesioner Skala Analog Visual.............................................81
Lampiran 3. Foto Ronsen Lutut AP dan Lateral ........................................83
Lampiran 4. Dokumentasi Pemrosesan Obat yang Digunakan..................84
Lampiran 5. Tabel Induk............................................................................85
Lampiran 6. Surat Lulus Kaji Etik ............................................................ .89
xxi
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
BAB I
PENDAHULUAN
1.1
Latar Belakang
Osteoarthritis (OA) adalah sebuah penyakit sendi degeneratif yang paling sering
ditemukan dan prevalensi penyakit ini meningkat secara dramatis dengan
bertambahnya angka harapan hidup masyarakat.1 Oleh karena masalah yang
ditimbulkan oleh OA, banyak penelitian yang dilakukan untuk meneliti terapi
yang paling efektif, aman, dan bahkan mampu mengembalikan proses degenerasi
yang terjadi pada OA. Obat-obatan yang diberikan sebagai terapi dari OA telah
diklasifikasikan menjadi symptom-modifying dan structure-modifying. Sampai
saat ini belum ada obat yang dapat terbukti menjadi obat structure-modifying
dalam penyakit OA.
Glukosamin, kondroitin sulfat, dan methylsufonylmethane (MSM) merupakan
terapi yang saat ini dipercaya memiliki kemampuan untuk mencegah kerusakan
sendi lebih lanjut akibat OA, meski masih terdapat keraguan untuk efikasi terapi
tersebut dalam penggunaannya sebagai terapi masing-masing atau dalam
kombinasi. Glukosamin sulfate, kondroitin sulfat, dan MSM dipercaya dapat
memperlambat progresifitas dari perubahan struktur anatomis sendi pada
osteoarthritis lutut dan melakukan kontrol dari progresifitas gejala OA dan pada
akhirnya penelitian GAIT membuktikan sebaliknya bahwa ketiga zat tersebut tidak
memiliki perbedaan bermakna sebagai symptom-modifying dan structuremodifying drugs.2
Di Indonesia glukosamin masuk dalam daftar obat-obatan yang dijamin dalam
asuransi kesehatan. Meskipun banyak kontroversi dalam berbagai penelitian
mengenai glukosamin, kondroitin sulfat dan MSM, namun dalam praktek seharihari obat-obatan tersebut masih banyak diresepkan oleh dokter. Harga obat yang
mahal membuat pasien menghabiskan biaya pengobatan yang cukup besar.
1
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
2
Para praktisi tidak mempunyai pilihan yang banyak mengenai sebagai alternatif
obat-obatan OA selain analgesik dan NSAID, yang memiliki efek samping pada
pemakaian jangka panjang. Pemberian glukosamin atau kondroitin sulfat serta
MSM
dalam
kombinasi
menjadi
alternatifpilihan.
Glukosamin,kondroitin
sulfatdan MSM telah teruji aman, kecuali pada pasien dibetes. Namun demikian,
Food and Drugs America tidak memasukkan glukosamin dan kondroitin sulfat
dalam daftar obat-obatan OA, melainkan sebagai suplemen makanan. Di
Indonesia glukosamin masuk dalam daftar obat-obatan yang dijamin dalam
asuransi kesehatan. Meskipun banyak kontroversi dalam berbagai penelitian
mengenai efek glukosamin, kondroitin sulfat dan MSM terhadap symptommodifying dan structure-modifying pada pasien OA, namun dalam praktek seharihari obat-obatan tersebut masih banyak diresepkan oleh dokter. Harga obat yang
mahal membuat pasien atau konsumen menghabiskan banyak uang untuk
membeli glukosamin, kondroitin sulfat dan MSM. Perlu diadakan suatu penelitian
yang baik mengenai efek ketiga obat tersebut terhadap kesembuhan pasien OA.
Kontroversi mengenai efektivitas Glukosamin, Kondroitin sulfat, MSM muncul
terutama karena adanya rekomendasi yang berbeda dari AAOS, OARSI, dan
EULAR. AAOS tidak merokemendasikan pemberian glukosamin dan kondroitin
sulfat pada pasien osteoarthritis sendi lutut, sedangkan OARSI justru memberikan
rekomendasi untuk pemberiannya selama 6 bulan, namun bila tidak ada perbaikan
klinis dapat dihentikan. EULAR memberikan rekomendasi tentang pengunaan
glukosamin dan kondroitin sulfat pada osteoarthritis sendi lutut, dimana suplemen
tersebut dinyatakan dapat memperbaiki keluhan klinis dan memodifikasi struktur
tulang rawan sendi. Perbedaan rekomendasi tersebut menjadi salahsatu alasan
penulis untuk membuat penelitian ini.
1.2
Rumusan Masalah
Prevalensi OA dan komplikasinya terus meningkat setiap tahun, baik di dunia
maupun di indonesia. Berbagai studi berbasis klinis dan farmakologis telah
dilakukan untuk menemukan standar terapi OA derajat I dan II. Glukosamin,
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
3
kondroitin sulfat dan MSM merupakan salahsatu terapi alternatif yang diberikan
pada pasien OA. Meski demikian, banyak kontroversi dari berbagai penelitian
yang telah dilakukan, terhadap efek obat-obatan tersebut pada pasien OA.Namun
hingga saat ini, masih banyak dokter yang memberikan obat-obatan tersebut.
Minimnya terapi alternatif pada pasien OA, dan efek jangka panjang dari
analgesik dan NSAID menjadi alasannya. Dengan demikian, masalah penelitian ini
adalah seberapa besar efek kombinasi glukosamin-kondroitin sulfat dan
glukosamin-kondroitin sulfat-MSM dibandingkan dengan plasebo terhadap
kesembuhan pasien OA.
1) Apakah terdapat perbedaan bermakna antara pemberian kombinasi glukosamin,
kondroitin sulfat dibandingkan plasebo terhadap perbaikan klinis pasien OA
sendi lutut derajat I dan II?
2) Apakah terdapat perbedaan bermakna antara pemberian kombinasi glukosamin,
kondroitin sulfat dibandingkan kombinasi glukosamin, kondroitin sulfat,
MSM terhadap perbaikan klinis pasien OA sendi lutut derajat I dan II?
1.3
Tujuan Penelitian
1.3.1 Tujuan Umum
Mengetahui efek pemberian kombinasi glukosamin-kondroitin sulfat, kombinasi
glukosamin-kondroitin sulfat-methylsufonylmethane terhadap perbaikan klnis
pasien osteoarthritis derajat I dan II.
1.3.2 Tujuan Khusus
1) Mengetahui karakteristik pasien-pasien dengan osteoartritis derajat I dan II di
poli Rheumaologi Penyakit Dalam dan poli Orthopaedi.
2) Mengetahui efek pemberian kombinasi glukosamin-kondroitin sulfat terhadap
perbaikan klinis pasien osteoarthritis sendi lutut derajat I dan II.
3) Mengetahui efek pemberian kombinasi glukosamin-kondroitin sulfatmethylsufonylmethane terhadap perbaikan klinis pasien osteoarthritis sendi
lutut derajat I dan II.
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
4
1.4
Kegunaan Penelitian
Penelitian ini dapat memberikan gambaran mengenai efek kombinasi glukosamin,
kondroitin sulfat, dan glukosamin, kondrotin sulfat, MSM terhadap perbaikan
klinis pasien OA sendi lutut derajat I, dan II.
Manfaat yang didapat untuk penentu kebijakan (departemen kesehatan, dinas
kesehatan, direktur rumah sakit, kepala Puskesmas, perusahaan asuransi), sebagai
bahan acuan dalam pemberian glukosamin, kondroitin sulfat, MSM terhadap
pasien OA sendi lutut derajat I dan II dalam instansi masing-masing.
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1
Studi Literatur
2.1.1 Osteoartritis
Osteoarthritis adalah sebuah penyakit sendi degeneratif, kronis, progresif yang
umumnya mengenai sendi weight-bearing.OA adalah bentuk dari artritis yang
paling sering ditemukan dan prevalensi penyakit ini meningkat secara dramatis
dengan bertambahnya usia.1 OA dapat memiliki berbagai gejala klinis,
diantaranya nyeri, rentang pergerakan yang berkurang dan dapat meningkatkan
disabilitas pada penderita. Oleh karena berbagai gejala yang dapat timbul akibat
penyakit tersebut, OA menjadi penyebab utama disabilitas di Amerika serikat.
Angka kejadian OA di Amerika Serikat adalah 20 juta orang, dan jumlahnya
diperkirakan akan meningkat sampai 20 kali lipat dalam 20 tahun.2 Terdapat
banyak faktor lain yang mempengharuhi patogenesis dari OA, selain degenerasi
tulang rawan akibat pertambahan usia, faktor lain seperti genetik, jenis kelamin,
obesitas, trauma sendi dan otot juga memiliki peran penting dalam patogenesis
dari OA.3 Aspek kesehatan lainnya seperti instabilitas sendi dan mikrotrauma
berulang juga merupakan faktor yang mempengaruhi terjadinya penyakit OA.1
Terapi non medis, termasuk manajemen pengurangan berat badan dan fisioterapi
semuanya diarahkan untuk mengatasi nyeri yang terjadi sehubungan dengan
penyakit OA. Analgesik seperti parasetamol, acetaminofen dan obat-obatan
NSAID
adalah
terapi
yang
paling
sering
digunakan sebagai obat penahan nyeri untuk kasus OA, dimanaNSAID dinyatakan
lebih unggul dibandingkan obat lainnya untuk mengatasi nyeri dalam jangka
pendek.3
Beberapa penelitian mengindikasikan bahwa keberhasilan NSAID untuk
mengatasi nyeri yang berkaitan dengan cyclooxygenase-2 inhibitor memiliki
efikasi yang sedang jika dibandingkan dengan resiko efek samping yang dapat
6
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
6
terjadiapabila digunakan dalam jangka waktu yang panjang.3 Meskipun NSAID
merupakan obat yang paling sering digunakan untuk mengatasi nyeri untuk OA,
obat ini dapat menyebabkan efek samping gastrointestinal dan kardiovaskular,
tanpa mempengaruhi penyebab nyeri yang berasal dari kerusakan tulang rawan
sendi.3
Karena terapi medis untuk OA hanya memiliki efisiensi yang sedang, dan
merupakan terapi jangka pendek untuk pain control pengembangan obat-obat lain
yang dapat mengatasi nyeri dalam jangka panjang dan memperbaiki kerusakan
tulang rawan sendi, akibat hilangnya tulang rawan hialin pada OA merupakan
subyek yang dewasa ini menarik untuk dilakukan. 1.
Obat-obatan yang diberikan sebagai terapi dari OA telah diklasifikasikan menjadi
symptom-modifying dan structure-modifying. Namun hingga saat ini belum ada
obat yang dapat terbukti menjadi obat structure-modifying dalam penyakit OA,
berbagai penelitian terus dilakukan untuk mencari senyawa yang dapat memiliki
efek lain selain mengatasi nyeri. Senyawa ini dalam pemakaian jangka panjang
diharapkan dapat memiliki efek lain yang lebih menguntungkan daripada NSAID
dalam mengatasi kerusakan struktur sendi, berlawanan dengan efek NSAID yang
dapat meningkatkan progresi kerusakan sendi.5
Glukosamin, kondroitin sulfat, danmethylsufonylmethane merupakan terapi yang
saat ini dipercaya memiliki kemampuan untuk mencegah kerusakan sendi lebih
lanjut akibat OA, meski masih terdapat keraguan untuk efikasi terapi tersebut
dalam penggunaannya sebagai terapi masing-masing atau dalam kombinasi.
Glukosamin dan kondroitin sulfat termasuk dalam salah satu suplemen diet paling
laris di Amerika Serikat.1 Angka penjualannya mencapai sekitar $810 juta pada
2005.2 Glukosamin juga termasuk salah satu suplemen yang banyak diteliti, lebih
dari 20 RCT dengan partisipasi lebih dari 2500 pasien.6 Glukosamin sulfat
mendapat banyak perhatian setelah 2 penelitian klinis jangka panjang
menunjukkan bahwa zat tersebut dapat memperlambat progresifitas perubahan
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
7
struktur anatomis sendi pada OA lutut dan mengkontrol gejala yang timbul.5,6
Penelitian selanjutnya memilki hasil yang berlawanan,misalnya pada the National
Institutes of Health-funded glukosamin/chondroitin Arthritis Intervention Trial
(GAIT).7 Glukosamin seringkali dijual dalam bentuk kombinasi dengan
kondroitin, sehingga sampai sekarang belum diketahui apakah kombinasi ini lebih
baik dibandingkan dengan glukosamin sendiri saja.
2.1.2 Glukosamin
Glukosamin (2-amino-2-deoxy-β-d-glucopyranose), merupakan zat yang normal
ditemukan ada di matriks tulang rawan sendi dan cairan sendi manusia.
Glukosamin merupakan sebuah hexosamin yang secara normal diproduksi pada
manusia dan dapat memiliki berbagai aksi farmakologis pada jaringan sendi dan
tulang rawan sendi. Glukosamin merupakan prekusor utama untuk biosintesis
berbagai
makromolekul
seperti
asam
hialuronat,
proteoglikans,
glikosaminoglikans (GAGs), glycolipid, dan glycoprotein.Glukosamin terdapat
pada hampir semua jaringan lunak dalam tubuh manusia, dengan konsentrasi
tertinggi pada tulang rawan.1 Beberapa percobaan ekperimental jangka pendek dan
menengah
mengenai
OA
menunjukan
glukosaminsulfat dan keamanan zat tersebut.
efek
symptom
modifying
dari
6
Glukosamin dijual dalam berbagai sediaan, beberapa sediaan di ambil dengan cara
hidrolisis asam dari chitin yang didapatkan dari kulit krustasea. Hal ini
menyebabkan alergi yang timbul pada penggunaan glukosamin terutama timbul
pada orang yang memiliki alergi kerang atau udang laut, dan tidak disarankan
untuk menggunakan glukosamin yang diproduksi dengan cara ini.
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
8
Gambar 2.1 Struktur Kimia Glukosamin
(Dikutip: Dahmer & Schiller 2008)6
Agrekan yang merupakan proteoglikan terbanyak pada struktur tulang rawan,
dibentuk dari susunan keratin sulfat dan kondroitin sulfat yang terikat pada protein
inti penyusun tulang rawan. Pada kartilago yang sehat, glikosaminoglikan
memiliki muatan negatif sehingga dapat mengikat molekul air (H2O). Dengan
berjalannya usia yang menyebabkan proses degenerasi, rantai samping dari
glikosaminoglikan berkurang, sehingga menyebabkan hilangnya kemampuan
tulang rawan untuk mengikat air, yang pada akhirnya menyebabkan hidrasi dari
tulang rawan tersebut terganggu.
Glukosamin secara struktural merupakan basa lemah, sehingga sediaannya yang
beredar harus distabilkan dalam bentuk garam. Glukosamin ditemukan dalam
berbagai bentuk, antaralain glukosaminsulfat, hidroklorida, N-acetylglukosamin,
atau chlorohydrate salt, dan dextrorotatory isomer.8 Sediaan yang paling banyak
ditemukan
di
pasaran
glukosaminhidroklorida
untuk
(HCl)
glukosamin
dan
oral
cocrystals
glukosaminsulfatdengan kalium atau natrium klorida.
adalah
atau
dalam
bentuk
coprecipitates
dari
6
Glukosamin HCl (Gambar 2.2.A) merupakan bentuk garam yang paling stabil dari
glukosamin yang tersedia dalam bentuk oral dengan waktu paruh yang cukup
lama. Garam hidroklorida seringkali digunakan dengan kombinasi bersama basa
lemah karena kestabilan dan kelarutan nya. Oleh karena ini, glukosamin HCL
telah digunakan secara rutin selama beberapa tahun lamanya.1
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
9
Garam sulfat dari glukosamin (Gambar 2.2.B) merupakan zat yang sangat
higroskopis dan mudah terurai dalam suasana lembab. Hal ini membuat
glukosaminsulfat tidak praktis digunakan sebagai sediaan oral. Beberapa tahun ini
berbagai metode digunakan untuk menstabilkan sediaan glukosamin HCL dan
glukosaminsulfat menjadi cocrystal atau coprecititate dengan natrium klorida dan
kalium klorida. (Gambar 2.2.C). Saat ini produk inilah yang digunakan untuk
penggunaan glukosamin secara oral.8
Gambar 2.2 Struktur kimia dari (A) glukosamin HCl, (B) glukosaminsulfate, (C)
glukosaminsulfate-natrium kloridacoprecipitate.
(Dikutip: Miller & Klegg 2011)1
Dosis harian glukosamin bervariasi antara berbagai sediaan yang tersedia. Hal ini
disebabkan karena ukuran molekul garam glukosamin tersebut. Belum ada studi
yang dilakukan mengenai kadar glukosamin setelah penggunaannya secara oral,
tetapi dosis yang disarankan berkisar antara 1250 mg sampai 1500 mg per hari.
Terdapat kontroversi mengenai bentuk mana dari glukosamin yang paling efektif.
Sebuah produk glukosamin Dona®, menyatakan kalau bentuk glukosaminsulfat
merupakan zat dengan sediaan aktif yang paling efektif untuk mengatasi gejala
nyeri yang terjadi pada OA dan memiliki symptom modifying effect. Glukosamin
HCl yang diberikan per oral dengan dosis yang signifikan secara klinis
menunjukan kadar bioavabilitas zat tersebut pada serum dan sinovium dari hewan
percobaan.6 Peningkatan kadarglukosamin pada sinovium terjadi selama 12 jam,
dan kadar zat tersebut dalam serum terjadi selama 6 jam.Pada studi hewan
lainnya, glukosamin yang dilekatkan dengan radioisotop ditemukan dalam tulang
rawan sendi setelah penggunaanya secara oral.6 Penelitian ini juga dilakukan
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
10
untuk mengukur kadarglukosamin dalam sendi manusia.8 Meskipun absorbsi dari
glukosamin oral adalah sebesar 90%, terdapat first pass metabolisme di hati yang
menyebabkan bioavabilitas glukosamin tersebut hanya sebesar 44%.9
Perlu diingat bahwa metode spesifik untuk mendeteksi glukosamin dalam plasma
tidak cukup sensitif untuk memonitor konsentrasinya dalam bentuk yang tidak
berubah setelah pemakaian oral. Studi yang dilakukan menggunakan kromatografi
cair dengan spektrometri, studi ini dapat menentukan kadar glukosamin dalam
plasma secara lebih akurat, dan diestimasi memiliki waktu paruh sebesar 15 jam
untuk glukosamin yang dikonsumsi secara oral.9 Studi yang sama menunjukan
bahwa farmakokinetik glukosaminsulfat berjalan secara linear dengan dosis
1500mg satu kali per hari, dimana peningkatan dosis glukosamin diatas 1500mg
tidak menyebabkan peningkatan konsentrasi maksimum dari glukosamin dalam
plasma. Penelitian terakhir yang membandingkan farmakokinetik glukosaminHCL
saja dan kombinasinya dengan natrium kondroitin sulfat secara statistik terbukti
secara signifikan bahwa kadar plasma glukosamin HCL lebih tinggi dari pada
penggunaanya secara kombinasi.9
2.1.3 Kondroitin
Kondroitin sulfat pertama kali diekstraksi dan dimurnikan pada tahun 19601,
dengan sebagian besar suplemen yang tersedia secara komersial berasal dari
tulang rawan ikan hiu atau trakea sapi. Berbagai produk kondroitin sulfat telah
digunakan dalam sebagian besar penelitian mengenai kondroitin sulfat dan
osteoartritis. Kondroitin sulfat merupakan kelas glikosaminoglikan diperlukan
untuk pembentukan proteoglikan yang ada di tulang rawan sendi. Kondroitin
memiliki struktur hidrofilik, makromolekul polisakarida pembentuk gel yang
memfasilitasi rawan sendi untuk menyerap air dalam jumlah banyak sehingga
menyebabkan sendi dapat bersifat seperti bantalan untuk menyerap gaya kompresi
yang terjadi.10 Kondroitin dipercaya memperbaiki fungsi sendi dengan
meningkatkan sintesis endogen dan pencegahan degradasi enzimatik dari
glikosaminoglikan. Penelitian klinis mendukung pemberian obat oral kondroitin
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
11
sulfat untuk penyakit degeneratif sendi, baik sebagai obat untuk mengurangi nyeri
sekaligus mengurangi penggunaan dari NSAID.10
Kondroitin sulfat, suatu kelas dari glikosaminoglikan yang terdapat dalam dua
bentuk yaitu chondroitin 4-sulfate dan chondroitin 6-sulfate. Kondroitin adalah
glikosaminoglikan yang ditemukan dalam tulang rawan hialin dan dibedakan
secara struktural oleh posisi dari letak ion sulfat dari rantai monosakarida
(Gambar 2.3). Kondroitin sulfat dibentuk didalam tubuh sebagai disakarida
dengan cara bergantian menggabungkan residu sulfat dan/atau non-sulfat dari Dglucuronic acid dan N-acetylgalactosamine. Rangkaian dari disakarida ini
kemudian membentuk rantai polisakarida. Disakarida terbanyak di dalam jaringan
sendi adalah kondroitin sulfat A (chondroitin-4-sulfate) dan kondroitin sulfat C
(chondroitin-6-sulfate).
Gambar 2.3 Struktur Biokimia Kondroitin
(Dikutip: Anonim 2006)10
Oleh karena berbagai potensi biokimia dari disakarida (berdasarkan jumlah dan
posisi dari grup sulfat dan persentase dari disakarida yang sama) yang membentuk
struktur primer dari rantai polisakarida, kondroitin sulfat sebenarnya merupakan
kumpulan senyawa yang heterogen dengan berbagai berat molekul dan kepadatan
kandungan ion (charge densities).
Natrium-kondroitin sulfat dapat ditemukan dalam berbagai preparat suplemen oral
yang mengandung zat ini. Kondroitin umumnya diambil dari tulang rawan trakea
babi, sapi, ikan dan burung. Kondroitin dijual di Amerika serikat sebagai
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
12
supplemen dan tidak memerlukan resep untuk mendapatkan obat tersebut. Proses
produksi dari kondroitin tidak seketat obat-obatan biasa sehingga terdapat
perbedaan antara kualitas dan potensi kondroitin. Meskipun tidak ada studi formal
mengenai dosis, tetapi dosis yang direkomendasikan untuk chondroitin adalah
sebesar 800 sampai 1200 mg per hari.10 Mayoritas dosis oral dari kondroitin
sulfat di hidrolisis menjadi monosakarida pada traktus digestivus. Dan hanya
sejumlah kecil dari di-, oligo-, dan polisakarida yang dapat melewati proses
pencernaan di usus dan diserap kedalam aliran darah. Karena proses hidrolisis ini,
absorbsi dari kondroitin per oral mendekati nol persen untuk rantai polisakarida
high molecular weight kondroitin sulfat dan sebesar 8-12 persen untuk kondroitin
yang mengandung berat molekul yang lebih kecil dan kadarsulfat yang tinggi.
Terlepas dari ukuran molekulnya, kondroitin yang digunakan secara oral diserap
oleh usus secara parsial, sehingga hanya sebagian kecil saja yang dapat mencapai
sendi.8-10 Hal ini kontradiktif dengan penelitian yang melibatkan hewan, dimana
absorsi kondroitin yang di berikan label radioisotop adalah sebesar 70% dari
konsumsi oral kondroitin dan diekskresi melalui ginjal.Mayoritas kondroitin yang
diserap
adalah
dalam
bentuk
monosakarida
D-glucuronic
dan
N-
acetylgalactosamine. Sejumlah kecil darikondroitin dalam bentuk di-, oligo-, dan
polisakarida, juga ditemukan dalam darah setelah pemakaian secara oral Setelah
diserap, produk kondroitin sulfat yang terhidrolisis terdapat di usus kecil, hati, dan
ginjal yang merupakan organ yang memetabolisme kondroitin sulfat tersebut.
Selain itu kondroitin juga ditemukan pada jaringan yang menggunakan gulaamino untuk metabolismenya seperti tulang rawan sendi, cairan sendi dan trakea.
Volpi mempelajari bioavabilitas oral dan farmakokinetik kondroitin sulfat
dipelajari dalam studi yang melibatkan sukarelawan dari sejumlah laki-laki
sehat.11 Kadar plasma dari kondroitin dimonitor dalam interval regular dari
baseline sampai 49 jam setelah pemberian kondroitin oral sebanyak 4 gram.
Kadar dari kondroitin sulfat mencapai puncaknya dalam 2 jam dan meningkat
sampai 200% dalam 2 sampai 4 jam. Pada penelitian berikutnya, kondroitin sulfat
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
13
yang diambil dari ikan hiu diberikan pada subjek yang sama dengan dosis yang
sama, ditemukan peningkatan kadar plasma yang sama dalam 7 jam. Perbedaan
ini ditemukan akibat perbedaan besar molekul kondroitin dan densitas muatan dari
kedua kondroitin tersebut.Kondroitin sulfat yang berasal dari trakea sapi memiliki
berat molekul yang lebih kecil dan sehingga diabsorbsi dan dieliminasi lebih cepat
dibandingkan dengan kondroitin yang berasal dari hiu.20 Dengan semakin
besarnya berat molekul dari chondroitin, penyerapan nya lebih rendah, dan lebih
lama berada dalam peredaran darah, dan kecepatan eliminasi lebih lambat.
Penelitian lain menyatakan bahwa bioavabilitas oral dari kondroitin sulfat adalah
sebesar 5-15% dengan eliminasi waktu paruhnya adalah 6 jam setelah konsumsi
oral.Penelitian terakhir menyatakan bahwa tidak terdapat perbedaan antara
kadarkondroitin sulfat dibandingkan dengan kadar kondroitin yang dicampur oleh
glukosaminsulfatsebesar 1200mg dengan waktu pengukuran antara 15 menit
sampai 36 jam.11
2.1.4 Methylsufonylmethane
Methylsulfonylmethane (MSM) merupakan bentuk teroksidasi dari dimethylsulfoxide (DSMO), yang merupakan sebuah sediaan organik dari sulfur. MSM
merupakan zat yang lebih stabil dan memiliki potensi yang lebih besar
dibandingkan dengan sediaan dalam bentuk DMSO.Selain itu MSM juga memilki
profil yang lebih baik tanpa bau dan iritasi kulit natural serta merupakan bentuk
organik dari sulfur. MSM merupakan sebuah senyawa yang memiliki sifat
anagetik, dimana MSM memblokir proses inflamasi dan meningkatkan aktivitas
kortisol, sebuah hormon anti inflamasi yang secara alamiah dibentuk di dalam
tubuh. MSM juga merupakan zat yang memiliki kadar toksistas sangat rendah, dan
dapat dibandingkan dengan toksistas air, dimana pada percobaan manusia dengan
dosis 1 g per kilogram berat badan tidak memiliki efek toksik.12
MSM juga dikenal sebagai dimethyl-sulfonate, merupakan derivat dari DMSO
yang merupakan solven yang seringkali digunakan sebagai penghilang nyeri untuk
artritis.13 MSM memiliki keuntungan karena tidak memiliki bau yang tidak enak
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
14
sehingga dapat dikonsumsi secara mudah dalam bentuk bubuk maupun pil. Kedua
zat ini memiliki beberapa efek yang menguntungkan pada sendi dengan artritis.
Dosis optimal dari MSM tidak diketahui, tetapi dosis 1-2 gram dalam dua dosis
sehari adalah dosis yang direkomendasikan.12
DMSO dapat menghilangkan radikal bebas (OH-), yang merupakan pencetus
utama proses inflamasi dan dapat menembus berbagai membran sel secara bebas.
Depolimerasi yang dimediasi oleh neutrofil diasosiasikan dengan pelepasan
radikal bebas (OH-) dimana radikal bebas tersebut berperan dalam degenerasi
inflamasi dari arthritis. DSMO memiliki potensi untuk memfasilitasi transport
obat lainnya dan berbagai substansi untuk melewati membran. Terdapat bukti
bahwa DMSO efektif digunakan untuk terapi dari nyeri, inflamasi, arthritis,
penyembuhan luka, terapi luka bakar, dan amyloidosis.13 Karena sulfur diperlukan
untuk membentuk sebuah jaringan ikat, MSM telah diteliti untuk dapat
menggantikan sulfur yang hilang pada proses arthritis. Kadar sulfur pada tulang
rawan yang mengalami arthritis adalah sepertiga dari kadar sulfur pada tulang
rawan yang normal.12
2.2
Mekanisme kerja glukosamin, kondroitin, dan MSM terhadap
osteoartritis
Meskipun terdapat bukti yang kontroversial mengenai suplementasi glukosamin
dan kondroitin sulfat, yang dapat diserap dan bioavabilitasnya di dalam serum dan
sinovial dapat terdeteksi, mekanisme pasti mengenai bagaimana kedua zat ini
dapat mempengaruhi proses yang terjadi dalam sendi tidak dapat dibuktikan.
Mekanisme yang mungkin terjadi sebagai efek chondroprotective dari glukosamin
adalah stimulasi langsung dari kondrosit, memasukan sulfur ke dalam tulang
rawan sendi, dan perlindungan terhadap proses degenerasi dalam tubuh dengan
cara mengubah ekspresi genetik.6
Mayoritas penelitian in vitro yang meneliti efek dari glukosamin pada sendi telah
dilakukan dengan menggunakan konsentrasi 50 sampai 5000 mM, dimana
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
15
melebihi konsentrasi maksimal plasma (Cmax) sebesar 10 mM setelah pemberian
glukosamin 1500 mg per hari. Oleh karena itu penelitian yang mengevaluasi
konsentrasi dari glukosamin yang secara fisiologis tampak dalam penelitian in
vivo penting untuk diketahui karena memberikan sedikit gambaran mengenai
kemungkinan kerjanya di dalam tubuh. Pada sebuah penelitian yang mengevaluasi
kondrosit manusia yang dipengaruhi oleh OA setelah paparan dengan
glukosaminsulfat dengan konsentrasi berkisar antara 0.2 sampai 200mM terdapat
peningkatan signifikan dari protein inti agrekan dan mRNA, juga penurunan dari
matrix metalloproteinase-3. Perubahan ini ditemukan dengan konsentrasi
glukosamin diatas 10 mM. Studi lainnya meneliti mengenai efek glukosamin HCL
pada kondrosit dan sinoviosit kuda pada konsentrasi sekitar 1mM, glukosamin
HCL mencegah produksi interleukin1 (IL-1), stimulasi dari prostaglandin E dalam
kedua sel terebut.6
Penelitian in vivo lainnya pada kelinci dan tikus dengan cedera sendi yang
diinduksi oleh papain, menunjukkan peningkatan jumlah glikosaminoglikantulang
rawan setelah pemberian glukosamin secara oral.15Pada sebuah penelitian
menggunakan kelinci, dengan defisiensi atau kerusakan anterior cruciate ligament
seperti yang terjadi pada OA akut, dengan pemberian glukosamin HCL per oral
selama 8 minggu dimulai sejak 3 minggu pasca operasi. Pada penelitian tersebut
tidak ditemukan adanya perbedaan signifikan pada komposisi tulang rawan,
mekipun tampaknya ada pengurangan kehilangan glikosaminoglikan dari kondilus
femur.16 Studi ini memberikan kesimpulan bahwa glukosamin HCL memiliki efek
yang menginhibisi turnover tulang pada tempat reseksi ligamen, dan menekankan
perlunya untuk mempelajari seluruh jaringan pembentuk sendi dan bukan hanya
tulang rawan sendi saja.16
Mekanisme kerja dari kondroitin sulfat adalah dengan peningkatan konsentrasi
glikosaminoglikan sendi dan peningkatan viskositas cairan sendi. Penyembuhan
struktur sendi dan pengembalian fungsi merupakan akibat dari: (1) peningkatan
sintesis asam hialuronat endogen dan glikosaminoglikan sulfat dari kondroitin
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
16
sulfat, dan (2) berkurangnya pemecahan dari glikosaminoglikan sendi akibat
menurunnya aktivitas collagenolitic dan inhibisi dari enzim seperti phospholipase
A2 dan N-acetylglukosaminidase, dimana keduanya memiliki kemampuan untuk
mendegradasi glikosaminoglikan yang ada pada sendi.10
Studi in vitro pada kondroitin sulfat saja sebagai monoterapi dan dalam bentuk
kombinasi dengan glukosamin juga telah dipelajari. Beberapa studi juga
menunjukkan penurunan ekspresi berbagai enzim pro inflamasi dan molekulmolekul seperti phospholipase A2,cyclooxygenase-2, dan prostaglandin E2.10
Sebuah penelitian menemukan bahwa penambahan kondroitin sulfat secara
fisiologi terhadap IL-1-kondrosit menghambat translokasi nuclear factor-kappaB
(NF-B). Dimana NF-B merupakan sebuah faktortranskripsi gen yang memiliki
peran utama dalam inisiasi berbagai gen pro-inflamasi yang terlibat dalam
patogenenesis OA. Data yang meneliti mengenai aktivitas in vivo pada kondroitin
sulfat sangatlah terbatas, tetapi beberapa penelitian dengan menggunakan hewan
menggunakan kondroitin sulfat baik dengan atau tanpa campuran glukosamin
telah dipublikasikan. Sebuah studi menggunakan mencit dangan collagen-induced
arthritis tipe II yang diberikan berbagai dosis kondroitin sulfat selama 9 minggu,
menemukan berkurangnya kerusakan sendi, sinovitis dan infiltrasi sel inflamasi
pada proses degenerasi arthritis yang terjadi pada mencit tersebut.15 Perlu diingat
bahwa hasil yang dicapai adalah dengan pemberian dosis 1000 mg/kg/hari, yang
merupakan dosis yang sangat besar bila dibandingkan dengan pemberiannya pada
manusia. Studi lainnya mempelajari anjing yang telah diberikan terapi dengan
glukosamin dan kondroitin sulfat yang diberikan injeksi chymopapain intra
artikular untuk merusak sendi dan ditemukan hasil bahwa terdapat penurunan
proses inflamasi sendi yang signifikan bila dibandingkan dengan kontrol. Studi ini
menjelaskan bahwa terapi profilaksis dengan kondroitin sulfat dan glukosamin
dapat menurunkan reaksi inflamasi dalam sendi yang mengalami kerusakan.16
Selain berbagai penelitian in vivo dan in vitro yang dilakukan untuk membuktikan
efek terapeutik dari glukosamin dan kondroitin oral, beberapa studi klinis juga
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
17
telah dilakukan untuk mempelajari signifikansi kedua zat ini sebagai suplemen
pada manusia.
Intervensi efek terapeutik pada OA dipengaruhi oleh banyak
faktor, termasuk diantaranya progresifitas lambat dari penyakit, mmeningkatnya
efek plasebo pada penelitian yang lebih besar.17 Penggunaan suplemen dengan
efek terapi yang rendah, dan kesulitan dalam menentukan tolak ukur yang
terstandarisasi. Beberapa tahun terakhir, banyak sekali tulisan yang dibuat
mengenai penggunaan glukosamin dan kondroitin baik kombinasi maupun tidak,
tetapi efikasi klinis bagi manusia efektifitasnya masih kontroversial.
Faktor yang diukur untuk menilai progresifitas OA secara klinis biasanya
melibatkan kuesioner yang diberikan untuk menilai derajat nyeri, fungsi dan
perubahan struktural pada sendi. Dua buah instrument yang paling sering
digunakan untuk mengukur derajat nyeri dan fungsi pada OA adalah kuesioner
Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis (WOMAC) index17
dan Lequesne index18 yang
menilai derajat OA berdasarkan bertanya nyeri,
kekakuan dan aktivitas dari pasien dengan OA.
Pemeriksaan radiologis merupakan pemeriksaan yang paling sering dilakukan
sebagai tolak ukur untuk menilai progresifitas penyakit OA. Sebagian besar
penelitian menilai progresifitas OA dengan melakukan observasi knee joint space
width (JSW) yang merupakan pengukuran standar untuk mengetahui perubahan
struktur sendi yang terkena OA. Meskipun demikian, perubahan pada JSW tidak
berkorelasi secara linear dengan perkembangan gejala pada OA di lutut.20
Beberapa studi telah menunjukan korelasi dengan artroplasti dari sendi lutut.21
Ada beberapa hal yang perlu dipertimbangkan bila kita akan menilai progresifitas
OA dengan menggunakan JSW sebagai tolak ukur radiologis. Perbedaan posisi
dan weight-bearing dapat mempengaruhi berbagai pengukuran ruang sendi pada
lutut. Sebagai contoh, adanya nyeri pada sendi lutut depan mengganggu
pengukuran JSW, dengan mempengaruhi derajat ekstensi sendi tersebut. Pada
tahun 1996 Osteoarthritis Research Society International (OARSI) mengeluarkan
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
18
rekomendasi untuk menilai OA pada sendi lutut dengan posisi AP dalam keadaan
lutut yang terfleksi 20 sampai 30 derajat.
2.3. Keamanan terapi glukosamin, kondroitin, dan MSM
Data mengenai keamanan glukosamin dan kondroitin dalam jangka panjang
sangat terbatas. Penelitian uji klinis atau systematic review yang telah dilakukan
mengenai efek samping yang dilakukan sejauh ini, tidak menemukan adanya
perbedaan efek samping yang bermakna jika dibandingkan dengan plasebo.
2.3.1 Glukosamin
Efek samping yang dilaporkan merupakan efek samping yang jarang dan
ringan.Glukosamin yang ada di pasaran dibuat dari cangkang lobster, kepiting dan
udang. Akan tetapi, antigen yang berhubungan dengan reaksi alergi makanan laut
tidak ditemukan pada cangkang, sehingga belum ada laporan mengenai pasien
yang mengalami alergi makanan laut ketika mengkonsumsi glukosamin.1 Hingga
sekarang juga belum ada laporan yang menyatakan adanya interaksi obatsuplemen yang signifikan melibatkan glukosamin. Pada satu laporan kasus,
penambahan glukosaminsulfat pada regimen dosis tetap warfarin (Coumadin)
tampak memperbesar efek antikoagulan warfarin pada seorang pria berusia 69
tahun.44 Hanya 1 orang yang pernah dilaporkan memiliki reaksi alergi kepada
glukosamin oral.42
Pada suatu percobaan yang melibatkan 1208 subyek, efek samping tersering yang
ditimbulkan glukosaminsulfat oral (1.5 g setiap hari) adalah nyeri lambung
(3.5%), heartburn (2.7%), diare (2.5%) dan mual (1%).42 Terdapat satu laporan
kasus mengenai kesulitan berjalan dan menaiki tangga oleh karena shortness of
breath yang timbul setelah mengkonsumsi kombinasi glukosamin-kondroitin
sulfat pada seorang wanita berusia 52 tahun dengan riwayat asma intermiten yang
lama.1,42Glukosamin juga dihipotesiskan menurunkan efektifitas penggunaan obat
anti diabetes.43 Hingga sekarang, hipotesis ini masih ditolak, dan penggunaan
glukosaminpada pasien-pasien dengan diabetes tidak tampak mempengaruhi
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
19
sensitivitas insulin atau menginduksi resitensi insulin. Akan tetapi, the Arthritis
Foundation
mengrekomendasikan
bahwa
pasien-pasien
dengan
diabetes
memonitor kadar glukosa darah mereka lebih sering ketika mereka mengkonsumsi
glukosamin. Bukti ilmiah akan penggunaan glukosamin yang aman selama
kehamilan belum tersedia.1
2.3.2 Kondroitin Sulfat
Pemberian kondroitin sulfat secara oral dapat ditoleransi dengan baik, dan belum
ada laporan mengenai tanda serta gejala toksisitas sitemik hingga saat ini.2
Toleransi jangka panjang setelah penggunaan selama satu tahun belum
menunjukkan adanya efek samping pada lebih dari 90 persen subyek
penelitian.Efek samping yang paling sering ditemukan dengan penggunaan
kondroitin sulfat adalah dispepsia ringan atau mual, yang timbul pada tiga persen
subyek penelitian.
2.3.3 Kombinasi glukosamin dankondroitin sulfat
Sebuah laporan kasus dipublikasikan tahun 2008 melaporkan adanya interaksi
antara glukosamin-kondroitin sulfat dengan warfarin. Interaksi kedua obat ini
meningkatkan International Normalized Ratio (INR). Penelitian ini menemukan
adanya peningkatan dari INR setelah pemberian warfarin dengan kombinasi atau
bersamaan dengan pemberian suplemen kondroitin dan glukosamin. Terdapat 43
kasus peningkatan INR dan beberapa melaporkan INR yang stabil sebelum
inisiasi pemberian suplemen dan kembali normalnya INR setelah suplemen
glukosamin dan chondroitin dihentikan.hal ini dapat menyebabkan peningkatan
kemungkinan terjadinya perdarahan akibat peningkatan INR. Meskipun
mekanisme pastinya belum diketahui secara pasti, namun para peneliti
merekomendasikan untuk berhati-hati dalam penggunaannya pada pasien dengan
terapi warfarin.44
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
20
2.4
Studi Klinis glukosamin, kondroitin sulfat, MSM dan kombinasinya
2.4.1 Studi klinis Glukosamin
Glucosamine telah banyak diteliti untuk banyak fungsi, termasuk dalam
pengobatan gangguan sendi temporomandibular dan rheumatoid arthritis, tetapi
sebagian
besar
penelitian
berfokus
kepada
fungsi
glucosamine
dalam
osteoarthritis. Penelitian klinis telah menghasilkan beberapa hasil yang
kontroversial. Penelitian-penelitian buta berganda yang melibatkan lebih dari 400
orang menemukan bahwa glucosamine dan ibuprofen (Motrin) sama efektifnya
dalam mengurangi gejala dari osteoarthritis sendi lutut dan temporomandibular.10
Pada 4 penelitian lainnya yang melibatkan lebih dari 500 orang, glucosamine telah
gagal dalam menunjukkan perbaikan bermakna dalam gejala osteoathritis.6
Penelitian terbaru menyimbulkan bahwa sebagian besar percobaan yang
memberikan hasil positif adalah dibiayai oleh perusahaan-perusahaan produsen
produk-produk glucosamine, dimana sebagian besar percobaan yang dilakukan
oleh peneliti yang netral telah gagal dalam menunjukkan keuntungan dari
penggunaan glucosamine.7
Dua dari penelitian plasebo-controlled terbesar yang dilakukan sebelum 2007
adalah di Eropa dan menggunakan formulasi glucosaminesulfate. Pada penelitian
di Belgia tahun 2001, 212 orang dengan osteoarthritis pada sendi lutut diikuti
selama 3 tahun, dan menerima secara acak antara plasebo atau glucosaminesulfate
oral dengan dosis 1500 mg seharinya, dan dievaluasi dengan menggunakan
Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC) osteoarthritis index.4
Indeks WOMAC merupakan salah satu kuesioner yang paling umum digunakan
dalam penelitian klinis untuk menilai derajat nyeri dan kekakuan, serta gangguan
fungsional yang disebabkan oleh osteoarthritis.
Beberapa penelitian klinis yang menyelidiki mengenai terapai OA dengan
menggunakan glucosamine, menggunakan preparat glucosaminesulfate yang
diproduksi oleh perusahaan farmasi, sehingga penelitian ini cenderung memiliki
efek positif dari glucosamine terhadap OA, tetapi kesimpulan ini pada akhirnya
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
21
cenderung ditolak karena jumlah sampel yang terlalu sedikit, randomisasi yang
tidak adekuat, tidak adanya prinsip intention to treat, dan bias akibat dipengaruhi
oleh adanya sponsor. Akibatnya Rotta®pharm® sebagai perusahaan farmasi yang
gencar mempromosikan glucosaminesulfate membuat dua uji klinis dalam skala
besar untuk menilai fungsi glucosaminesulfate dalam menilai simptom dan
perubahan radiologis dari OA. Penelitian pertama7 mengevaluasi 212 pasien
dengan OA lutut selama 3 tahun secara randomized, dimana salah satu grup yang
dinilai menerima 1500 mg glucosaminesulfate, dan grup lainnya dengan plasebo.
Penelitian ini menemukan terdapat perbedaan yang bermakna mengenai kualitas
nyeri dan fungsi antara kelompok plasebo dengan kelompok yang diberikan
glucosamine. Dimana terdapat 11,7 % reduksi dari index WOMAC dibandingkan
dengan plasebo, tetapi tidak terdapat perbedaan dalam penilaian kekakuan. Dalam
penelitian
ini
ditemukan
juga
pengurangan
penyempitan
ruang
sendi
dibandingkan dengan kelompok plasebo, seperti yang ditunjukkan dengan hasil
radiografi weight-bearing anteroposterior (0.06 mm versus 0.31 mm).
keduaperbedaan tersebut bermakna secara statistic; akan tetapi, belum ada
korelasi antara perbaikan gejala dengan penemuan radiografis.24
Pada percobaan serupa yang dilakukan tahun 2002 di Prague, republic Czech, 202
pasien dengan osteoarthritis pada sendi lutut diberikan plasebo atau 1500 mg
Dona® dan diikuti selama 3 tahun.6 Studi kedua ini melaporkan bawha terdapat
perbedaan bermakna mengenai derajat nyeri, fungsi, derajat kekakuan pada grup
yang diberikan glucosamine. Terdapat perbaikan yang berarti pada grup yang
diberikan glucosamine (26%), jika dibandingkan dengan grup yang diberikan
plasebo (16%) dengan menggunakan WOMAC scoring sebagai tolak ukur. dan
bukti radiografi yang menunjukkan berkurangnya penyempitan ruang antar sendi
pada kompartemen sendi medial (rerata penambahan 0.04 mm vs 0.19 mm pada
penyempitan ruang antar sendi).
Sebuah meta analisis dilakukan pada tahun 2005, dimana terdapat 20 RCT dengan
total 2.570 pasien mengevaluasi literature mengenai efek glucosamine sebagai
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
22
monoterapi dalam penatalaksanaan nyeri dan gangguan fungsi pada OA.
Penelitian yang dilakukan oleh Towheed dkk26 ini mengikutseratakan sembilan
buah uji klinis dengan menggunakan glucosaminesulfate produksi Rotta®, dan
delapan buah uji klinis menggunakan glucosaminesulfate non-Rotta®. Secara
keseluruhan terdapat perbaikan dalam skala nyeri pada pasien yang menerima
glucosamine dibandingkan dengan plasebo dan dilaporkan bahwa penemuan itu
bermakna secara klinis.
Akan tetapi, berkenaan dengan efektifitas berkaitan
dengan fungsi bervariasi dengan perubahan secara signifikan yang dilaporkan
dengan menggunakan lasquene index tetapi tidak untuk WOMAC. Pada penelitian
tersebut juga ditemukan bahwa ditemukan adanya perbaikan skor WOMAC bagi
pasien yang menerima glucosamine dari Rotta®, dibandingkan dengan
glucosamine lainnya yang tidak diproduksi oleh Rotta®. Para peneliti menemukan
bukti terbaru berdasarkan penelitian ini: (1) tidak menganalisis keefektifan dan
toksisitas jangka panjang dari glucosamine; (2) tidak membedakan sendi mana
dan tingkat keparahan dari osteoarthritis yang menerima terapi ini; (3) tidak
menunjukkan dosis dan cara pemberian terbaik; (4) tidak mendemonstrasikan
apakah glucosamine memodifikasi progresifitas osteoarthritis dalam jangka
panjang. Ketika membatasi penelitian kepada 8 penelitian dengan design terbaik,
tidak ditemukan perbaikan secara keseluruhan pada gejala maupun fungsi.1 Para
peneliti menyimpulkan bahwa terdapat bukti yang menunjukkan bahwa
glucosamine tidak bermanfaat dalam perbaikan gejala seperti yang sebelumnya
dipikirkan.
Pada akhir tahun 1990, National Institutes of Health (NIH) di Amerika Serikat
mensponsori penelitian klinis multicenter, double-blind, antara plasebo- dan
celecoxib-controlled, untuk menilai efektifitas dan keamanan dari glucosamine
dan chondroitinsulfate baik sebagai monoterapi dan sebagai kombinasi sebagai
terapi OA dari sendi lutut. Penelitian terbesar yang melibatkan 1583 orang pasien,
The glucosamine/chondroitinArthritis Intervention Trial7 (GAIT) meneliti pasienpasien dengan OA lutut, untuk menerima glucosamine HCL 1500mg per hari,
natrium chondroitinsulfate 1200mg per hari, dan kombinasi nya dengan celecoxib
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
23
200mg per hari atau plasebo. Penelitian ini dilakukan scara double blind selama
24 minggu. Para peneliti GAIT 2006 tidak dapat menarik kesimpulan apakah
glucosamine berguna atau tidak untuk terapi OA. Hasil dari penelitian tersebut
adalah menurunan 20% skor WOMAC dalam 24 minggu, dibandingkan dengan
sebelum terapi. Pada penelitian ini, ditarik kesimpulan bahwa bila dibandingkan
dengan plasebo, terapi dengan glucosamine saja dan atau kombinasinya dengan
menggunakan chondroitin tidak menurunkan kualitas nyeri secara signifikan
stelah 6 bulan terapi, bagi pasien-pasien dengan OA lutut. Para peneliti
menyatakan bahwa kombinasi glucosamine dan chondroitin memiliki efektifitas
bagi pasien dengan subgroup nyeri lutut hebat. Penemuan yang penting pada
penelitian ini adalah efek plasebo sebesar 60% menyatakan bahwa kurangnya
jumlah sample pada penelitian tersebut.7 Penelitian lanjutan dari GAIT
mempublikasikan penelitan 2 tahun denegan 662 pasien dengan OA, dilakukan
randomisasi dengan menggunakan terapi yang sama tidak ditemukan adanya
perbaikan dalam skor WOMAC maupun fungsi sendi jika dibandingkan dengan
plasebo. Meskipun grup yang diberikan glucosamine dan celecoxib menunjukan
angka perbaikan nyeri dan fungsi yang lebih baik, namun hasil yang didapatkan
tidak bermakna secara klinis.1
Berbagai kritik dilontarkan terhadap penelitian tersebut, termasuk diantaranya
attrition rate, keterbatasan dalam analisis data, dan penggunaan preparat
glucosamine HCL dibandingkan dengan preparat glucosaminesulfate. pada tahun
2008, Sebuah studi yang dilakukan dengan menggunakan glucosaminesulfate
pada lebih dari 200 pasien yang menderita OA tidak menunjukan penurunan
angka dalam gejala dan progresifitas penyakit jika dibandingkan dengan
plasebo.glucosamine digabungkan dengan chondroitin telah diteliti untuk
penggunaanya secara topical, secara randomized, double-blind, menggunakan
plasebo controlled trial, dan menunjukan dengan hasil yang menunjukan
perbaikan.29,30 Sebuah studi bahkan menunjukkan terdapat perubahan yang
signifikan dalam kualitas nyeri pasien dengan OA setelah delapan minggu terapi
dengan menggunakan preparat glucosamine dan chondroitin jika dibandingkan
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
24
dengan plasebo, dengan menggunakan VAS (visual analog score) sebagai tolak
ukur.30 Hingga sekarang juga telah terdapat beberapa penelitian yang
menunjukkan bahwa penggunaan glucosamine sebagai tambahan pada pasienpasien yang menerima NSAID dapat mengurangi kebutuhan NSAID mereka.6
Oleh karena kemampuan anti-inflamasi glucosamine yang berbeda dengan
NSAID, keduanya mungkin memiliki efek sinergistik dalam menghilangkan
beberapa jenis inflamasi.1
Terdapat keterbatasan mengenai penelitian yang menilai perubahan struktural
sendi jangka panjang pada OA yang diberikan glucosamine. Terdapat 3 buah studi
yang cukup memenuhi kualifikasi untuk menilai derajat perubahan structural
dengan menggunakan JSW pada pemberian glucosamine untuk penyakit OA.
Salah satu dari studi ini adalah GAIT 2008.7
Studi pertama dilakukan untuk mengevaluasi 212 pasien dengan OA untuk
dilakukan penilaian progresifitas secara radiologis. Pasien dilakukan randomisasi
dan pada grup terapi diberikan glucosamine 1500mg dan grup lainnya diberikan
plasebo, dan penelitian dilakukan selama 3 tahun.7 Roentgen yang dillakukan
adalah roentgen lutut AP dengan posisi berdiri, weight-bearing, kemudian dinilai
perubahan dalam kompartemen medial JSW. Para peneliti menemukan adanya
kerusakan tulang rawan pada pasien yang menerima plasebo, dan berkurangnya
progresifitas
kerusakan
ruang
sendi
pada
pasien
yang
menerima
glucosaminesulfate.
Studi kedua dilakukan untuk mengevaluasi 202 pasien yang di randomisasi,
dengan menggunakan penilaian radiologis yang sama dengan penelitain pertama,
juga menemukan adanya bukti pengurangan penyempitan komparetemen medial
dari sendi pada subyek yang menerima terapi glucosaminesulfate dibandingkan
dengan control (0.04 mm versus 0.19 mm). Penelitan ketiga7 adalah GAIT yang
dilakukan selama 24 bulan dimana penelitian tersebut melibatkan 573 pasien
dengan OA lutut, dilakukan randomisasi untuk menerima glucosamine HCl,
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
25
natrium chondroitinsulfate, atau kombinasi keduanya, dengan celecoxib dan
plasebo.
Penilaian
radilogis
dilakukan
untuk
menilai
perubahan
sendi
metatarsophalangeal (MTP) view dari sendi lutut pada bulan ke 12 dan 24.
Berdasarkan penelitian tersebut tidak ditemukan adanya perbedaan signifikan
dalam rerata JSW jika dibandingkan dengan plasebo, meskipun ditemukan adanya
kecenderungan perbaikan pada pasien dengan gejala OA lutut yang lebih ringan
yang diberikan glucosamine.
Hal yang perlu diperhatikan mengenai ketiga studi tersebut, adalah bahwa pada
penelitian pertama dan kedua, dengan penelitan ke tiga menggunakan teknik
radiologis yang berbeda. Penelitian pertama dan kedua memperoleh pengukuran
JSW dengan pencitraan anteroposterior dari lutut, dan pada penelitian ketiga
menggunakan semiflexed MTP view sesuai dengan yang digambarkan oleh
Buckland-Wright dkk.32 JSW yang dinilai berdasarkan pencitraan anteroposterior
dalam keadaan ekstensi,selain menilai tulang rawan sendi, dapat juga menilai
struktur lain sepertis meniskus dan ligamen kolateral. Sebagai tambahan, adanya
nyeri pada sendi dapat mempengaruhi gambaran radiologis pada subyek akibat
ketidakmampuan untuk melakukan ekstensi maksimal, sehingga menyebabkan
gambaran JSW yang kurang baik.32
2.4.2 Studi Klinis Kondroitin sulfat
Penelitian yang dilakukan untuk menguji efektifitas dari chondroitinsulfate untuk
tatalaksana dari OA saat ini menemukan bahwa chondroitin sangat berguna untuk
mengurangi gejala nyeri sehingga menurunkan penggunaan NSAID. Penelitian
menunjukan
bahwa
pemberian
glucosamine
secara
oral
lebih
unggul
dibandingkan dengan plasebo pada OA lutut dan tangan. Terdapat perbaikan
sebanyak 50% untuk berbagai faktor yang dijadikan tolak ukur, seperti nyeri,
waktu berjalan, obat-obatan penahan nyeri, pergerakan sendi. Perubahan
signifikan umumnya didapatkan setelah 1-2 bulan pemberian suplementasi
chondroitin dan nampaknya bersifat dose dan time dependent dengan hasil yang
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
26
lebih baik didapatkan bila pemberian suplementasi diperpanjang melebihi waktu
yang ditentukan.33-34
Efektifitas
dari
chondroitinsulfate
dibandingkan
dengan
plasebo
untuk
penatalaksanaan nyeri pada osteoarthritis telah banyak dilaporkan oleh sejumlah
penelitan kecil, tetapi hasilnya bervatiasi dari satu penelitian ke penelitian lainnya.
Beberapa tahun terakhir, penelitian yang dilakukan dalam skala besar telah
menemukan bahwa ternyata chondroitin tidak memiliki, atau hanya memiliki
sedikit efek terhadap tingkat nyeri pada OA. GAIT merupakan penelitian yang di
disusun terutama untuk menilai efek dari chondroitin dan glucosamine pada OA
lutut yang memiliki gejala. Penelitian ini gagal untuk menemukan adanya
perbedaan yang signifikan antara subyek yang diberikan chondroitin dengan
subyek yang diberikan plasebo.27
Tiga buah uji klinis randomized, double-blind, plasebo terkontrol yang
menggunakan 100 subyek penelitian dan memiliki durasi penelitian selama 3
bulan sampai dengan satu tahun, menggunakan dosis chondroitin mulai dari 800
mg sampai dengan 1200 mg per hari, dengan tolak ukur hasil penelitian Lequesne
Index, sebuah kuesioner yang digunakan secara valid untuk mengevaluasi dan
gangguan fungsi dari sendi lutut dan panggul pada pasien dengan OA. Perbaikan
yang signifikan untuk skala nyeri pada saat beraktivitas juga ditemukan pada
pasien di grup yang diberikan pengobatan. Pasien dengan terapi juga dilaporkan
memiliki gejala klinis yang lebih sedikit bila dibandingkan dengan plasebo.32-33
Morreale et al menyatakan dalam sebuah uji klinis multicenter, double-blind,
plasebo-controlled yang melibatkan 146 pasien dengan OA lutut. Lama uji klinis
adalah 6 bulan dan pasien diacak didalam dua grup, dimana pada 4 bulan pertama
penelitan, satu grup menerima 1200mg chondroitinsulfate atau plasebo dan
kelompok lainnya menerima obat NSAID Na diclofenac 150mg per hari. Dan
dalam dua bulan terakhir kedua grup diberikan plasebo. Respon terapi terjadi
lebih awal pada grup yang menerima NSAID, dan terhambat untuk kelompok
yang menerima chondroitin meskipun pada grup terakhir terdapat efek terapi yang
lebih lama 3 bulan daripada kelompok yang menerima NSAID yang langsung
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
27
mengalami gejala nyeri segera setelah penghentian pemberian obat.33Penelitian
lainnya yang melibatkan 120 pasien menunjukkan pemberian chondroitinsulfate
selama 3 bulan, dengan dua bulan fase tanpa pemberian obat, menunjukan
penurunan penggunaan NSAID pada kelompok percobaan dibandingkan dengan
kelompok kontrol. 10
Meskipun terdapat penelitian sebelumnya yang mendukung efektifitas dari
chondroitinsulfate dalam mentatalaksana nyeri pada OA, analisis post hoc dari
penelitian
GAIT
menunjukan
adanya
kemungkinan
bahwa
pemberian
chondroitinsulfate pada subgroup pasien dengan pembengkakan sendi pada gejala
awal OA. Reichenbach dkk35 Membuat sebuah meta-analisis untuk mengevaluasi
efek dari chondroitinsulfate untuk mengatasi nyeri pada sendi lutut dan panggul.
Para peneliti ini menemukan terdapat heterogenitas dalam jumlah besar dalam
berbagai penelitian, sehingga terdapat kesulitan untuk melakukan interpertasi dari
hasil penelitian tersebut. Kumpulan penelitian ini dikelompokan kedalam 3
penelitian yang memiliki jumlah sampel lebih besar, memiliki analisis intention to
treat, dan blinding yang adekuat, sehingga ditemukan bahwa chondroitinsulfate
tidak efektif untuk mentatalaksana nyeri. Meta analisis lainnya yang diterbitkan
pada tahun yang sama mengevaluasi data data dari uji klinis yang ter randomisasi
mengenai berbagai jenis analgesik untuk tatalaksana OA36 dimana ditemukan
sebesar 362 pasien dari 6 buah penelitian RCT memberikan data penggunaan
chondroitinsulfate, dan keuntungan pemberian yang secara statistik bermakna
ditemukan dalam 4 minggu terapi. Akan tetapi efek yang diobservasi ditemukan
lebih kecil daripada ambang batas untuk menyatakan adanya kemajuan setelah
terapi. Uji klinis acak baru-baru ini meneliti mengenai peran chondroitin dalam
mencegah progresifitas kerusakan struktur sendi pada OA lutut.pada 622
pasienselama 2 tahun. Pada penelitian tersebut ditemukan adanya pengurangan
nyeri oleh VAS dan WOMAC, meskipun tidak signifikan secara statistik.37 9
bulan pasca pemberian chondroitin. Hasil dari penelitian GAIT selama 2 tahun
menemukan tidak adanya perbedaan kualitas nyeri yang dinilai dengan
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
28
menggunakan
WOMAC,
antara
pasien
yang
chondroitinsulfate sendiri, maupun dalam kombinasi.
menerima
terapi
dengan
7
Seperti yang telah didiskusikan diatas, data mengenai perbaikan nyeri dan fungsi
dari OA tidak berhubungan dengan perubahan di JSW, dan hal ini terutama
ditemukan pada penelitian yang melibatkan chondroitinsulfate. Pada uji klinis
terkontrol, 24 pasien dengan OA gejala di tangan subyek diacak untuk menerima
500mg naproxen (plasebo group, n=12) atau 500 mg naproxen plus 800 mg oral
chondroitinsulfate setiap harinya (treatment group, n=12) selama 24 bulan.
penliaian radiografis dari tangan dilakukan pada 0, 12 dan 24 bulan. Pada
penelitian ini didapatkan hasil bahwa kerusakan sendi tetap terjadi pada kedua
kelompok penelitian, tetapi terdapat angka yang lebih sedikit pada pasien yang
diberikan chondroitin.38 Dua buah uji klinis acak terkontrol menunjukkan hasil
yang mirip pada pasien dengan OA lutut. Pada tahun 2004 Uebelhart et al
menunjukkan bahwa pemberian 800 mg chondroitinsulfate per hari (n=60) selama
dua bulan sampai dengan 1 tahun menurunkan index Luquesne sebanyak 36%
dibandingkan penurunan sebanyak 23% pada grup plasebo. Kelompok yang
mendapatkan terapi chondroitin juga mengalami penurunan skala nyeri, waktu
berjalan, dan skor penilaian global oleh dokter dan pasien. Sebagai tambahan
progresifitas radiologis menunjukkan adanya penyempitan celah sendi pada
kelompok dengan plasebo tanpa degenerasi yang bermakna pada pasien yang
diberikan chondroitin.60 Pada penelitian besar lainnya sebanyak 300 orang pasien
diacak untuk menerima chondroitinsulfate 800 mg atau plasebo sekali sehari
selama dua tahun. Hasil yang didapatkan dari penelitian tersebut adalah bahwa
terdapat penyempitan celah sendi progresif dengan rata-rata kehilangan ukuran
celah sendi sebesar 0.14±0.61 mm dalam 2 tahunpada kelompok plasebo, dan
tidak ditemukan perubahan celah sendi pada kelompok yang diberikan
chondroitin.39
Pada meta-analisis yang dipublikasikan oleh Reichenbach dkk4 hasil penilaian
JSW dievaluasi sebagai objektif sekunder. Lima dari 20 penelitian mengenai
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
29
chondroitin melakukan evaluasi terhadap progresifitas struktur ssendi untuk
evaluasi JSW dan penyempitan celah sendi menujukkan adanya keunggulan
dalam penggunaan chondroitin meski secara analisis tidak bermakna. Penelitian
GAIT 2008 menerbitkan data penelitian selama dua tahun untuk terapi OA pada
lutut baik ssebagai agen tunggal maupun kombinasi.7 Pada penelitian tersebut
tidak ditemukan adanya perbedaan bermakna antara rerata kerusakan JSW dalam
kelompok uji dan kontrol selama observasi 2 tahun. Para peneliti yang terlibat
menyatakan adanya keterbatasan studi ini akibat sedikitnya jumlah sampel, variasi
cara pengukuran JSW dan kehilangan JSW yang lebih kecil dari yang diharapkan.
Yang menarik dari penelitian ini adalah kehilangan JSW pada pasien yang
mendapatkan kombinasi glucosamine dan chondroitin, ditemukan lebih besar
dibandingkan dengan kelompok yang menerima salah satu dari kedua obat
tersebut.setelah itu the Study on Osteoarthritis Progression Prevention
menerbitkan hasil mengenai efek chondroitinsulfate untuk kehilangan JSW
minimal dalam 2 tahun. Kehilangan JSW merupakan tolak ukur utama dan
penelitian ini mengacak 622 pasien untuk menerima salah satu chondroitinsulfate
maupun plasebo setiap harinya. Hasil yang didapatkan adalah adanya kerusakan
sendi yang lebih sedikit pada grup yang diberikan chondroitin dibandingkan
dengan kontrol, meskipun kemaknaan klinis penelitian ini masih tidak jelas.
2.4.3 Studi klinis kombinasi Glukosamin dan Kondroitin sulfat
Hanya sedikit data yang yang dipublikasikan dalam penelitian yang meneliti
glucosamine dan chondroitinsulfate sebagai kombinasi terapi dibandingkan
dengan penggunaan hanya salah satu dari kedua zat tersebut. GAIT merupakan
studi terbesar yang meneliti mengenai efek dari glucosamine HCl dan natrium
chondroitinsulfate sebagai kombinasi kedua obat ini, baik dalam kombinasi
maupun tidak, tidak mengurangi nyeri secara efektif pada pasien dengan OA lutut,
tetapi analisis yang dilakukan oleh banyak penelitian lain menyatakan adanya
kemungkinan terdapatnya keuntungan pemberian zat ini kepada pasien dengan
OA lutut ringan-sedang.Namun hasil yang didapatkan adalah tidak adanya
perbedaan signifikan pada hasil akhir sekunder seperti kekakuan sendi, VAS, dan
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
30
fungsi sendi setelah pemakaian glucosamine HCl, chondroitinsulfate, atau
kombinasinya dibandingkan dengan plasebo. Sebagai tambahan, penelitian GAIT
yang dilakukan selama 2 tahun yang dipublikasikan menyatakan tidak terdapat
perbedaaan signifikan antara skor WOMAC untuk gangguan nyeri dan fungsi
pada pasien dengan OA lutut dibandingkan dengan plasebo.28
Messier dkk40telah melakukan evaluasi efek dari glucosamine 1500 mg dengan
chondroitinsulfate 1200 mg per hari dengan latihan dibandingkan dengan plasebo
dalam latihan terhadap fungsi dari 89 pasien dengan OA lutut dalam kurun waktu
12 bulan. Penelitian ini tidak menemukan adanya perbedaan dalam fungsi,
mobilitas, dan nyeri antara control dan kelompok yang diberikan supplement
tersebeut, meskipun telah dilakukan penambahan waktu latihan selama 6 bulan.
Rai41 pada 2004 mengevaluasi efek dari glucosaminesulfate 250mg per hari dan
chondroitinsulfate 200 mg per hari pada 100 pasien dan membandingkan nya
dengan plasebo dengan menilai kualitas nyeri dan JSW.Penelitian ini menemukan
adanya perbaikan signifikan tetapi dalam metodenya, tidak melakukan
pengacakan, dan blinding dengan baik.
Rai41 melalui penelitiannya juga mengevaluasi perubahan minimal JSW sebagai
hasil akhir terapi dengan glucosamine dan chondroitin. Penelitian ini melaporkan
perbedaan yang bermakna secara statistik mengenai perbaikan dalam JSW jika
kelompok yang di intervensi dibandingkan dengan plasebo. GAIT juga melakukan
penelitian terhadap progresifitas dari OA secara structural setelah pemberian
kombinasi glucosamine HCl and sodiumchondroitinsulfate dan tidak menemukan
adanya perbedaan yang penting dalam JSW bila dibandingkan dengan plasebo.7
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
31
2.5 Kerangka Pemikiran
2.5.1 Kerangka Teori
Umur
Jenis
kelamin
Genet
ik
Suku
Kerusakan kartilago progresif
Obesit
as
Riw. trauma
Pekerjaan
Pembentukan kartilago baru
Perubahan metabolism tulang
Peningkatan aktivitas enzim yang merusak makromolekul matriks kartilago
Penurunan kadar proteoglikan
Glukosam
in
Chondroiti
n
Perubahan sifat kolagen
MSM
Penurunan rasio air pada
kartilago
Fisura dan fibrilasi permukaan sendi
Laserasi
Osteoartritis
Gambar 2.4 Kerangka Teori7,9,12,13,14,25,27
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
32
2.5.2 Kerangka Konsep
OA grade I & II
Glukosamin-kondroitin
sulfate-MSM
Glukosamin-kondroitin
sulfate
Plasebo
VAS dan WOMAC
Gambar 2.5 Kerangka Konsep
2.6
Hipotesis Penelitian
1) Tidak terdapat perbedaan bermakna antara pemberian kombinasi
glukosamin, kondroitin sulfat dibandingkan plasebo terhadap perbaikan
klinis pasien OA sendi lutut derajat I dan II
2) Terdapat perbedaan bermakna antara pemberian kombinasi glukosamin,
kondroitin sulfat, MSM dibandingkan dengan kombinasi glukosamin,
kondroitin sulfat terhadap perbaikan klinis pasien OA sendi lutut derajat I
dan II
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
BAB III
METODE PENELITIAN
3.1
Desain Penelitian
Desain penelitian yang digunakkan dalam penelitian ini adalah uji klinis acak
tersamar ganda yang bertujuan untuk mengevaluasi efek pemberian glukosaminkondroitin sulfat terhadap plasebo, efek pemberian glukosamin-chondroitin-MSM
terhadap plasebo dan efek pemberian glukosamin-kondroitin sulfat-MSM terhadap
glukosamin-kondroitin sulfat
3.2
Tempat dan Waktu Penelitian
Penelitian dilakukan di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo Jakartapada bulan
Januari 2013 hingga Desember 2013.
3.3.
Populasi dan Sampel
Populasi target dari penelitian ini adalah pasien dewasa dengan kecurigaan OA
sendi lutut derajat I dan II yang menjalani rawat jalan. Populasi terjangkau-nya
adalah pasien dewasa OA sendi lutut derajat I dan II yang terbukti dari
pemeriksaan radiologis. Sampel penelitian adalah bagian dari populasi terjangkau
yang memenuhi kriteria pemilihan subyek penelitian yang direkrut dengan teknik
sampling konsekutif.
Jumlah subyek minimal yang akan diikutkan dalam penelitian ini dihitung
berdasarkan hipotesis utama penelitian dengan rumus besar sampel untuk uji
hipotesis perbedaan 2 rerata.
Kami berasumsi pemberian glukosamin dan kondroitin sulfat dibanding plasebo
akan memberikan perbedaan penurunan pain index sebesar 15%.Dengan
menggunakan batas kemaknaan (α) 5% dan power penelitian (1-β) 80%, maka
besar sampel dihitung dengan rumus perbedaan rerata:
33
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
34
n=2
2
Untuk type I error (α)=0.05, maka nilai Zα= 1.96
Untuk power (1-β)= 80%, maka β= 0.20, dan nilai Zβ= -0.84
Standar deviasi σ= 25%
Effect size = μ1 – μ2= 15%
n=2
.
(
.
)
2
= 43.57 = 44 untuk setiap kelompok
Dengan rumus di atas akan didapatkan jumlah subyek pada masing-masing
kelompok sebesar 44 + (10%) ᵙ 49 subyek, sehingga besar total subyek untuk 3
kelompok adalah 147 subyek yang memenuhi kriteria pemilihan subyek penelitian
dan akan diikutkan dalam proses randomisasi.
Pasien akan diberikan secara acak obat-obatan yang terdiri dari dari tiga kelompok
yaitu glukosamin-kondroitin sulfat-MSM, glukosamin-kondroitin sulfat, dan
plasebo.
Pengelompokkan
pasien
dilakukan
secara
random,
double
blind
dan
berpasangan.Sampel akan dialokasi secara randomisasi dengan permuted blok dan
ukuran blok acak.
3.4
Kriteria Penelitian
3.4.1 Kriteria Inklusi:
1) Pasien umur 40-70 tahun
2) Pasien yang datang ke Poliklinik Orthopaedi Traumatologi dan Rheumatologi
Penyakit Dalam RSCM
3) Pasien dengan gejala OA minimal 6 bulan
4) Pasien tidak menerima pengobatan dengan NSAID dalam 2 minggu terakhir
3.4.2 Kriteria Eksklusi:
1) Pasien severe OA dengan kriteria Kelgren Lawrence diatas II
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
35
2) Pasien mengkonsumsi NSAID
3) Pasien gangguan kejiwaan
4) Pasien Diabetes Melitus tidak terkontrol
5) Pasien dengan gangguan saluran pencernaan (ulkus peptikum)
6) Asma bronkhiale
7) Ibu menyusui atau dalam kehamilan
8) Mendapatkan pengobatan injeksi intra artikuler dalam 6 bulan terakhir
3.5
Alur Penelitian
Persiapan penelitian (1)
Identifikasi subjek penelitian(2)
Tidak memenuhi kriteria
Memenuhi kriteria(3)
Informed consent(4)
Tidak Bersedia
Bersedia (5)
Random (6)
Grup A
(tiga bulan)
Grup B
(tiga bulan)
Grup C
(tiga bulan)
Analisis data (8)
Gambar 3.5 Alur Penelitian
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
36
3.6
Variabel Penelitian
3.6.1 Variabel Independen
1) Pemberian Glukosamin-Kondroitin Sulfat-MSM
2) Pemberian Glukosamin-Kondroitin Sulfat
3) Pemberian Plasebo
3.6.2 Variabel Dependen
1) Skor VAS
2) Skor WOMAC
3.7
Definisi Operasional
1) OA derajat I-II adalah osteoarthritis derajat I-II menurut klasifikasi Kelgren
Lawrence dengan gambaran radiologis lutut adanya osteofit, tanpa
penyempitan celah sendi, tanpa sklerosis tulang subkhonral dan tanpa adanya
deformitas tulang.
2) Kombinasi glukosamin-kondroitin sulfat adalah glukosamin dan kondroitin
sulfat yang dicampur dalam kapsul gelatin.
3) Kombinasi glukosamin-kondroitin sulfat-MSM adalah glukosamin, kondroitin
sulfat dan MSM yang dicampur dalam kapsul gelatin.
4) Plasebo adalah saccharum lactis yang dikemas dalam kapsul gelatin.
5) Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index(WOMAC) adalah
suatu sistem skor berdasarkan daftar pertanyaan, untuk menilai nyeri,
kekakuan, dan fungsi fisik pada pasien osteoarthritis panggul atau lutut
6) Visual analogue score (VAS) adalah suatu sistem skor untuk menilai derajat
nyeri. Rentang skala antara 1-10.
7) Perbaikan klinis adalah perbaikan (penurunan) skor WOMAC dan VAS
sebanyak 15%
3.8
Cara Kerja Penelitian
Penelitian dilakukan melalui 8 tahap sebagai berikut:
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
37
1) Persiapan penelitian
a. Pelatihan tim peneliti
Pelatihan dilakukan pada semua tim peneliti yang terdiri dari dokter,
koordinator penelitian dan data manajer. Kelayakan tim penelitian untuk ikut
serta ditentukan dengan melakukan posttest dan penilaian praktek.
Dinyatakan memadai apabila nilai post test 80.
b. Kuesioner
Untuk mengukur varabel penelitian digunakan kuesionerVAS dan WOMAC,
sesuai dengan standar functional outcome knee society.
c. Kemasan suplemen
Suplemen dikemas oleh petugas farmasi dalam kapsul dengan warna yang
sama. Obat dibagi menjadi 3 kelompok yaitu, kombinasi glukosamin1500mg
+ kondroitin sulfat 1200mg + MSM500mg, kombinasi glukosamin1500mg +
kondroitin sulfat1200 mg, dan plasebo saccharum lactis
2) Identifikasi subjek yang berpotensi masuk ke dalam penelitian
Identifikasi subjek dilakukan oleh dokter yang sudah dilatih menggunakan
ceklis identifikasi subjek penelitian. Apabila subjek memenuhi kriteria dokter
memberikan informed consent.
3) Informed consent
Informed consent diberikan oleh dokter yang sudah dilatih, dan dilakukan di
ruangan khusus yang telah disediakan di poliklinik. Kesediaan ikut serta
dalam penelitian didokumentasikan dengan menandatangani formulir
persetujuan. Subjek akan mendapatkan salinan lembar persetujuan.
4) Random
Subjek akan diberikan suplemen secara acak, yang dikonsumsi dua kali tiga
kapsul sehari selama 3 bulan. Bila subjek menderita nyeri yang hebat, dapat
mengkonsumsi parasetamol 500mg, maksimal 4 tablet per hari, kecuali
selama 24 jam sebelum dilakukan evaluasi klinis.
5) Akan dilakukan penilaian skor VAS dan WOMAC pada minggu ke 0, 4, 8 dan
12.
6) Analisis data
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
38
Data akan dianalisa dengan menggunakan uji independent t-test berpasangan0
3.9.
Analisis Data
Seluruh data yang didapat dicatat pada lembar status penilaian, dan dipindahkan
ke media penyimpanan elektronik untuk dilakukan pembersihan dan kodifikasi
data, untuk kemudian siap dideskripsi dan dianalisis dengan menggunakan SPSS
versi 17 dan Independent T- test.
Penyajian data untuk hasil deskriptif dan analisis dibuat dalam bentuk teks, tabel,
maupun gambar sesuai dengan keperluan.
Untuk uji klinis dengan luaran berupa variabel numerik (skor VAS dan WOMAC),
perbedaan variabel-variabel tersebut (antara kelompok glukosamin-kondroitin
sulfat-MSM dan glukosamin-kondroitin sulfat dan plasebo) pada minggu ke 0,
minggu ke 2, minggu ke 4, minggu ke 8 dan minggu ke 12, yang akan dianalisis
dengan uji t-independent, dengan menyertakan nilai-p dan interval kepercayaan
(IK) 95%-nya. Pada bagian ini, analisis akan menggunakan prinsip intention to
treat (ITT) analysis.
3.10
Etika Penelitian
Pelaksanaan penelitian ini tunduk pada prinsip-prinsip “Deklarasi Helsinki” dan
prinsip-prinsip yang digariskan dalam “Guideline for Good Clinical Practice”
dari ICH Tripartite Guideline maupun peraturan lokal yang berlaku di Indonesia.
Terhadap usulan penelitian ini akan dimintakan ethical clearance dari Panitia
Tetap
Etik
Penelitian
Kedokteran
FKUI,
Jakarta,
sebelum
penelitian
dilaksanakan.Kepada seluruh pasien sebagai subyek penelitian dan atau keluarga
diberikan penjelasan secara lisan dan tertulis mengenai tujuan dan prosedur
penelitian, untuk kemudian dimintakan persetujuan tertulis untuk ikut serta dalam
penelitian.
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
39
3.11
Keterbatasan Penelitian
Sampel pada penelitian ini hanya terbatas pada satu senter yaitu Rumah Sakit
Ciptomangunkusumo Hospital. Untuk mencapai hasil yang lebih signifikan maka
dibutuhkan penelitian dengan subjek yang direkrut dari beberapa sampel. Evaluasi
luaran pada penelitian ini hanya dilakukan dari VAS dan WOMAC skor saja
sehingga hasilnya dapat menjadi cenderung subjektif. Pada penelitian ini tidak
dilakukan pengukuran Body Mass Index sebagai uji karakteristik subyek
penelitian.
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
BAB IV
HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
4.1
Hasil Penelitian
Pengambilan data direncanakan terhadap pasien OA grade I dan II yang menjalani
rawat jalan di Rumah Sakit Cipto Mangunkosumo pada periode Januari-Desember
2013. Dalam periode tersebut, terdapat 147 pasien yang memenuhi kriteria
inklusi. Dilakukan pemberian obat-obatan kepada pasien secara acak yang terbagi
menjadi tiga kelompok yaitu glukosamin-kondroitin sulfat-MSM, glukosaminkondroitin sulfat, dan plasebo. Alur pengambilan data disajikan dalam Gambar
4.1.
Pasien OA yang
memenuhi kriteria
inklusi (n=147)
Grup A
Glukosamin-kondroitin
sulfat-MSM (n=50)
Grup B
Glukosamin-kondroitin
sulfat (n=49)
Grup C
Plasebo (n=48)
Gambar 4.1 Alur Perekrutan Pasien
Pasien yang mengikuti penelitian ini sejumlah 147 orang, yang dibagi
dalam 3 kelompok yaitu 50 orang dalam kelompok Glukosamin-Kondroitin
sulfat-MSM, 49 orang dalam kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat, dan 48
orang dalam kelompok Plasebo. Kami melakukan uji karakteristik dasar pada
subyek penelitian seperti yang disajikan pada Tabel 4.1.
40
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
41
Tabel 4.1 Karakteristik Dasar Subjek Penelitian
Karakteristik
Kelompok Glukosamin-
Kelompok Glukosamin-
Kelompok Plasebo
Kondroitin Sulfat- MSM
Kondroitin Sulfat
Jumlah subjek (orang)
50
49
48
Usia (tahun)
58,3 (SD 10,4)
60,9 (SD 9,3)
62,8 (SD 7,5)
Laki-laki
11
17
20
Perempuan
39
32
28
34,16 (SD 15,9)
27,73 (SD 9,3)
34,65 (SD 7,5)
4,0 (SD 1,6)
3,8 (SD 1,6)
3,54 (SD 1,5)
Jenis kelamin
Baseline
WOMAC
(mean)
Baseline VAS (mean)
Keterangan: SD (Standar Deviasi)
Rerata usia cukup homogen pada ketiga kelompok (Gambar 4.2). Didapatkan skor
baseline WOMAC terendah pada kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat 27,73
(SD 9,3), sedangkan skor baseline VAS terendah kelompok Plasebo 3,54 (SD
1,5).
Karakteristik Subjek
GC
70
60
Jumlah
50
GCM
Plasebo
60.9 58.3 62.8
49
50
48
34.1634.65
27.73
40
30
20
3.8
10
4 3.54
0
Sampel Total
Rerata Usia
Rerata WOMAC 0
Rerata VAS 0
Gambar 4.2. Distribusi karakteristik kelompok berdasarkan jumlah sampel, rerata
usia, rerata WOMAC awal, dan rerata VAS awal.
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
42
Dalam hal jenis kelamin, padaketiga kelompok didapatkan jumlah perempuan
lebih banyak daripada laki-laki, dengan rincian jumlah perempuan pada kelompok
Glukosamin-Kondroitin sulfat 31 orang, kelompok Plasebo 28 orang, kelompok
Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM 39 orang (Gambar 4.3).
Perbandingan Pria & Wanita
100%
80%
78
60%
65.3
58.3
34.7
41.7
GC
Plasebo
40%
20%
22
0%
GCM
Pria
Wanita
Gambar 4.3 Distribusi Pria:Wanita dari Setiap Kelompok
Kami melakukan analisa berdasarkan pembagian OA lutut unilateral dan bilateral
pada penelitian ini. Hasil yang kami dapatkan adalah tidak adanya perbedaan yang
bermakna antara ketiga kelompok (Tabel 4.2)
Tabel 4.2 Distribusi Osteoartritis Unilateral dan Bilateral pada Setiap Kelompok
Unilateral (%)
Bilateral (%)
TOTAL
GCM
6 (12.5%)
42 (87,5%)
48
GC
5 (10.2%)
44 (89.8%)
49
Plasebo
7 (14%)
43 (86%)
50
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
43
Perbedaan yang tidak bermakna antara ketiga kelompok berdasarkan distribusi
OA sendi lutut yang unilateral dan bilateral terlihat dalam Gambar 4.4.
100
89.8
86
90
87.5
Persentase (%)
80
70
60
50
Unilateral
40
Bilateral
30
20
14
12.5
10.2
10
0
GCM
GC
Plasebo
Gambar 4.4 Grafik Distribusi Osteoartritis Unilateral dan Bilateral pada Setiap Kelompok
Kami melakukan analisa berdasarkan pembagian derajat OA sendi lutut pada
penelitian ini. Kami mendapatkan perbedaan pada kelompok GlukosaminKondroitin Sulfat, namun perbedaan ini tidak signifikan (Tabel 4.3).
Tabel 4.3 Distribusi Osteoartritis Derajat 1 dan Derajat 2 pada Setiap Kelompok
Derajat 1 (%)
Derajat 2 (%)
TOTAL
GCM
27 (54%)
23 (46%)
50
GC
31 (63.3%)
18 (26.7%)
49
Plasebo
20 (41.7%)
28 (58.3%)
48
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
44
Perbedaan distribusi OA sendi lutut berdasarkan derajat ditemukan bahwa pada
kelompok Glukosamin-Kondroitin Sulfat, subjek dengan OA sendi lutut derajat 1
lebih banyak daripada derajat 2 (63,3%; 36,7%) seperti tampak pada Gambar 4.5.
70
63.3
58.3
60
54
46
Persentase (%)
50
41.7
36.7
40
Derajat 1
30
Derajat 2
20
10
0
GC
GCM
Placebo
Gambar 4.5 Grafik Distribusi Osteoartritis Derajat 1 dan Derajat 2 pada Setiap Kelompok
Pada kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM dan kelompok GlukosaminKondroitin sulfat terlihat adanya penurunan rerata skor WOMAC dengan rerata
skor terendah pada minggu ke 12 yaitu 21,02 (SD 13,0) dan 22,0 (SD 11,3). Pada
kelompok Plasebo skor WOMAC terendah terdapat pada minggu ke-8 namun
kemudian meningkat kembali pada minggu ke-12 (Tabel 4.4)
Tabel 4.4. Perbandingan Rerata Skor WOMAC
Waktu
Glukosamin-
Glukosamin-
Plasebo
kondroitin-MSM
kondroitin
4 minggu
29,0 (SD 16,1)
25,4 (SD 15,8)
29,1 (SD 15,1)
8 minggu
27,0 (SD 14,7)
24,4 (SD 16,0)
28,9 (SD 14,0)
12 minggu
22,0 (SD 11,3)
21,0 (SD 13,0)
29,2 (SD 13,1)
Keterangan: SD (Standar Deviasi)
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
45
Pada penelitian ini kami membandingkan selisih rerata skor WOMAC kelompok
Glukosamin-kondroitin sulfat dengan plasebo, selisih rerata skor WOMAC
kelompok Glukosamin-kondroitin-MSM dengan kelompok plasebo, dan selisih
rerata skor WOMAC kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat dengan kelompok
Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM pada minggu 4, 8, dan 12 (Gambar 4.6)
Rerata Skor WOMAC Tiap Kelompok
Minggu 0
Minggu 4
Minggu 8
Minggu 12
40
35
34.65
34.16
29
30
27.73
27
25
22
29.1 28.9 29.2
25.4 24.4
21.02
20
15
10
5
0
GCM
GC
Plasebo
Gambar 4.6 Rerata Skor WOMAC minggu 0, 4, 8, dan 12 pada Setiap Kelompok
Pada Tabel
4.5, dapat
dilihat
kelompok Glukosamin-kondroitin sulfat
dibandingkan dengan kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM tidak
didapatkan perbedaan yang bermakna di minggu 4, 8, dan 12. Sedangkan pada
kelompok Glukosamin–kondroitin sulfat-MSM dibandingkan dengan Plasebo
terdapat perbedaan bermakna di minggu ke 12 (skor 7,15 p value 0,005). Pada
kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat dibandingkan dengan kelompok Plasebo
didapatkan perbedaan bermakna pada minggu ke 12 (skor -8,17, p<0,003).
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
46
Tabel 4.5 Perbandingan Selisih Rerata Skor WOMAC
Waktu
Glukosamin-kondroitin
sulfat-MSM
vs
Glukosamin-kondroitin sulfat-
Glukosamin-kondroitin
MSM vs Plasebo
Plasebo
sulfat
Glukosamin-kondroitin
sulfat
Mean Difference
P
Mean Difference
P
Mean Difference
p
4 minggu
-3,69
0,256
0,02
0,994
-3,71
0,244
8 minggu
-2,61
0.403
1,81
0,533
-4,43
0,154
12 minggu
-1,02
0,681
7,15
0,005
-8,17
0,003
Keterangan: uji Ttidak berpasangan
P signifikan bila >0,05
Nilai negatif (-) ketika (a-b); a<b
Karena terdapat perbedaan skor baseline pada kelompok Glukosamin-kondroitin,
kami melakukan adjusment untuk menyetarakan nilai baseline WOMAC ketiga
kelompok (Tabel 4.6)
Tabel 4.6 Perbandingan Selisih Rerata WOMAC Glukosamin-Kondroitin sulfat vs
Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM setelah Adjusment
Multivariate Analysis
Time
Adjusted
95%CI
p-value
Mean Differences
Lower
Upper
t=4
0.62
-3.85
5.10
0.782
t=8
1.35
-3.03
5.74
0.542
t = 12
1.61
-2.41
5.63
0.429
Pada Tabel 4.6, setelah dilakukan adjusment, terdapat penurunan skor WOMAC
pada minggu 4, 8 dan 12 pada kelompok Glukosamin-Kondroitin dibandingkan
dengan kelompok Glukosamin-Kondroitin-MSM. Pada minggu ke 4 dengan nilai
0,62 (p>0,782), minggu 8 dengan nilai 1,35 (p>0,542), dan minggu 12 dengan
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
vs
47
nilai 1,61 (p>0,429), namun tidak terdapat perbedaan bermakna antara kedua
kelompok.
Kami juga melakukan adjusment pada perbandingan selisih rerata WOMAC
antara kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat dibandingkan kelompok Plasebo
(Tabel 4.7)
Tabel 4.7 Perbandingan Selisih Rerata WOMAC Kelompok Glukosamin-Kondroitin
sulfat vs Plasebo Setelah Dilakukan Adjusment
Multivariate Analysis
Time
95%CI
Adjusted
p-value
Mean Differences
Lower
Upper
t=4
0.94
-5.39
3.50
0.674
t=8
-0.27
-4.30
4.83
0.907
t = 12
-5.09
0.64
9.54
0.025
Pada Tabel 4.7 setelah dilakukan adjusment dengan analisis multivariat,
didapatkan hasil pada minggu ke-4, perbedaan nilai WOMAC antara kelompok
yang menerima Glukosamin-Kondroitin Sulfat dan kelompok yang menerima
Plasebo adalah 0.94 namun perbedaan tersebut tidak signifikan (p>0.05).
Perbedaan nilai WOMAC 0.94 berarti WOMAC Glukosamin-Kondrotitin sulfat –
kelompok plasebo = 0.94 sehingga penurunan nilai WOMAC Plasebo adalah 0.94
point lebih besar dibanding nilai WOMAC Glukosamin-Kondroitin sulfat.
Pada minggu ke 8 kami mendapatkan perbedaan nilai WOMAC, dimana
kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat lebih menunkan nilai WOMAC sebesar
0,27 poin dibandingkan kelompok Plasebo, namun perbedaan tersebut tidak
signifikan (p>0,005).
Pada minggu ke 12 kami menemukan perbedaan bermakna dengan nilai 5,09
(p<0,025), dimana kelompok Glukosamin–Kondroitin sulfat lebih menurunkan
nilai WOMAC.
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
48
Pada Tabel 4.8 disajikan perbandingan rerata skor VAS pada ketiga kelompok di
minggu 4, 8, dan 12. Pada kelompok glukosamin-Kondroitin sulfat dan kelompok
Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM didapatkan penurunan setiap dilakukan
pengukuran VAS di minggu 4, 8, 12 bila dibandingkan skor VAS baseline.
Dimana penurunan skor VAS terendah kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat
didapatkan pada minggu ke 12 dengan skor 3,38 (SD 1,23) dan kelompok
Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM juga pada minggu 12 dengan skor 2,70 (SD
1,22).
Tabel 4.8 Perbandingan Rerata Skor VAS
Glukosamin-
Waktu
kondroitin
Glukosaminsulfat-
Plasebo
kondroitin
MSM
4 minggu
3,54 (SD 1,46)
3,58 (SD 1,74)
3,42 (SD 1,46)
8 minggu
3,20 (SD 1,50)
3,70 (SD 1,53)
3,60 (SD 1,33)
12 minggu
2,70 (SD 1,22)
3,38 (SD 1,23)
3,56 (SD 1,34)
Keterangan: SD (Standar Deviasi)
Pada kelompok Plasebo terjadi penurunan skor VAS pada minggu 4 sebesar 3,42
(SD 1,46) namun terjadi kenaikan pada minggu 8, kemudian menurun kembali
pada minggu 12 3,56 (SD 1,23). Bila dibandingkan antara skor VAS akhir dengan
dengan skor VAS baseline tidak didapatkan penurunan (Gambar 4.7).
Rerata Skor VAS
Week 0
5
4
4
3.54
3.2
Week 4
Week 8
Week 12
3.8 3.58 3.7
3.38
3.54 3.42 3.6 3.56
GC
Placebo
2.7
3
2
1
0
GCM
Gambar 4.7 Rerata Skor VAS minggu 0, 4, 8, dan 12 pada Setiap Kelompok
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
49
Dilakukan penghitungan selisih skor VAS baseline pada ketiga kelompok
dibandingkan dengan skor VAS minggu 4, 8 dan 12, kemudian selisih tersebut
dibandingkan antar kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat dengan plasebo,
Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM dengan plasebo dan Glukosamin-Kondroitin
sulfat dengan Glukosamin sulfat-MSM (Tabel 4.9). Pada perbandingan antara
kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat dengan plasebo di minggu 4,8 dan 12
tidak didapatkan perbedaan bermakna. Sedangkan pada kelompok GlukosaminKondroitin sulfat-MSM dibandingkan plasebo didapatkan perbedaan bermakna
pada minggu 12 dengan skor -0,86 (p<0,001).Pada perbandingan kelompok
Glukosamin-Kondroitin sulfat dengan Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM, tidak
didapatkan perbedaan bermakna pada minggu 4, 8 dan 12 (Tabel 4.9).
Tabel 4.9 Perbandingan Selisih Rerata Skor VAS
Waktu
Glukosamin-kondroitin
sulfat-MSM
vs
Glukosamin-kondroitin sulfat-
Glukosamin-kondroitin
MSM vs Placebo
Plasebo
sulfat
Glukosamin-kondroitin
sulfat
Mean Difference
P
Mean Difference
P
Mean Difference
p
4 minggu
0,04
0,894
-0.12
0.676
0.17
0.612
8 minggu
0,05
0,106
0.40
0.162
0.10
0.740
12 minggu
0,68
0,007
0.86
0.001
-0.18
0.497
Keterangan: uji T tidak berpasangan
P signifikan bila >0,05
Nilai negaGatif (-) ketika (a-b); a<b
4.2
Pembahasan
Glukosamin, kondroitin sulfat, danmethylsufonylmethane merupakan suplemen
yang saat ini dipercaya memiliki kemampuan untuk menurunkan nyeri dan
bahkan mencegah kerusakan sendi lebih lanjut akibat OA, namun masih terdapat
keraguanefikasi suplemen tersebut dalam penggunaannya masing-masing atau
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
vs
50
dalam kombinasi. Penelitian ini kami lakukan untuk menilai pengaruh suplemen
glukosamin, kondroitin sulfat, MSM atau plasebo terhadap pasien OA sendi lutut
derajat 1 dan 2.
Pada
data
karakteristik
subyek
penelitian
didapatkan
perbedaan
skor
baselineWOMAC pada kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat yang dapat
membuat bias pada saat dibandingkan dengan kelompok lainnya. Perbedaan ini
mungkin terjadi semata-mata disebabkan karena kebetulan, atau karena distribusi
penyakit OA sendi lutut derajat 1 lebih banyak pada kelompok ini. Selain itu
mungkin juga dapat disebabkan oleh tingkat pendidikan yang lebih rendah pada
kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat dibandingkan kelompok lain yang belum
kami
teliti.
Namun,
kami
melakukan
adjustmentdengan
analisa
multivariatesetelah untuk membandingkan dampak perbedaan baseline pada
kelompok Glukosamin-Kondroitin Sulfat dengan kelompok lain. Kami tidak
menemukan perbedaan bermakna pada hasil setelah dilakukan adjusment.
Pada penghitungan skor WOMAC di minggu 4 dan minggu 8, serta minggu 12
terjadi penurunan pada ketiga kelompok, namunpenurunan yang bermakna terjadi
setelah minggu 12. Pada minggu 12 terdapat penurunanskor WOMAC yang
bermakna padakelompok Glukosamin-Kondroitin Sulfat-MSM dibandingkan
plasebo.Penurunan skor WOMAC yang bermakna juga terjadi di minggu 12
padakelompok Glukosamin-kondroitin sulfat dibandingkan kelompokPlasebo.
Penurunan skor WOMAC yang bermakna pada kelompok Glukosamin-kondroitin
sulfat-MSMdibandingkan kelompok plasebo sesuai dengan pendapat ahli yang
menyatakan MSM memiliki efek analgetik dan pengganti kandungan sulfur yang
hilang selama proses arthritis. 12, 13, 14
Penurunan skor WOMAC yang bermakna di minggu 12 pada kelompok
Glukosamin-Kondroitin sulfat bila dibandingkan dengan kelompok Plasebo,tidak
sesuai dengan penelitian GAIT yang dilakukan selama 2 tahun yang
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
51
dipublikasikan menyatakan tidak terdapat perbedaaan signifikan antara skor
WOMAC untuk gangguan nyeri dan fungsi pada pasien dengan OA lutut
dibandingkan dengan plasebo.28 Pada penelitian Messier dkk40 melakukan
evaluasi efek dari glucosamine 1500 mg dengan chondroitinsulfate 1200 mg per
hari dengan latihan dibandingkan dengan plasebo dalam latihan terhadap fungsi
dari 89 pasien dengan OA lutut dalam kurun waktu 12 bulan. Penelitian ini tidak
menemukan adanya perbedaan dalam fungsi, mobilitas, dan nyeri antara kontrol
dan kelompok yang diberikan suplemen tersebeut, meskipun telah dilakukan
penambahan waktu latihan selama 6 bulan. Penurunan bermakna ini juga bisa
disebabkan adanya perbedaan nilai baseline pada kelompok GlukosaminKondroitin sulfat dibandingkan kelompok Plasebo.
Pada perbandingan antara nilai WOMAC kelompok Glukosamin-Kondroitin
sulfat dan kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM, tidak didapatkan
perbedaan bermakna pada minggu 4, 8 dan 12. Hal ini tidak sesuai dengan
pendapat ahli yang menyatakan bahwa MSM berfungsi sebagai analgetik dan
pengganti kandungan sulfur yang hilang selama proses arthritis.12,13,14 Perbedaan
yang tidak bermakna ini bisa juga disebabkan karena nilai baseline WOMAC
kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat yang jauh lebih rendah dibandingkan
kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM.
Penurunan skor WOMAC yang bermakna terjadi di minggu 12 sesuai dengan
pernyataan bahwa glukosamin, kondroitin sulfat dan MSM bekerja lambat pada
osteoarthritis. 13,14
Pada pengukuran skor VAS di minggu 4, 8 dan 12 terdapat penurunan di ketiga
kelompok, namun pebedaan bermakna terjadi pada minggu 12 yaitu penurunan
skor VAS pada kelompok Glukosamin-kondroitin sulfat-MSM dibandingkan
kelompok plasebo. Hasil pengukuran skor VAS pada ketiga kelompok
menunjukkan penurunan sejak minggu 4, namun penurunan yang bermakna
terjadi pada minggu 12. Hal ini menegaskan penelitian sebelumnya bahwa efek
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
52
glukosamin-kondroitin sulfat terlihat bermakna pada minggu 9, dimana dalam
kesimpulan bahwa glukosamin-kondroitin sulfat bekerja lambat pada sendi.
Penurunan skor VAS yang bermakna pada kelompok Glukosamin-Kondroitin
sulfat-MSM dibandingkan kelompok plasebo mendukung pendapat dari sejumlah
sumber yang menyatakan efek MSM sebagai analgetik sehingga dapat
menurunkan nyeri.12, 13
Pada perbandingan kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM dengan
kelompok Glukosamin-kondroitin sulfat di minggu 12 terdapat penurunan skor
VAS pada kedua kelompok, di mana pada kelompok Glukosamin-Kondroitin
sulfat-MSM terjadi penurunan yang bermakna apabila dibandingkan dengan
kelompok Glukosamin-kondroitin sulfat. Hal ini sesuai dengan penelitian
sebelumnya yang menyatakan penurunan skor VAS terjadi karena efek anti nyeri
yang terdapat pada MSM.12, 13
Penurunan skor VAS di minggu 12 juga terjadi pada kelompok plasebo
dibandingkan kelompok Glukosamin-kondroitin sulfat sesuai sesuai dengan
penelitian GAIT yang menyatakan tidak terdapat perbedaaan skor VAS antara
plasebo dan kelompok Glukosamin-Kondroitin Sulfat.28 Hasil ini juga sesuai
dengan penelitian Messier dkk40yang memberikan latihan otot selama 12 bulan
namun menemukan adanya perbedaan dalam fungsi, mobilitas, dan nyeri antara
plasebo dan kelompok yang diberikan suplemen Glukosamin-kondroitin sulfat.
Hal lain yang juga mempengaruhi adalah mayoritas dosis oral dari kondroitin
sulfat di hidrolisis menjadi monosakarida pada traktus digestivus. Dan hanya
sejumlah kecil dari di-, oligo-, dan polisakarida yang dapat melewati proses
pencernaan di usus dan diserap kedalam aliran darah. Karena proses hidrolisis ini,
absorbsi dari kondroitin per oral mendekati nol persen untuk rantai polisakarida
high molecular weight kondroitin sulfat dan sebesar 8-12% untuk kondroitin yang
mengandung berat molekul yang lebih kecil dan kadar sulfat yang tinggi. Terlepas
dari ukuran molekulnya, kondroitin yang digunakan secara oral diserap oleh usus
secara parsial, sehingga hanya sebagian kecil saja yang dapat mencapai sendi. 8-1
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
BAB V
KESIMPULAN
5.1.
Kesimpulan
Kami menyimpulkan bahwa pemberian glukosamin-kondroitin sulfat dan
glukosamin-kondroitin
sulfat-MSM
memberikan
perbaikan
klinis
berupa
pengurangan nyeri dan perbaikan fungsi pasien osteoarthritis sendi lutut derajat III. Perbaikan klinis ini bila dibandingkan dengan glukosamin-kondroitin sulfat
dan plasebo bermakna secara statistik pada minggu ke 12. Sedangkan
Glukosamin-Kondroitin Sulfat tidak berbeda dengan plasebo secara keseluruhan,
hanya perbaikan fungsi berupa pengurangan skor WOMAC tanpa ada
pengurangan nyeri pada pasien osteoarthritis sendi lutut derajat I-II. Perbaikan
fungsi ini bermakna secara statistik dibandingkan plasebo pada minggu ke 12.
Dalam penelitian ini juga dapat diambil kesimpulan bahwa efek pemberian
suplemen terjadi pada minggu ke 12. Ini mencerminkan bahwa glukosamin,
kondroitin sulfat dan MSM sebagai suatu kombinasi bekerja lambat dalam
memperbaiki keluhan klinis pasien osteoarthritis sendi lutut derajat I-II.
5.2.
Saran
Penelitian yang dilakukan untuk mengetahui efektivitas glukosamin, kondroitin
sulfat dan MSM terhadap osteoarthritis sangat banyak, dengan hasil yang sangat
bervariasi
sehingga
menimbulkan
kontroversi.
Kami
berharap
dilakukan penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang lebih besar serta
multi-center sehinggga distribusi dan karakteristik
pasien osteoarthritis di
Indonesia dapat di petakan dengan baik. Waktu follow up yang lebih panjang
dibutuhkan, mengingat efek yang ditimbulkan oleh suplemen ini baru terjadi pada
minggu ke 12. Penilaian dengan parameter lain selain WOMAC dan VAS juga
dibutuhkan sehingga sedikit demi sedikit kontroversi mengenai ketiga suplemen
tersebut hilang.
53
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
DAFTAR PUSTAKA
1. Miller KL, Clegg DO. Glucosamine and Chondroitin Sulfate. Rheum Dis
Clin N Am. 2011; 37:103–18.
2. Lawrence RC, Felson DT, Helmick CG, et al. Estimates of the prevalence
of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Part II.
Arthritis Rheum. 2008; 58(26):56-61
3. Towheed TE, Maxwell L, Judd MG, et al. Acetaminophen for
osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 345-57
4. Reichenbach S, Sterchi R, Scherer M, et al. Meta-analysis: Chondroitin for
Osteoarthritis of the Knee or Hip. Ann Intern Med. 2007; 146:580-90.
5. Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, et al. Long-term effects of
glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, plasebocontrolled clinical trial. Lancet. 2001; 357:251-66.
6. Dahmer M, Schiller RM. glucosamine. American Family Physician Ann
Intern Med. 2008; 78:470-6.
7. Sawitzke AD, Shi H, Finco MF, et al. Clinical efficacy and safety of
glucosamine, chondroitin sulphate, their combination, celecoxib or plasebo
taken to treat osteoarthritis of the knee: 2-year results from GAIT. Ann
Rheum Dis. 2010; 69:1459–64.
8. Persiani S, Roda E, Rovati LC, et al. glucosamine oral bioavailability and
plasma pharmacokinetics after increasing doses of crystalline glucosamine
sulfate in man. Osteoarthritis Cartilage. 2005; 13:1041-46.
9. Jackson CG, Plaas AH, Sandy JD, et al. The human pharmacokinetics of
oral ingestion of glucosamine and chondroitin sulfate taken separately or
in combination. Osteoarthritis Cartilage. 2010; 18:297-303.
10. Chondroitin sulfate. Alternative medicine review 2006; 11:337-43
11. Volpi N. Oral bioavailability of chondroitin sulfate and its constituents in
healthy male volunteers. Osteoarthritis Cartilage. 2002; 10:768-79.
54
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
55
12. Lawrence RM. Methylsulfonylmethane (MSM): a double-blind study of
its use in degeneratif arthritis. Int J Anti-Aging Med. 1998; 1(1):50-5.
13. Usha PR, Naidu M.
Randomised, double-blind, parallel, plasebo-
controlled study of oral glucosamine, methylsulfonylmethane and their
combination in osteoarthritis. Clin Drug Invest. 2004; 24(6):376-81.
14. Kim L.S, Axelrod L.J, Howard.P, Buratovich. N, Waters R.F. Efficacy of
Methylsulfonylmethane (MSM) In Osteoarthritis Pain of The Knee: A
Pilot Clinical Trial. Osteoarthritis & Cartilage. 2006; 14:286-94.
15. Panicker S, Borgia J, Fhied C, et al. Oral glucosamine modulates the
response of the liver and lymphocytes of the mesenteric lymph nodes in a
papaininduced model of joint damage and repair. Osteoarthritis Cartilage
2009; 17:1014-8.
16. Wang SX, Laverty S, Dumitriu M, et al. The effects of glucosamine
hidroklorida on subchondral bone changes in an animal model of
osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2007; 56:1537-47.
17. Zhang W, Robertson J, Jones AC, et al. The plasebo effect and its
determinants in osteoarthritis: meta-analysis of randomised controlled
trials. Ann Rheum Dis. 2008; 67:1716-28.
18. Bellamy N, Buchanan WW, Goldsmith CH, et al. Validation study of
WOMAC: a health status instrument for measuring clinically important
patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with
osteoarthritis of the hip or knee. J Rheumatol. 1833; 15:1988-2000.
19. Lequesne M. Indices of severity and disease activity for osteoarthritis.
Semin Arthritis Rheum. 1991; 20:48-49.
20. Dieppe PA, Cushnaghan J, Shepstone L. The Bristol ‘OA500’ study:
progression of osteoarthritis (OA) over 3 years and the relationship
between clinical and radiographic changes at the knee joint. Osteoarthritis
Cartilage. 1997; 5:87-90.
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
56
21. Bruyere O, Pavelka K, Rovati LC, et al. Total joint replacement after
glucosamine sulphate treatment in knee osteoarthritis: results of a mean 8year observation of patients from two previous 3-year, randomised,
plasebo-controlled trials. Osteoarthritis Cartilage. 2008; 16:254-60.
22. Altman R, Brandt K, Hochberg M, et al. Design and conduct of clinical
trials in patients with osteoarthritis: recommendations from a task force of
the Osteoarthritis Research Society. Results from
a workshop.
Osteoarthritis Cartilage. 1996; 4:217-28.
23. Vignon E, Piperno M, Le Graverand MP, et al. Measurement of
radiographic joint space width in the tibiofemoral compartment of the
osteoarthritic knee: comparison of standing anteroposterior and Lyon
schuss views. Arthritis Rheum. 2003; 48:378-84.
24. McAlindon TE, LaValley MP, Felson DT. Efficacy of glucosamine and
chondroitin for treatment of osteoarthritis. JAMA. 2000; 284:1241-8.
25. Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M, et al. glucosamine sulfate use and
delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, plasebocontrolled, double-blind study. Arch Intern Med. 2002; 162:2113-23
26. Towheed TE, Maxwell L, Anastassiades TP, et al. glucosamine therapy for
treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 2:CD002946.
27. Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, et al. glucosamine, chondroitin sulfate and
the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med.
2006; 354:795–808.
28. Hochberg MC, Clegg DO. Potential effects of chondroitin sulfate on joint
swelling: a GAIT report. Osteoarthritis Cartilage. 2008; 16(Suppl 3):2231.
29. Theodosakis J. A randomized, double blind, plasebo controlled trial of a
topical cream containing glucosamine sulfate, chondroitin sulfate, and
camphor for osteoarthritis of the knee. J Rheumatol. 2004; 31(4):826-31.
30. Cohen M, Wolfe R, Mai T, Lewis D. A randomized, double blind, plasebo
controlled trial of a topical cream containing glucosamine sulfate,
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
57
chondroitin sulfate, and camphor for osteoarthritis of the knee .J
Rheumatol. 2003; 30(3):523-528.
31. Sawitzke AD, Shi H, Finco MF, et al. The effect of glucosamine and/or
chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a report from
the glucosamine/ chondroitin arthritis intervention trial. Arthritis Rheum.
2008; 58:3183-95.
32. Buckland-Wright JC, Wolfe F, Ward RJ, et al. Substantial superiority of
semiflexed (MTP) views in knee osteoarthritis: a comparative radiographic
study, without fluoroscopy, of standing extended, semiflexed (MTP), and
schuss views. J Rheumatol. 1999; 26:2664-73.
33. Morreale P, Manopulo R, Galati M, et al. Comparison of the
antiinflammatory efficacy of chondroitin sulfate and diclofenac sodium in
patients with knee osteoarthritis. J Rheumatol. 1996; 23:1385-91.
34. Mazieres B, Combe B, Phan Van A, et al. Chondroitin sulfate in
osteoarthritis of the knee: a prospective, double blind, plasebo controlled
multicenter clinical study. J Rheumatol. 2001; 28:173-81.
35. Reichenbach S, Sterchi R, Scherer M, et al. Meta-analysis: chondroitin for
osteoarthritis of the knee or hip. Ann Intern Med. 2007; 146:580-96.
36. Bjordal JM, Klovning A, Ljunggren AE, et al. Short-term efficacy of
pharmacotherapeutic interventions in osteoarthritic knee pain: a metaanalysis of randomised plasebo-controlled trials. Eur J Pain. 2007; 11:12540.
37. Kahan A, Uebelhart D, De Vathaire F, et al. Long-term effects of
chondroitins 4 and 6 sulfate on knee
osteoarthritis: the study on
osteoarthritis progression prevention, a two-year, randomized, doubleblind, plasebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2009; 60:524-35.
38. Rovetta G, Monteforte P, Molfetta G, Balestra V. Chondroitin sulfate in
erosive osteoarthritis of the hands. Int J Tissue React. 2002; 24:29-32.
39. Michel BA, Stucki G, Frey D, et al. Chrondroitins 4 and 6 sulfate in
osteoarthritis of the knee: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum.
2005; 52:779-86.
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
58
40. Messier SP, Mihalko S, Loeser RF, et al. glucosamine/chondroitin
combined with exercise for the treatment of knee osteoarthritis: a
preliminary study. Osteoarthritis Cartilage. 2007; 15:1256-61.
41. Rai J. Efficacy of chondroitin sulfate and glucosamine sulfate in the
progression of symptomatic knee osteoarthritis: a randomized, plasebocontrolled, doubleblind study. Bull Postgrad Inst Med Educ Res
Chandigarh. 2004; 38:18-25.
42. Matheu V, Gracia Bara MT, Pelta R, Vivas E, Rubio M. Immediatehypersensitivity reaction to glucosamine sulfate. Allergy. 1999; 54(6):64349.
43. Scroggie DA, Albright A, Harris MD. The effect of glucosaminechondroitin supplementation on glycosylated hemoglobin levels in patients
with type 2 diabetes mellitus:a plasebo-controlled, double-blinded,
randomized clinical trial. Arch Intern Med. 2003; 163(13):1587-90.
44. Knudsen JF, Sokol GH. Potential glucosamine-warfarin interaction
resulting inincreased international normalized ratio: case report and review
of the literature and MedWatch database. Pharmacotherapy. 2008;
28:540=44.
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
LAMPIRAN
Lampiran 1. Kuesioner Skor WOMAC
WOMAC OSTEOARTHRITIS INDEX
SEKSI A
Nyeri
Pikirkan tentang keadaan nyeri yang anda rasakan dalam 48 jam terakhir yang
diakibatkan Osteoarthritis pada lutut anda
(jawab pertanyaan dengan memberikan tanda “X” pada kolom yang diberikan)
Berapa banyak Nyeri yang ada rasakan..
1. Saat berjalan pada permukaan yang rata?
Tidak ada
Sedikit
Sedang
Berat
Sangat
berat
Sedang
Berat
Sangat
berat
Sedang
Berat
Sangat
berat
2. Saat naik atau turun tangga?
Tidakada
Sedikit
3. Saat duduk atau berbaring?
Tidak ada
Sedikit
4. Saat anda tidur?
59
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
Tidak ada
Sedikit
Sedang
Berat
Sangat
berat
Sedikit
Sedang
Berat
Sangat
berat
5. Saat anda berdiri ?
Tidak ada
60
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
WOMAC OSTEOARTHRITIS INDEX
SEKSI B
Kekakuan sendi
Pikirkan tentang keadaan kaku sendi yang anda rasakan dalam 48 jam terakhir
yang diakibatkan Osteoarthritis pada lutut anda
(jawab pertanyaan dengan memberikan tanda “X” pada kolom yang diberikan)
1. Seberapa berat kekakuan sendi yang terjadi pada anda saat bangun tidur pagi
hari?
Tidak ada
Sedikit
Sedang
Berat
Sangat
berat
2. Seberapa berat kekakuan sendi yang terjadi pada anda setelah duduk atau
berbaring setelah beristirahat pada siang hari?
Tidakada
Sedikit
Sedang
Berat
61
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
Sangat
berat
WOMAC OSTEOARTHRITIS INDEX
SEKSI C
Kesulitan untuk melakukan aktivitas harian
Pikirkan mengenai kesulitan yang anda rasakan saat sedang melakukan aktivitas
anda sehari-hari dalam 48 jam terakhir yang diakibatkan oleh arthritis di sendi
lutut anda
(jawab pertanyaan dengan memberikan tanda “X” pada kolom yang diberikan)
Seberapa besar kesulitan yang anda rasakan…
1. Saat anda turun tangga?
Tidakada
Sedang
Berat
Sangat
berat
Sedang
Berat
Sangat
berat
Sedikit
Sedang
Berat
Sangat
berat
Sedikit
Sedang
Berat
Sangat
berat
Sedikit
2. Saat anda naik tangga
Tidakada
Sedikit
3. Saat anda berdiri dari posisi duduk?
Tidakada
4. Saat anda berdiri?
Tidakada
62
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
5. Saat anda membungkuk ke lantai?
Tidakada
Sedikit
Sedang
Berat
Sangat
berat
Sedang
Berat
Sangat
berat
6. Saat anda berjalan di permukaan rata?
Tidakada
Sedikit
7. Saat anda keluar atau masuk ke dalam mobil atau naik dan turun dari
bus?
Tidakada
Sedikit
Sedang
Berat
Sangat
berat
Sedang
Berat
Sangat
berat
Sedang
Berat
Sangat
berat
Sedang
Berat
Sangat
berat
Berat
Sangat
berat
8. Saat anda berbelanja?
Tidakada
Sedikit
9. Saat anda memakai kaus kaki, atau stocking?
Tidakada
Sedikit
10. Saat berdiri dari tempat tidur?
Tidakada
Sedikit
11. Saat melepaskan kaus kaki, atau stocking?
Tidakada
Sedikit
Sedang
63
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
12. Saat berbaring di ranjang?
Tidakada
Sedang
Berat
Sangat
berat
Sedikit
Sedang
Berat
Sangat
berat
Sedikit
Sedang
Berat
Sangat
berat
Sedang
Berat
Sangat
berat
Berat
Sangat
berat
Berat
Sangat
berat
Sedikit
13. Saat anda bangkit dari bak mandi?
Tidakada
14. Saat anda duduk?
Tidakada
15. Saat anda bangun dari toilet?
Tidakada
Sedikit
16. Saat anda melakukan pekerjaan rumah yang berat?
Tidakada
Sedikit
Sedang
17. Saat melakukan pekerjaan rumah yang ringan?
Tidakada
Sedikit
Sedang
64
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
Lampiran 2. Kuesioner Skala Analog Visual
Skala Analog Visual
Pilihlah angka di antara 0 sampai dengan 10 yang menggambarkan rasa nyeri yang
dialami
Rasa nyeri yang
sangatmenggan
ggu
Tidakada
rasa nyeri
0
1
2
3
4
5
6
Rasa nyeri yang
tidak
tertahankan
7
8
9
9
10
Tanyakan pada pasien mengenai rasa nyeri yang mereka alami
Intensitas-lokasi-pertama terasa sakit-durasi-variasi-kualitas
Skala Pengukuran Rasa Nyeri “Ekspresi Wajah”
Tidak
nyeri
Nyeri
sedikit
Agak
nyeri
Lebih
nyeri
Sangat
nyeri
Amat
sangat
nyeri
65
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
Lampiran 3. Foto Ronsen Lutut AP dan Lateral
Gambar 14. Foto Ronsen Lutut AP dan Lateral
66
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
Lampiran 4. Dokumentasi Pemrosesan Obat yang Digunakan
Preparat Glukosamin-
Preparat Glukosamin-Kondroitin
Kondroitin Sulfat-MSM yang
Sulfat yang Digunakan (MaxVita ®)
Digunakan
1
2
3
Prosedur Pemrosesan Preparat Obat
A
B
C
Sediaan Botol Obat Kelompok (A) Glukosamin-Kondroitin Sulfat-MSM, (B)
Glukosamin-Kondroitin Sulfat, (C) Plasebo
67
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
Lampiran 5. Tabel Induk
Randomisasi dengan permutasi menggunakan ukuran blok acak
Jenis
No
Kelamin
Usia
Kelompok
Uni/Bilateral
W0
V0
W1
V1
W2
V2
W3
V3
56
2
50
1
2
24
3
18
2
10
2
7
1
12
1
52
1
2
15
2
13
2
10
2
8
1
107
2
46
1
2
33
3
24
3
15
3
7
2
81
2
51
1
2
36
4
30
2
22
2
19
2
29
2
69
1
2
43
5
32
5
24
4
21
3
54
1
59
1
2
53
4
40
3
29
3
24
3
8
2
65
1
2
27
3
40
4
42
3
40
3
127
1
51
1
2
34
4
21
2
28
1
21
1
82
2
52
1
2
42
2
27
3
21
2
22
2
49
1
49
1
2
56
4
52
5
47
4
42
4
99
2
62
1
2
39
3
19
3
35
4
31
4
132
2
59
1
2
72
6
42
4
74
9
40
4
125
2
59
1
2
29
3
21
4
16
4
14
4
80
1
26
1
2
7
3
5
3
5
1
3
1
135
2
58
1
2
24
3
37
3
38
4
34
4
89
2
41
1
2
11
2
12
1
9
2
8
1
36
2
55
1
2
60
7
31
5
28
4
26
3
58
1
67
1
1
49
5
66
6
52
5
49
5
69
1
68
1
2
35
4
22
2
26
3
21
2
21
2
60
1
2
31
3
26
2
22
2
15
1
72
2
70
1
2
30
3
18
2
16
2
14
2
68
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
103
2
75
1
2
37
4
29
3
23
3
21
2
25
2
68
1
2
45
4
29
4
33
4
29
3
121
2
85
1
2
42
3
39
3
35
3
33
3
40
2
58
1
2
35
4
8
2
21
2
17
2
104
2
66
1
2
25
4
29
5
36
4
33
4
57
2
58
1
2
54
5
26
3
17
2
31
4
108
2
67
1
2
15
2
12
2
12
2
10
2
41
2
55
1
2
30
4
30
3
15
2
12
2
96
2
51
1
2
19
3
43
4
35
3
27
3
67
2
43
1
2
44
3
32
3
28
3
24
3
63
1
56
1
2
56
4
56
4
47
4
45
3
133
2
55
1
1
38
6
33
5
29
5
25
4
76
2
66
1
2
23
3
21
3
19
2
17
2
26
2
67
1
2
6
3
5
5
6
3
6
3
140
2
60
1
1
20
4
7
3
23
3
19
2
105
2
61
1
2
40
5
33
4
30
4
24
3
98
2
61
1
2
23
3
58
5
32
4
28
4
93
2
57
1
2
14
2
12
2
10
2
7
1
6
2
57
1
2
34
4
30
4
24
3
20
3
44
2
64
1
2
34
5
20
2
23
2
20
2
66
1
64
1
2
35
7
31
7
41
6
37
6
73
1
68
1
1
42
6
33
4
27
3
20
2
51
2
59
1
1
21
5
17
5
23
3
20
3
64
2
49
1
1
50
7
53
5
38
4
13
2
65
2
41
1
2
31
5
28
5
26
5
23
5
101
2
62
1
1
79
9
76
8
66
7
26
4
84
2
36
1
2
8
2
3
1
3
1
1
1
71
2
65
1
2
44
7
52
4
47
3
37
3
69
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
74
1
70
1
2
14
3
11
3
14
2
11
1
121
2
64
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
20
1
66
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
128
1
63
2
1
15
2
18
2
6
1
5
1
124
2
61
2
2
29
5
7
1
34
8
28
5
15
2
48
2
2
11
3
15
3
32
5
27
4
78
2
70
2
2
15
3
16
3
36
5
30
4
48
2
74
2
2
42
6
44
6
61
5
55
5
54
1
73
2
2
47
3
27
3
31
3
30
3
53
1
67
2
2
31
3
2
0
8
2
6
1
140
2
46
2
2
48
5
41
5
36
4
30
4
66
2
68
2
2
20
2
21
4
27
5
20
4
77
1
75
2
2
5
1
20
3
17
3
17
3
84
2
65
2
2
16
2
26
3
23
3
21
3
131
1
62
2
2
41
3
41
3
44
3
42
3
26
1
73
2
2
49
4
22
3
20
3
17
3
96
1
60
2
2
13
2
12
3
17
4
18
4
104
2
59
2
2
19
3
19
1
21
3
18
3
88
1
80
2
2
33
3
21
5
24
5
20
5
118
2
61
2
2
55
6
53
6
63
6
50
5
12
2
57
2
2
34
4
30
3
22
4
20
4
90
1
71
2
2
7
3
6
3
5
2
4
2
85
2
36
2
2
57
7
51
5
40
4
36
4
34
2
68
2
2
54
4
21
4
15
4
13
3
98
1
72
2
1
31
7
35
6
19
5
19
5
135
2
63
2
2
30
4
22
4
18
4
16
4
61
1
75
2
2
10
3
11
3
12
3
9
3
18
2
52
2
2
27
5
17
2
26
3
22
3
70
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
136
2
64
2
2
10
2
14
4
15
3
14
3
139
1
59
2
2
33
7
52
6
50
6
48
6
106
2
54
2
2
19
4
16
3
17
3
19
3
29
2
60
2
2
52
5
53
7
41
6
43
6
144
2
56
2
2
49
4
49
4
35
4
33
4
37
2
48
2
1
19
3
27
3
26
3
24
3
132
2
71
2
2
30
5
25
3
20
3
23
3
102
1
59
2
2
40
5
40
4
47
4
42
4
57
2
54
2
2
7
2
7
2
3
1
6
2
73
2
62
2
2
31
5
36
4
20
4
16
3
17
2
50
2
2
22
4
24
4
126
2
53
2
1
25
5
23
5
14
5
15
5
116
1
53
2
2
71
8
72
10
70
8
18
4
27
2
60
2
2
44
5
32
4
22
3
26
3
108
1
59
2
1
13
5
142
1
62
2
2
18
2
22
2
16
2
16
2
58
2
39
2
2
3
1
6
2
3
3
3
2
46
2
2
2
40
4
40
4
30
4
23
3
133
2
55
2
2
16
3
10
2
10
2
11
2
35
2
52
2
2
8
2
34
5
15
3
8
3
44
2
60
2
2
18
4
18
4
18
4
14
5
69
2
63
2
2
47
5
14
2
14
2
9
2
57
1
46
3
2
51
3
33
2
23
2
25
2
36
2
60
3
2
51
3
42
4
41
5
36
4
126
2
63
3
2
41
6
39
5
40
5
40
5
111
2
53
3
2
45
4
31
3
26
3
28
3
73
1
67
3
1
43
5
28
3
23
3
24
3
50
2
60
3
2
40
5
51
5
48
5
49
5
71
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
127
2
58
3
2
47
5
46
2
42
3
43
3
108
2
62
3
2
33
0
14
4
12
4
12
4
145
2
74
3
2
19
3
6
5
7
6
10
6
72
2
59
3
2
33
5
33
5
33
5
33
5
9
1
64
3
2
47
4
43
4
42
4
47
4
81
2
63
3
2
21
5
25
4
28
5
29
5
40
2
55
3
2
44
5
47
5
46
5
47
5
139
2
62
3
2
41
5
39
5
41
5
40
5
55
2
55
3
1
44
5
36
4
38
5
39
5
3
2
68
3
2
42
5
42
5
44
5
44
5
137
1
69
3
2
54
5
32
2
29
3
30
3
41
2
61
3
2
21
3
21
3
26
3
32
4
96
1
66
3
2
25
3
4
3
10
4
26
4
59
2
54
3
2
40
5
19
3
24
4
41
4
26
1
59
3
2
10
2
8
3
9
3
10
3
99
2
59
3
2
51
4
65
7
60
6
55
6
76
2
54
3
2
33
3
37
4
36
4
40
4
130
2
67
3
2
33
4
26
3
29
4
34
5
93
2
62
3
1
18
2
21
2
14
1
24
2
52
2
61
3
2
26
3
28
3
27
3
30
3
117
1
70
3
2
12
2
14
2
17
2
16
2
129
2
74
3
2
29
3
30
3
34
4
30
3
113
1
63
3
2
32
3
15
2
17
2
24
2
4
1
86
3
1
23
2
27
3
28
3
30
3
91
1
60
3
1
46
4
55
6
53
6
48
5
19
1
60
3
2
22
2
5
1
6
2
10
2
45
1
65
3
2
21
2
22
2
21
2
23
2
75
1
73
3
2
8
1
4
1
7
1
7
1
72
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
32
2
52
3
2
43
3
19
2
25
3
26
3
23
2
53
3
2
39
3
34
4
32
4
31
4
100
1
70
3
2
26
3
10
1
15
2
16
2
103
1
69
3
2
51
4
43
2
45
3
43
3
70
1
74
3
2
50
4
11
3
14
3
17
3
121
1
73
3
2
6
1
33
3
32
3
29
3
94
1
57
3
2
16
1
15
2
12
2
14
2
20
1
60
3
2
19
1
16
2
18
2
20
2
125
2
53
3
2
60
6
42
4
46
5
50
5
65
2
69
3
1
42
3
26
3
21
3
9
2
123
2
64
3
2
28
5
24
5
20
4
9
2
53
2
63
3
2
59
5
51
5
46
3
18
5
147
2
55
3
2
62
7
60
7
56
6
48
6
89
1
71
3
2
16
3
23
3
22
3
15
2
73
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia
Lampiran 6. Surat Lulus Kaji Etik
74
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Universitas Indonesia